Byfavo 50 mg prašak za koncentrat za otopinu za injekciju/infuziju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Interakcije sa
Ograničenja
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Byfavo 50 mg
Remimazolam 50 mg je indiciran u odraslih za intravensku indukciju i održavanje opće anestezije.
Remimazolam smiju davati samo liječnici osposobljeni za anesteziju u bolnicama ili odgovarajuće
opremljenim jedinicama za dnevnu terapiju.
Cirkulatorna i respiratorna funkcija moraju se neprestano nadzirati (npr. elektrokardiogram (EKG), pulsna oksimetrija) i sredstva za održavanje prohodnosti dišnih putova bolesnika, umjetna ventilacija i druga sredstva za reanimaciju moraju biti odmah dostupni u svakom trenutku (vidjeti dio 4.4).
Doziranje
Dozu lijeka Byfavo treba prilagoditi svakom pojedinom bolesniku na temelju odgovora bolesnika i
korištene premedikacije.
Obično se u kombinaciji s lijekom Byfavo daju dodatni opioidni analgetici.
Indukcija anestezije
Brzinu infuzije remimazolama treba postaviti na 6 mg/min i mjeriti u odnosu na odgovor bolesnika dok klinički znaci ne pokažu nastup anestezije i, u slučajevima gdje je to potrebno, može se titrirati na višu dozu do najviše 12 mg/min.
Većini odraslih bolesnika obično je potrebno 10 – 40 mg lijeka Byfavo.
Održavanje anestezije
Anestezija se održava primjenom remimazolama kontinuiranom infuzijom.
Preporučena početna doza za održavanje anestezije je 1 mg/min remimazolama s rasponom od 0,1 –
2,5 mg/min na temelju kliničke prosudbe u svrhu održavanja zadovoljavajuće anestezije.
Za održavanje anestezije, tijekom stalne infuzije mogu se davati dodatni bolusi od 6 mg tijekom jedne minute, u skladu s kliničkim zahtjevima. Mogu se primijeniti najviše tri (3) bolusa unutar 60 minuta, u razmaku od ne manje od 5 minuta.
Pred kraj kirurškog zahvata (npr. 15 minuta prije završetka) doza remimazolama može se titrirati na nižu dozu kako bi se olakšao brži oporavak od anestetičkih učinaka.
Posebne populacije
Starije osobe, bolesnici s fizikalnim statusom prema Američkom društvu anesteziologa (ASA-PS) III-IV
i bolesnici s tjelesnom težinom manjom od 50 kg
Stariji bolesnici i bolesnici sa statusom ASA-PS III-IV mogu biti osjetljiviji na učinke anestetika. Prije primjene remimazolama posebno je važno napraviti pažljivu procjenu cjelokupnog stanja bolesnika u dobi ≥ 65 godina i/ili sa statusom ASA-PS III-IV, osobito ako su male tjelesne težine (< 50 kg), kako bi se mogla donijeti odluka o individualiziranim prilagodbama doze za te bolesnike (vidjeti dio 4.4).
Treba uzeti u obzir početnu dozu u nižem rasponu.
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebna prilagodba doze ni za koji stupanj oštećenja funkcije bubrega (uključujući bolesnike s
brzinom glomerularne filtracije [GFR] < 15 ml/min).
Oštećenje funkcije jetre
Metabolizirajući enzim (karboksilesteraza-1 [CES-1]) za remimazolam pretežno se nalazi u jetri te na klirens remimazolama utječe povećanje stupnja oštećenja funkcije jetre (vidjeti dio 5.2). Ne preporučuje se prilagodba doze za bolesnike s blagim (5 i 6 bodova prema Child-Pugh klasifikaciji) ili umjerenim (od 7 do 9 bodova prema Child-Pugh klasifikaciji) oštećenjem funkcije jetre. U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (od 10 do 15 bodova prema Child-Pugh klasifikaciji; podaci na temelju samo 3 ispitanika u kliničkim ispitivanjima), klinički učinci mogu biti izraženiji i trajati dulje nego u zdravih ispitanika. Nisu potrebne prilagodbe doze, ali potrebno je osobitu pažnju obratiti na određivanje vremena primjene titracijskih doza, a remimazolam je potrebno pažljivo titrirati do učinka u tih bolesnika (vidjeti dio 4.4).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost primjene i djelotvornost remimazolama u djece i adolescenata u dobi od 0 do < 18 godina
nisu još utvrđene. Nema dostupnih podataka.
Druge populacije
Sigurnost primjene i djelotvornost remimazolama u bolesnika koji se podvrgavaju intrakranijalnom kirurškom zahvatu i bolesnika s postojećim kognitivnim poremećajima još nisu utvrđene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Remimazolam je namijenjen za intravensku primjenu. Remimazolam se prije primjene mora rekonstituirati i razrijediti otopinom natrijevog klorida od 9 mg/ml (0,9 %) za injekciju.
Za upute o rekonstituciji i razrjeđivanju lijeka prije primjene i o primjeni s drugim tekućinama vidjeti
dio 6.6.
Preosjetljivost na djelatnu tvar, druge benzodiazepine ili neku od pomoćnih tvari navedenih u
dijelu 6.1.
Nestabilna mijastenija gravis.
Kardiorespiratorne nuspojave
Zabilježene su kardiorespiratorne nuspojave kod primjene remimazolama, uključujući respiratornu depresiju, bradikardiju i hipotenziju. Primjena remimazolama može biti povezana s prolaznim povećanjem srčane frekvencije (10 – 20 otkucaja u minuti) počevši već 30 sekundi nakon početka doziranja. To se povećanje srčane frekvencije podudara sa sniženjem krvnog tlaka te to može utjecati na tumačenje korekcije QT intervala za srčanu frekvenciju kao malog produljenja QTcF intervala u prvih nekoliko minuta nakon doziranja.
Posebna pažnja potrebna je kod starijih bolesnika (≥ 65 godina), bolesnika s oštećenom respiratornom i/ili srčanom funkcijom ili bolesnika s lošijim općim zdravstvenim statusom (vidjeti dio 4.2).
Istodobna uporaba opioda
Istodobna primjena remimazolama i opioida može rezultirati respiratornom depresijom, komom i smrću. U bolesnika koji dugotrajnije primjenjuju opioid savjetuje se oprez te se ne smije pretpostaviti da će ti učinci biti umanjeni (vidjeti dio 4.5).
Istodobna upotreba alkohola / depresora središnjeg živčanog sustava
Treba izbjegavati istodobnu primjenu remimazolama s alkoholom ili/i depresorima središnjeg živčanog sustava. Treba izbjegavati unos alkohola 24 sata prije primjene remimazolama. Pri takvoj istodobnoj primjeni postoji mogućnost povećanja kliničkih učinaka remimazolama, što može uključivati respiratornu depresiju (vidjeti dio 4.5).
Kronična primjena depresora središnjeg živčanog sustava
Bolesnici koji primaju kroničnu terapiju benzodiazepina (npr. za nesanicu ili anksiozne poremećaje) mogu razviti toleranciju na sedativne/hipnotičke učinke remimazolama. Stoga će možda biti potrebna veća kumulativna doza remimazolama da bi se postigla željena razina anestezije. Sličan učinak može se zabilježiti i s drugim depresorima središnjeg živčanog sustava. Preporučuje se slijediti režim titracije naveden u dijelu 4.2 i titrirati na višu dozu na temelju odgovora bolesnika, sve dok se ne postigne željena dubina anestezije (vidjeti dio 4.5).
Praćenje
Remimazolam smiju davati samo zdravstveni radnici osposobljeni za anesteziju u okruženju potpuno opremljenom za praćenje i potporu respiratorne i kardiovaskularne funkcije. Osoblje koje daje lijek mora biti odgovarajuće osposobljeno za prepoznavanje i zbrinjavanje očekivanih nuspojava, uključujući respiratornu i srčanu reanimaciju (vidjeti dio 4.2). Liječnik također mora biti upoznat s tipičnim vremenom koje je potrebno da se bolesnici oporave od učinaka remimazolama i istodobno primijenjenih opioida korištenih u kliničkim ispitivanjima (vidjeti dio 5.1), ali i da se to može razlikovati u pojedinih bolesnika. Bolesnike treba pomno pratiti dok zdravstveni radnik ne procijeni da su se dovoljno oporavili.
Amnezija
Remimazolam može prouzročiti anterogradnu amneziju. Ako je amnezija produljena, može predstavljati probleme ambulantnim bolesnicima kojima je predviđeno otpuštanje nakon intervencije.
Nakon primanja remimazolama, liječnik mora pregledati bolesnike te ih otpustiti iz bolnice ili ordinacije isključivo uz odgovarajuće savjete i potporu.
Oštećenje funkcije jetre
Klinički učinci mogu biti izraženiji i trajati dulje u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre zbog smanjenog klirensa (vidjeti dio 5.2). Ti bolesnici mogu biti podložniji respiratornoj depresiji (vidjeti dio 4.8).
Mijastenija gravis
Potreban je osobit oprez pri primjeni remimazolama u bolesnika s mijastenijom gravis (vidjeti dio 4.3).
Zlouporaba lijeka i fizička ovisnost
Remimazolam ima potencijal za induciranje zlouporabe i ovisnosti. To treba uzeti u obzir pri propisivanju ili primjeni remimazolama ako postoji zabrinutost zbog povećanog rizika od pogrešne primjene ili zlouporabe.
Delirij
Postoperativni delirij i povezani neuropsihijatrijski događaji javljaju se s prijavljenom stopom incidencije koja se kreće od 4 do 53,3 % u raznim objavljenim studijama sa sedativima i anestetičkim sredstvima korištenim za kirurške zahvate ili duboku sedaciju u intenzivnoj skrbi. Čimbenici rizika uključuju, između ostalog, stariju životnu dob, postojeće kognitivne poremećaje, duljinu i dubinu anestezije ili sedacije, više doze benzodiazepina s duljim učinkom, metaboličke poremećaje poput šećerne bolesti, poremećaja elektrolita, hipoksije, hiperkapnije, hipotenzije i infekcija. Premda nije jasno može li remimazolam sam prouzročiti rizik od postoperativnog delirija ili mu doprinijeti, treba koristiti najnižu učinkovitu dozu. Ako se javi postoperativni delirij, pored odgovarajućeg liječenja samog delirija, treba na odgovarajući način liječiti sve čimbenike rizika za koje je to moguće.
Bolesnike se ne smije otpustiti prije potpunog oporavka kognicije zbog mogućeg rizika od npr. nezgoda.
Paradoksalne reakcije
S benzodiazepinima su prijavljene paradoksalne reakcije poput agitacije, nenamjernih pokreta (uključujući tonično/klonične konvulzije i tremor mišića), hiperaktivnosti, neprijateljskog raspoloženja, reakcije bijesa, agresivnosti, paroksizmalnog uzbuđenja i napadanja. Vjerojatnost pojave ovih reakcija veća je u starijih bolesnika, pri višim dozama i/ili kada se injekcija brzo daje.
Produljeni učinak lijeka
U nekih bolesnika postoperativno je zabilježen produljeni učinak remimazolama (sedacija, vrijeme do orijentiranosti) nakon završetka primjene remimazolama. To se javilo češće u starijih bolesnika
(≥ 65 godina), onih sa statusom ASA III-IV i onih koji primaju više doze remimazolama tijekom posljednjeg sata anestezije (vidjeti dio 4.8).
Pomoćne tvari
Jedna bočica lijeka od 50 mg sadrži 198 mg dekstrana 40 za injekciju. Dekstrani u nekih bolesnika
mogu izazvati anafilaktičke/anafilaktoidne reakcije.
Farmakokinetičke interakcije lijekova
Remimazolam metabolizira CES, tip 1A. Nije provedeno ispitivanje interakcija lijekova in vivo. In vitro podaci sažeti su u dijelu 5.2.
Farmakodinamičke interakcije lijekova
Povećana sedacija s depresorima središnjeg živčanog sustava i opioidima
Istodobna primjena remimazolama s opioidima i depresorima središnjeg živčanog sustava, uključujući alkohol, vjerojatno će rezultirati pojačanom sedacijom i kardiorespiratornom depresijom. Primjeri obuhvaćaju derivate opijata (koji se upotrebljavaju kao analgetici, antitusici ili nadomjesna terapija), antipsihotike, druge benzodiazepine (koji se primjenjuju kao anksiolitici ili hipnotici), barbiturate, propofol, ketamin, etomidat, sedativne antidepresive, H1-antihistaminike starije generacije i antihipertenzivne lijekove centralnog djelovanja.
Istodobna primjena remimazolama i opioida može rezultirati dubokom sedacijom i respiratornom depresijom. Bolesnike treba nadzirati radi respiratorne depresije i dubine sedacije/anestezije (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).
Treba izbjegavati unos alkohola 24 sata prije primjene remimazolama jer može znatno pojačati sedativni učinak remimazolama (vidjeti dio 4.4).
Trudnoća
Ne postoje podaci o primjeni remimazolama u trudnica ili je njihova količina ograničena (manje od
300 ishoda trudnoće).
Ispitivanja na životinjama ne upućuju na izravne ili neizravne štetne učinke s obzirom na reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Kao mjera opreza, preporučuje se izbjegavanje primjene lijeka Byfavo tijekom trudnoće.
Dojenje
Nije poznato izlučuju li se remimazolam i njegov glavni metabolit (CNS7054) u majčino mlijeko. Dostupni toksikološki podaci u životinja pokazuju da se remimazolam i CNS7054 izlučuju u mlijeko (vidjeti dio 5.3). Ne može se isključiti rizik za novorođenčad/dojenčad i stoga treba izbjegavati primjenu remimazolama u dojilja. Ako postoji potreba za primjenom remimazolama, savjetuje se prekid dojenja na 24 sata nakon prestanka primjene.
Plodnost
Nema kliničkih podataka o učincima remimazolama na plodnost. U ispitivanjima na životinjama nije bilo učinka na parenje ili plodnost kod primjene remimazolama (vidjeti dio 5.3).
Remimazolam značajno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Prije primanja remimazolama bolesnika treba upozoriti da ne vozi vozilo ni ne upravlja strojem dok se potpuno ne oporavi. Liječnik mora odlučiti kada se bolesniku može dopustiti da ide kući ili nastavi s uobičajenim aktivnostima. Preporučuje se da se bolesniku pruže odgovarajući savjeti i potpora pri povratku kući nakon otpuštanja (vidjeti dio 4.4).
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće nuspojave u bolesnika koji intravenski primaju remimazolam za opću anesteziju jesu hipotenzija (51 %), mučnina (22,1 %), povraćanje (15,2 %) i bradikardija (12,8 %). Moraju se poduzeti sigurnosne mjere opreza kako bi se pazilo na pojavu hipotenzije i bradikardije u kliničkoj praksi (vidjeti dio 4.4).
Tablični popis nuspojava
Nuspojave povezane s intravenskom primjenom remimazolama zabilježene u kontroliranim kliničkim ispitivanjima u općoj anesteziji navedene su u tablici 1. u nastavku prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. U okviru svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane redoslijedom smanjenja ozbiljnosti. Skupine učestalosti su sljedeće: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Tablica 1. Tablični popis nuspojava
| Poremećaji imunološkog sustavanepoznato | anafilaktička reakcija |
| Psihijatrijski poremećaji često | agitacija |
| poremećaji živčanog sustavačesto | glavobolja omaglica |
| Srčani poremećajivrlo često | bradikardija1* |
| Krvožilni poremećajivrlo često | hipotenzija2* |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja čestomanje često | respiratorna depresija3*štucanje |
| Poremećaji probavnog sustavavrlo često vrlo često manje često | mučnina povraćanje glosoptoza |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene čestočesto manje često | zimicaproduljen učinak lijeka4*hipotermija |
1 Bradikardija obuhvaća sljedeće utvrđene događaje: bradikardija, sinusna bradikardija i smanjena srčana frekvencija.
2 Hipotenzija obuhvaća sljedeće utvrđene događaje: hipotenzija, proceduralna hipotenzija, postproceduralna hipotenzija,
sniženi krvni tlak, sniženi srednji arterijski tlak, ortostatska hipotenzija i ortostatska intolerancija.
3 Respiratorna depresija obuhvaća sljedeće utvrđene događaje: hipoksija, smanjena frekvencija disanja, dispneja, smanjena zasićenost kisikom, hipopneja, respiratorna depresija i respiratorni poremećaj.
4 Produljeni učinak lijeka obuhvaća sljedeće utvrđene događaje: kasniji oporavak od anestezije, somnolencija i produljeni terapijski učinak lijeka.
* Vidjeti opis odabranih nuspojava.
Opis odabranih nuspojava
Prijavljene nuspojave hipotenzija, respiratorna depresija i bradikardija medicinski su pojmovi koji obuhvaćaju skup događaja (vidjeti bilješke 1 – 3 ispod tablice 1.); incidencija onih prijavljenih u najmanje 1 % bolesnika koji su primali remimazolam prikazana je po stupnju težine u tablici 2. u nastavku:
Tablica 2. Odabrane nuspojave
| NuspojavaIzraz za prijavljeni događaj | Blaga | Umjerena | Teška |
| bradikardija | |||
| bradikardija | 6,1 % | 3,7 % | 0,3 % |
| smanjena srčana frekvencija | 1,2 % | 0,6 % | 0 % |
| hipotenzija | |||
| sniženi krvni tlak | 18 % | 2,1 % | 0 % |
| hipotenzija | 14,8 % | 9,7 % | 0,6 % |
| sniženi srednji arterijski tlak | 3 % | 0,1 % | 0 % |
| proceduralna hipotenzija | 2,5 % | 0,6 % | 0 % |
| respiratorna depresija | |||
| smanjena zasićenost kisikom | 3,7 % | 0,7 % | 0,3 % |
| hipoksija | 3 % | 0,3 % | 0 % |
Druge posebne populacije
Starije osobe i/ili bolesnici sa statusom ASA-PS III-IV
Kardiorespiratorni događaji
U kontroliranim ispitivanjima opće anestezije, bolesnici u dobi ≥ 65 godina imali su veću učestalost događaja razvrstanih pod pojmovima hipotenzija (64,2 % naspram 35,4 %), respiratorna depresija (11,6 % naspram 5,8 %) i bradikardija (19 % naspram 4,5 %) u odnosu na bolesnike mlađe od
65 godina. U bolesnika sa statusom ASA-PS III-IV također su zabilježene veće učestalosti hipotenzije (70,2 % naspram 32,6 %), respiratorne depresije (15,7 % naspram 2,4 %) i bradikardije (18,1 % naspram 6,9 %) u odnosu na bolesnike sa statusom ASA-PS I-II (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).
Produljena sedacija
U kontroliranim ispitivanjima opće anestezije, bolesnici u dobi ≥ 65 godina imali su veću učestalost događaja razvrstanih pod pojmom produljeni učinak lijeka (11 % naspram 2,3 %) u odnosu na bolesnike mlađe od 65 godina. U bolesnika sa statusom ASA-PS III-IV također su zabilježene veće učestalosti za produljeni učinak lijeka (12,7 % naspram 1,2 %) u odnosu na bolesnike sa statusom ASA-PS I-II (vidjeti dio 4.4).
Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre
Respiratorna depresija (hipoksija / smanjena zasićenost kisikom) zabilježena je u 2 od 8 ispitanika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre te u 1 od 3 ispitanika s teškim oštećenjem funkcije jetre koji su bili uključeni u posebno kliničko ispitivanje kojim se procjenjivala primjena remimazolama kod oštećene funkcije jetre (vidjeti dio 4.2).
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava, navedenog u Dodatku V.
Simptomi
Očekuje se da će simptomi predoziranja remimazolamom biti proširenje njegova farmakološkog djelovanja i mogu se očitovati kao jedan ili više sljedećih znakova: hipotenzija, bradikardija i respiratorna depresija.
Liječenje predoziranja
Potrebno je nadzirati vitalne znakove bolesnika i uvesti mjere potpore u skladu s kliničkim stanjem bolesnika, uključujući osiguravanje prohodnosti dišnih putova, osiguravanje odgovarajuće ventilacije i uspostavljanje odgovarajućeg intravenskog pristupa. Posebice, bolesnicima može biti potrebno simptomatsko liječenje učinaka na kardiorespiratorni ili središnji živčani sustav.
Flumazenil, specifični antagonist receptora benzodiazepina, indiciran je za potpuno ili djelomično poništavanje sedativnih učinaka benzodiazepina te se može primjenjivati u situacijama kada je potvrđeno predoziranje remimazolamom ili za to postoji sumnja.
Flumazenil je namijenjen kao adjuvantna terapija, a ne kao zamjena za pravilno liječenje predoziranja benzodiazepinom. Flumazenil će samo poništiti učinke izazvane benzodiazepinom, ali neće poništiti učinke drugih istodobno primijenjenih lijekova, npr. učinke opioida.
Bolesnike liječene flumazenilom potrebno je nadzirati zbog ponovne sedacije, respiratorne depresije i
ostalih rezidualnih benzodiazepinskih učinaka tijekom odgovarajućeg razdoblja nakon liječenja. Međutim, budući da je poluvijek eliminacije flumazenila približno jednak kao i za remimazolam, rizik od ponovne sedacije nakon primjene flumazenila je nizak.
Farmakološka svojstva - Byfavo 50 mg
Farmakoterapijska skupina: Psiholeptici, hipnotici i sedativi, ATK oznaka: N05CD14. Mehanizam djelovanja
Remimazolam je benzodiazepinski sedativ/hipnotik ultrakratkog djelovanja. Učinci remimazolama na središnji živčani sustav ovise o dozi koja se daje intravenski i o prisutnosti ili odsutnosti drugih lijekova. Remimazolam se vezuje na benzodiazepinska mjesta na receptoru gama aminomaslačne kiseline tipa A [GABAA] s velikim afinitetom, dok njegov metabolit u obliku karboksilatne kiseline (CNS7054) ima približno 300 puta manji afinitet za te receptore. Remimazolam ne pokazuje jasnu selektivnost između podtipova GABAA receptora.
Farmakodinamički učinci
Primarni farmakodinamički učinak remimazolama je sedacija i hipnoza.
Sedacija je zabilježena počevši od jedne bolus doze od 0,05 do 0,075 mg/kg u zdravih mladih odraslih osoba, s nastupom od 1 do 2 minute nakon doziranja. Indukcija blage do umjerene sedacije povezana je s razinom u plazmi od približno 0,2 µg/ml. Gubitak svijesti uočava se pri dozama od 0,1 mg/kg (starije osobe) ili 0,2 mg/kg (zdrave mlade odrasle osobe), a povezan je s koncentracijom u plazmi od približno 0,65 µg/ml. Tijekom održavanja anestezije, koncentracije remimazolama u plazmi obično su oko 1 µg/ml kada se istodobno primjenjivao remifentanil. Vrijeme do postizanja potpune budnosti bilo je 10 minuta za dozu od 0,075 mg/kg remimazolama.
Remimazolam može prouzročiti anterogradnu amneziju nakon primjene, što bolesnicima onemogućuje sjećanje na događaje tijekom postupka.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Djelotvornost remimazolama temeljila se na dvama ključnim ispitivanjima CNS7056-022 i
ONO-2745-05 u odraslih bolesnika (u dobi od 20 do 91 godine) sa statusom ASA-PS I-IV koji su se podvrgli mješovitim elektivnim kirurškim zahvatima. Baza podataka o remimazolamu dodatno je obuhvatila dodatna klinička ispitivanja kontrolirana propofolom kod kirurških zahvata na srcu (CNS7056-010 i CNS7056-011).
ONO-2745-05: Ovo je bilo multicentrično, randomizirano ispitivanje remimazolama faze IIb/III s paralelnim skupinama u usporedbi s propofolom u kirurških bolesnika s ocjenom statusa ASA klase I ili II koji su se podvrgli općoj anesteziji, provedeno u Japanu. Remimazolam je primijenjen u dozi od 6 (n = 158) ili 12 mg/kg/h (n = 156) kontinuiranom intravenskom infuzijom do gubitka svijesti. Nakon gubitka svijesti, započeta je kontinuirana intravenska infuzija u dozi od 1 mg/kg/h, nakon čega je brzina infuzije odgovarajuće podešena (najveća dozvoljena doza, 2 mg/kg/h) na temelju praćenja općeg stanja pojedinih ispitanika do završetka kirurškog zahvata.
CNS7056-022: Ovo je bilo potvrdno ispitivanje provedeno u Europi u svrhu utvrđivanja neinferiorne djelotvornosti i superiorne hemodinamičke stabilnosti remimazolama u usporedbi s propofolom za indukciju i održavanje opće anestezije tijekom elektivnog kirurškog zahvata u bolesnika s ocjenom statusa ASA klase III ili IV. Bolesnici su nasumično dodijeljeni u skupine kojima je primjenjivan remimazolam (n = 270) ili propofol (n = 95). Remimazolam je primjenjivan u dozi od 6 mg/min tijekom 3 min, a nakon toga u dozi od 2,5 mg/min tijekom 7 min i 1,5 mg/min tijekom dodatnih
10 min. Nakon toga je opća anestezija održavana brzinom infuzije od 1 mg/min s prilagodbama između 0,7 – 2,5 mg/min na temelju praćenja općeg stanja pojedinih ispitanika do završetka kirurškog zahvata.
Primarne mjere ishoda u ključnim kliničkim ispitivanjima definirane su kao:
-
Postotak vremena održavanja opće anestezije s Narcotrend indeksom (NCI) ≤ 60 (CNS7056-022)
-
Funkcionalna sposobnost kao općeg anestetika procijenjena kombinacijom 3 varijable:
„intraoperativno buđenje ili sjećanje“, „potreba za rescue sedacijom drugim sedativima“ i
„pokret tijela“. (ONO-2745-05).
Primarna mjera ishoda dostignuta je u oba ispitivanja (vidjeti tablicu 3.). Sve doze remimazolama bile su neinferiorne u odnosu na propofol.
Tablica 3. Primarne mjere ishoda iz ključnih kliničkih ispitivanja
| CNS7056-022 | ONO-2745-05 | ||||
| RMZ61 | PROP | RMZ62 | RMZ123 | PROP | |
| Sposobnost kao općeganestetika | - | - | 100 % | 100 % | 100 % |
| Narcotrend indeks srednjeg vremena ≤ 60 | 95 % | 99 % | - | - | - |
Indukcijska doza 6 mg/min (1), 6 mg/kg/h (2) ili 12 mg/kg/h (3); RMZ; remimazolam, PROP: propofol
U ispitivanju CNS7056-022, hemodinamička stabilnost procijenjena kao apsolutna ili relativna hipotenzija i uporaba vazopresora, bila je ključna sekundarna mjera ishoda. To je procijenjeno tijekom razdoblja prije početka kirurškog zahvata i sažeto je u tablici 4. Bolesnici koji su primali remimazolam imali su manje događaja srednjeg arterijskog tlaka (MAP) od 1 min ispod 65 mmHg i manje događaja doziranja vazopresora.
Tablica 4. Sekundarne mjere ishoda u ispitivanju faze 3 CNS7056-022
| Mjera ishoda | Remimazolam | Propofol |
| N = 270 | N = 95 | |
| MAP < 65 mmHg | ||
| MAP < 65 mmHg u razdoblju od početka primjene IMP-a do 15 minuta nakon prve incizije kože tijekom 1 minute, broj događaja | ||
| Srednja ± standardna devijacija | 6,62 ± 6,604 | 8,55 ± 8,944 |
| CI 95 % | (5,83 to 7,41) | (6,75 to 10,4) |
| Medijan (minimum, maksimum) | 5 (2, 10) | 6 (3, 11) |
| Razlike srednjih vrijednosti dobivenih metodom najmanjih kvadrata između lijekova (95 % CI) | 1,9292 (0,2209 – 3,6375) | |
| Primjena noradrenalina | ||
| Bolusi ili infuzija ili kontinuirana infuzija noradrenalina tijekom 2 minute, broj događaja | ||
| Srednja ± standardna devijacija | 14,06 ± 13,540 | 19,86 ± 14,560 |
| CI 95 % | (12,4 to 15,7) | (16,9 to 22,8) |
| Medijan (minimum, maksimum) | 12 (0, 63) | 21 (0, 66) |
| Razlike srednjih vrijednosti dobivenih metodom najmanjih kvadrata između lijekova (95 % CI) | 5,8009 (2,5610 – 9,0409) | |
| MAP < 65 mmHg I/ILI primjena noradrenalina | ||
| Broj događaja | ||
| Srednja ± standardna devijacija | 20,68 ± 16,444 | 28,41 ± 17,468 |
| CI 95 % | (18,7 to 22,6) | (24,9 to 31,9) |
| Medijan (minimum, maksimum) | 21 (0, 68) | 30 (0, 75) |
| Razlike srednjih vrijednosti dobivenih metodom najmanjih kvadrata između lijekova (95 % CI) | 7,7301 (3,8090 – 11,651) | |
| IMP = ispitivani lijek;MAP = srednji arterijski tlak | ||
Profil nastupa i oporavka od remimazolama karakteriziran je vremenom do događaja kao sekundarnim mjerama ishoda koje su procijenjene u ključnim kliničkim ispitivanjima. U svakom ispitivanju mjere ishoda vremena do oporavka bile su nešto dulje u skupinama kojima se primjenjivao remimazolam u odnosu na skupinu kojoj se primjenjivao propofol (tablica 5.).
Tablica 5. Mjere ishoda indukcije i oporavka u kliničkim ispitivanjima faze 3
| Medijan vremena | CNS 7056-022 | ONO-2745-05 | |||
| RMZ1 | PROP4 | RMZ62 | RMZ123 | PROP | |
| Mjere ishoda indukcije | |||||
| - Vrijeme do gubitka | 2,5 min | 3 min | 100,5 s | 87,5 s | 80 s |
| svijesti | |||||
| Bolesnici (n) | 268 | 95 | 150 | 150 | 75 |
| 95 % CI | 2,5 – 2,8 min | 3,0 – 3,2 min | N/P | N/P | N/P |
| Q1; Q3 | 2,0; 3,3 min | 2,5; 3,7 min | N/P | N/P | N/P |
| Minimalno; | N/P | N/P | 24; 165 s | 30; 170 s | 17; 280 s |
| maksimalno | |||||
| Mjere ishoda oporavka- Vrijeme od prestanka primjene IMP-a§ do | |||||
| - Ekstubacije | 12 min | 11 min | 15,5 min | 18 min | 12 min |
| Bolesnici (n) | 263 | 95 | 150 | 150 | 75 |
| 95 % CI | 11 – 13 min | 10 – 12 min | N/P | N/P | N/P |
| Q1 ; Q3 | 8; 18 min | 8; 15 min | N/P | N/P | N/P |
| Minimalno; | N/P | N/P | 3; 104 min | 2; 58 min | 3; 42 min |
| maksimalno | |||||
| - Buđenja# | 15 min | 12 min | 12 min | 12 min | 10 min |
| Bolesnici (n) | 257 | 95 | 150 | 150 | 75 |
| 95 % CI | 13 – 17 min | 10 – 13 min | N/P | N/P | N/P |
| Q1; Q3 | 9; 26 min | 8; 16 min | N/P | N/P | N/P |
| Minimalno; | N/P | N/P | 1; 87 min | 0; 50 min | 0; 24 min |
| maksimalno | |||||
| - Orijentacije## | 54 min | 30 min | 21 min | 21 min | 14 min |
| Bolesnici (n) | 262 | 95 | 149 | 149 | 75 |
| 95 % CI | 47 – 61 min | 27 – 33 min | N/P | N/P | N/P |
| Q1; Q3 | 31; 88 min | 22; 48 min | N/P | N/P | N/P |
| Minimalno; | N/P | N/P | 3; 106 min | 2; 125 min | 4; 86 min |
| maksimalno | |||||
| - Modificiranog | 53 min | 37 min | |||
| Aldrete rezultata ≥ 9 | |||||
| Bolesnici (n) | 260 | 94 | |||
| 95 % CI | 44 – 58 min | 28 – 45 min | N/P | N/P | N/P |
| Q1; Q3 | 30; 98 min | 21; 88 min | |||
| Minimalno; | N/P | N/P | |||
| maksimalno | |||||
| - Otpusta iz operacione saleBolesnici (n) 95 % CIQ1; Q3Minimalno; maksimalno | N/P | N/P | 25 min150N/P N/P4; 144 min | 25 min150N/P N/P5; 125 min | 16 min75N/P N/P5; 87 min |
Indukcijske doze remimazolama (1) 6 mg/min, (2) 6 mg/kg/h ili (3) 12 mg/kg/h, (4) doza propofola iste
jačine kao remimazolam
# ONO-2745-05: otvaranje očiju; CNS7056-022: odgovor na usmenu naredbu (MOAA/S ≥ 4)
## ONO-2745-05: navođenje datuma rođenja; CNS7056-022: orijentacija u odnosu na mjesto, vrijeme, situaciju i osobu
§ Ispitivani lijek
Klinička sigurnost
Incidencija štetnih događaja nastalih primjenom lijeka u ispitivanjima kontroliranim propofolom bila je 90,7 % u skupinama koje su primale nisku indukcijsku dozu remimazolama, 83,7 % u skupinama koje su primale visoku indukcijsku dozu remimazolama i 92,5 % u skupinama koje su primale propofol. Posebno je incidencija hemodinamičkih štetnih događaja bila niža za skupine koje su primale remimazolam u usporedbi sa skupinama koje su primale propofol (tablica 6.).
Tablica 6. Broj bolesnika sa štetnim događajima hemodinamičke nestabilnosti u ispitivanjima kontroliranim propofolom
| Ukupni broj bolesnika | remimazolam | propofol |
| N = 671 | N = 226 | |
| Broj bolesnika s događajimaHipotenzija (n/N %) [95 % CI] | 344 (51,3 %) [47,5-55,0] | 150 (66,4 %) [59,0-72,2] |
| Bradikardija (n/N %) [95 % CI] | 96 (14,3 %) [11,9-17,2] | 50 (22,1 %) [17,2-28,0] |
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Byfavo u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije za indikaciju opće anestezije (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Apsorpcija
Remimazolam se primjenjuje intravenski. Distribucija
Remimazolam ima srednju vrijednost poluvijeka distribucije (t1/2α) od 0,5 do 2 minute. Volumen njegove distribucije (Vd) je 0,9 l/kg. Remimazolam i njegov glavni metabolit (CNS7054) pokazuju umjereno (~90 %) vezivanje na proteine plazme, pretežno albumin.
Biotransformacija
Remimazolam je esterski lijek koji se s pomoću enzima CES-1, koji se uglavnom nalazi u jetri, brzo
pretvara u farmakološki neaktivni metabolit u obliku karboksilatne kiseline (CNS7054).
Glavni put metabolizma remimazolama jest putem konverzije u CNS7054, koji se zatim u maloj mjeri dalje metabolizira hidroksilacijom i glukuronidacijom. Konverzija u CNS7054 posredovana je karboksilesterazama jetre (prvenstveno tipa 1A), bez značajnog doprinosa enzima citokroma P450.
In vitro ispitivanjima nisu pronađeni dokazi da remimazolam ili CNS7054 inhibiraju izoenzime
citokroma P450 CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP2B6 ni CYP2C8. Ne postoji
indukcija glavnih inducibilnih izoenzima P450 1A2, 2B6 i 3A4 u čovjeka. In vitro ispitivanjima nije
pokazan klinički značajan utjecaj CES inhibitora i supstrata na metabolizam remimazolama. Remimazolam nije bio relevantan supstrat panela ljudskih transportera lijekova (OATP1B1, OATP1B3, BCRP i MDR1 (= P-glikoprotein)). Isto vrijedi i za CNS7054, ispitivan na MRP2-4. Suprotno tome, utvrđeno je da je CNS7054 supstrat MDR1 i BCRP. Nije primijećena nikakva ili nikakva relevantna inhibicija ljudskih transportera lijekova, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, MATE1, MATE2-K, BCRP, BSEP ili MDR1, s remimazolamom ili CNS7054.
Eliminacija
Remimazolam ima srednju vrijednost poluvijeka eliminacije (t1/2ß) od 7 do 11 minuta. Simulirani kontekstno ovisni poluvijek nakon infuzije od 4 sata je 6,6 ± 2,4 minuta. Klirens je visok (68 ± 12 l/h) i nije povezan s tjelesnom težinom. U zdravih ispitanika najmanje 80 % doze remimazolama izlučuje
se urinom u obliku CNS7054 u roku od 24 sata. U urinu se otkrivaju samo tragovi (< 0,1 %) nepromijenjenog remimazolama.
Linearnost
Doza remimazolama naspram maksimalne koncentracije u plazmi (Cmax) i ukupne izloženosti
(AUC0-∞) ukazivala je na njihov proporcionalni odnos s dozom u ljudi dobrovoljaca, za raspon doza od 0,01 – 0,5 mg/kg.
Posebne populacije
Starije osobe
Nema značajnog utjecaja dobi na farmakokinetiku remimazolama (vidjeti dio 4.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Farmakokinetika remimazolama nije promijenjena u bolesnika s blagim do završnim stadijem bubrežne bolesti koji ne zahtijevaju dijalizu (uključujući bolesnike s GFR < 15 ml/min) (vidjeti dio 4.2).
Oštećenje funkcije jetre
Teško oštećenje funkcije jetre rezultiralo je smanjenim klirensom i stoga produljenim oporavkom od
Farmaceutski podaci - Byfavo 50 mg
dekstran 40 za injekciju laktoza hidrat
kloridna kiselina (za prilagodbu pH vrijednosti) natrijev hidroksid (za prilagodbu pH vrijednosti)
Inkompatibilnosti između lijeka Byfavo i istodobno primijenjenih otopina mogu rezultirati precipitacijom/zamućenjem što može uzrokovati okluziju vaskularnog pristupnog mjesta. Byfavo je inkompatibilan s otopinom Ringerova laktata (također poznatom kao otopina natrijevog laktata (ili Hartmannova otopina)), otopinom Ringerovog acetata i otopinom Ringerovog bikarbonata za infuziju i drugim alkalnim otopinama jer je topljivost lijeka niska pri pH 4 ili višem.
Ovaj lijek se ne smije miješati ili istodobno primjenjivati kroz istu infuzijsku liniju s drugim
lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.
Neotvorene bočice
4 godine
Stabilnost u primjeni nakon rekonstitucije
Dokazana kemijska i fizikalna stabilnost lijeka u primjeni je 24 sata pri 20 °C do 25 °C.
S mikrobiološkog stajališta, osim ako metoda otvaranja/rekonstitucije/razrjeđivanja ne sprječava rizik od mikrobne kontaminacije, lijek je potrebno upotrijebiti odmah. Ako se lijek ne upotrijebi odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja odgovornost su korisnika.
Lijek ne zahtijeva čuvanje na određenoj temperaturi. Bočice čuvajte u vanjskoj kutiji radi zaštite od svjetlosti.
Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti u dijelu 6.3.
Staklena bočica tipa 1 s čepom (brombutilna guma), zatvorena prstenom (aluminij) sa zelenim flip-off
zatvaračem od polipropilena.
Veličina pakiranja: Pakiranje od 10 bočica
i druga rukovanja lijekom
Opće mjere opreza
Jedna bočica namijenjena je samo za jednokratnu uporabu.
Rekonstitucija i razrjeđivanje lijeka trebaju se provoditi koristeći aseptične tehnike. Nakon otvaranja
bočice sadržaj je potrebno odmah upotrijebiti (dio 6.3). Upute za rekonstituciju
Byfavo je potrebno rekonstituirati dodavanjem 10 ml otopine natrijevog klorida od 9 mg/ml (0,9 %) za injekciju i lagano vrtjeti dok se prašak potpuno ne otopi. Rekonstituirani Byfavo bit će bistar i bezbojan do svjetložut. Otopinu je potrebno baciti ako se primijete vidljive čestice ili promjena boje.
Upute za razrjeđivanje
Za primjenu se rekonstituirana otopina mora dalje razrijediti. Odgovarajući volumen rekonstituirane otopine remimazolama mora se izvući iz bočice(a) i dodati u štrcaljku ili vrećicu za infuziju koja sadrži otopinu natrijevog klorida od 9 mg/ml (0,9 %) za injekciju kako bi se dobila konačna koncentracija od 1 – 2 mg/ml remimazolama (tablica 7.).
Tablica 7. Upute za razrjeđivanje
| Rekonstituirana otopina | Konačna koncentracija2 mg/ml | Konačna koncentracija1 mg/ml |
| 5 mg/ml(50 mg rekonstituirano s 10 ml) | Razrijedite 10 ml rekonstituirane otopine s 15 ml otopine natrijevog klorida (0,9 %) za injekciju | Razrijedite 10 ml rekonstituirane otopine s 40 ml otopine natrijevog klorida (0,9 %) za injekciju |
Za upute o primjeni vidjeti dio 4.2.
Primjena s drugim tekućinama
Kada se Byfavo rekonstituira i razrjeđuje za primjenu u natrijevom kloridu (0,9 %) kao što je
prethodno opisano, pokazana je kompatibilnost:
s 5 %-tnom w/v intravenskom infuzijom glukoze, s 20 %-tnom w/v otopinom glukoze za infuziju,
s 0,45 %-tnom w/v otopinom natrijevog klorida i 5%-tnom w/v otopinom glukoze za infuziju, s 0,9 %-tnom w/v intravenskom infuzijom natrijevog klorida,
s Ringerovom otopinom (natrijev klorid 8,6 g/l, kalijev klorid 0.3 g/l, kalcijev klorid dihidrat 0,33 g/l).
Ovaj lijek se ne smije miješati ili istodobno primjenjivati kroz istu infuzijsku liniju s drugim lijekovima osim tekućina navedenih u ovom dijelu.
Zbrinjavanje
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.