Vimizim 1 mg/ml koncentrat za otopinu za infuziju

Farmakoterapijska skupina: Ostali lijekovi za probavni trakt i metabolizam, enzimi. ATK oznaka: A16AB12

Mehanizam djelovanja

Mukopolisaharidoza je grupa poremećaja skladištenja u lizosomima uzrokovanih nedostatkom specifičnih lizosomskih enzima potrebnih za katabolizam glikozaminoglikana (GAG). MPS IV A je karakterizirana odsustvom ili značajnim smanjenjem aktivnosti N-acetilgalaktozamin-6-sulfataze. Nedostatak aktivnosti sulfataze rezultira nakupljanjem GAG supstrata, KS-a i kondroitin 6 sulfata (C6S) u lizosomima stanica cijelog tijela. Nakupljanje dovodi do opsežnih poremećaja u stanicama, tkivu i disfunkciji organa. Elosulfaza alfa je zamišljena kao egzogeni nadomjestak enzima N- acetilgalaktozamin-6-sulfataze koji će biti transportiran u lizosome i povećati katabolizam GAG-ova, KS-a i C6S. Unos enzima u lizosome putem stanica posredovan je kation neovisnim manoza-6-fosfat receptorom što dovodi do ponovnog uspostavljanja aktivnosti GALNS-a i klirensa KS-a i C6S.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Klinička ispitivanja provedene s Vimizimom procijenile su učinak liječenja na sistemske manifestacije MPS IV A u raznim područjima uključujući izdržljivost, respiratornu funkciju, brzinu rasta i mobilnost, kao i učinak na KS u mokraći.

Ukupno je 235 bolesnika s MPS IV A uključeno i izloženo Vimizimu u šest kliničkih ispitivanja.

Sigurnost i djelotvornost Vimizima procijenjene su u randomiziranoj, dvostruko slijepoj, placebom kontroliranoj kliničkog ispitivanja faze 3 na 176 ispitanika s MPS IV A, u dobi od 5 do 57 godina. Većina ispitanika bila je nižeg rasta, smanjene izdržljivosti i s poremećajima mišićno-koštanog sustava. Ispitanici koji su, na početku ispitivanja, mogli hodati više od 30 metara, ali manje od

325 metara u 6-minutnom testu hodanja (engl. 6 Minute Walk Test) uključeni su u ispitivanje.

Ispitanici su primali ili elosulfazu alfa 2 mg/kg svaki tjedan (n=58) ili 2 mg/kg svaki drugi tjedan (n=59) ili placebo (n=59) u ukupnom trajanju od 24 tjedna. Svi su ispitanici bili na terapiji antihistaminicima prije svake infuzije. Primarna mjera ishoda bila je promjena od početne vrijednosti u razdaljini u 6-minutnom testu hodanja u usporedbi s placebom u 24. tjednu. Sekundarne mjere ishoda bile su promjene od početne vrijednosti u 3-minutnom testu penjanja stepenicama (engl.

3 Minute Stair Climb Test) i razinama KS-a u mokraći u 24. tjednu. U produžetak ispitivanja naknadno je uključeno ukupno 173 ispitanika, a ispitanici su primali ili dozu elosulfaze alfa od 2 mg/kg svaki tjedan ili 2 mg/kg svaki drugi tjedan, a nakon dobivenih rezultata nakon 24. tjedna svi su prebačeni na dozu od 2 mg/kg svaki tjedan.

Primarne i sekundarne mjere ishoda procijenjene su u 24. tjednu (vidjeti Tablicu 3). Modelirani učinak ^liječenja na udaljenost prehodanu za 6 minuta u usporedbi s placebom bio je 22,5 m (CI95^, 4,0; 40,9; p=0,0174) za režim doziranja od 2 mg/kg/tjedno. Modelirani učinak liječenja na broj prijeđenih ^stepenica u minuti u usporedbi s placebom bio je 1,1 stepenica/minuti (CI95^, -2,1; 4,4; p=0,4935) za režim doziranja od 2 mg/kg/tjedno. Modelirani učinak liječenja za postotak promjene KS-a u mokraći ^u usporedbi s placebom bio je -40,7 % (CI95^, -49,0; -32,4; p<0,0001) za režim doze od 2 mg/kg/tjedno. Razlika je u svim mjerama ishoda bila najveća između placebo grupe i grupe tjednog liječenja.

Rezultati za režim liječenja svaki drugi tjedan na udaljenost prehodanu u 6 minuta ili broj prijeđenih stepenica u minuti bili su usporedivi s placebom.

Tablica 3: Rezultati u placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju pri dozi od 2 mg/kg tjelesne težine tjedno

* Jedan je bolesnik u grupi liječenoj Vimizimom odustao nakon 1 infuzije

‡ Srednja vrijednost bazirana na modelu Vimizim nasuprot placebu, prilagođena za početnu vrijednost

U dodatnim produžetcima ispitivanja, bolesnici koji su primili elosulfazu alfa u dozi 2 mg/kg svaki tjedan, pokazali su održavanje početnog poboljšanja izdržljivosti i održanom smanjenju KS-a u mokraći u trajanju do 156 tjedana.

Pedijatrijska populacija

Važno je početi liječenje što je prije moguće.

Većina ispitanika koja je primila Vimizim u kliničkim ispitivanjima pripadala je pedijatrijskoj i adolescentskoj populaciji (5 do 17 godina). U otvorenom ispitivanju 15 pedijatrijskih ispitanika s MPS IV A mlađih od 5 godina (9 mjeseci do < 5 godina) primalo je 2 mg/kg Vimizima jednom tjedno tijekom 52 tjedna. Ispitanici su nastavili sudjelovati u dugoročnom opservacijskom ispitivanju zasnovanom na praćenju od najmanje dodatna 52 tjedna, u ukupnom trajanju od 104 tjedna.

Sigurnosni i farmakodinamički rezultati u ovih ispitanika u skladu su s rezultatima uočenim u prva 52 tjedna (vidjeti dio 4.8). Početna srednja (±SD) normalizirana z-vrijednost visine u stojećem položaju iznosila je -1,6 (±1,61). Nakon prva 52 tjedna liječenja, normalizirana z-vrijednost visine u

stojećem položaju iznosila je -1,9 (±1,62). Srednja (±SD) normalizirana z-vrijednost visine u stojećem položaju u 104. tjednu iznosila je -3,1 (±1,13).

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja Vimizima u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije s MPS IV A. Vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni.

Farmakokinetički parametri elosulfaze alfa procijenjeni su kod 23 ispitanika s MPS IV A koji su primali tjednu intravensku infuziju od 2 mg/kg elosulfaze alfa u trajanju od otprilike 4 sata tijekom

22 tjedna, a usporedili su se parametri u 0. tjednu i 22. tjednu. U 22. tjednu, srednja vrijednost AUC0-t bila je povećana za 181%, a Cmax za 192% u usporedbi s 0. tjednom.

Tablica 4: Farmakokinetička svojstva

^*AUC0-t^, površina ispod krivulje koncentracija u plazmi-vrijeme od vremena nula do vremena posljednje mjerljive koncentracije;

^†Cmax^, zabilježena maksimalna koncentracija u plazmi;

‡ CL, ukupni klirens elosulfaze alfa nakon intravenske primjene;

^§t1/2^, poluvrijeme eliminacije;

^¶Tmax, ^vrijeme od nule do maksimalne koncentracije u plazmi

Biotransformacija

Elosulfaza alfa je protein i očekuje se da će se metabolički razgraditi hidrolizom peptida. Posljedično, ne očekuje se da će oštećenje funkcije jetre utjecati na farmakokinetiku elosulfaze alfa.

Eliminacija

Eliminacija elosulfaze alfa putem bubrega se smatra manje značajnim putem klirensa. Srednji ^poluvijek (t1/2⁾ povećao se sa 7,52 minuta u 0. tjednu na 35,9 minuta u 22 tjednu. Muški i ženski ispitanici imali su usporedivi klirens elosulfaze alfa, a klirens nije pokazao trend povezan s dobi ili težinom u 22. tjednu. Procijenjen je utjecaj protutijela na farmakokinetiku elosulfaze alfa. Nije primijećena povezanost između ukupnog titra protutijela i klirensa elosulfaze. Međutim, ispitanici s pozitivnim neutralizirajućim odgovorom protutijela imali su smanjene vrijednosti ukupnog klirensa ^(CL) i produljeni t1/2^. Usprkos promjenama farmakokinetičkog profila, prisutnost neutralizirajućih protutijela nije utjecala na farmakodinamiku, djelotvornost ili sigurnost ispitanika liječenih elosulfazom alfa. Nije primijećena akumulacija elosulfaze alfa u plazmi nakon tjednog doziranja.

natrijev acetat trihidrat

natrijev dihidrogenfosfat hidrat argininklorid

sorbitol (E420) polisorbat 20 voda za injekcije

Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

3 godine

Nakon razrjeđivanja

Kemijska i fizička stabilnost lijeka u primjeni dokazana je u trajanju do 24 sata na temperaturi od 2°C - 8°C, nakon čega slijedi do 24 sata na temperaturi od 23°C - 27°C.

S gledišta mikrobiološke sigurnosti, razrijeđena otopina mora se odmah upotrijebiti. Ako se ne upotrijebi odmah, vrijeme čuvanja i uvjeti čuvanja lijeka u primjeni odgovornost su korisnika i obično ne bi smjeli biti dulji od 24 sata na temperaturi od 2°C - 8°C, nakon čega slijedi do 24 sata na temperaturi od 23°C - 27°C za vrijeme primjene.

Čuvati u hladnjaku (2°C - 8°C). Ne zamrzavati.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Uvjete čuvanja nakon razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

Prozirna staklena bočica (tipa I) s čepom od butil gume i zaštitnim aluminijskim zatvaračem s plastičnom kapicom.

Veličina pakiranja: 1 bočica.

i druga rukovanja lijekom

Svaka bočica Vimizima je namijenjena samo za jednokratnu upotrebu. Vimizim se mora razrijediti s 0,9% otopinom natrijevog klorida (9 mg/ml) za infuziju primjenom aseptičke tehnike. Razrijeđena otopina se daje bolesnicima pomoću kompleta za infuziju. Može se upotrijebiti komplet za infuziju opremljen s ugrađenim filtrom od 0,2 μm.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima. Priprema infuzije Vimizima

Potrebno je primijeniti aseptičku tehniku. Vimizim se mora razrijediti prije primjene.

Broj bočica koji je potrebno razrijediti ovisi o individualnoj težini bolesnika. Preporučena doza je 2 mg po kilogramu tjelesne težine.

1. Broj bočica koji je potrebno razrijediti ovisi o individualnoj težini bolesnika, a preporučena doza je 2 mg/kg koja se određuje pomoću sljedeće formule:

   • Tjelesna težina bolesnika (kg) pomnožena s 2 (mg/kg) = bolesnikova doza (mg)

   • Bolesnikova doza (mg) podijeljena s 1 (mg/ml koncentrata Vimizima) = ukupan broj ml Vimizima

   • Ukupna količina (ml) Vimizima podijeljena s 5 ml po jednoj bočici = ukupan broj bočica

2. Izračunat broj bočica zaokružuje se na sljedeću punu bočicu. Iz hladnjaka se vadi odgovarajući broj bočica. Bočice ne zagrijavati niti grijati u mikrovalnoj pećnici. Nemojte tresti bočice.

3. Uzima se infuzijska vrećica koja sadrži 0,9% otopinu natrijeva klorida za infuziju koja je prikladna za intravensku primjenu. Ukupni volumen infuzije određuje se na osnovu bolesnikove tjelesne težine.

   • Bolesnici do 25 kg moraju primiti ukupni volumen od 100 ml.

   • Bolesnici od 25 kg i teži moraju primiti ukupni volumen od 250 ml.

4. Prije izvlačenja Vimizima iz bočice, potrebno je vizualno provjeriti svaku bočicu radi eventualnog postojanja čestica i promjene boje. Budući da se radi o otopini proteina, moguća je blaga flokulacija (tanka poluprozirna vlakna). Otopina Vimizima mora biti prozirna do blago opalescentna i bezbojna do blijedožute boje. Nemojte primijeniti otopinu ako je promijenila boju ili ima čestica u otopini.

5. Iz vrećice za infuziju s 0,9% otopinom natrijevog klorida potrebno je izvući i odbaciti volumen koji odgovara volumenu koncentrata Vimizima koji se dodaje.

6. Izračunati volumen Vimizima iz odgovarajućeg broja bočica potrebno je izvući polagano s oprezom kako bi se izbjeglo prekomjerno mućkanje lijeka.

7. Vimizim se polagano dodaje u infuzijsku vrećicu kako bi se izbjeglo prekomjerno mućkanje lijeka.

8. Infuzijsku vrećicu potrebno je lagano okretati kako bi se osigurala pravilna raspodjela Vimizima. Nemojte tresti otopinu.

9. Razrijeđena otopina daje se bolesnicima putem kompleta za infuziju. Može se upotrijebiti komplet za infuziju opremljen ugrađenim filtrom od 0,2 µm.