Meropenem AptaPharma 500 mg prašak za otopinu za injekciju/infuziju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Meropenem 500 mg
Meropenem AptaPharma je indiciran za liječenje sljedećih infekcija u odraslih i djece u dobi od 3 mjeseca i starijih (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1):
-
teške pneumonije, uključujući bolničke i pneumonije uzrokovane mehaničkom ventilacijom
-
bronhopneumonalne infekcije kod cistične fibroze
-
komplicirane infekcije urinarnog sustava
-
komplicirane intraabdominalne infekcije
-
intrapartalne i postpartalne infekcije
-
komplicirane infekcije kože i mekih tkiva
-
akutni bakterijski meningitis.
Meropenem AptaPharma se može koristiti u liječenju bolesnika s febrilnom neutropenijom za koju se sumnja da je uzrokovana bakterijskom infekcijom.
Liječenje bolesnika s bakterijemijom koja je povezana ili se sumnja da bi mogla biti povezana s bilo kojom infekcijom navedenom gore.
Potrebno je pridržavati se službenih smjernica o odgovarajućoj primjeni antibakterijskih lijekova.
Doziranje
U donjoj tablici navedene su opće preporuke za doziranje.
Doziranje meropenema i trajanje liječenja ovisi o vrsti i težini infekcije te kliničkom odgovoru bolesnika.
Doza do 2000 mg tri puta dnevno u odraslih i adolescenata te doza do 40 mg/kg tri puta dnevno u djece može biti potrebna pri liječenju nekih vrsta infekcija, kao što su infekcije koje su uzrokovane s manje osjetljivim mikroorganizmima (primjerice Enterobacterales, Pseudomonas aeruginosa ili Acinetobacter spp.) ili kod vrlo teških infekcija.
Dodatno razmatranje doze je potrebno pri liječenju bolesnika s bubrežnom insuficijencijom (vidjeti niže).
Odrasli i adolescenti
| Infekcija | Doza primijenjena svakih 8 sati |
| Teške pneumonije, uključujući bolničke i pneumonije uzrokovane mehaničkom ventilacijom | 500 mg ili 1000 mg |
| Bronhopneumonalne infekcije kod cistične fibroze | 2000 mg |
| Komplicirane infekcije urinarnog sustava | 500 mg ili 1000 mg |
| Komplicirane intraabdominalne infekcije | 500 mg ili 1000 mg |
| Intrapartalne i postpartalne infekcije | 500 mg ili 1000 mg |
| Komplicirane infekcije kože i mekih tkiva | 500 mg ili 1000 mg |
| Akutni bakterijski meningitis | 2000 mg |
| Primjena u bolesnika s febrilnom neutropenijom | 1000 mg |
Meropenem se obično daje kao intravenska infuzija u trajanju od približno 15 do 30 minuta (vidjeti dijelove 6.2, 6.3 i 6.6).
Doze do 1000 mg mogu se primijeniti u obliku intravenske bolus injekcije u trajanju od približno 5 minuta. Ograničeni su podaci o sigurnosti primjene koji bi podržali primjenu doze od 2000 mg u obliku intravenske bolus injekcije kod odraslih bolesnika.
Oštećenje funkcije bubrega
Kod odraslih bolesnika i adolescenata s klirensom kreatinina manjim od 51 ml/min treba prilagoditi dozu kako je niže navedeno. Ograničeni su podaci koji bi podržali primjenu navedenih prilagodbi doze za pojedinačnu dozu od 2000 mg.
|
Klirens kreatinina (ml/min) |
Doza (na osnovi pojedinačnih doza od 500 mg ili 1000 mg ili 2000 mg, vidjeti prethodnu tablicu) |
Učestalost |
| 26 - 50 | jedna pojedinačna doza | svakih 12 sati |
| 10 - 25 | polovica jedne pojedinačne doze | svakih 12 sati |
| <10 | polovica jedne pojedinačne doze | svaka 24 sata |
Meropenem se uklanja hemodijalizom i hemofiltracijom. Potrebnu dozu lijeka treba dati nakon završetka hemodijalize.
Nema potvrđenih preporuka za doziranje kod bolesnika na peritonealnoj dijalizi.
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.4).
Doziranje kod starijih bolesnika
U starijih bolesnika s normalnom funkcijom bubrega ili klirensom kreatinina iznad 50 ml/min nije potrebna prilagodba doze.
Pedijatrijska populacija
Djeca mlađa od 3 mjeseca
Sigurnost primjene i djelotvornost, te optimalni režim doziranja meropenema u djece mlađe od 3 mjeseca nisu utvrđeni. Ipak, ograničeni broj farmakokinetičkih podataka ukazuje da bi doza od 20 mg/kg primijenjena svakih 8 sati mogla biti prikladna za ovu dobnu skupinu (vidjeti dio 5.2).
Djeca u dobi od 3 mjeseca do 11 godina i do 50 kg tjelesne težine
Preporučeni režimi doziranja su navedeni u sljedećoj tablici:
| Infekcija | Doza koju treba primijeniti svakih 8 sati |
| Teške pneumonije, uključujući bolničke i pneumonije uzrokovane mehaničkom ventilacijom | 10 ili 20 mg/kg |
| Bronhopneumonalne infekcije kod cističnefibroze | 40 mg/kg |
| Komplicirane infekcije urinarnog sustava | 10 ili 20 mg/kg |
| Komplicirane intraabdominalne infekcije | 10 ili 20 mg/kg |
| Komplicirane infekcije kože i mekih tkiva | 10 ili 20 mg/kg |
| Akutni bakterijski meningitis | 40 mg/kg |
| Primjena u bolesnika s febrilnom neutropenijom | 20 mg/kg |
Djeca iznad 50 kg tjelesne težine
Primjenjuju se doze za odrasle.
Nema iskustava u liječenju djece s oštećenjem bubrega.
Način primjene
Meropenem se obično daje kao intravenska infuzija u trajanju od približno 15 do 30 minuta (vidjeti dijelove 6.2, 6.3 i 6.6). Doze do 20 mg/kg se mogu primijeniti u obliku intravenske bolus injekcije u trajanju od približno 5 minuta. Ograničeni su podaci o sigurnosti primjene doza od 40 mg/kg koji bi podržali primjenu u obliku intravenske bolus injekcije kod djece.
Boja otopine lijeka nakon rekonstitucije ima raspon od bezbojne do žute. Za upute o rekonstituciji/razrjeĎivanju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Preosjetljivost na bilo koji karbapenemski antibiotik.
Teška preosjetljivost (npr. anafilaktička reakcija, teška kožna reakcija) na bilo koji tip betalaktamskih antibiotika (npr. penicilini ili cefalosporini).
Kod izbora meropenema, u liječenju pojedinog bolesnika treba procijeniti prikladnost primjene karbapenemskog antibiotika ovisno o težini infekcije, prevalenciji otpornosti na druge odgovarajuće antibiotike i riziku od karbapenem-rezistentnih bakterija.
Otpornost kod Enterobacterales, Pseudomonas aeruginosa i Acinetobacter spp
Otpornost kod Enterobacterales Pseudomonas aeruginosa i Acinetobacter spp varira unutar Europske unije. Prije propisivanja lijeka preporuča se provjeriti lokalna prevalencija otpornosti.
Reakcije preosjetljivosti
Kao i kod svih beta-laktamskih antibiotika zabilježene su ozbiljne, i u nekim slučajevima fatalne, reakcije preosjetljivosti (vidjeti dijelove 4.3 i 4.8).
Bolesnici koji imaju povijest reakcija preosjetljivosti na karbapeneme, peniciline ili druge beta-laktamske antibiotike mogu također biti preosjetljivi na meropenem. Prije početka liječenja lijekom potrebno je pažljivo ispitati postojanje prethodnih reakcija preosjetljivosti na beta-laktamske antibiotike.
Ukoliko se razvije teška alergijska reakcija, liječenje treba prekinuti te poduzeti odgovarajuće mjere.
Ozbiljne kožne reakcije (engl. severe cutaneous reactions,SCAR) kao što su Stevens-Johnsonov
sindrom (SJS), toksična epidermalna nekroliza (TEN), reakcija na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms,DRESS), multiformni eritem (engl. erythema multiforme,EM) i akutna generalizirana egzantemska pustuloza (AGEP) prijavljene su u bolesnika koji su primali meropenem (vidjeti dio 4.8). Ukoliko se pojavi bilo koji od simptoma koji ukazuju na jednu od ovih reakcija, liječenje meropenenom treba odmah prekinuti i
razmotriti liječenje drugim lijekom.
S drugim beta-laktamskim antibioticima zabilježene su reakcije preosjetljivosti koje su progredirale do Kounisovog sindroma (akutni alergijski koronarni arteriospazam koji može dovesti do infarkta miokarda, vidjeti dio 4.8).
Kolitis uzrokovan primjenom antibiotika
Kolitis uzrokovan primjenom antibiotika i pseudomembranozni kolitis su zabilježeni kod primjene gotovo svih antibiotika, uključujući i meropenem, a po težini mogu varirati od blagih do po život
opasnih.
Stoga je važno uzeti u obzir navedene dijagnoze kod bolesnika koji dobiju proljev tijekom ili nakon liječenja meropenemom (vidjeti dio 4.8). U tom slučaju potrebno je razmotriti prekid liječenja meropenemom te primijeniti odgovarajuće liječenje za Clostridium difficile. Ne smiju se primjenjivati lijekovi koji inhibiraju peristaltiku.
Napadaji
Ponekad su tijekom liječenja karbapenemima, uključujući meropenem zabilježeni slučajevi napadaja (vidjeti dio 4.8).
Oštećenje jetre uzrokovano lijekom (engl. drug-induced liver injury, DILI)
Tijekom liječenja meropenemom, treba pažljivo nadzirati funkciju jetre zbog rizika od DILI-ja (vidjeti dio 4.8). Ako se pojavi teški DILI, potrebno je razmotriti prekid liječenja prema kliničkoj procjeni. Meropenem treba ponovno uvesti samo ako se procijeni da je njegova primjena neophodna za liječenje.
Primjena kod bolesnika s bolešću jetre: kod bolesnika s poremećajima jetre, tijekom liječenja s meropenemom potrebno je nadzirati funkciju jetre. Nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dio 4.2).
Direktni antiglobulinski test (Coombsov test) serokonverzije
Tijekom liječenja meropenemom može doći do pojave pozitivnih rezultata direktnog ili indirektnog Coombs-ovog testa.
Istodobna primjena s valproatnom kiselinom/natrijevim valproatom/valpromidom
Ne preporučuje se istodobna primjena meropenema s valproatnom kiselinom/natrijevim valproatom/valpromidom (vidjeti dio 4.5).
Meropenem AptaPharma sarži natrij
Meropenem AptaPharma 500 mg: Ovaj lijek sadrži 45 mg natrija po bočici što odgovara 2,3 % maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama SZO za odraslu osobu.
Meropenem AptaPharma 1000 mg: Ovaj lijek sadrži 90 mg natrija po bočici što odgovara 4,5 % maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama SZO za odraslu osobu.
Meropenem AptaPharma 2000 mg: Ovaj lijek sadrži 180 mg natrija po bočici, što odgovara 9 % maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama SZO za odraslu osobu.
Maksimalna dnevna doza ovog lijeka odgovara 27 % maksimalnog dnevnog unosa natrija koji preporučuje SZO.
Smatra se da Meropenem AptaPharma 2000 mg ima visoki sadržaj natrija. O tome treba voditi računa osobito kod bolesnika na prehrani s niskim udjelom soli.
Nisu provedena posebna ispitivanja interakcija s drugim lijekovima, osim s probenecidom.
Probenecid se natječe s meropenemom za aktivnu tubularnu sekreciju i tako inhibira njegovo izlučivanje kroz bubrege, što rezultira povećanjem poluvremena eliminacije i koncentracije meropenema u plazmi. Potreban je oprez kod istodobne primjene probenecida i meropenema.
Mogući učinci meropenema na vezanje drugih lijekova za bjelančevine u plazmi ili na metabolizam drugih lijekova nisu ispitivani. Međutim, postotak vezanja meropenema za bjelančevine u plazmi je vrlo nizak, pa se stoga ne očekuju interakcije s drugim tvarima na temelju ovog mehanizma.
Zabilježeno je smanjenje razine valproatne kiseline u krvi kada se primjenjivala istodobno s karbapenemima rezultirajući smanjenjem razine valproatne kiseline od 60 – 100 % tijekom dva
dana. Zbog brzog nastupa i opsega smanjenja razine, ne preporuča se istodobna primjena valproatne kiseline/natrijevog valproata/valpromida s karbapenemima te bi takvu kombinaciju trebalo izbjegavati (vidjeti dio 4.4).
Oralni antikoagulansi
Istodobna primjena antibiotika i varfarina može pojačati njegove antikoagulantne učinke.
Zabilježeno je više slučajeva jačeg antikoagulantnog učinka kod bolesnika koji su koristili oralne antikoagulanse, uključujući varfarin, istodobno s antibioticima. Rizik može varirati ovisno o
podležećoj infekciji, dobi i općem stanju bolesnika, stoga je teško procijeniti utjecaj antibiotika na povećanje INR (engl. International Normalised Ratio). Preporuča se češće praćenje INR tijekom i neposredno nakon istodobne primjene antibiotika i oralnih antikoagulansa.
Pedijatrijska populacija
Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.
Trudnoća
Nema podataka ili su podaci o primjeni meropenema u trudnica ograničeni.
Ispitivanja na životinjama nisu ukazala na izravne ili neizravne štetne učinke u smislu reproduktivne toksičnosti (vidjeti dio 5.3).
Kao mjera opreza, preporučuje se izbjegavati primjenu meropenema tijekom trudnoće.
Dojenje
Zabilježeno je da se male količine meropenema izlučuju u majčino mlijeko. Meropenem ne bi trebalo primjenjivati tijekom dojenja, osim ako potencijalna korist za majku opravdava potencijalni rizik za dijete.
Nisu provedena ispitivanja utjecaja na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, prilikom upravljanja vozilima i rada sa strojevima treba uzeti u obzir da su glavobolja, parestezije i konvulzije prijavljene tijekom liječenja meropenemom.
Sažetak sigurnosnog profila
Pregledom 4872 bolesnika s 5026 ekspozicija terapiji meropenemom, pokazalo se da su najčešće zabilježene nuspojave povezane s meropenemom bile proljev (2,3 %), osip (1,4 %),
mučnina/povraćanje (1,4 %) i upale na mjestu primjene (1,1 %). Najčešće prijavljene nuspojave povezane s meropenemom koje se odnose na laboratorijske pretrage bile su trombocitoza (1,6 %) i povećane vrijednosti jetrenih enzima (1,5 - 4,3 %).
Tablični prikaz nuspojava
U tablici ispod, nuspojave su navedene prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti: vrlo često (≥ 1 /10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1 000 i < 1/100 ), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (<1/ 10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Unutar iste kategorije učestalosti nuspojave su navedene u padajućem nizu prema ozbiljnosti.
Tablica 1
| Klasifikacija organskog sustava | Učestalost | Nuspojava |
| Infekcije i infestacije | Manje često | oralna i vaginalna kandidijaza |
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | Često | trombocitemija |
| Manje često | eozinofilija, trombocitopenija, |
| leukopenija, neutropenijaagranulocitoza, hemolitička anemija | ||
| Poremećaji imunološkog sustava | Manje često | angioedem, anafilaksija (vidjetidijelove 4.3 i 4.4) |
| Poremećajimetabolizma i prehrane | Manje često | hipokalijemija |
| Psihijatrijski poremećaji | Rijetko | delirij |
| Poremećaji živčanog sustava | Često | glavobolja |
| Manje često | parestezije | |
| Rijetko | konvulzije (vidjeti dio 4.4) | |
| Poremećaji probavnog sustava | Često | proljev, povraćanje, mučnina, bol u trbuhu |
| Manje često | kolitis povezan s primjenom antibiotika (vidjeti dio 4.4) | |
| Poremećaji jetre i žuči | Često | povišene razine transaminaza, povišena razina alkalne fosfataze u krvi, povišena razina laktatdehidrogenaze u krvi |
| Manje često | povišenje razine bilirubina u krvi,oštećenje jetre uzrokovano lijekom1 | |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Često | osip, svrbež |
| Manje često | urtikarija, toksična epidermalna nekroliza, Stevens-Johnsonov sindrom, eritema multiforme (vidjetidio 4.4) | |
| Nepoznato | reakcija na lijekove s eozinofilijom i sistemskom reakcijom (sindrom DRESS), akutna generalizirana egzantemska pustuloza (AGEP)(vidjeti dio 4.4) | |
| Poremećaji bubrega i mokraćnogsustava | Manje često | povišena razina kreatinina u krvi,povišena razina ureje u krvi |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | Često | upala, bol |
| Manje često | tromboflebitis, bol na mjestu primjene |
1DILI uključuje hepatitis i zatajenje jetre
Opis odabranih nuspojava Kounisov sindrom
Akutni koronarni sindrom povezan s alergijskom reakcijom (Kounisov sindrom) zabilježen je s drugim beta-laktamskim antibioticima (vidjeti dio 4.4).
Pedijatrijska populacija
Meropenem je odobren za djecu stariju od 3 mjeseca. Temeljem ograničenih raspoloživih podataka
nema dokaza o povećanom riziku od bilo koje nuspojave kod djece. Sve zaprimljene prijave bile su u skladu s onima prijavljenim u odraslih bolesnika.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se
omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Relativno predoziranje je moguće, posebice u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega ako doza
nije prilagođena kao što je opisano u dijelu 4.2. Ograničena iskustva nakon stavljanja lijeka u promet su pokazala da su nuspojave zabilježene nakon predoziranja u skladu s profilom nuspojava opisanim u dijelu 4.8, obično su po težini blage te se povuku nakon prekida liječenja ili smanjenja doze.
Potrebno je razmotriti simptomatsko liječenje.
U osoba s normalnom funkcijom bubrega, meropenem se brzo izlučuje putem bubrega. Hemodijaliza će ukloniti meropenem i njegov metabolit.
Farmakološka svojstva - Meropenem 500 mg
Farmakoterapijska skupina: Pripravci za liječenje bakterijskih infekcija za sustavnu primjenu, karbapenemi, ATK oznaka: J01DH02
Mehanizam djelovanja
Meropenem djeluje baktericidno tako što inhibira sintezu stanične stijenke Gram-pozitivnih i Gram-negativnih bakterija vezanjem na penicilin-vezujuće proteine (PBP, od engl. Penicillin- Binding Proteins).
Odnos farmakokinetičkih i farmakodinamičkih svojstava (PK/PD)
Slično kao i kod drugih beta-laktamskih antibiotika, utvrđeno je da je djelotvornost meropenema
razmjerna vremenu tijekom kojeg su njegove koncentracije u plazmi više od minimalnih inhibitornih koncentracija MIC (T > MIC). U ispitivanjima na nekliničkim modelima meropenem je pokazao aktivnost kada su njegove koncentracije u plazmi bile iznad minimalnih inhibitornih koncentracija
uzročnika tijekom približno 40 % razdoblja između primjene dviju doza. U kliničkim uvjetima ta ciljna vrijednost nije utvrđena.
Mehanizam razvoja rezistencije
Bakterijska rezistencija na meropenem može nastati zbog: (1) smanjene propusnosti vanjske membrane Gram-negativnih bakterija (kao posljedica smanjene proizvodnje porina); (2) smanjenog afiniteta ciljnih PBP-a; (3) povećane ekspresije komponenti efluksne pumpe i (4) proizvodnje beta- laktamaza koje mogu hidrolizirati karbapeneme.
Lokalizirani klasteri infekcija zbog bakterija rezistentnih na karbapeneme su zabilježeni u EU. Nema ciljane ukrižene rezistencije između meropenema i lijekova iz skupine kinolona,
aminoglikozida, makrolida i tetraciklina. Međutim, bakterije mogu pokazati rezistenciju na više od jedne skupine antibiotika kada mehanizam koji je u podlozi uključuje nepropusnost i/ili efluksnu pumpu(e).
Granične vrijednosti pri ispitivanju osjetljivosti
Kriterije za tumačenje minimalnih inhibitornih koncentracija (MIK) pri ispitivanju osjetljivosti utvrdio je European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) za meropenem, a navedeni su ovdje: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration- mic-breakpoints_en.xlsx
Prevalencija stečene rezistencije za određene vrste može varirati ovisno o zemljopisnom području i mijenja se tijekom vremena, pa je poželjno uzeti u obzir lokalne podatke o rezistenciji, osobito
prilikom liječenja teških infekcija. Kada je lokalna prevalencija rezistentnih sojeva toliko velika da je učinkovitost lijeka kod pojedinih vrsta infekcija upitna, prema potrebi treba potražiti savjet
stručnjaka.
Sljedeća lista patogena je nastala na temelju kliničkog iskustva i terapijskih smjernica.
Vrste koje su u pravilu osjetljive
Gram-pozitivni aerobi
Enterococcus faecalis$
Staphylococcus aureus (meticilin osjetljivi sojevi)£
Staphylococcus species (meticilin osjetljivi sojevi) uključujući Staphylococcus epidermidis Streptococcus agalactiae (grupa B)
Streptococcus milleri grupa (S. anginosus, S. constellatus i S. intermedius) Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes (grupa A)
Gram-negativni aerobi Citrobacter freundii Citrobacter koseri Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Escherichia coli Haemophilus influenzae Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Morganella morganii Neisseria meningitidis Proteus mirabilis Proteus vulgaris Serratia marcescens
Gram-pozitivni anaerobi Clostridium perfringens Peptoniphilus asaccharolyticus
Peptostreptococcus vrste (uključujući P. micros, P anaerobius, P. magnus)
Gram-negativni anaerobi Bacteroides caccae Bacteroides fragilis group Prevotella bivia Prevotella disiens
Vrste kod kojih bi stečena rezistencija mogla predstavljati problem
Gram-positivni aerobi
Enterococcus faecium$†
Gram-negativni aerobi Acinetobacter vrste Burkholderia cepacia Pseudomonas aeruginosa
Prirođeno rezistentni organizmi
Gram-negativni aerobi Stenotrophomonas maltophilia Legionella vrste
Ostali mikroorganizmi Chlamydophila pneumoniae Chlamydophila psittaci Coxiella burnetii Mycoplasma pneumoniae
$ Vrste koje pokazuju prirodnu intermedijarnu osjetljivost
£ Svi meticilin-rezistentni stafilokoki su rezistentni na meropenem
† Stopa rezistencije ≥ 50 % u jednoj ili više zemalja Europske unije
Sakagija i melioidoza: Uporaba meropenema kod ljudi osnovana je na in vitro podacima o osjetljivosti za B. mallei i B. pseudomallei i s ograničenim podacima kod ljudi. Za liječenje sakagije i melioidoze liječnici se moraju pozvati na nacionalne i/ili međunarodne dokumente o suglasnosti.
U zdravih ispitanika srednji poluvijek u plazmi je približno 1 sat, srednji volumen raspodjele iznosi približno 0,25 l/kg (11 - 27 l), a srednji klirens je 287 ml/min pri dozi od 250 mg te pada na 205 ml/min pri dozi od 2 g. Nakon 30-minutne intravenske infuzije doza od 500, 1000 i 2000 mg postižu se sljedeće srednje vršne koncentracije u plazmi: Cmax od 23, 49 i 115 μg/ml što odgovara vrijednostima površine ispod krivulje (AUC): 39,3, 62,3 i 153 μg.h/ml. Nakon 5-minutne infuzije postižu se slijedeće vršne koncentracije (Cmax) u plazmi: 52 μg/ml z a dozu od 500 mg i 112 μg /ml za dozu od 1000 mg. U bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom višekratna primjena svakih 8 sati neće izazvati nakupljanje meropenema.
Rezultati ispitivanja u 12 bolesnika, u kojih se post-operativno primijenio meropenem u dozi od 1000 mg svakih 8 sati zbog intraabdominalne infekcije, pokazali su usporedive vrijednosti Cmax i poluvijeka s vrijednostima kod zdravih ispitanika ali je volumen raspodjele bio veći, tj. 27 l.
Distribucija
Prosječno vezanje meropenema na bjelančevine u plazmi iznosi približno 2 % i neovisno je o koncentraciji. Nakon brze intravenske primjene (tijekom 5 minuta ili kraće) farmakokinetika meropenema je bieksponencijalna, što je daleko manje izraženo nakon 30-minutne intravenske infuzije. Pokazalo se da meropenem dobro prodire u tjelesne tekućine i tkiva uključujući: pluća,
bronhalni sekret, žuč, cerebrospinalnu tekućinu, tkivo ženskih spolnih organa, kožu, fasciju, mišiće i peritonealni eksudat.
Biotransformacija
Meropenem se metabolizira hidrolizom beta-laktamskog prstena, pri čemu nastaje mikrobiološki neaktivan metabolit. In vitro, meropenem pokazuje smanjenu osjetljivost na hidrolizu humanom dehidropeptidazom-I (DHP-I) u odnosu na imipenem te ne zahtijeva istodobnu primjenu dodatka inhibitora DHP-I.
Eliminacija
Približno 70 % (50 – 75 %) doze meropenema se primarno izlučuje putem bubrega u nepromijenjenom obliku tijekom 12 sati. Dodatnih 28 % se izlučuje kao mikrobiološki neaktivan metabolit. Oko 2 % doze se izlučuje fecesom. Izmjereni bubrežni klirens i učinak probenecida ukazuju na to da meropenem podliježe i filtraciji i tubularnoj sekreciji.
Insuficijencija bubrega
U bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega povećava se plazmatska vrijednost površine ispod krivulje (AUC) i produžava poluvijek meropenema. Kod bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL (klirens kreatinina) 33-74 ml/min) AUC se povećala 2,4 puta. Kod teškog oštećenja funkcije bubrega (CrCL 4-23 ml/min) AUC se povećala 5 puta, a kod bolesnika na hemodijalizi (CrCL
<2 ml/min) 10 puta u usporedbi sa zdravim ispitanicima (CrCL >80 ml/min).
Površina ispod krivulje mikrobiološki neaktivnog metabolita s otvorenim prstenom je također znatno povećana u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega. Preporuča se prilagodba doze u bolesnika s
umjereno i teško oštećenom funkcijom bubrega (vidjeti dio 4.2).
Meropenem se uklanja hemodijalizom tijekom koje je klirens oko 4 puta veći od klirensa kod anuričnih bolesnika.
Insuficijencija jetre
Ispitivanje u bolesnika s alkoholnom cirozom jetre nije pokazalo učinke bolesti jetre na farmakokinetiku meropenema nakon ponovljenih doza.
Odrasli bolesnici
Farmakokinetička ispitivanja provedena kod odraslih bolesnika nisu pokazala značajne farmakokinetičke razlike u usporedbi sa zdravim ispitanicima jednake bubrežne funkcije. Populacijski model napravljen prema podacima dobivenim u 79 bolesnika s intraabdominalnom infekcijom ili upalom pluća, ukazao je na ovisnost središnjeg volumena o tjelesnoj težini i ovisnost klirensa o klirensu kreatinina i životnoj dobi.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika u dojenčadi i djece s infekcijama nakon primjene doza od 10, 20 i 40 mg/kg pokazala je vrijednosti Cmax slične onima u odraslih nakon primjene doza od 500, 1000 odnosno 2000 mg. Usporedba je pokazala konzistentnu farmakokinetiku između doza i poluvijeka u plazmi sličnu onoj kod odraslih, osim kod najmlađih ispitanika (< 6 mjeseci t1/2 1,6 sati). Srednje vrijednosti klirensa meropenema iznosile su 5,8 ml/min/kg (6 - 12 godina), 6,2 ml/min/kg (2 - 5 godine), 5,3
ml/min/kg (6 - 23 mjeseca) i 4,3 ml/min/kg (2 - 5 mjeseci). Približno 60 % primijenjene doze se izlučilo urinom tijekom 12 sati u nepromijenjenom obliku dok se 12 % izlučilo u obliku metabolita. Koncentracija meropenema u cerebrospinalnoj tekućini djece s meningitisom iznosi približno 20 % koncentracija izmjerenih u plazmi, iako se te vrijednosti između pojedinačnih bolesnika značajno razlikuju.
Farmakokinetika meropenema u novorođenčadi koja zahtijeva antiinfektivno liječenje pokazala je
veći klirens u novorođenčadi više kronološke ili gestacijske dobi, s ukupnim prosječnim poluvijekom od 2,9 sati. Monte Carlo simulacija temeljena na populacijskom PK modelu pokazala je da režim
doziranja od 20 mg/kg primijenjenih svakih 8 sati postiže 60 %T > MIC za P. aeruginosa u 95 % nedonoščadi i 91 % donesene novorođenčadi.
Stariji bolesnici
Farmakokinetička ispitivanja u zdravih starijih ispitanika (65 - 80 godina) su pokazala smanjenje klirensa iz plazme. To je smanjenje u izravnom odnosu sa smanjenjem klirensa kreatinina povezanim s dobi, dok je ne-bubrežni klirens tek neznatno smanjen. Zbog toga u starijih bolesnika ne treba prilagođavati dozu meropenema, osim kod onih s umjereno do teško oštećenom funkcijom bubrega (vidjeti dio 4.2).
Farmaceutski podaci - Meropenem 500 mg
Meropenem AptaPharma 500 mg: 4 godine
Meropenem AptaPharma 1000 mg: 4 godine
Meropenem AptaPharma 2000 mg: 3 godine
Nakon rekonstitucije:
Primjena intravenske bolus injekcije
Otopina za bolus injekciju priprema se otapanjem lijeka u sterilnoj vodi za injekcije do krajnje koncentracije od 50 mg/ml.
Dokazana kemijska i fizikalna stabilnost u primjeni pripremljene intravenske bolus injekcije je 3 sata na temperaturi do 25 °C ili 12 sati u hladnim uvjetima (2 – 8 °C).
S mikrobiološkog gledišta, ukoliko pri otvaranju/rekonstituciji/razrjeđivanju nije primijenjena metoda koja sprječava rizik od mikrobiološke kontaminacije, lijek treba upotrijebiti odmah.
Ukoliko se lijek ne upotrijebi odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja otopine su odgovornost korisnika.
Primjena intravenske infuzije
Otopina za intravensku infuziju priprema se otapanjem lijeka ili u 9 mg/ml (0,9 %)otopini natrijevog klorida za infuziju ili u 50 mg/ml (5 %) otopini glukoze (dekstroze) za infuziju do krajnje koncentracije od 1 do 20 mg/ml.
Meropenem AptaPharma 500 mg:
Dokazana kemijska i fizikalna stabilnost u primjeni otopine za infuziju uz korištenje 9 mg/ml (0,9 %) otopine natrijevog klorida je 6 sati na temperaturi do 25 °C ili 24 sata u hladnim uvjetima (2 - 8 °C).
Meropenem AptaPharma 1000 mg:
Dokazana kemijska i fizikalna stabilnost u primjeni otopine za infuziju uz korištenje 9 mg/ml (0,9 %) otopine natrijevog klorida je 6 sati na temperaturi do 25 °C ili 24 sata u hladnim uvjetima (2 - 8°C).
Meropenem AptaPharma 2000 mg:
Dokazana kemijska i fizikalna stabilnost u primjeni otopine za infuziju uz korištenje 9 mg/ml (0,9 %) otopine natrijevog klorida je 3 sata na temperaturi do 25 °C ili 24 sata u hladnim uvjetima (2 - 8°C).
Otopinu rekonstituiranu s 50 mg/ml (5 %) otopine glukoze (dekstroze) treba odmah upotrijebiti.
S mikrobiološkog gledišta, ukoliko pri otvaranju/rekonstituciji/razrjeđivanju nije primijenjena metoda koja sprječava rizik od mikrobiološke kontaminacije, lijek treba upotrijebiti odmah.
Ukoliko se lijek ne upotrijebi odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja otopine su odgovornost korisnika.
Čuvati na temperaturi ispod 30°C.
Ne zamrzavati rekonstituiranu otopinu.
Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije/razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.
Meropenem AptaPharma 500 mg:
Bijeli do svijetložuti kristalinični prašak u prozirnoj bezbojnoj staklenoj bočici ( staklo tip III) od 20 ml s bromobutilnim gumenim čepom promjera 20 mm i ljubičastom „flip-off“ kapicom (od plastike i aluminija).
Meropenem AptaPharma 1000 mg:
Bijeli do svijetložuti kristalinični prašak u prozirnoj, bezbojnoj staklenoj bočici ( staklo tip III) od 20 ml s bromobutilnim gumenim čepom promjera 20 mm i sivom „flip-off“ kapicom (od plastike i aluminija).
Lijek je dostupan u pakiranjima od 1 ili 10 bočica.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja. Meropenem AptaPharma 2000 mg:
Bijeli do svijetložuti kristalinični prašak u prozirnoj bezbojnoj staklenoj bočici (staklo tip I) od 50 ml s bromobutilnim gumenim čepom i zelenom „flip-off“ kapicom (od polipropilena i aluminija).
Lijek je dostupan u pakiranju od 6 bočica.
i druga rukovanja lijekom Injekcija
Otopina za bolus intravensku injekciju se priprema otapanjem meropenema u sterilnoj vodi za injekciju.
Infuzija
Otopina za intravensku infuziju se priprema direktnim otapanjem bočice s meropenemom u 0,9 %- tnoj (9 mg/ml) otopini natrijevog klorida ili u 5 %-tnoj (50 mg/ml) otopini glukoze (dekstroze) do
krajnje koncentracije od 1 do 20 mg/ml..
Svaka bočica je samo za jednokratnu uporabu.
Priprema i primjena otopina treba biti u skladu sa standardnim aseptičkim postupcima. Nakon rekonstitucije lijek je bistra bezbojna do žuta otopina.
Prije uporabe pripremljenu otopinu je potrebno protresti. Prije uporabe pripremljenu otopinu potrebno je pregledati da ne sadrži čestice i da nije promijenila boju. Smije se primijeniti samo bistra, bezbojna do žuta otopina, bez vidljivih čestica.
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.