Voxzogo 0,56 mg prašak i otapalo za otopinu za injekciju

Farmakoterapijska skupina: lijekovi za liječenje bolesti kosti, ostali lijekovi koji djeluju na koštanu strukturu i mineralizaciju, ATK oznaka: M05BX07

Mehanizam djelovanja

Vosoritid je izmijenjeni natriuretički peptid tipa C (engl. type C natriuretic peptide, CNP). U bolesnika s ahondroplazijom, rast endohondralne kosti negativno se regulira zbog mutacije pojačanja funkcije u receptoru 3 čimbenika rasta fibroblasta (engl. fibroblast growth factor receptor 3, FGFR3). Vezivanje vosoritida na receptor B za natriuretičke peptide (NPR-B) antagonizira nizvodno signaliziranje FGFR3 tako što inhibira kinaze regulirane izvanstaničnim signalima 1 i 2 (engl. extracellular signal-regulated kinases, ERK1/2) u putu protein-kinaze aktivirane mitogenom (MAPK) na razini brzo ubrzavajuće serin-treonin protein-kinaze fibrosarkoma (engl. rapidly accelerating fibrosarcoma, RAF-1). Kao rezultat toga, vosoritid, poput CNP-a, djeluje kao pozitivni regulator rasta endohondralne kosti jer potiče proliferaciju i diferencijaciju hondrocita.

Farmakodinamički učinci

Tijekom liječenja vosoritidom zapažena su povećanja početnih vrijednosti, ovisna o izloženosti (AUC i Cmax) , u koncentracijama urinarnog cikličkog gvanozin-monofosfata (cGMP, biomarker aktivnosti NPR-B) i serumskog markera kolagena tipa X (CXM, biomarker endohondralnog okoštavanja). Porast urinarne koncentracije cGMP-a u odnosu na početne vrijednosti prije doze dogodio se unutar prva četiri sata nakon doze. Medijan serumske koncentracije CXM-a povećao se u odnosu na početne vrijednosti do 29. dana svakodnevne primjene ovog lijeka. Taj se učinak održao i nakon 24 mjeseca liječenja.

Aktivnost vosoritida izmjerena cGMP-om u urinu bila je blizu zasićenja, dok je maksimalan porast aktivnosti područja rasta kosti naznačen CXM-om postignut pri dozi od 15 μg/kg primijenjenoj supkutano jednom dnevno.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Djelotvornost i sigurnost vosoritida u bolesnika s ahondroplazijom s potvrđenom mutacijom u genu FGFR3 procijenjene su u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom

ispitivanju u trajanju od 52 tjedna (ispitivanje ACH 111-301). U ispitivanju ACH 111-301, bolesnici su randomizirani u skupinu vosoritida (n = 60) ili placeba (n = 61) i doza vosoritida bila je 15 μg/kg primijenjena supkutano jednom dnevno. Prije randomizacije, svi su bolesnici bili uključeni u opservacijsko ispitivanje (ispitivanje ACH 111-901) za pedijatrijske bolesnike s ahondroplazijom u trajanju od najmanje 6 mjeseci, tijekom kojih su prikupljene početne vrijednosti visine pri stajanju i druge procjene rasta prije liječenja. Bolesnici koji su podvrgnuti operaciji produženja ekstremiteta u prethodnih 18 mjeseci ili koji su planirali operaciju produžavanja ekstremiteta tijekom trajanja ispitivanja bili su isključeni. Ispitivanje se sastojalo od 52-tjedne placebom kontrolirane faze liječenja nakon čega je slijedio otvoreni nastavak ispitivanja u kojem su svi bolesnici primali vosoritid (Ispitivanje ACH 111-302). Primarna mjera ishoda djelotvornosti bila je promjena u odnosu na početnu vrijednost godišnje brzine rasta u 52. tjednu u usporedbi s placebom.

Bolesnici s ahondroplazijom također su liječeni vosoritidom 15 μg/kg/dan u otvorenom ispitivanju povećavanja doze i u njegovom dugotrajnom nastavku ispitivanja (ispitivanje ACH 111-205). Podaci su prikupljeni iz opservacijskih ispitivanja u bolesnika kako bi se okarakterizirala priroda ahondroplazije. Podaci o visini neliječenih bolesnika s ahondroplazijom u istom dobnom rasponu kao i u kliničkim ispitivanjima korišteni su kao povijesna kontrola za procjenu učinka na visinu nakon do

5 godina liječenja vosoritidom.

Demografski podaci i karakteristike na početku ispitivanja prikazani su u Tablici 3.

Tablica 3: Demografski podaci i karakteristike u ispitivanju ACH 111-301 i u ispitivanju ACH 111-205

maks., maksimum; min., minimum; SD, standardna devijacija.

a Postoci su izračunati koristeći ukupan broj bolesnika u analizi svih uključenih bolesnika (N za svaku ispitivanu skupinu) kao nazivnik

b Analiza 10 od 35 bolesnika koji su primili samo 15 μg/kg/dan u otvorenom ispitivanju povećavanja doze i nastavili sudjelovati u njegovom dugotrajnom nastavku, u ispitivanju ACH 111-205

U ispitivanju ACH 111-301, poboljšanja u godišnjoj brzini rasta i Z-vrijednosti visine u odnosu na početne vrijednosti opažena su u bolesnika koji su primali lijek Voxzogo 15 µg/kg/dan u usporedbi s placebom. Rezultati djelotvornosti prikazani su u Tablici 4.

Tablica 4: Rezultati u placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju

AGV (engl. annualised growth velocity), godišnja brzina rasta; 95 % CI (engl. confidence interval), 95 %-tni interval pouzdanosti; LS (engl. least-square) srednja vrijednost, srednja vrijednost dobivena metodom najmanjih kvadrata; SD, standardna devijacija.

a Razlika je 15 µg/kg Voxzogo minus placebo.

b Dvostrana p-vrijednost.

c Dva bolesnika u skupini lijeka Voxzogo prekinula su ispitivanje prije 52. tjedna. Vrijednosti ta 2 bolesnika dodane su za ovu analizu.

Srednja vrijednost dobivena metodom najmanjih kvadrata procijenjena prema modelu ANCOVA (analiza kovarijanci) prilagođenom početnim razlikama između dvije skupine, analiza kovarijanci.

Prednost poboljšanja godišnje brzine rasta u korist lijeka Voxzogo bila je konzistentna u svim analiziranim unaprijed definiranim podskupinama, uključujući spol, dobnu skupinu, Tannerov stadij, početnu Z-vrijednost visine i početnu godišnju brzinu rasta. U podskupini muškaraca u Tannerovom stadiju > I, točkovna procjena učinka liječenja išla je u prilog vosoritidu, međutim u toj je podskupini bilo samo 8 ispitanika (3 ispitanika u skupini vosoritida i 5 ispitanika u skupini placeba).

Zapaženo povećanje u rastu dogodilo se proporcionalno kako u kralježnici tako i u donjim ekstremitetima. Nakon liječenja lijekom Voxzogo nije bilo razlike u mineralnoj gustoći kosti u usporedbi s placebom. Tijekom liječenja ovim lijekom, srednja vrijednost porasta koštane dobi bila je usporediva sa srednjom vrijednosti porasta kronološke dobi, što ukazuje da nije došlo do ubrzanja koštanog sazrijevanja.

Slika 1 prikazuje učinak lijeka Voxzogo tijekom dvogodišnjeg razdoblja u skupini liječenoj lijekom Voxzogo, kao i učinak u kontrolnoj skupini koja je primala placebo nakon svakodnevnog primanja supkutanih injekcija lijeka Voxzogo tijekom 52 tjedna u otvorenom nastavku ispitivanja. Poboljšanja u godišnjoj brzini rasta održana su tijekom nastavka liječenja lijekom Voxzogo, bez dokaza o tahifilaksiji.

Slika 1: Srednja vrijednost (± SD) 12-mjesečnog intervala godišnje brzine rasta tijekom vremena

Slika uključuje sve ispitanike uključene u pivotalno istraživanje kod kojih je visina procjenjivana u 52. tjednu nastavka ispitivanja. Pune crte predstavljaju liječenje vosoritidom 15 µg/kg; isprekidane crte predstavljaju placebo. Osnovna vrijednost definirana je kao posljednja procjena prije prve doze aktivnog lijeka iz ispitivanja (tj. vosoritid) ili placeba u ispitivanju 111-301.

12-mjesečna godišnja brzina rasta pri posjetima nakon početka ispitivanja izvedena je tijekom prethodnih 12 mjeseci. Na primjer, 12-mjesečni interval godišnje brzine rasta u 52 tjedna

111-302 = [(visina u posjetu 52. tjedna – visina u posjetu 52. tjedna 111-301)/(datum posjeta u 52. tjednu 111-302 – datum posjeta u 52. tjednu 111-301)] x 365,25.

Otvoreni nastavci ispitivanja

U dugotrajnom nastavku ispitivanja (Ispitivanju ACH 111-205), 10 bolesnika bilo je liječeno dozom lijeka Voxzogo od 15 µg/kg/dan kontinuirano tijekom do 5 godina. Srednja vrijednost (standardna devijacija) poboljšanja godišnje brzine rasta u usporedbi s početnom vrijednosti nakon 60 mjeseci bila je 1,34 (1,31) cm/godina.

Povećanje visine nakon 5 godina liječenja s 15 µg/kg/dan lijeka Voxzogo uspoređeno je s povijesnom kontrolom koja se podudarala po dobi i spolu. Petogodišnja presječna usporedna analiza, prilagođena početnim razlikama u visini, pokazala je statistički značajnu srednju vrijednost (95 % CI) razlike u visini u korist lijeka Voxzogo (9,08 [5,77; 12,38] cm; p = 0,0002) u usporedbi s neliječenim bolesnicima s ahondroplazijom.

U dugotrajnom nastavku ispitivanja, Ispitivanju ACH 111-302, povećanje visine nakon 6 godina liječenja s 15 µg/kg/dan lijeka Voxzogo (N = 39) uspoređeno je s povijesnom kontrolom koja se podudarala po dobi i spolu. Šestogodišnja presječna usporedna analiza, prilagođena početnim razlikama u visini, pokazala je statistički značajnu srednju vrijednost (95% CI) razlike u visini u korist lijeka Voxzogo (11,35 [9,98; 12,73] cm; p < 0,0001) i poboljšanje Z-vrijednosti visine u odnosu na prosječan rast od +1,43 SDS (95% CI: 1,24; 1,63; p < 0,0001) u usporedbi s neliječenim bolesnicima s ahondroplazijom.

Srednja vrijednost porasta koštane dobi bila je usporediva sa srednjom vrijednosti porasta kronološke dobi, što ukazuje da nije došlo do ubrzanja koštanog sazrijevanja.

Pedijatrijska populacija < 5 godina

Ukupno 75 bolesnika u dobi od 4,4 mjeseca do 59,8 mjeseci 1. dana doziranja bilo je uključeno u randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje u trajanju od 52 tjedna (Ispitivanje ACH 111-206). U opservacijskom ispitivanju prikupljeno je najmanje 6 mjeseci osnovnih podataka o rastu bolesnika u dobi od 6 mjeseci naviše u trenutku randomizacije te najmanje 3 mjeseca osnovnih podataka za ispitanike mlađe od 6 mjeseci u trenutku randomizacije. Ukupno 64 bolesnika randomizirano je da prima Voxzogo ili placebo, a 11 bolesnika je primalo otvoreno liječenje. U

52. tjednu bolesnici liječeni lijekom Voxzogo imali su poboljšanje Z-vrijednosti visine +0,30 SDS (95% CI 0,07; 0,54) u usporedbi s placebom. Z-vrijednost visine standardizirana je prema dobi i spolu te je stoga moguće pozivati se na nju pri usporedbi učinka liječenja između dobnih skupina.

Otvoreni nastavak ispitivanja 111-208

Devetnaest bolesnika u dobi od 24 do < 60 mjeseci liječeno je lijekom Voxzogo tijekom 5 godina i pokazalo je poboljšanje Z-vrijednosti visine u odnosu na prosječan rast od + 1,23 SDS (95 % CI 0,75; 1,71; p < 0,0001) i razliku u visini od 7,30 cm (95 % CI 4,56; 10,04; p < 0,0001) u korist lijeka Voxzogo u usporedbi s povijesnom kontrolom neliječenih bolesnika s ahondroplazijom koja odgovara dobi i spolu.

Deset bolesnika u dobi od 6 do < 24 mjeseca liječeno je lijekom Voxzogo tijekom 5 godina i pokazalo je poboljšanje Z-vrijednosti visine u odnosu na prosječan rast od + 1,13 SDS (95 % CI 0,51; 1,74;

p = 0,0024) i razliku u visini od 6,69 cm (95 % CI 4,09; 9,30; p = 0,0003) u korist lijeka Voxzogo u usporedbi s povijesnom kontrolom neliječenih bolesnika s ahondroplazijom koja odgovara dobi i spolu.

Devet bolesnika u dobi od 0 do < 6 mjeseci liječeno je lijekom Voxzogo tijekom 4 godine i pokazalo je poboljšanje Z-vrijednosti visine u odnosu na prosječan rast od +0,86 SDS (95 % CI 0,32; 1,40;

p = 0,0060) i razliku u visini od 2,81 cm (95 % CI 1,18; 4,45; p = 0,0041) u korist lijeka Voxzogo u usporedbi s povijesnom kontrolom neliječenih bolesnika s ahondroplazijom koja odgovara dobi i spolu.

Srednja vrijednost porasta koštane dobi bila je usporediva sa srednjom vrijednosti porasta kronološke dobi, što ukazuje da nije došlo do ubrzanja koštanog sazrijevanja.

Vosoritid je izmijenjeni rekombinantni ljudski CNP. Analog peptida od 39 aminokiselina uključuje 37 C-terminalnih aminokiselina sekvence ljudskog CNP53 plus dodatak od 2 aminokiseline (Pro i Gly) kako bi se osigurala otpornost na razgradnju neutralnom endopeptidazom (NEP), što rezultira produženim poluvijekom u usporedbi s endogenim CNP-om.

Farmakokinetika vosoritida procijenjena je kod ukupno 58 bolesnika u dobi od 5 do 18 godina s ahondroplazijom koji su primali supkutane injekcije vosoritida 15 µg/kg jednom dnevno

tijekom 52 tjedna. Farmakokinetička izloženost vosoritidu u 15 bolesnika u dobi od 2 do < 5 godina bila je usporediva sa starijom djecom.

U 8 bolesnika u dobi od 6 mjeseci do < 2 godine, koji su primali 30 µg/kg jednom dnevno, farmakokinetička izloženost vosoritidu bila je 65 % do 70 % veća nego kod starije djece (u

dobi > 2 godine) koja su primala 15 µg/kg jednom dnevno. U 9 bolesnika u dobi < 6 mjeseci koji su primali 30 µg/kg jednom dnevno, farmakokinetička izloženost vosoritidu bila je 57 % do 105 % veća nego kod starije djece (u dobi > 2 godine) koja su primala 15 µg/kg jednom dnevno.

Apsorpcija

Vosoritid je bio apsorbiran s medijanom Tmax od 15 minuta. Srednja vrijednost (± SD) maksimalne koncentracije (Cmax) i površine ispod krivulje koncentracija-vrijeme od nultog vremena do zadnje mjerljive koncentracije (AUC0-t) zapažena nakon 52 tjedna liječenja bila je 5800 (± 3680) pg/ml, odnosno 290 000 (± 235 000) pg-min/ml. Bioraspoloživost vosoritida nije procijenjena u kliničkim ispitivanjima.

Distribucija

Srednja vrijednost (± SD) prividnog volumena distribucije nakon 52 tjedna liječenja bila je 2910 (± 1660) ml/kg.

Biotransformacija

Očekuje se da će se metabolizam vosoritida odvijati kataboličkim putovima i da će se razgraditi u male fragmente peptida i aminokiseline.

Eliminacija

Srednja vrijednost (± SD) prividnog klirensa nakon 52 tjedna liječenja bila je 79,4 (53,0) ml/min/kg. Srednja vrijednost (± SD) poluvijeka bila je 27,9 (9,9) minuta.

Interindividualna varijabilnost (koeficijent varijacije) u prividnom klirensu bila je 33,6%. Linearnost/nelinearnost

Povećanje izloženosti u plazmi (AUC i Cmax) s dozom bilo je veće od proporcionalnog dozi u rasponu doza od 2,5 (0,17 puta od preporučene doze) do 30,0 μg/kg/dan (dvostruko od odobrene doze).

Posebne populacije

Nisu primijećene klinički značajne razlike u farmakokinetici vosoritida na temelju dobi (od 0,9 do 16 godina), spola, rase ili etničke pripadnosti.

Tjelesna težina

Tjelesna težina jedina je značajna kovarijanca za klirens vosoritida ili volumen distribucije. Prividni klirens i volumen distribucije vosoritida povećavali su se s porastom tjelesne težine u bolesnika s ahondroplazijom (od 9 do 74,5 kg). Propisano doziranje (vidjeti dio 4.2) uzima u obzir to odstupanje i

preporučuje primjenu doza viših (u bolesnika između 10 i 16 kg tjelesne težine) ili nižih (u bolesnika tjelesne težine veće od 44 kg) od „standardne doze” od 15 µg/kg kako bi se omogućila slična razina izloženosti u svim rasponima tjelesne težine.

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega i jetre

Sigurnost i djelotvornost vosoritida u bolesnika s poremećajem funkcije bubrega ili jetre nisu ustanovljene. Na temelju mehanizma eliminacije, ne očekuje se da će oštećenje funkcije bubrega ili jetre promijeniti farmakokinetiku vosoritida.

Ispitivanja interakcija lijekova

Ispitivanja inhibicije i indukcije citokroma P450 (CYP) in vitro pokazala su da vosoritid nije inhibirao CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, ili 3A4/5, niti inducirao CYP 1A2, 2B6, ili 3A4/5 pri klinički značajnim koncentracijama. In vitro ispitivanja interakcija također su pokazala slab potencijal interakcije s transporterima lijekova OAT1, OAT3, OCT 1, OCT 2, OATP1B1, OATP1B3, MATE 1, KATE2-K, BCRP, P-gp i BSEP pri klinički relevantnim koncentracijama.

Prašak

citratna kiselina (E 330) natrijev citrat (E 331) trehaloza dihidrat manitol (E 421) metionin

polisorbat 80 (E 433) Otapalo

voda za injekcije

Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

Neotvorene bočice

4 godine Rekonstituirana otopina

Kemijska i fizikalna stabilnost dokazane su tijekom 3 sata na 25 °C.

S mikrobiološkog stajališta, osim ako metoda rekonstitucije ne isključuje rizik mikrobiološke kontaminacije, otopina se mora upotrijebiti odmah.

Ako se ne upotrijebi odmah, lijek Voxzogo se mora primijeniti u roku od 3 sata nakon rekonstitucije (vidjeti dio 4.2).

Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Voxzogo se može čuvati na sobnoj temperaturi ispod 30 °C u jednokratnom razdoblju do 90 dana, ali ne nakon isteka roka valjanosti. Ne vraćati Voxzogo u hladnjak nakon čuvanja na sobnoj temperaturi.

Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

Vosoritid 0,4 mg prašak i otapalo za otopinu za injekciju

Prašak

Bočica (staklo) od 2 ml s gumenim čepom (butil ili bromobutil) i bijelom kapicom.

Otapalo

Napunjena štrcaljka (staklo) s klipom (bromobutil) i zatvaračem na vrhu s luer lock nastavkom te sigurnosnom i zaštitnom brtvom koja sadrži 0,5 ml vode za injekcije.

Vosoritid 0,56 mg prašak i otapalo za otopinu za injekciju

Prašak

Bočica (staklo) od 2 ml s gumenim čepom (butil ili bromobutil) i grimizno-ljubičastom kapicom.

Otapalo

Napunjena štrcaljka (staklo) s klipom (bromobutil) i zatvaračem na vrhu s luer lock nastavkom te sigurnosnom i zaštitnom brtvom koja sadrži 0,7 ml vode za injekcije.

Vosoritid 1,2 mg prašak i otapalo za otopinu za injekciju

Prašak

Bočica (staklo) od 2 ml s gumenim čepom (butil ili bromobutil) i sivom kapicom.

Otapalo

Napunjena štrcaljka (staklo) s klipom (bromobutil) i zatvaračem na vrhu s luer lock nastavkom te sigurnosnom i zaštitnom brtvom koja sadrži 0,6 ml vode za injekcije.

Jedna kutija sadrži:

• 10 bočica lijeka Voxzogo

• 10 napunjenih štrcaljki s vodom za injekcije

• 10 pojedinačnih jednokratnih igala (23 G, za rekonstituciju)

• 10 pojedinačnih jednokratnih štrcaljki (30 G, za primjenu)

i druga rukovanja lijekom

Priprema lijeka Voxzogo za supkutanu injekciju.

• Ispravnu jačinu lijeka Voxzogo i ispravno napunjenu štrcaljku otapala (volumen rekonstitucije) treba potvrditi na temelju tjelesne težine bolesnika (vidjeti Tablicu 1).

• Sav potreban pomoćni pribor mora biti spreman prije započinjanja.

  • Jastučići natopljeni alkoholom

  • Gaze ili flasteri

  • Spremnik za odlaganje oštrih predmeta

• Bočicu lijeka Voxzogo i otapalo u napunjenoj štrcaljki (voda za injekcije) treba izvaditi iz hladnjaka i ostaviti da dostignu sobnu temperaturu prije rekonstitucije lijeka Voxzogo.

• Iglu za otapalo treba pričvrstiti na napunjenu štrcaljku s otapalom (voda za injekcije).

• U bočicu treba ubrizgati cijeli volumen otapala.

• Otapalo u bočici treba lagano vrtjeti dok se bijeli prašak potpuno ne otopi. Bočicu se ne smije tresti.

• Volumen doziranja rekonstituirane otopine treba polako povlačiti iz bočice za jednokratnu uporabu u štrcaljku.

• Rekonstituiran lijek je bistra, bezbojna do žuta tekućina. Otopina se ne smije upotrijebiti ako je promijenila boju ili je zamućena, ili ako sadrži vidljive čestice.

• Nakon rekonstitucije, lijek Voxzogo se može držati u bočici na sobnoj temperaturi do 25 °C najviše 3 sata. Lijek ne sadrži konzervans.

• Za primjenu, potreban volumen doze mora se izvući iz bočice priloženom štrcaljkom za primjenu (vidjeti Tablicu 1).

• Jedna bočica i jedna napunjena štrcaljka namijenjene su samo za jednokratnu uporabu.

• Treba koristiti samo priloženu štrcaljku za primjenu.

  Zbrinjavanje

  Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima. Sve igle i štrcaljke treba odložiti u spremnik za odlaganje oštrih predmeta.