PHELINUN 50 mg prašak i otapalo za koncentrat za otopinu za infuziju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - PHELINUN 50 mg
Visoka doza lijeka PHELINUN koji se primjenjuje samostalno ili u kombinaciji s drugim citotoksičnim lijekovima i/ili ozračivanjem cijelog tijela indicirana je u liječenju:
-
multiplog mijeloma
-
zloćudnog limfoma (Hodgkinova limfoma, ne-Hodgkinova limfoma)
-
akutne limfoblastične i mijeloblastične leukemije
-
neuroblastoma u djece
-
raka jajnika
-
adenokarcinoma mliječne žlijezde.
PHELINUN, u kombinaciji s drugim citotoksičnim lijekovima, indiciran je kao režim kondicioniranja smanjenog intenziteta (engl. reduced intensity conditioning, RIC) prije alogene transplantacije hematopoetskih matičnih stanica (engl. allogeneic haematopoietic stem cell transplantation,
allo-HSCT) kod malignih hematoloških bolesti u odraslih osoba.
PHELINUN, u kombinaciji s drugim citotoksičnim lijekovima, indiciran je kao režim kondicioniranja prije alogene transplantacije hematopoetskih matičnih stanica kod hematoloških bolesti u pedijatrijskoj populaciji kao:
-
režim mijeloablativnim kondicioniranjem u slučaju malignih hematoloških bolesti
-
režim kondicioniranja smanjenog intenziteta u slučaju nemalignih hematoloških bolesti.
-
Primjenu lijeka PHELINUN mora nadzirati liječnik s iskustvom u primjeni kemoterapijskih lijekova i u liječenju kondicioniranjem prije transplantacije hematopoetskih matičnih stanica.
Doziranje
Odrasli
Multipli mijelom, zloćudni limfom (Hodgkinov limfom, ne-Hodgkinov limfom), akutna limfoblastična i mijeloblastična leukemija (ALL i AML), rak jajnika i adenokarcinom mliječne žlijezde u visokoj dozi Režim doziranja je sljedeći: jedna doza između 100 i 200 mg/m2 površine tijela (otprilike od 2,5 do 5,0 mg/kg tjelesne težine). Doza se može podijeliti na jednake dijelove tijekom 2 ili 3 uzastopna dana. Autologna transplantacija hematopoetskih matičnih stanica potrebna je nakon doza iznad 140 mg/m2 površine tijela.
Maligne hematološke bolesti prije alogene transplantacije hematopoetskih matičnih stanica Preporučena doza je 140 mg/m2 kao jedna dnevna infuzija ili 70 mg/m2 jednom na dan tijekom dva uzastopna dana.
Pedijatrijska populacija
Akutna limfoblastična i mijeloblastična leukemija u visokoj dozi
Režim doziranja je sljedeći: jedna doza između 100 i 200 mg/m2 površine tijela (otprilike od 2,5 do 5,0 mg/kg tjelesne težine). Doza se može podijeliti na jednake dijelove tijekom 2 ili 3 uzastopna dana. Autologna transplantacija hematopoetskih matičnih stanica potrebna je nakon doza iznad 140 mg/m2 površine tijela.
Neuroblastom u djece
Preporučena doza za konsolidaciju odgovora dobivenog konvencionalnim liječenjem jest jedna doza između 100 mg/m2 i 240 mg/m2 površine tijela (ponekad podijeljena podjednako tijekom 3 uzastopna dana) zajedno s autolognom transplantacijom hematopoetskih matičnih stanica. Infuzija se primjenjuje samostalno ili u kombinaciji s radioterapijom i/ili drugim citotoksičnim lijekovima.
Hematološke bolesti prije alogene transplantacije hematopoetskih matičnih stanica
Preporučena doza navedena je u nastavku:
-
maligne hematološke bolesti: 140 mg/m2 kao jedna dnevna infuzija;
-
nemaligne hematološke bolesti: 140 mg/m2 kao jedna dnevna infuzija ili 70 mg/m2 jednom na
dan tijekom dva uzastopna dana.
Tromboembolijske komplikacije
Profilaksa tromboze se mora primjenjivati tijekom najmanje prvih 5 mjeseci liječenja, posebice u bolesnika u kojih postoji veći rizik od tromboze. Odluku o poduzimanju antitrombotskih profilaktičkih
mjera potrebno je donijeti nakon temeljite procjene osnovnih rizika za svakog pojedinog bolesnika (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).
Posebne populacije
Starije osobe
Ne postoji preporuka za doziranje lijeka PHELINUN u starijih osoba. Međutim, u starijih se osoba primjenjuju česte konvencionalne doze melfalana.
Iskustvo s primjenom visokih doza melfalana u starijih bolesnika je ograničeno. Stoga je potrebno pripaziti kako bi se osiguralo odgovarajuće funkcionalno stanje bolesnika i funkcija organa prije primjene visoke doze melfalana u starijih bolesnika.
Oštećenje funkcije bubrega
Doziranje se mora prilagoditi u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 4.4). Klirens melfalana, iako varijabilan, može biti smanjen oštećenjem funkcije bubrega.
Visoka doza melfalana, zajedno sa spašavanjem hematopoetskih matičnih stanica, uspješno se primjenjuje čak i u bolesnika u terminalnoj fazi zatajenja bubrega koji ovise o dijalizi.
Kao vodič, za liječenje visokom dozom melfalana bez spašavanja hematopoetskih matičnih stanica u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 30 do 50 ml/min) uobičajeno je smanjenje doze od 50 %. Visoka doza melfalana (iznad 140 mg/m2) bez spašavanja hematopoetskih matičnih stanica ne smije se primjenjivati u bolesnika s težim oštećenjem funkcije bubrega. U slučaju visokih intravenskih doza melfalana (od 100 do 240 mg/m2 površine tijela), potreba za smanjenjem doze ovisi o stupnju oštećenja funkcije bubrega, o tome jesu li hematopoetske matične stanice vraćene i o terapijskim potrebama. Injekcija melfalana mora se primijeniti sa spašavanjem hematopoetskih matičnih stanica pri dozama iznad 140 mg/m2.
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze za bolesnike s blagim oštećenjem funkcije jetre i nema dovoljno podataka za bolesnike s umjerenim ili teškim oštećenjem jetre.
Način primjene
Preporučuje se osigurati odgovarajuću hidrataciju bolesnika i prisilnu diurezu te profilaktičku primjenu antiinfektivnih lijekova (bakterijskih, gljivičnih, virusnih) (vidjeti dio 4.4).
Čini se da prethodno liječenje ciklofosfamidom smanjuje težinu gastrointestinalnog oštećenja izazvanog visokom dozom lijeka PHELINUN te je potrebno pregledati literaturu radi pojedinosti (vidjeti dio 4.8).
Može biti korisno usvajanje profilaktičkih mjera kao što je primjena antiinfektivnih lijekova (vidjeti dio 4.8).
Pojava GvHD-a može se spriječiti primjenom imunosupresivne terapije nakon transplantacije hematopoetskih matičnih stanica kao profilakse (vidjeti dio 4.8).
PHELINUN je namijenjen samo za intravensku primjenu.
Rizik od ekstravazacije može se uočiti kad se PHELINUN primjenjuje perifernim intravenskim putem. U slučaju ekstravazacije primjena se mora odmah prekinuti i potrebno je koristiti se centralnim venskim pristupom.
Ako se visoka doza primjenjuje uz transplantaciju ili bez nje, preporučuje se primjena razrijeđene otopine putem centralnog venskog pristupa kako bi se izbjegla ekstravazacija.
Preporučuje se da se PHELINUN kao koncentrat (5 mg/ml) polako ubrizgava u brzopropuštajuću otopinu za infuziju kroz otvor za injekciju.
Ako sporo ubrizgavanje koncentrata (5 mg/ml) u brzopropuštajuću otopinu za infuziju nije prikladno, PHELINUN smije biti primijenjen dodatno razrijeđen otopinom natrijeva klorida 9 mg/ml (0,9 %) za injekciju u vrećici za infuziju, kao spora infuzija. Ukupno vrijeme od pripreme otopine do završetka
infuzije ne smije premašiti 1 sat i 30 minuta. Kad se PHELINUN dodatno razrijedi u otopini za infuziju, dolazi do smanjenja njegove stabilnosti, a stopa razgradnje ubrzano se povećava s povećanjem temperature.
Preporučuje se da se infuzija primjenjuje na temperaturi ispod 25 °C.
Mjere opreza koje je potrebno poduzeti prije rukovanja ili primjene lijeka
Pripremu citotoksičnih otopina za primjenu u obliku injekcije moraju izvršiti kvalificirani zdravstveni radnici koji znaju rukovati alkilirajućim sredstvima, pod uvjetima koji osiguravaju zaštitu okoliša i sigurnost zdravstvenih radnika.
Mora se postupati oprezno s izlučevinama i povraćenim sadržajem. Potrebno je upozoriti trudno osoblje da izbjegava rukovanje lijekom PHELINUN.
Ako PHELINUN slučajno dođe u dodir s kožom, kožu je potrebno odmah temeljito oprati sapunom i vodom.
U slučaju slučajnog kontakta s očima ili sluznicama, obilno isprati vodom. Potrebno je izbjegavati udisanje lijeka.
Ostaci lijeka i svih materijala koji su korišteni pri rekonstituciji i primjeni moraju se zbrinuti u skladu sa standardnim postupcima koji se primjenjuju na citotoksične proizvode, uz dužno poštovanje lokalnih zahtjeva povezanih sa zbrinjavanjem opasnog otpada.
Za upute o rekonstituciji i razrjeđivanju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.
-
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
-
Trudnoća (samo za liječenje prije transplantacije hematopoetskih matičnih stanica, HSCT) i dojenje (vidjeti dio 4.6).
Melfalan može prouzročiti lokalno oštećenje tkiva. Ako dođe do ekstravazacije, ne smije se primjenjivati izravnim ubrizgavanjem u perifernu venu (vidjeti dio 4.2).
Venookluzivna bolest jetre ozbiljna je komplikacija do koje može doći tijekom liječenja melfalanom. Praćenje
Budući da je melfalan snažno mijelosupresivno sredstvo, važno je da se pažnja posveti praćenju krvne slike kako bi se izbjegli mogućnost prekomjerne mijelosupresije i rizik od nepovratne aplazije koštane srži ili nepovratnog zatajenja koštane srži.
Citopenija se može nastaviti pojačavati nakon prekida liječenja. Stoga je potrebno privremeno prekinuti liječenje pri prvom znaku neuobičajenog, velikog pada broja leukocita ili teške trombocitopenije.
PHELINUN se mora primjenjivati s oprezom u bolesnika koji su nedavno podvrgnuti radioterapiji ili kemoterapiji s obzirom na povećanu toksičnost za koštanu srž.
Preporučuje se osigurati odgovarajuću hidrataciju i prisilnu diurezu te profilaktičku primjenu antiinfektivnih lijekova (bakterijskih, gljivičnih, virusnih). Mora se razmotriti primjena krvnih pripravaka ako je to potrebno.
Preporučuje se pratiti opće stanje te stanje bubrega bolesnika koji primaju visoke doze lijeka
PHELINUN.
Pojava proljeva, povraćanja i stomatitisa postaje toksičnost koja ograničava dozu lijeka u bolesnika koji primaju visoke intravenske doze lijeka PHELINUN povezane s autolognom transplantacijom koštane srži. Čini se da prethodno liječenje ciklofosfamidom smanjuje težinu gastrointestinalnog
oštećenja izazvanog visokom dozom lijeka PHELINUN te je potrebno pročitati literaturu radi pojedinosti.
Mutagenost
Melfalan je mutagen u životinja, a u bolesnika koji se liječe tim lijekom primijećene su kromosomske
aberacije.
Karcinogenost
Akutna mijeloična leukemija (AML) i mijelodisplastični sindromi
Prijavljeno je da je melfalan leukemogen (akutna leukemija i mijelodisplastični sindromi). Postoje izvješća o pojavi akutne leukemije nakon liječenja melfalanom bolesti kao što su amiloid, zloćudni melanom, multipli mijelom, makroglobulinemija, sindrom hladnih aglutinina i rak jajnika.
Leukemogeni rizik mora se usporediti s potencijalnom terapijskom koristi pri razmatranju primjene melfalana, posebice kad se primjenjuje u kombinaciji s talidomidom ili lenalidomidom i prednizonom, jer je utvrđeno da se tim kombinacijama povećava leukemogeni rizik. Prije, tijekom i nakon liječenja liječnik mora pregledati bolesnike uobičajenim provjerama kako bi rano otkrio rak i započeo liječenje ako je potrebno.
Solidni tumori
Upotreba alkilirajućih lijekova povezana je s razvojem drugog primarnog malignog oboljenja. Naročito kad se melfalan primjenjuje u kombinaciji s lenalidomidom i prednizonom, a u manjoj mjeri u kombinaciji s talidomidom i prednizonom, povezan je s povećanom mogućnošću solidnog drugog primarnog malignog oboljenja u starijih bolesnika s novodijagnosticiranim multiplim mijelomom.
Tromboembolijske komplikacije
Primjena melfalana u kombinaciji s lenalidomidom i prednizonom ili talidomidom ili deksametazonom povezana je s povećanim rizikom od tromboembolijskih komplikacija. Antitrombotske profilaktičke mjere moraju se uzeti u obzir, posebice u bolesnika s povećanim čimbenicima rizika za trombozu (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).
Ako se u bolesnika pojave tromboembolijske komplikacije, liječenje se mora zaustaviti i mora se započeti sa standardnom antikoagulantnom terapijom. Čim se bolesnik stabilizira antikoagulantnom terapijom, a komplikacije izazvane tromboembolijskim incidentom budu pod kontrolom, može se primijeniti melfalan u kombinaciji s lenalidomidom i prednizonom, ili se primjena talidomida i prednizona ili deksametazona može nastaviti u izvornoj dozi ovisno o procjeni rizika i koristi.
Bolesnik mora nastaviti s antikoagulantnom terapijom tijekom liječenja melfalanom. Oštećenje funkcije bubrega
Budući da bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega mogu imati izraženu supresiju koštane srži, te se bolesnike mora pažljivo nadzirati.
Klirens melfalana može biti smanjen u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega koji mogu imati i uremijsku supresiju srži. Stoga je možda potrebno smanjenje doze i te je bolesnike potrebno pažljivo nadzirati (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).
Pedijatrijska populacija
Nisu ustanovljene sigurnost i djelotvornost melfalana koji prethodi alogenoj transplantaciji hematopoetskih matičnih stanica u djece mlađe od 2 godine s AML-om jer se podaci o sigurnosti i ukupnom preživljenju (engl. overall survival, OS) ne prijavljuju zasebno za tu dobnu kategoriju (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1).
Sigurnost i djelotvornost melfalana kao dijela režima kondicioniranja prije alogene transplantacije hematopoetskih matičnih stanica u djece mlađe od 2 godine s ALL-om nisu ustanovljene.
Melfalan se ne smije primjenjivati u adolescenata starijih od 12 godina s AML-om kao liječenje kondicioniranjem koje prethodi alogenoj transplantaciji hematopoetskih matičnih stanica zbog povećane stope smrtnosti povezane s transplantacijom (vidjeti dio 5.1).
Pomoćne tvari s poznatim učinkom
Etanol
PHELINUN 50 mg prašak i otapalo za koncentrat za otopinu za infuziju
Ovaj lijek sadrži 0,4 g alkohola (etanola) u jednoj bočici otapala, što odgovara 42 mg/ml (0,42 % w/v). Količina alkohola u 10 ml ovog lijeka odgovara količini koja se nalazi u 10 ml piva ili 4 ml vina.
PHELINUN 200 mg prašak i otapalo za koncentrat za otopinu za infuziju
Ovaj lijek sadrži 1,6 g alkohola (etanola) u jednoj bočici otapala, što odgovara 42 mg/ml (0,42 % w/v). Količina alkohola u 40 ml ovog lijeka odgovara količini koja se nalazi u 40 ml piva ili 17 ml vina.
Za usporedbu, u odrasle osobe koja popije čašu vina ili 500 ml piva, koncentracija alkohola u krvi
(engl. blood alcohol concentration, BAC) vjerojatno će biti oko 50 mg/100 ml.
Istodobna primjena s lijekovima koji sadrže propilenglikol ili etanol može dovesti do nakupljanja etanola i izazvati nuspojave, osobito u male djece s malim ili nezrelim metaboličkim kapacitetom.
Odrasli
Doza od 200 mg/m2 ovog lijeka primijenjenog na odrasloj osobi koja teži 70 kg rezultirat će izloženošću etanolu od 40 mg/kg, što može uzrokovati porast BAC-a od oko 6,67 mg/100 ml. Nije vjerojatno da će količina alkohola u ovom lijeku utjecati na odrasle osobe.
Djeca i adolescenti
Doza od 240 mg/m2 ovog lijeka primijenjenog na djetetu od 8 godina koje teži 30 kg rezultirat će izloženošću etanolu od 76,8 mg/kg, što može uzrokovati porast koncentracije alkohola u krvi od oko 12,8 mg/100 ml.
Doza od 240 mg/m2 ovog lijeka primijenjenog na adolescentu od 12 godina koji teži 40 kg rezultirat će izloženošću etanolu od 110 mg/kg, što može uzrokovati porast koncentracije alkohola u krvi od oko 18,3 mg/100 ml.
Količina alkohola u ovom lijeku vjerojatno će imati učinak na djecu i adolescente. Ti učinci mogu uključivati osjećaj pospanosti i promjene u ponašanju. Također može utjecati na njihovu sposobnost koncentracije i sudjelovanja u tjelesnim aktivnostima.
To je potrebno uzeti u obzir u djece i adolescenata te kod visokorizičnih skupina, kao što su bolesnici s bolešću jetre ili epilepsijom.
Propilenglikol
PHELINUN 50 mg prašak i otapalo za koncentrat za otopinu za infuziju
Ovaj lijek sadrži 6,2 g propilenglikola u svakih 10 ml otapala, što odgovara količini od 0,62 g/ml.
PHELINUN 200 mg prašak i otapalo za koncentrat za otopinu za infuziju
Ovaj lijek sadrži 24,9 g propilenglikola u svakih 40 ml otapala, što odgovara količini od 0,62 g/ml.
Istodobna primjena s bilo kojim supstratom alkohol dehidrogenaze, kao što je etanol, može izazvati ozbiljne štetne učinke u djece mlađe od 5 godina.
Iako se nije pokazalo da propilenglikol uzrokuje reproduktivnu ili razvojnu toksičnost ni u životinja ni u ljudi, može dospjeti do fetusa i pronađen je u mlijeku. Stoga primjenu propilenglikola u bolesnica koje su trudne ili doje treba razmotriti od slučaja do slučaja.
U bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega ili jetre potreban je medicinski nadzor, budući da su prijavljeni razni štetni događaji koji se pripisuju propilenglikolu, kao što su disfunkcija bubrega (akutna tubularna nekroza), akutno zatajenje bubrega i disfunkcija jetre.
Kod primjene visokih doza ili dugotrajne primjene propilenglikola prijavljeni su razni štetni događaji, kao što su hiperosmolalnost, laktacidoza; disfunkcija bubrega (akutna tubularna nekroza), akutno zatajenje bubrega; kardiotoksičnost (aritmija, hipotenzija); poremećaji središnjeg živčanog sustava (depresija, koma, napadaji); respiratorna depresija, dispneja; disfunkcija jetre; hemolitička reakcija (intravaskularna hemoliza) i hemoglobinurija; ili disfunkcija više organskih sustava.
Štetni događaji obično se povlače nakon prekida primjene propilenglikola, a u težim slučajevima nakon hemodijalize.
Potreban je medicinski nadzor.
Natrij
PHELINUN 50 mg prašak i otapalo za koncentrat za otopinu za infuziju
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po bočici, tj. zanemarive količine natrija.
PHELINUN 200 mg prašak i otapalo za koncentrat za otopinu za infuziju
Ovaj lijek sadrži 62,52 mg natrija po bočici, što odgovara 3 % maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama SZO-a za odraslu osobu.
Nalidiksična kiselina
Primjena visoke intravenske doze lijeka PHELINUN zajedno s nalidiksičnom kiselinom u djece prouzročila je hemoragijski enterokolitis sa smrtnim ishodom. Potrebno je izbjegavati kombinirano liječenje melfalanom s nalidiksičnom kiselinom.
Busulfan
U pedijatrijskoj populaciji, u slučaju režima busulfan-melfalan prijavljeno je da primjena melfalana manje od 24 sata nakon posljednje peroralne primjene busulfana može utjecati na razvoj toksičnosti.
Ciklosporin
Oštećenje funkcije bubrega opisano je u bolesnika koji su podvrgnuti transplantaciji koštane srži koji su prekondicionirani visokom intravenskom dozom melfalana, a zatim su primili ciklosporin radi sprječavanja reakcije presatka na domaćina.
Atenuirana živa cjepiva
Opisan je rizik od opće bolesti koja može dovesti do smrtnog ishoda. Rizik je povećan u bolesnika koji su već imunosuprimirani zbog osnovne bolesti. Moraju se upotrebljavati inaktivirana cjepiva ako takvo cjepivo postoji (poliomijelitis).
Žene reproduktivne dobi / kontracepcija u muškaraca i žena
Kao i kod svih citotoksičnih liječenja, muški i ženski bolesnici koji primaju melfalan moraju upotrebljavati učinkovite pouzdane metode kontracepcije do šest mjeseci nakon prestanka liječenja.
Trudnoća
Ne postoje podaci o primjeni melfalana u trudnica ili su podaci ograničeni. Ispitivanja provedena na životinjama dokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Rizik za ljude nije poznat, ali zbog mutagenih svojstava i strukturne sličnosti melfalana s poznatim teratogenim spojevima, moguće je da melfalan može prouzročiti kongenitalne poremećaje u potomaka liječenih bolesnika.
Primjena melfalana u liječenju protiv raka mora se izbjegavati kad god je moguće tijekom trudnoće, osobito tijekom prvog tromjesečja. U svakom slučaju mora se ocijeniti nadmašuje li korist liječenja potencijalni rizik za fetus.
HSCT je kontraindiciran u trudnica. Stoga je melfalan kontraindiciran tijekom trudnoće za ovu indikaciju (vidjeti dio 4.3).
Dojenje
Nije poznato izlučuju li se melfalan ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko. Zbog mutagenih svojstava, melfalan je kontraindiciran tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3).
Plodnost
Melfalan uzrokuje supresiju funkcije jajnika u žena u predmenopauzi, što dovodi do pojave amenoreje kod značajnog broja bolesnica.
U ispitivanjima provedenima na životinjama pronađeni su dokazi da melfalan može imati štetni učinak na spermatogenezu (vidjeti dio 5.3). Stoga je moguće da melfalan može prouzročiti privremenu ili trajnu neplodnost u muških bolesnika. Preporučuje se krioprezervacija sjemena prije početka liječenja.
Melfalan umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Vjerojatno je da bi određene nuspojave melfalana, kao što su mučnina i povraćanje, mogle utjecati na tu sposobnost. Ovaj lijek sadrži i alkohol, što će vjerojatno utjecati na djecu i adolescente (vidjeti dio 4.4).
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće prijavljene nuspojave lijeka bile su hematološke i gastrointestinalne toksičnosti te poremećaji imunološkog sustava, koji se smatraju očekivanim posljedicama mijelosupresije. Infekcije, akutne i kronične reakcije presatka na domaćina (engl. Graft versus Host Disease, GvHD) prijavljene su kao glavni uzroci oboljenja i smrtnosti u slučaju liječenja postupkom allo-HSCT. Često su prijavljeni i poremećaji kao što su zatajenje koštane srži, stomatitis, upala sluznice, gastrointestinalno krvarenje, proljev, mučnina, povraćanje, amenoreja, poremećaji rada jajnika i prijevremena menopauza.
Tablični popis nuspojava
Nuspojave opisane u ovom dijelu utvrđene su iz informacija navedenih kod drugih lijekova koji sadrže melfalan, pregleda objavljene literature i europske baze podataka EudraVigilance o upotrebi melfalana kao dijela kombiniranog režima u slučaju postupka allo-HSCT. Izuzev Stevens-Johnsonova sindroma i toksične epidermalne nekrolize utvrđenih samo u jednog bolesnika, tablica u nastavku sadrži nuspojave prijavljene kod najmanje dva bolesnika.
Učestalost se opisuje kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i
< 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane redoslijedom prema sve manjoj ozbiljnosti.
| Klasifikacija organskih sustava prema MedDRA-i | Učestalost | Nuspojave |
| Infekcije i infestacije | često | Infekcija |
| manječesto | Septički šok | |
| Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine (uključujući ciste i polipe) | manječesto | Drugo primarno maligno oboljenje,Sekundarna akutna mijeloičnaleukemija,Mijelodisplastični sindrom |
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | vrlo često | Mijelosupresija koja dovodi do neutropenije, Trombocitopenija,Anemija |
| manječesto | Trombotička mikroangiopatija | |
| rijetko | Hemolitička anemija | |
| Poremećaji imunološkog sustava | vrlo često | Akutna reakcija presatka na domaćina,Kronična reakcija presatka nadomaćina |
| rijetko | Preosjetljivost (urtikarija,edem,kožni osipii anafilaktički šok) | |
| nepoznato | Hemofagocitnalimfohistiocitoza | |
| Poremećaji živčanog sustava | manječesto | Intrakranijalno krvarenje |
| Srčani poremećaji | rijetko | Srčani zastoj |
| nepoznato | Zatajenje srca,Kardiomiopatija,Perikardijalni izljev | |
| Krvožilni poremećaji | nepoznato | Krvarenje,Duboka venska tromboza Plućna embolija |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | manječesto | Intersticijska bolest pluća, Plućna fibroza,Sindrom idiopatske pneumonije, Plućno krvarenje,Zatajenje disanja,Akutni respiracijski distres sindrom,Pneumonitis |
| nepoznato | Plućna hipertenzija | |
| Gastrointestinalni poremećaji | često | Proljev, Mučnina, Povraćanje,Stomatitis, |
| Klasifikacija organskih sustava prema MedDRA-i | Učestalost | Nuspojave |
| Gastrointestinalno krvarenje | ||
| Poremećaji jetre i žuči | manječesto | Hepatotoksičnost, Venookluzivna bolest jetre |
| rijetko | Odstupanja u rezultatima testovafunkcije jetre,Žutica | |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | vrlo često | Alopecija nakon visoke doze |
| često | Alopecija nakon konvencionalnedoze | |
| manječesto | Makulopapularni osip,alopecija | |
| rijetko | Pruritus | |
| nepoznato | Stevens-Johnsonov sindrom, Toksična epidermalna nekroliza | |
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava | manječesto | Akutno oštećenje bubrega,Zatajenje bubrega |
| nepoznato | Hemoragijski cistitis, Nefrotski sindrom | |
| Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki | često | Amenoreja, Zatajenje jajnika,Poremećaj funkcije jajnika, Prijevremena menopauza, Azoospermija |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | često | Upala sluznice,Sindrom disfunkcije višeorgana, Pireksija |
| manječesto | Osjećaj vrućine, Parestezija | |
| Pretrage | nepoznato | Povišena vrijednost kreatinina u krvi |
Opis odabranih nuspojava
Infekcije i GvHD, iako ne izravno povezani s melfalanom, bili su glavni uzroci oboljenja i smrtnosti, osobito u slučaju alogene transplantacije.
Infekcije i infestacije
Svi bolesnici u ciljnoj populaciji u opasnosti su od infekcija zbog stanja imunodeficijencije. Mijelosupresija i imunosupresivni učinci prouzročeni melfalanom mogu olakšati razvoj infekcija koje u najtežim manifestacijama mogu imati smrtni ishod. Usvajanje profilaktičnih mjera, kao što je primjena antiinfektivnih lijekova, može biti korisno.
Reakcija presatka na domaćina
GvHD je vrlo česta komplikacija u slučaju alogenog HSCT-a. Do ≈ 60 % bolesnika razvije akutni i/ili kronični GvHD. Težina GvHD-a može varirati od blage reakcije do smrtnog ishoda u najtežim manifestacijama bolesti.
Pojava GvHD-a može se spriječiti pomoću imunosupresivne terapije kao profilakse nakon transplantacije hematopoetskih matičnih stanica.
Pedijatrijska populacija
Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja
Na temelju utvrđenih sigurnosnih izvješća u literaturi, čini se da je pedijatrijska populacija podložnija razvoju respiratornih komplikacija u odnosu na odrasle osobe. Konkretno, pojava respiratornih komplikacija sa smrtnim ishodom češće je prijavljena u dojenčadi mlađe od 2 godine u odnosu na djecu i adolescente.
Poremećaji probavnog sustava
Na temelju utvrđenih sigurnosnih izvješća u literaturi, čini se da je pedijatrijska populacija podložnija razvoju gastrointestinalnih komplikacija.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Simptomi i znakovi
Gastrointestinalni učinci, uključujući mučninu i povraćanje, najvjerojatniji su znakovi akutnog intravenskog predoziranja. Može doći i do oštećenja gastrointestinalne sluznice. Proljev, ponekad hemoragijski, prijavljen je nakon intravenskog predoziranja. Glavni toksični učinak jest supresija koštane srži, što dovodi do anemije, neutropenije i trombocitopenije.
Liječenje
Ne postoji poseban antidot. Krvna slika mora se pažljivo pratiti najmanje četiri tjedna nakon predoziranja dok se ne primijete znakovi oporavka.
Liječenje mora biti simptomatsko: transfuzija krvi, terapija antibioticima, hematopoetski čimbenici rasta ako je to potrebno.
Farmakološka svojstva - PHELINUN 50 mg
Farmakoterapijska skupina: antineoplastični lijekovi, analozi dušikova plikavca, ATK oznaka: L01AA03.
Mehanizam djelovanja
Melfalan je bifunkcionalno alkilirajuće sredstvo koje sprječava odvajanje i replikaciju DNA. Stvaranje karbonijevih intermedijera od svake bis-2-kloroetilne skupine omogućuje alkiliranje kovalentnim vezanjem sa 7-dušikom gvanina na DNA, vezanje dva lanca DNA i time sprečavanje replikacije stanica.
Klinička sigurnost i djelotvornost
Dokumentacija o sigurnosti i djelotvornosti lijeka PHELINUN u kombinaciji s drugim citotoksičnim lijekovima proizlazi iz pregleda literature. Sveukupno su u ispitivanjima prijavljeni rezultati djelotvornosti za 3096 bolesnika od kojih je 607 iz ispitivanja u kojima su prijavljeni samo rezultati u
pedijatrijskoj populaciji (osobe mlađe od 18 godina). Mjere ishoda u tim ispitivanjima bile su ukupno preživljenje (OS), preživljenje bez bolesti (engl. disease-free survival, DFS), preživljenje bez događaja (engl. event-free survival, EFS) i smrtnost bez relapsa (engl. non-relapse mortality, NRM). Rezultati objavljenih kliničkih ispitivanja koji podržavaju djelotvornost melfalana sažeti su u nastavku i podijeljeni su na odraslu i pedijatrijsku populaciju.
Odrasli
Baron i dr., 2015.
U ovom retrospektivnom ispitivanju, koje je provela Radna skupina za akutnu leukemiju Europske skupine za presađivanje krvi i koštane srži, uspoređeni su ishodi kohorte od 394 bolesnika koji boluju od AML-a i koji se liječe postupkom HSCT u kojemu su donatori braća ili sestre nakon fludarabin- busulfana (n = 218) ili fludarabin-melfalana (n = 176). Doza busulfana primjenjivala se u rasponu od 7,1 do 8,9 mg/kg [peroralno] ili od 6,0 do 6,9 mg/kg [intravenski]; doza melfalana primjenjivala se u rasponu od 130 do 150 mg/m2. Obje se smatraju kondicioniranjem smanjenog intenziteta.
Zabilježeno je statistički značajno smanjenje rizika od relapsa nakon 2 godine za fludarabin-melfalan (FM) naspram fludarabin-busulfana (FB) u bolesnika koji boluju od AML-a (FM 20 %, FB 30 %;
p = 0,007), što je potvrđeno multivarijatnom analizom (HR 0,5, 95 % CI 0,3 – 0,8, p = 0,01).
Kawamura i dr., 2017.
U ovom retrospektivnom ispitivanju provedenom u Japanu uspoređeni su ishodi transplantacije bolesnika u dobi od 50 godina ili starijih s AML-om, ALL-om ili MDS-om nakon primjene fludarabina s melfalanom (140 mg/m2 intravenski) (FM, n = 423), fludarabina sa srednjim dozama busulfana (6,4 mg/kg intravenski) (FB2, n = 463) i fludarabina s visokim dozama busulfana
(12,8 mg/kg intravenski) (FB4, n = 721). FM i FB2 smatraju se režimima kondicioniranja smanjenog intenziteta, a FB4 se smatra režimom mijeloablativnog kondicioniranja. Zabilježeno je statistički značajno smanjenje rizika od relapsa nakon 3 godine za fludarabin-melfalan naspram srednje doze fludarabin-busulfana (FB2) u bolesnika koji boluju od AML-a/ALL-a/MDS-a (FM 27,4 %, FB2 37,2 %; p = 0,0027), što je potvrđeno multivarijatnom analizom (HR 0,56, 95 % CI 0,42 – 0,74,
p < 0,001).
Eom i dr., 2013.
U ovom ispitivanju slučajeva i kontrola provedenom u Južnoj Koreji u visokorizičnih bolesnika s ALL-om u prvoj ili drugoj kompletnoj remisiji uspoređeni su ishodi nakon liječenja allo-HSCT-om uz kondicioniranje smanjenog intenziteta (melfalan 140 mg/m2 i fludarabin 150 mg/m2; n = 60) ili mijeloablativnim kondicioniranjem (ozračivanje cijelog tijela 13,2 Gy + ciklofosfamid 120 mg/kg;
n = 120). Stopa OS-a za fludarabin-melfalan nakon 5 godina iznosila je 54,5 %. Nije zabilježena statistički značajna razlika u stopi OS-a nakon 5 godina za fludarabin-melfalan naspram ozračivanja cijelog tijela-ciklofosfamida u visokorizičnih bolesnika s ALL-om, unatoč tome što su bolesnici podvrgnuti kondicioniranju smanjenog intenziteta bili stariji ili imali više komorbiditeta te stoga nisu bili podobni za mijeloablativno kondicioniranje.
Pedijatrijska populacija
Maligne hematološke bolesti
U trima retrospektivnim ispitivanjima dokazane su sigurnost i djelotvornost lijeka PHELINUN u kombinaciji s drugim citotoksičnim lijekovima prije alogenog HSCT-a u pedijatrijskoj populaciji s malignim hematološkim bolestima, uključujući AML i MDS.
Lucchini i dr. 2017.
U ovom retrospektivnom ispitivanju, koje je provela Radna skupina za akutnu leukemiju Europske skupine za presađivanje krvi i koštane srži, uspoređeni su ishodi za djecu od > 2 do < 18 godina koja su podvrgnuta prvom alogenom HSCT-u od podudarnog brata ili sestre ili nesrodnog darivatelja za AML u CR1 nakon busulfan-ciklofosfamid-melfalana (140 mg/m2) (n = 133), busulfan-ciklofosfamida (n = 389) ili ozračivanja cijelog tijela-ciklofosfamida (n = 109). Svi se smatraju mijeloablativnim kondicioniranjem.
Zabilježeno je statistički značajno smanjenje stope relapsa nakon 5 godina za busulfan-ciklofosfamid- melfalan (BuCyMel) naspram ozračivanja cijelog tijela-ciklofosfamida (TBICy) i busulfan- ciklofosfamida (BuCy): (BuCyMel 14,7 %, TBICy 30 %, BuCy 31,5 %; p < 0,01) potvrđeno multivarijatnom analizom (OR 0,44, 95 % CI 0,25 – 0,80; p < 0,01).
Stope OS-a i NRM-a za režim BuCyMel iznosile su 76,6 % i 10,8 % nakon 5 godina, bez statistički značajnih razlika između skupina u stopi OS-a ili NRM-a nakon 5 godina u multivarijatnoj analizi.
Locatelli i dr., 2015.
U ovom retrospektivnom ispitivanju, koje je provela skupina AIEOP, analizirani su rezultati 143 djece, uključujući 39 bolesnika između 0 – 1 godine života i 17 između 1 – 2 godine koji su liječeni allo-HSCT-om radi konsolidacije remisije nakon postignuća CR1 u liječenju AML-a. U režimu kondicioniranja primijenjeni su busulfan, ciklofosfamid i melfalan (140 mg/m2).
U analizi podskupina različitih dobnih kategorija (< 1 godine, 1 – 2 godine, 2 – 10 godina, > 10 godina) nije zabilježena statistički značajna razlika u preživljenju bez bolesti nakon 8 godina. Analiza povezanosti dobi i mjera ishoda OS-a i TRM-a nije prijavljena.
Strahm i dr., 2011.
U ovom retrospektivnom ispitivanju, koje je provela Europska radna skupina za MDS u djetinjstvu, analizirano je 97 djece s MDS-om liječene allo-HSCT-om nakon indukcije BuCyMel-om (jedna doza melfalana od 140 mg/m2). Stopa OS-a bila je 63 %, stopa EFS-a 59 %, a stopa relapsa 21 % nakon 5 godina.
Ispitivanje iz 2017. koje su proveli Lucchini i dr. nije obuhvaćalo djecu mlađu od 2 godine, a u ispitivanju iz 2015. koje su proveli Locatelli i dr. nisu zasebno prijavljeni OS, podaci o sigurnosti i TRM za tu dobnu kategoriju. Nadalje, u ispitivanju iz 2019. koje su proveli Sauer i dr., u kojemu se ocjenjivao režim BuCyMel u djece s AML-om, TRM je bio u korelaciji s dobi uz stopu od 9 % u djece mlađe od 12 godina i 31 % u starije djece i adolescenata. Stoga nije utvrđena sigurnost i djelotvornost u djece < 2 godine s AML-om i melfalan se ne smije primjenjivati u djece s AML-om u dobi > 12 godina (vidjeti dio 4.4).
Nemaligne hematološke bolesti
U deset ispitivanja ocjenjivale su se sigurnost i djelotvornost lijeka PHELINUN u kombinaciji s drugim citotoksičnim lijekovima prije alogenog HSCT-a u ukupno 504 bolesnika, uključujući pedijatrijsku populaciju (raspon dobi 2 mjeseca – 18 godina), s nemalignim hematološkim bolestima, uključujući talasemiju, bolest srpastih stanica, hemofagocitnu limfohistiocitozu i X-vezanu limfoproliferativnu bolest, kombiniranu imunodeficijenciju i običnu varijabilnu imunodeficijenciju, tešku kombiniranu imunodeficijenciju, poremećaje zatajenja koštane srži koji nisu prouzročeni Fanconijevom anemijom i metaboličke poremećaje.
U većini ispitivanja primijenjen je režim kondicioniranja smanjenog intenziteta alemtuzumabom, fludarabinom i melfalanom u dozi od 140 mg/m2. Najveće ispitivanje proveli su Marsh i dr. 2015.
Marsh i dr. 2015.
U ovom retrospektivnom ispitivanju allo-HSCT-a u nemalignim hematološkim bolestima, 210 djece podvrgnuto je režimu kondicioniranja smanjenog intenziteta alemtuzumabom, fludarabinom i melfalanom u dozi od 140 mg/m2. OS prijavljen nakon 1 godine bio je 78 %, a nakon 3 godine 69 %. Trogodišnji EFS bio je 84 % u bolesnika koji su podvrgnuti transplantaciji s HLA-podudarnim srodnim darivateljem u odnosu na 64 %, 57 % i 14 % u bolesnika koji su podvrgnuti transplantaciji s podudarnim nesrodnim darivateljem, darivateljem s nepodudarnosti u 1 alelu, odnosno darivateljem s nepodudarnosti u 2 alela (P < 0,001). Kod 5 % bolesnika bila je potrebna transplantacija zbog gubitka funkcije presatka.
Apsorpcija
Apsorpcija melfalana nakon peroralne primjene vrlo je varijabilna s obzirom na vrijeme do prvog pojavljivanja lijeka u plazmi i vršnu koncentraciju u plazmi.
U ispitivanjima apsolutne bioraspoloživosti melfalana, srednja vrijednost apsolutne bioraspoloživosti bila je u rasponu od 56 do 85 %.
Intravenska primjena može se upotrijebiti radi izbjegavanja varijabilnosti u apsorpciji povezane s mijeloablativnom terapijom.
Distribucija
Melfalan se distribuira u većinu tkiva u tijelu. Umjereno je vezan na proteine plazme uz prijavljeno vezanje u rasponu od 69 % do 78 %. Postoje dokazi da je vezanje na proteine linearno u rasponu koncentracija u plazmi koje se obično dosežu u liječenju standardnim dozama, ali i da vezanje može postati ovisno o koncentraciji pri koncentracijama uočenima u liječenju visokim dozama. Serumski albumin glavni je vezujući protein, koji je odgovoran za otprilike 55 – 60 % vezanja, a 20 % se vezuje na α1-kiseli glikoprotein. Osim toga, u ispitivanjima vezanja melfalana otkrivena je ireverzibilna komponenta koja se može pripisati reakciji alkilacije s proteinima plazme.
U 28 bolesnika s raznim malignim oboljenjima kojima su dane doze između 70 i 200 mg/m2 površine tijela kao infuzija u trajanju od 2 do 20 min, srednja vrijednost volumena distribucije u stanju dinamičke ravnoteže i u centralnom odjeljku bila je 40,2 ± 18,3 litara, odnosno 18,2 ± 11,7 litara.
Prolazak melfalana kroz krvno-moždanu barijeru je ograničen. Nekoliko ispitivača uzelo je uzorke cerebrospinalne tekućine i nisu pronašli mjerljivu količinu lijeka. Niske koncentracije u cerebrospinalnoj tekućini (~ 10 % koncentracija u plazmi) uočene su u ispitivanju s jednom visokom dozom u djece.
Biotransformacija
Kemijska hidroliza melfalana u monohidroksimelfalan i dihidroksimelfalan najvažniji je metabolički put u ljudi. Ovi metaboliti nisu aktivni.
In vivo i in vitro podaci ukazuju na to da je spontana razgradnja, a ne enzimski metabolizam, glavna odrednica poluvijeka lijeka u čovjeku.
Eliminacija
U 15 djece i 11 odraslih osoba kojima je intravenski dana visoka doza melfalana (140 mg/m2 površine tijela) uz prisilnu diurezu, srednja vrijednost početnih i krajnjih poluvjekova bila je 6,5 ± 3,6 min, odnosno 41,4 ± 16,5 min. Srednja vrijednost početnih i krajnjih poluvjekova od 8,8 ± 6,6 min odnosno 73,1 ± 45,9 min zabilježena je u 28 bolesnika s raznim malignim oboljenjima kojima su dane doze između 70 i 200 mg/m2 površine tijela kao infuzija u trajanju od 2 do 20 min. Srednja vrijednost klirensa iznosila je 564,6 ± 159,1 ml/min.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Klirens melfalana može biti smanjen u slučaju oštećenja funkcije bubrega (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).
Starije osobe
Nije dokazana korelacija između dobi i klirensa melfalana ni između dobi i krajnjeg poluvijeka eliminacije melfalana (vidjeti dio 4.2).
Farmaceutski podaci - PHELINUN 50 mg
Prašak
Kloridna kiselina (za prilagodbu pH vrijednosti) (E507) Povidon (E1201)
Otapalo
Voda za injekcije Propilenglikol (E1520) Etanol
Natrijev citrat (E331)
PHELINUN nije kompatibilan s otopinama za infuziju koje sadrže glukozu.
Preporučuje se da se upotrebljava samo otopina natrijeva klorida 9 mg/ml (0,9 %) za injekciju.
Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima, osim onih navedenih u dijelu 6.6.
PHELINUN 50 mg prašak i otapalo za koncentrat za otopinu za infuziju
Neotvorena bočica
3 godine.
PHELINUN 200 mg prašak i otapalo za koncentrat za otopinu za infuziju
Neotvorena bočica
3 godine.
Nakon rekonstitucije i razrjeđivanja
Nakon rekonstitucije i razrjeđivanja dokazana je kemijska i fizička stabilnost tijekom 1 sata i 30 minuta na 25 °C. Stoga ukupno vrijeme od rekonstitucije i razrjeđivanja do završetka infuzije ne smije premašiti 1 sat i 30 minuta.
S mikrobiološkog stajališta lijek je potrebno primijeniti odmah nakon rekonstitucije. Ako se lijek smjesta ne upotrijebi, vrijeme i uvjeti čuvanja prije uporabe odgovornost su korisnika.
Rekonstituirana otopina ne smije se čuvati u hladnjaku jer će to dovesti do taloženja.
Ne odlagati u hladnjak.
Bočice čuvati u vanjskoj kutiji radi zaštite od svjetlosti.
Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije i razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.
Prašak
Staklena bočica tipa I zatvorena obloženim čepom od klorobutilne gume i aluminijskim prstenom s
„flip-off” poklopcem. Otapalo
Staklena bočica tipa I zatvorena obloženim čepom od klorobutilne gume i aluminijskim prstenom s
„flip-off” poklopcem.
Veličina pakiranja: jedna bočica koja sadrži 50 mg ili 200 mg melfalana i jedna bočica koja sadrži 10 ml ili 40 ml otapala.
i druga rukovanja lijekom
Priprema otopine lijeka PHELINUN
Prašak se mora rekonstituirati odmah nakon otvaranja bočice.
PHELINUN se mora pripremiti na temperaturi nižoj od 25 °C tako da se liofilizirani prašak rekonstituira s 10 ml ili 40 ml otapala i odmah snažno protrese do dobivanja bistre otopine bez vidljivih čestica. Smije se upotrijebiti samo bistra otopina bez čestica.
Ako se koncentrat ne primijeni u brzopropuštajuću otopinu za infuziju kroz otvor za injekciju, rekonstituirana otopina mora se prije primjene dodatno razrijediti odgovarajućim volumenom otopine natrijeva klorida 9 mg/ml (0,9 %) za injekciju kako bi se dobila konačna koncentracija između 0,45 i 4,0 mg/ml.
PHELINUN koncentrat i otopina imaju ograničenu stabilnost i moraju se pripremiti neposredno prije
primjene.
Najdulje vremensko razdoblje između rekonstitucije i razrjeđivanja otopine u otopini natrijeva klorida
9 mg/ml (0,9 %) za injekciju i dovršetka infuzije jest 1 sat i 30 min.
Rukovanje i zbrinjavanje
PHELINUN se mora pripremiti za upotrebu u namjenskom području za pripremu. Zdravstveni radnici moraju imati odgovarajuću opremu, uključujući odjeću dugih rukava, zaštitu za lice, zaštitne kape, zaštitne naočale, sterilne rukavice za jednokratnu upotrebu, štitnike za radnu ploču, spremnike i vrećice za prikupljanje otpada. Sa svakim razbijenim spremnikom treba postupati uz iste mjere opreza i mora ga se smatrati kontaminiranim otpadom. Zdravstveni radnici ili medicinsko osoblje moraju slijediti procedure za sigurno rukovanje antineoplastičnim lijekovima i njihovo zbrinjavanje te moraju poštovati trenutačne preporuke za citotoksične lijekove (vidjeti dio 4.2).
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.