Liječenje ovisnosti o opioidima u okviru medicinskog, socijalnog i psihološkog liječenja. Liječenje je namijenjeno za primjenu u odraslih i adolescenata u dobi od 16 godina ili više.

Primjena lijeka Buvidal ograničena je na zdravstvene radnike. Liječenje mora započeti i nastaviti nadzirati liječnik s iskustvom u liječenju ovisnosti o opiodima. Treba poduzeti odgovarajuće mjere opreza pri propisivanju i izdavanju buprenorfina kao što su praćenje bolesnika kroz posjete uz klinički nadzor u skladu s bolesnikovim potrebama. Nije dopušteno izdavati lijek za primjenu u kući ili samostalnu primjenu od strane bolesnika.

Prije početka liječenja treba poduzeti mjere opreza

Kako bi se izbjeglo izazivanje simptoma ustezanja, liječenje lijekom Buvidal treba početi kod očitih objektivnih i jasnih znakova blagog do umjerenog ustezanja (vidjeti dio 4.4). Prije početka liječenja, mora se utvrditi koja se vrsta opioida koristi (tj. kratkodjelujući ili dugodjelujući opioidi), vrijeme od zadnje uporabe opioida te stupanj ovisnosti o opioidima.

• Za bolesnike koji uzimaju heroin ili kratkodjelujuće opioide, početna doza lijeka Buvidal ne smije se davati dok nije proteklo najmanje 6 sati od zadnjeg uzimanja opioida od strane bolesnika.

• Za bolesnike koji uzimaju metadon, dozu metadona treba smanjiti na najviše 30 mg/dan prije početka terapije lijekom Buvidal, koji se ne smije davati dok nije proteklo najmanje 24 sata nakon što je bolesnik primio zadnju dozu metadona. Buvidal može izazvati simptome ustezanja u bolesnika koji su ovisni o metadonu.

  Doziranje

  Početak liječenja bolesnika koji prethodno nisu primali buprenorfin

  Bolesnici koji prethodno nisu izloženi buprenorfinu trebaju dobiti sublingvalni buprenorfin u dozi od 4 mg i biti na promatranju jedan sat prije prve primjene lijeka Buvidal tjednim režimom liječenja, kako bi se potvrdilo podnošenje buprenorfina.

  Preporučena početna doza lijeka Buvidal je 16 mg, s jednom ili dvije dodatne doze od 8 mg s razmakom od najmanje 1 dan, do ciljane doze od 24 mg ili 32 mg u prvom tjednu liječenja. Preporučena doza za drugi tjedan liječenja je ukupna doza primijenjena tijekom tjedna uvođenja.

  Liječenje lijekom Buvidal mjesečnim režimom liječenja može započeti nakon uvodnog liječenja lijekom Buvidal tjednim režimom, u skladu s konverzijom doze u Tablici 1 i nakon što su bolesnici stabilizirani na tjednom liječenju (četiri tjedna ili više kad je to praktično).

  Prelazak sa sublingvalnog buprenorfina na Buvidal

  Bolesnici koji se liječe sublingvalnim buprenorfinom mogu izravno prijeći na tjedni ili mjesečni režim liječenja lijekom Buvidal, počevši sljedeći dan nakon zadnje terapijske doze sublingvalnog buprenorfina, u skladu s preporukama za doziranje navedenima u Tablici 1. Preporuča se pomnije nadzirati bolesnike u razdoblju doziranja nakon prelaska.

  Tablica 1. Konvencionalne dnevne terapijske doze sublingvalnog buprenorfina i preporučene odgovarajuće tjedne i mjesečne doze lijeka Buvidal
  Dnevna doza sublingvalnog buprenorfina	Tjedna doza lijeka Buvidal	Mjesečna doza lijeka Buvidal
  2-6 mg	8 mg
  8-10 mg	16 mg	64 mg
  12-16 mg	24 mg	96 mg
  18-24 mg	32 mg	128 mg
  26-32 mg		160 mg

  Bolesnici mogu prijeći sa sublingvalnog buprenorfina od 26-32 mg izravno na mjesečni režim liječenja lijekom Buvidal od 160 mg uz pomno praćenje tijekom razdoblja doziranja nakon prelaska.

  Doza buprenorfina izražena u mg može se razlikovati od jednog do drugog sublingvalnog lijeka, što treba uzeti u obzir kod svakog proizvoda. Farmakokinetička svojstva lijeka Buvidal opisana su u dijelu 5.2.

  Terapija održavanja i prilagodbe doze

  Buvidal se može primjenjivati jednom tjedno ili jednom mjesečno. Doze se mogu povećavati ili smanjivati, a bolesnici mogu prelaziti s tjednih na mjesečne primjene lijeka i obrnuto u skladu s osobnim potrebama i kliničkoj prosudbi ordinirajućeg liječnika, prema preporukama iz Tablice 1. Možda će biti potrebno pomnije praćenje bolesnika nakon prelaska. Procjena dugoročnog liječenja temelji se na podacima prikupljenima tijekom 48 tjedana.

  Dodatne doze

  Kod nezakazanog posjeta između redovnih tjednih i mjesečnih doza može se primijeniti najviše jedna

  dodatna doza lijeka Buvidal od 8 mg, na osnovi individualnih privremenih potreba bolesnika.

  Najviša tjedna doza u bolesnika koji su na tjednom liječenju lijekom Buvidal je 32 mg s dodatnom dozom od 8 mg. Najviša mjesečna doza za bolesnike koji su na mjesečnom liječenju lijekom Buvidal je 160 mg.

  Propuštene doze

  Kako bi se izbjeglo propuštanje doza, tjedna doza može se primijeniti do 2 dana prije ili nakon predviđene tjedne vremenske točke primjene, a mjesečna doza se može primijeniti do 1 tjedan prije ili nakon predviđene mjesečne vremenske točke primjene.

  Ako se doza propusti, sljedeću dozu treba dati što je prije praktično izvedivo.

  Ciljevi liječenja i prekid liječenja

  Prije početka liječenja lijekom Buvidal potrebno je s bolesnikom dogovoriti ciljeve liječenja. Ako je liječenje lijekom Buvidal prekinuto, potrebno je uzeti u obzir njegova svojstva produljenog oslobađanja i može biti preporučljivo postupno smanjivati dozu kako bi se spriječili simptomi ustezanja (vidjeti dio 4.4). Ako bolesnik prelazi na liječenja sublingvalnim buprenorfinom, to treba učiniti tjedan dana nakon zadnje tjedne doze ili mjesec dana nakon zadnje mjesečne doze lijeka Buvidal, u skladu s preporukama iz Tablice 1.

  Posebne populacije

  Starije osobe

  Sigurnost i djelotvornost buprenorfina u bolesnika starijih od 65 godina nisu ustanovljene. Nije

  moguće dati preporuku o doziranju.

  Općenito, preporučeno doziranje za starije bolesnike s normalnom bubrežnom funkcijom je isto za mlađe odrasle bolesnike s normalnom bubrežnom funkcijom. Međutim, kako je u starijih bolesnika moguća smanjena bubrežna/jetrena funkcija, može biti potrebna prilagodba doze (vidjeti u nastavku).

  Oštećenje funkcije jetre

  Buprenorfin treba oprezno primjenjivati u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2). U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre primjena buprenorfina je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

  Oštećenje funkcije bubrega

  Promjena doze buprenorfina nije potrebna u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega. Preporučuje se oprez pri doziranju u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min) (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

  Pedijatrijska populacija

  Sigurnost i djelotvornost buprenorfina u djece i adolescenata mlađih od 16 godina nisu još ustanovljene (vidjeti dio 4.4). Nema dostupnih podataka.

  Način primjene

  Buvidal je namijenjen samo za supkutanu primjenu. Treba ga ubrizgati polako i do kraja u potkožno tkivo na jednom od više mogućih mjesta za primjenu (stražnjica, trbuh ili nadlaktica), pod uvjetom da ima dovoljno potkožnog tkiva. Svako područje može imati više mjesta za ubrizgavanje. Mjesta za ubrizgavanje treba mijenjati i kod tjednih i kod mjesečnih injekcija. Mora proći najmanje 8 tjedana prije ponovnog ubrizgavanja tjedne doze u prethodno korišteno mjesto ubrizgavanja. Nema kliničkih podataka koji bi podržali ponovno injektiranje mjesečne doze u isto mjesto. Nije vjerojatno da to predstavlja sigurnosni problem. Odluka o ponovnom injektiranju u isto mjesto mora se donijeti uz kliničku procjenu nadležnog liječnika. Primijenjena doza mora se dati jednom injekcijom i ne dijeliti na više primjena. Doza se ne smije davati u krvne žile (intravenski), intramuskularno ni intradermalno (u kožu) (vidjeti dio 4.4). Za upute za primjenu vidjeti dio 6.6.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1

Teška respiratorna insuficijencija Teško oštećenje funkcije jetre

Akutni alkoholizam ili delirium tremens

Primjena

Treba izbjegavati nehotično ubrizgavanje lijeka Buvidal. Doza se ne smije davati u krvne žile (intravenski), intramuskularno ni intradermalno.

Ubrizgavanje lijeka u krvnu žilu, poput intravenske injekcije, može predstavljati rizik od ozbiljnog oštećenja jer Buvidal u kontaktu s tjelesnim tekućinama tvori krutu masu koja bi mogla uzrokovati ozljedu krvnih žila, začepljenje ili tromboembolijske događaje.

Kako bi se minimizirala opasnost od pogrešne primjene, zlouporabe ili prosljeđivanja lijeka u nedopuštene svrhe za koje nije namijenjen, treba poduzeti odgovarajuće mjere opreza pri propisivanju i izdavanju buprenorfina. Zdravstveni radnici trebaju primijeniti Buvidal izravno bolesniku. Nije dopušteno izdavati lijek za primjenu u kući ili samostalnu primjenu od strane bolesnika. Tijekom cijeloga liječenja potrebno je paziti na svaki pokušaj uklanjanja depoa lijeka.

Svojstva produljenog otpuštanja

Svojstva produljenog otpuštanja lijeka treba uzeti u obzir tijekom liječenja, uključujući uvođenje i prekid uzimanja lijeka (vidjeti dio 4.2). Posebno treba nadzirati bolesnike koji istodobno uzimaju druge lijekove i/ili imaju druge bolesti zbog mogućih znakova i simptoma toksičnosti, predoziranja ili ustezanja, uzrokovanih povišenim ili sniženim razinama buprenorfina (vidjeti dijelove 4.5 i 5.2).

Respiratorna depresija

Kod liječenja buprenorfinom prijavljeni su smrtni slučajevi zbog respiratorne depresije, osobito u bolesnika kod kojih se buprenorfin primjenjivao u kombinaciji s benzodiazepinima (vidjeti dio 4.5) ili kad se buprenorfin nije primjenjivao u skladu s propisanim uputama. Smrtni slučajevi također su prijavljeni vezano uz istodobnu primjenu buprenorfina i drugih depresora poput alkohola, gabapentinoida (poput pregabalina i gabapentina) (vidjeti dio 4.5) ili drugih opioida.

Buprenorfin treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s respiratornom insuficijencijom (npr. kronična opstruktivna bolest pluća, astma, plućno srce, smanjena respiratorna rezerva, hipoksija, hiperkapnija, prethodno postojeća respiratorna depresija ili kifoskolioza).

Buprenorfin u djece i osoba koje nisu ovisne o opioidima može, u slučaju nehotične ili hotimične primjene, uzrokovati tešku, potencijalno smrtonosnu respiratornu depresiju.

Depresija središnjeg živčanog sustava

Buprenorfin može uzrokovati pospanost, osobito ako se uzme zajedno s alkoholom ili depresorima središnjeg živčanog sustava (kao što su benzodiazepini, trankvilizatori, sedativi, gabapentinoidi ili hipnotici) (vidjeti dio 4.5 i 4.7).

Tolerancija i poremećaj uporabe opioida (zlouporaba i ovisnost)

Buprenorfin je parcijalni agonist µ (mi)-opioidnih receptora i kronična primjena može dovesti do ovisnosti o opioidima.

Tolerancija, fizička i psihička ovisnost te poremećaj uporabe opioida (engl. opioid use disorder, OUD) mogu se razviti nakon ponavljane primjene opioida kao što je buprenorfin. Zlouporaba ili namjerna pogrešna primjena buprenorfina mogu dovesti do predoziranja i/ili smrti. Rizik od razvoja OUD-a povećan je u bolesnika s osobnom ili obiteljskom (roditelji ili braća i sestre) anamnezom poremećaja uporabe psihoaktivnih tvari (uključujući poremećaj uzimanja alkohola), u trenutačnih korisnika duhana ili u bolesnika s osobnom anamnezom drugih poremećaja mentalnog zdravlja (npr. velika depresija, anksioznost i poremećaji ličnosti).

Prije početka liječenja buprenorfinom i tijekom liječenja, potrebno je s bolesnikom dogovoriti ciljeve

liječenja i plan završetka liječenja (vidjeti dio 4.2).

Bolesnike je potrebno pratiti radi moguće pojave znakova ponašanja povezanog s traženjem lijeka (npr. preuranjeni zahtjevi za novim izdavanjem lijeka). To uključuje provjeru istodobno uzimanih opioida i psihoaktivnih lijekova (kao što su benzodiazepini). Za bolesnike sa znakovima i simptomima OUD-a potrebno je razmotriti savjetovanje sa specijalistom za ovisnosti.

Serotoninski sindrom

Istodobna primjena lijeka Buvidal i drugih serotonergičkih lijekova kao što su inhibitori MAO, selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (SSRI), inhibitori ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (SNRI) ili triciklički antidepresivi može dovesti do serotoninskog sindroma koji je stanje opasno po život (vidjeti dio 4.5.). Ako je klinički opravdano istodobno liječenje drugim serotonergičkim lijekovima, savjetuje se pažljivo nadziranje bolesnika, posebno tijekom početka liječenja i povećanja doze.

Simptomi serotoninskog sindroma mogu uključivati promjene mentalnog statusa, autonomnu nestabilnost, neuromuskulatorne poremećaje i/ili simptome poremećaja probavnog sustava. Ako se sumnja na serotoninski sindrom, potrebno je razmotriti smanjenje doze ili prekid terapije ovisno o težini simptoma.

Hepatitis i jetreni događaji

Prije početka terapije preporučuje se napraviti i dokumentirati osnovne pretrage funkcije jetre i status virusnog hepatitisa. U bolesnika koji su pozitivni na virusni hepatitis, istodobno primaju druge lijekove (vidjeti dio 4.5) i/ili onih s postojećim poremećajem funkcije jetre postoji veći rizik od oštećenja jetre. Preporučuje se redovito praćenje funkcije jetre.

Slučajevi aktunog oštećenja jetre prijavljeni su vezano uz primjenu lijekova koji sadrže buprenorfin u bolesnika ovisnih o opioidima u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja u promet. Poremećaji su se kretali u rasponu od prolaznih asimptomatskih povišenja jetrenih transaminaza do pojedinačnih izvješća o slučajevima citolitičkog hepatitisa, zatajenja jetre, nekroze jetre, hepatorenalnog sindroma, hepatalne encefalopatije i smrti. U mnogim slučajevima prisutnost postojećih abnormalnosti jetrenih enzima, genetskih bolesti, infekcije virusom hepatitisa B ili C, alkoholizma, anoreksije, uz istodobnu primjenu drugih potencijalno hepatotoksičnih lijekova i aktualna intravenska uporaba sredstava ovisnosti mogli su prouzročiti ove poremećaje ili im doprinijeti. Spomenuti čimbenici moraju se uzeti u obzir prije propisivanja buprenorfina, kao i tijekom samog liječenja. Kada se sumnja na jetreni događaj, potrebne su daljnje biološke i etiološke procjene. Ovisno o nalazima, davanje lijeka Buvidal se može prekinuti. Može biti potrebno praćenje i nakon razdoblja tjednog i mjesečnog liječenja. Ako se nastavi s liječenjem, treba pomno pratiti funkciju jetre.

Izazivanje sindroma ustezanja od opioida

Pri započinjanju terapije buprenorfinom, treba biti svjestan parcijalnog agonističkog profila buprenorfina. Lijekovi koji sadrže buprenorfin doveli su do izazivanja simptoma ustezanja u bolesnika ovisnih o opioidima, kada su se primjenjivali prije povlačenja agonističkih učinaka nedavnog uzimanja ili zlouporabe opioida. Kako bi se izbjeglo izazivanje sindroma ustezanja, uvođenje

buprenorfina treba poduzeti nakon očitih, objektivnih, blagih do umjerenih znakova i simptoma ustezanja lijeka (vidjeti dio 4.2).

Prekid liječenja može uzrokovati sindrom ustezanja s odgođenim nastupom. Oštećenje funkcije jetre

Buprenorfin se opsežno metabolizira u jetri. Bolesnike s umjerenim oštećenjem funkcije jetre treba pratiti zbog znakova i simptoma izazvanih ustezanjem od opioida, toksičnosti ili predoziranja uzrokovanih povišenim razinama buprenorfina. Buprenorfin treba oprezno primjenjivati u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2). Jetrenu funkciju tijekom liječenja treba redovito pratiti. Primjena buprenorfina kontraindicirana je u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.3).

Oštećenje funkcije bubrega

U bolesnika sa zatajenjem bubrega nakupljaju se metaboliti buprenorfina. Preporučuje se oprez pri doziranju u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <30 ml/min) (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Produljenje QT intervala

Treba postupati oprezno kod paralelne primjene lijeka Buvidal s ostalim lijekovima koji produljuju QT interval i u bolesnika s anamnezom sindroma dugog QT intervala ili drugih čimbenika rizika za produljenje QT intervala.

Liječenje akutne boli

Za liječenje akutne boli tijekom kontinuirane primjene lijeka Buvidal, može biti potrebna kombinirana primjena opioida s visokim afinitetom za µ (mi) opioidne receptore (primjerice fentanil), neopioidnih analgetika i lokalne anestezije. Titracija oralnog ili intravenskog kratkodjelujućeg opioidnog analgetika (morfina s trenutnim oslobađanjem, oksikodona ili fentanila) do željenog analgetskog učinka u bolesnika liječenih lijekom Buvidal, može zahtijevati više doze. Bolesnike treba pratiti tijekom liječenja.

Primjena u djece i adolescenata

Sigurnost i djelotvornost buprenorfina u djece mlađe od 16 godina nisu ustanovljene (vidjeti dio 4.2). S obzirom na ograničene podatke u adolescenata (u dobi od 16 ili 17 godina), bolesnici ove dobne skupine trebaju se pažljivije nadzirati tijekom liječenja.

Poremećaji disanja povezani sa spavanjem

Opioidi mogu uzrokovati poremećaje disanja povezane sa spavanjem, uključujući centralnu apneju tijekom spavanja (engl. Central Sleep Apnoea, CSA) i hipoksemiju povezanu sa spavanjem. Primjena opioida povećava rizik od CSA, koji je ovisan o dozi. U bolesnika u kojih se javi CSA, potrebno je razmotriti smanjenje ukupne doze opioida.

Učinci vezani uz skupinu kojoj lijek pripada

Opioidi mogu uzrokovati ortostatsku hipotenziju.

Opioidi mogu povećati tlak cerebrospinalne tekućine, što može uzrokovati napadaje. Stoga je opioide potrebno koristiti uz oprez u bolesnika s ozljedom glave, intrakranijalnim lezijama i drugim okolnostima u kojima bi cerebrospinalni tlak mogao biti povišen ili u bolesnika s napadajima u anamnezi.

Opioide je potrebno koristiti uz oprez u bolesnika s hipotenzijom, hipertrofijom prostate ili stenozom

uretre.

Mioza potaknuta opioidima, promjene u razini svijesti ili promjene u percepciji boli kao simptomi bolesti mogu utjecati na procjenu bolesnika ili otežati dijagnozu ili prikriti klinički tijek istodobno prisutne bolesti.

Opioide je potrebno koristiti uz oprez u bolesnika s miksedemom, hipotireoidizmom ili insuficijencijom adrenalnog korteksa (npr. Addisonova bolest).

Opioidi povećavaju intrakoledohalni tlak i stoga ih je potrebno koristiti uz oprez u bolesnika s disfunkcijom bilijarnog trakta.

Lateks

U formulaciji zaštitnog poklopca igle ne koristi se prirodna guma ili lateks. Međutim, ne može se isključiti prisutnost u zanemarivim tragovima te stoga postoji potencijalni rizik od alergijskih reakcija u osoba osjetljivih na lateks koji se ne može u potpunosti odbaciti.

Nisu provedena ispitivanja interakcija.

Buprenorfin treba koristiti uz oprez kod istodobne primjene s:

• naltreksonom i nalmefenom: Oni su antagonisti opioida koji mogu blokirati farmakološke učinke buprenorfina. Za bolesnike ovisne o opioidima koji trenutno primaju terapiju buprenorfinom, naltrekson može izazvati iznenadan nastup produljenih i intezivnih simptoma ustezanja opioida. U bolesnika koji trenutno primaju terapiju naltreksonom, naltrekson može blokirati ciljane terapijske učinke buprenorfina.

• alkoholnim pićima ili lijekovima koji sadrže alkohol jer alkohol pojačava sedativni učinak buprenorfina (vidjeti dio 4.7).

• benzodiazepinima: Ova kombinacija može dovesti do smrti zbog respiratorne depresije središnjeg podrijetla. Stoga se doze moraju pažljivo nadzirati i ta se kombinacija lijekova mora izbjegavati u slučajevima u kojima postoji rizik od zlouporabe. Bolesnike treba upozoriti da je iznimno opasno samoprimjenjivati nepropisane benzodiazepine tijekom uzimanja ovog lijeka, a također ih treba upozoriti da uzimaju benzodiazepine zajedno s ovim lijekom isključivo prema uputama njihovog liječnika (vidjeti dio 4.4).

• gabapentinoidima: Istodobna primjena lijeka Buvidal s gabapentinoidima (gabapentin i pregabalin) može dovesti do respiratorne depresije, hipotenzije, duboke sedacije, kome ili smrti. Stoga se doze moraju pažljivo nadzirati i ta se kombinacija lijekova mora izbjegavati u slučajevima u kojima postoji rizik od zlouporabe. Bolesnike treba upozoriti da gabapentionide koriste istodobno s ovim lijekom samo prema uputama svojeg liječnika (vidjeti dio 4.4).

• serotonergičkim lijekovima kao što su inhibitori MAO, selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (SSRI), inhibitori ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (SNRI) ili triciklički antidepresivi zbog povećanja rizika od serotoninskog sindroma, koji je stanje potencijalno opasno po život (vidjeti dio 4.4).

• drugim supresorima središnjeg živčanog sustava: Drugi derivati opioida (npr. metadon, analgetici i antitusici), određeni antidepresivi, sedativni antagonisti H1-receptora, barbiturati, drugi anksioliticima koji nisu benzodiazepini, antipsihotici, klonidin i slične tvari. Ove kombinacije povećavaju depresiju središnjeg živčanog sustava. Smanjena razina pažnje može povećavati rizik pri upravljanju vozilima i strojevima (vidjeti dio 4.7).

• opioidnim analgeticima: Dostatnu analgeziju možda će biti teško postići kada se puni agonist opioida primjenjuje u bolesnika koji primaju buprenorfin. Također, postoji mogućnost predoziranja punim agonistom, naročito kad se pokušavaju nadići učinci buprenorfina koji je parcijalni agonist ili kad su razine buprenorfina u plazmi u opadanju (vidjeti dio 4.4)

• Buprenorfin se metabolizira u norbuprenorfin primarno pomoću CYP3A4. Interakcija s istodobno primjenjivanim induktorima ili inhibitorima utvrđena je u ispitivanjima u kojima se koristi transmukozni i transdermalni buprenorfin. Buprenorfin se također metabolizira u buprenorfin-3β-glukuronid pomoću UGT1A1.

  • Inhibitori CYP3A4 mogu inhibirati metabolizam buprenorfina što rezultira povećanim ^{vrijednostima za C}max ^{i AUC buprenorfina i norbuprenorfina: Buvidal zaobilazi} metabolizam prvog prolaska kroz jetru i očekuje se slabiji učinak inhibitora CYP3A4 (npr. inhibitora proteaze poput ritonavira, nelfinavira ili indinavira ili azolnih antimikotika poput ketokonazola ili itrakonazola, ili makrolidnih antibiotika) na metabolizam buprenorfina kod istodobne primjene s lijekom Buvidal u usporedbi s istodobnom primjenom sa sublingvalnim buprenorfinom. Kod prelaska sa sublingvalnog buprenorfina na Buvidal, može biti potrebno pratiti bolesnike kako bi se osiguralo da su razine buprenorfina u plazmi odgovarajuće.

    Bolesnici koji već primaju Buvidal i počinju liječenje inhibitorima CYP3A4 trebaju se liječiti tjednim dozama lijeka Buvidal i nadzirati zbog znakova i simptoma prekomjernih doza. Za razliku od toga, ako bolesnik koji istodobno prima terapiju lijekom Buvidal i inhibitorom CYP3A4 prekine liječenje inhibitorom CYP3A4, treba ga nadzirati za simptome ustezanja (vidjeti dio 4.4).

  • Induktori CYP3A4 mogu inducirati metabolizam buprenorfina što rezultira smanjenjem razina buprenorfina. Buvidal zaobilazi metabolizam prvog prolaska kroz jetru i očekuje se slabiji učinak induktora CYP3A4 (npr. fenobarbitala, karbamazepina, fenitoina ili rifampicina) na metabolizam buprenorfina kod istodobne primjene s lijekom Buvidal u usporedbi s istodobnom primjenom sa sublingvalnim buprenorfinom. Kod prelaska sa sublingvalnog buprenorfina na Buvidal, bolesnike može biti potrebno pratiti kako bi se osiguralo da su razine buprenorfina u plazmi odgovarajuće. Bolesnici koji već primaju Buvidal i počinju liječenje induktorima CYP3A4 trebaju se liječiti tjednim dozama lijeka Buvidal i nadzirati zbog znakova i simptoma ustezanja. Za razliku od toga, ako bolesnik koji istodobno prima terapiju lijekom Buvidal i induktorom CYP3A4 prekine liječenje induktorom CYP3A4, treba ga nadzirati za simptome predoziranja.

  • Inhibitori UGT1A1 mogu utjecati na sistemsko izlaganje buprenorfina.

• inhibitorima monoaminooksidaze (MAOI): Na osnovi iskustva s morfinom, moguće je pojačanje učinaka opioida.

• istodobna primjena buprenorfina s antikolinergicima ili lijekovima s antikolinergičkom aktivnosti (npr. triciklički antidepresivi, antihistaminici, antipsihotici, miorelaksansi, antiparkinsonici) može dovesti do pojačanih antikolinerkičkih nuspojava.

Trudnoća

Nema podataka ili postoje ograničeni podaci o primjeni buprenorfina u trudnica. Ispitivanja na životinjama nisu pokazala reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Buprenorfin se za vrijeme trudnoće smije koristiti samo ako potencijalna korist nadmašuje potencijalnu opasnost za fetus.

Pred kraj trudnoće, buprenorfin može izazvati respiratornu depresiju u novorođenčeta, čak i nakon kratkog razdoblja primjene. Dugoročna primjena u zadnjem tromjesečju trudnoće može izazvati sindrom ustezanja u novorođenčeta (npr. hipertoniju, neonatalni tremor, neonatalnu agitaciju, mioklonus ili konvulzije). Sindrom se obično pojavljuje nekoliko sati do nekoliko dana nakon rođenja.

Zbog dugog poluvijeka buprenorfina, potrebno je razmotriti praćenje novorođenčeta tijekom prvih nekoliko dana života, a radi sprječavanja rizika od respiratorne depresije ili sindroma ustezanja u novorođenčeta.

Dojenje

Buprenorfin i njegovi metaboliti izlučuju se u majčino mlijeko i Buvidal tijekom dojenja treba koristiti

oprezno.

Plodnost

Nema podataka o učincima buprenorfina na plodnost ljudi ili su ograničeni. Učinak buprenorfina na plodnost u životinja nije zabilježen (vidjeti dio 5.3).

Buprenorfin malo do umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima kad se primjenjuje u bolesnika ovisnih o opioidima. Buprenorfin može izazvati omamljenost, omaglicu ili umanjiti sposobnost razmišljanja, osobito tijekom početka liječenja i prilagodbe doze. Ako se uzima zajedno s alkoholom ili depresorima središnjeg živčanog sustava, učinak će vjerojatno biti naglašeniji (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Bolesnika treba upozoriti da ne vozi ili upravlja opasnim strojevima dok uzima ovaj lijek sve dok se ne sazna kako lijek utječe na bolesnika. Zdravstveni radnik koji liječi bolesnika mora dati individualne preporuke svakom bolesniku.

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće prijavljivane reakcije na buprenorfin su glavobolja, mučnina, hiperhidroza, nesanica,

sindrom ustezanja lijeka i bolovi.

Tablični popis nuspojava

Tablica 2 prikazuje nuspojave koje su prijavljene za buprenorfin, uključujući Buvidal. Korišteni su sljedeći termini i učestalosti: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1 000 i

< 1/100) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Opis odabranih nuspojava

Reakcije na mjestu primjene injekcije

U dvostruko slijepom ispitivanju faze III, u kojem se ispitivala djelotvornost, zabilježene su nuspojave vezane uz mjestu primjene injekcije u 36 (16,9%) od 213 bolesnika (5% primijenjenih injekcija) u skupini liječenih lijekom Buvidal. Najčešće nuspojave bile su bol na mjestu primjene injekcije (8,9%), svrbež na mjestu ubrizgavanja (6,1%) i eritem na mjestu primjene injekcije (4,7%). Sve reakcije na mjestu primjene injekcije bile su blagog ili umjerenog intenziteta i većina slučajeva bila je prolaznog karaktera.

Nuspojave na mjestu primjene koje uključuju apsces, ulceraciju i nekrozu na mjestu primjene injekcije prijavljene su u razdoblju nakon stavljanja lijeka Buvidal u promet.

Ovisnost o lijeku

Ponavljana primjena buprenorfina može dovesti do razvoja ovisnosti o lijeku, čak i pri terapijskim dozama. Rizik od ovisnosti o lijeku može varirati ovisno o bolesnikovim individualnim čimbenicima rizika bolesnika, doziranju i trajanju liječenja opioidom (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Simptomi

Respiratorna depresija kao rezultat depresije središnjeg živčanog sustava je glavni simptom zbog kojeg je potrebna intervencija u slučaju predoziranja buprenorfinom jer može dovesti do respiratornog

aresta i smrti. Preliminarni simptomi predoziranja također mogu uključivati prekomjerno znojenje, somnolenciju, ambliopiju, miozu, hipotenziju, mučninu, povraćanje i/ili poremećaje govora.

Terapija

Potrebno je primijeniti opće suportivne mjere, uključujući strogu kontrolu respiratornog i kardijalnog statusa bolesnika. Treba provesti simptomatsko liječenje respiratorne depresije u skladu sa standardnim mjerama intenzivne skrbi. Mora se osigurati prohodnost dišnih puteva te asistirana ili kontrolirana ventilacija. Bolesnika treba premjestiti u okružje gdje postoji kompletna oprema za oživljavanje. Ako bolesnik povraća, treba primijeniti mjere za sprječavanje aspiracije. Preporučuje se uporaba antagonista opioida (tj. naloksona), usprkos skromnom učinku koji taj antagonist može imati u otklanjanju respiratornih simptoma buprenorfina, u usporedbi s njegovim učincima na potpune agoniste opioida.

Dugo djelovanje buprenorfina i produljeno oslobađanje iz lijeka Buvidal, treba uzeti u obzir pri određivanju trajanja terapije potrebne za uklanjanje učinaka predoziranja, (vidjeti dio 4.4). Eliminacija naloksona može biti brža od eliminacije buprenorfina, omogućujući vraćanje prethodno kontroliranih simptoma predoziranja buprenorfinom.