Iclusig 5 mg tvrde kapsule

BCR-ABL inhibitori tirozin kinaze Inhibitori protein kinaze

Indikacije

Doziranje i način primjene

Lista interakcija

Ograničenja

Informacije o propisivanju

Lista

Nema podataka.

Režim izdavanja

Rp - na recept, u ljekarni

Ograničenje primjene lijeka

Nema podataka.

Propisivanje

ograničeni recept

Ostale informacije

Naziv

Iclusig 5 mg tvrde kapsule

Sastav

Nema podataka.

Farmaceutski oblik

Filmom obložena tableta (tableta)

Nositelj odobrenja

Incyte Biosciences Distribution B.V.

Zadnje ažuriranje SmPC-a

31. 07. 2026.

Koristite Mediately aplikaciju

Dobijte informacije o lijekovima brže.

Skenirajte kamerom na telefonu.

4.9

Više od 36k ocjene

Koristite Mediately aplikaciju

Dobijte informacije o lijekovima brže.

4,9 zvjezdica, više od 20 tisuća ocjena

SmPC - Iclusig 5 mg

Indikacije

Iclusig je indiciran kao monoterapija za liječenje pedijatrijskih bolesnika u dobi od 6 godina ili starijih

kroničnom mijeloičnom leukemijom (KML) u kroničnoj fazi koji su rezistentni na liječenje dasatinibom ili nilotinibom; koji ne podnose dasatinib ili nilotinib i za koje naknadno liječenje imatinibom nije klinički opravdano; ili koji imaju T315I mutaciju.

Prije početka liječenja vidjeti dio 4.2 za ocjenu kardiovaskularnog stanja i 4.4 za situacije u kojima treba razmotriti zamjensko liječenje.

Doziranje i način primjene

Liječenje treba provesti liječnik s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju bolesnika s leukemijom. Ukoliko je to klinički indicirano, mogu se primjenjivati suportivne mjere liječenja kao što su transfuzije trombocita i hematopoetskih čimbenika rasta.

Prije početka liječenja ponatinibom, mora se ocijeniti kardiovaskularno stanje bolesnika uključujući povijest bolesti i fizikalni pregled, a kardiovaskularni čimbenici rizika moraju se aktivno zbrinuti. Tijekom liječenja ponatinibom mora se nastaviti pratiti kardiovaskularno stanje i optimizirati medicinsko i suportivno liječenje za stanja koja doprinose kardiovaskularnom riziku.

Doziranje

Ponatinib se primjenjuje oralno jednom dnevno u obliku Iclusig filmom obloženih tableta ili Iclusig tvrdih kapsula. Preporučena početna doza prilagođava se za svakog pedijatrijskog bolesnika na temelju tjelesne težine (vidjeti Tablicu 1):

Tablica 1 Preporučena početna doza i smanjena doza nakon postizanja molekularnog odgovora za pedijatrijske bolesnike u kroničnoj fazi KML-a

Tjelesna težina	Preporučena početna doza u mg (jednom dnevno)	Preporučena smanjena doza u mg (jednom dnevno)
> 45 kg	45 mg	15 mg
> 30 kg do 45 kg	30 mg	10 mg
od 15 kg do 30 kg	15 mg	5 mg

Liječenje treba nastaviti sve dok bolesnik ne pokaže znakove progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.

Bolesnike treba pratiti radi procjene odgovora u skladu s uobičajenim kliničkim smjernicama.

Kao i kod odraslih bolesnika, rizik od arterijskih okluzivnih događaja vjerojatno je povezan s dozom. Smanjenje doze lijeka Iclusig prema Tablici 1 treba razmotriti kod pedijatrijskih bolesnika u kroničnoj fazi KML-a koji su postigli molekularni odgovor, uzimajući u obzir sljedeće čimbenike u individualnoj procjeni bolesnika: kardiovaskularni rizik, nuspojave terapije ponatinibom, vrijeme do odgovora i razine BCR-ABL transkripta (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1). Ako se smanji doza, preporučuje se pomno praćenje odgovora. U bolesnika kod kojih dođe do gubitka odgovora doza lijeka Iclusig može se ponovno povećati na prethodno podnošljivu dnevnu dozu. Lijek Iclusig treba nastaviti primjenjivati do gubitka odgovora pri ponovno povećanoj dozi ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.

Istodobna primjena jakih inhibitora CYP3A

Pri istodobnoj primjeni jakih inhibitora CYP3A treba razmotriti smanjenje početne doze lijeka Iclusig prema Tablici 2 u nastavku za pedijatrijske bolesnike (vidjeti dio 4.4).

Tablica 2 Preporučena početna doza u pedijatrijskih bolesnika pri istodobnoj primjeni jakih inhibitora CYP3A

Tjelesna težina	Preporučena početna doza u mg (jednom dnevno)
> 45 kg	30 mg
> 30 kg do 45 kg	20 mg
od 15 kg do 30 kg	10 mg

Zbrinjavanje toksičnosti

Za zbrinjavanje hematoloških i nehematoloških toksičnosti potrebno je razmotriti promjenu doze lijeka Iclusig ili prekid doziranja. U slučaju teških nuspojava liječenje treba prekinuti.

Za bolesnike čije su se nuspojave povukle ili je njihova težina oslabila, Iclusig se može ponovno početi davati i može se razmotriti povećanje doze natrag na dnevnu dozu od prije nuspojave ako je to klinički opravdano.

Mijelosupresija

Prilagođavanje doze zbog neutropenije i trombocitopenije koje nisu povezane s leukemijom prikazane su u Tablici 3 za pedijatrijske bolesnike.

Tablica 3 Prilagodbe doze za mijelosupresiju u pedijatrijskih bolesnika

Početna doza ponatiniba od 45 mg jednom dnevno	ABN* < 1,0 x 10⁹/lilitrombociti < 50 x 10⁹/l	Prva pojava:≥ 1,5 x 10⁹/l te trombocita na ≥ 75 x 10⁹/l
		Ponovna pojava uz 45 mg:30 mg nakon oporavka ABN na≥ 1,5 x 10⁹/l te trombocita na ≥ 75 x 10⁹/l
		Ponovna pojava uz 30 mg:15 mg nakon oporavka ABN na≥ 1,5 x 10⁹/l te trombocita na ≥ 75 x 10⁹/l
Početna doza ponatiniba od 30 mg jednom dnevno	ABN* < 1,0 x 10⁹/lilitrombociti < 50 x 10⁹/l	Prva pojava:Privremeno prekinuti i nastaviti s istom dozom nakon oporavka ABN na ≥ 1,5 x 10⁹/l te trombocita na ≥ 75 x 10⁹/l
		Ponovna pojava uz 30 mg:Privremeno prekinuti i nastaviti s dozom od20 mg nakon oporavka ABN na ≥ 1,5 x 10⁹/l te trombocita na ≥ 75 x 10⁹/l
		Ponovna pojava uz 20 mg:Privremeno prekinuti i nastaviti s dozom od10 mg nakon oporavka ABN na ≥ 1,5 x 10⁹/l te trombocita na ≥ 75 x 10⁹/l
Početna doza ponatiniba od 15 mg jednom dnevno	ABN* < 1,0 x 10⁹/lilitrombociti < 50 x 10⁹/l	Prva pojava:Privremeno prekinuti i nastaviti s istom dozom nakon oporavka ABN na ≥ 1,5 x 10⁹/l tetrombocita na ≥ 75 x 10⁹/l
		Ponovna pojava uz 15 mg:Privremeno prekinuti i nastaviti s dozom od10 mg nakon oporavka ABN na ≥ 1,5 x 10⁹/l te trombocita na ≥ 75 x 10⁹/l
		Ponovna pojava uz 10 mg:Privremeno prekinuti i nastaviti s dozom od5 mg nakon oporavka ABN na ≥ 1,5 x 10⁹/l te trombocita na ≥ 75 x 10⁹/l
*ABN = apsolutni broj neutrofila

Privremeno prekinuti i nastaviti s istom dozom nakon oporavka ABN na

Privremeno prekinuti i nastaviti s dozom od

Privremeno prekinuti i nastaviti s dozom od

Arterijska okluzija i venska tromboembolija

U bolesnika kod kojih se sumnja na razvoj arterijskog okluzivnog događaja ili venske tromboembolije, primjena Iclusiga se mora odmah prekinuti. Odluka za ponovno uvođenje terapije Iclusigom mora biti vođena razmatranjem omjera koristi i rizika (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8) nakon povlačenja štetnog događaja.

Hipertenzija može doprinijeti riziku za arterijski okluzivni događaj. Liječenje Iclusigom se mora privremeno prekinuti ako se hipertenzija ne kontrolira lijekovima.

Pankreatitis

Preporučene izmjene doze u slučaju nuspojava na gušterači sažete su Tablici 4 za pedijatrijske bolesnike.

Tablica 4 Prilagodba doze u slučaju pankreatitisa i povišenja lipaze u pedijatrijskih bolesnika

Početna doza ponatiniba od 45 mg jednom dnevno	Pankreatitis 2. stupnja i/ili povišenje lipaze 2. stupnja (> 1,5 – 2,0 x IGGN ili > 2,0 – 5,0 xIGGN i asimptomatsko)	Nastaviti s istom dozom
	Asimptomatsko povišenje lipaze 3. stupnja (> 5,0 x IGGN*)	Pojava uz 45 mg:Pojava uz 30 mg:Pojava uz 15 mg:
	Pankreatitis 3. stupnja ili simptomatsko povišenje lipaze 3. stupnja (> 2,0 –5,0 x IGGN)	Pojava uz 45 mg:Pojava uz 30 mg:Pojava uz 15 mg:
	Pankreatitis 4. stupnja ili povišenje lipaze 4. stupnja (> 5,0 x IGGN isimptomatsko)	Trajno prekinuti primjenu lijeka
Početna doza ponatiniba od 30 mg jednom dnevno	Pankreatitis 2. stupnja i/ili povišenje lipaze 2. stupnja (> 1,5 – 2,0 x IGGN ili > 2,0 – 5,0 xIGGN i asimptomatsko)	Nastaviti s istom dozom
Početna doza ponatiniba od 30 mg jednom dnevno	Asimptomatsko povišenje lipaze 3. stupnja (> 5,0 x IGGN*)	Pojava uz 30 mg:Pojava pri 20 mg:Pojava uz 10 mg:Potrebno je razmotriti trajni prekid primjene lijeka Iclusig

Privremeno prekinuti i nastaviti s dozom od 30 mg nakon oporavka na ≤ stupanj 1 (< 1,5 x IGGN)
Privremeno prekinuti i nastaviti s dozom od 15 mg nakon oporavka na ≤ stupanj 1 (< 1,5 x IGGN).
Potrebno je razmotriti trajni prekid primjene lijeka Iclusig

Privremeno prekinuti do potpunog povlačenja simptoma i nakon oporavka povišene lipaze na < stupanj 2 i nastaviti s dozom od 30 mg
Privremeno prekinuti do potpunog povlačenja simptoma i nakon oporavka povišene lipaze na < stupanj 2 i nastaviti s dozom od 15 mg
Potrebno je razmotriti trajni prekid primjene lijeka Iclusig

Privremeno prekinuti i nastaviti s dozom od 20 mg nakon oporavka na ≤ stupanj 1 (< 1,5 x IGGN).
Privremeno prekinuti i nastaviti s dozom od 10 mg nakon oporavka na ≤ stupanj 1 (< 1,5 x IGGN).

	Pankreatitis 3. stupnja ili simptomatsko povišenje lipaze 3. stupnja (> 2,0 –5,0 x IGGN)	Pojava uz 30 mg:Pojava uz 20 mg:Pojava uz 10 mg:Potrebno je razmotriti trajni prekid primjene lijeka Iclusig
	Pankreatitis 4. stupnja ili povišenje lipaze 4. stupnja (> 5,0 x IGGN isimptomatsko)	Trajno prekinuti primjenu lijeka
Početna doza ponatiniba od 15 mg jednom dnevno	Pankreatitis 2. stupnja i/ili povišenje lipaze 2. stupnja (> 1,5 – 2,0 x IGGN ili > 2,0 – 5,0 xIGGN i asimptomatsko)	Nastaviti s istom dozom
	Asimptomatsko povišenje lipaze 3. stupnja (> 5,0 x IGGN*)	Pojava uz 15 mg:Pojava pri 10 mg:Pojava uz 5 mg:Potrebno je razmotriti trajni prekid primjene lijeka Iclusig
	Pankreatitis 3. stupnja ili simptomatsko povišenje lipaze 3. stupnja (> 2,0 –5,0 x IGGN)	Pojava uz 15 mg:Pojava uz 10 mg:Pojava uz 5 mg:Potrebno je razmotriti trajni prekid primjene lijeka Iclusig
	Pankreatitis 4. stupnja ili povišenje lipaze 4. stupnja (> 5,0 x IGGN isimptomatsko)	Trajno prekinuti primjenu lijeka Iclusig
*IGGN (engl. institution upper limit of normal) = gornja granica normalnih vrijednosti ustanove

Privremeno prekinuti do potpunog povlačenja simptoma i nakon oporavka povišene lipaze na < stupanj 2 i nastaviti s dozom od 20 mg
Privremeno prekinuti do potpunog povlačenja simptoma i nakon oporavka povišene lipaze na < stupanj 2 i nastaviti s dozom od 10 mg

Privremeno prekinuti i nastaviti s dozom od 10 mg nakon oporavka na ≤ stupanj 1 (< 1,5 x IGGN).
Privremeno prekinuti i nastaviti s dozom od 5 mg nakon oporavka na ≤ stupanj 1 (< 1,5 x IGGN).

Privremeno prekinuti do potpunog povlačenja simptoma i nakon oporavka povišene lipaze na < stupanj 2 i nastaviti s dozom od 10 mg
Privremeno prekinuti do potpunog povlačenja simptoma i nakon oporavka povišene lipaze na < stupanj 2 i nastaviti s dozom od 5 mg

Hepatotoksičnost

Može biti potreban privremeni ili trajni prekid liječenja kako je objašnjeno u Tablici 5 za pedijatrijske bolesnike.

Tablica 5 Preporučene prilagodbe doze u slučaju hepatotoksičnosti u pedijatrijskih bolesnika

Početna doza ponatiniba od 45 mg jednom dnevno	Porast vrijednosti jetrene transaminaze > 3 x GGN*	Pojava uz 45 mg:(< 3 x GGN) ili oporavka na stupanj prije liječenjaPojava uz 30 mg:≤ stupanj 1 ili oporavka na stupanj prije liječenjaPojava uz 15 mg:
	Perzistirajući 2. stupanj (dulje od sedam dana)
	3. ili viši stupanj
	Porast vrijednosti AST-a ili ALT-a ≥ 3 x GGN istodobno uz povišenje bilirubina > 2 x GGN i alkalne fosfataze< 2 x GGN	Trajno prekinuti primjenu lijeka
Početna doza ponatiniba od 30 mg jednom dnevno	Porast vrijednosti jetrene transaminaze > 3 x GGN*	Pojava uz 30 mg:(< 3 x GGN) ili oporavka na stupanj prije liječenjaPojava uz 20 mg:≤ stupanj 1 ili oporavka na stupanj prije liječenjaPojava uz 10 mg:Trajno prekinuti primjenu lijeka
	Perzistirajući 2. stupanj (dulje od sedam dana)
	3. ili viši stupanj
	Porast vrijednosti AST-a ili ALT-a ≥ 3 x GGN istodobno uz povišenje bilirubina > 2 x GGN i alkalne fosfataze< 2 x GGN	Trajno prekinuti primjenu lijeka

Privremeno prekinuti primjenu lijeka Iclusig i pratiti funkciju jetre
Nastaviti primjenu lijeka Iclusig s dozom od 30 mg nakon oporavka na ≤ stupanj 1
Privremeno prekinuti primjenu lijeka Iclusig i nastaviti s dozom od 15 mg nakon oporavka na
Trajno prekinuti primjenu lijeka

Privremeno prekinuti primjenu lijeka Iclusig i pratiti funkciju jetre
Nastaviti primjenu lijeka s dozom od 20 mg nakon oporavka na ≤ stupanj 1
Privremeno prekinuti primjenu lijeka i nastaviti s dozom od 10 mg nakon oporavka na

Početna doza ponatiniba od 15 mg jednom dnevno	Porast vrijednosti jetrene transaminaze > 3 x GGN*Perzistirajući 2. stupanj (dulje od sedam dana)3. ili viši stupanj	Pojava uz 15 mg:(< 3 x GGN) ili oporavka na stupanj prije liječenjaPojava uz 10 mg:Pojava uz 5 mg:Trajno prekinuti primjenu lijeka
Početna doza ponatiniba od 15 mg jednom dnevno	Porast vrijednosti AST-a ili ALT-a ≥ 3 x GGN istodobno uz povišenje bilirubina > 2 x GGN i alkalne fosfataze< 2 x GGN	Trajno prekinuti primjenu lijeka

Privremeno prekinuti primjenu lijeka Iclusig i pratiti funkciju jetre
Nastaviti primjenu lijeka s dozom od 10 mg nakon oporavka na ≤ stupanj 1
Nastaviti s dozom od 5 mg nakon oporavka na ≤ stupanj 1 (< 3 x GGN) ili oporavka na stupanj prije liječenja

*GGN = gornja granica normalnih vrijednosti laboratorija

Stariji bolesnici

Od 732 bolesnika u PACE i OPTIC kliničkim ispitivanjima lijeka Iclusig, 191 (26%) bolesnik bio je u dobi od 65 godina i stariji. U usporedbi s bolesnicima mlađim od 65 godina, veća je vjerojatnost da će stariji bolesnici imati nuspojave. Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika u dobi od 65 godina ili starijih.

Oštećenje funkcije jetre

Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre mogu primiti preporučenu početnu dozu. Preporučuje se oprez prilikom primjene lijeka Iclusig u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Izlučivanje putem bubrega nije glavni put eliminacije ponatiniba. Iclusig nije ispitivan kod bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega. Bolesnici s klirensom kreatinina ≥ 50 ml/min mogu primati Iclusig bez prilagodbe doze. Preporučuje se oprez prilikom primjene lijeka Iclusig bolesnicima s klirensom kreatinina < 50 ml/min ili bolesnicima u završnom stadiju bubrežne bolesti.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost monoterapije lijekom Iclusig u djece mlađe od 6 godina nije ustanovljena. Sigurnost i djelotvornost lijeka Iclusig u kombinaciji s kemoterapijom u djece nije ustanovljena (vidjeti dio 5.1).

Način primjene

Lijek Iclusig se primjenjuje peroralno. Može se uzeti s hranom ili bez nje. Lijek Iclusig je dostupan u obliku filmom obloženih tableta i tvrdih kapsula.

Za doze koje se ne mogu postići pomoću filmom obloženih tableta, ili za pedijatrijske bolesnike koji ne mogu progutati filmom obložene tablete, dostupne su tvrde kapsule od 5 mg. Tvrde kapsule se mogu progutati cijele, ali za bolesnike koji ih ne mogu progutati, one se mogu otvoriti, a sadržaj se može raspršiti u mekoj hrani (pire od jabuke ili jogurt) te se treba odmah uzeti.

Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Posebna upozorenja

Važne nuspojave

Mijelosupresija

Liječenje lijekom Iclusig je povezano je s teškom (Opći kriteriji toksičnosti 3. ili

4. stupnja Nacionalnog instituta za karcinome [engl. National Cancer Institute]) trombocitopenijom, neutropenijom i anemijom. U većine bolesnika sa smanjenjem trombocita stupnja 3 ili 4, anemijom ili neutropenijom stanje je nastalo unutar prva tri mjeseca liječenja. Učestalost tih događaja veća je

u bolesnika s ubrzanom fazom KML-a (AP-KML), blastičnom fazom KML-a (BP-KML) ili

Ph+ ALL-om nego u kroničnoj fazi KML-a (CP-KML). Kompletnu krvnu sliku treba kontrolirati svaka 2 tjedna tijekom prva 3 mjeseca liječenja te zatim jednom mjesečno ili kada je klinički indicirano. Mijelosupresija je obično reverzibilna i najčešće prolazi nakon privremenog prestanka primjene lijeka Iclusig ili nakon smanjenja doze (vidjeti dio 4.2).

Arterijska okluzija

U bolesnika liječenih Iclusigom javile su se arterijske okluzije, uključujući i infarkt miokarda sa smrtnim ishodom, moždani udar, arterijske okluzije mrežnice u nekim slučajevima povezane s trajnim pogoršanjem vida ili gubitkom vida, stenozu velikih arterija u mozgu, tešku perifernu vaskularnu bolest, stenozu bubrežne arterije (povezanu s pogoršanjem hipertenzije, graničnom ili refraktornom hipertenzijom), te potrebu za hitnim postupkom revaskularizacije. Ti su se štetni događaji javili

u bolesnika sa i bez kardiovaskularnih čimbenika rizika, uključujući bolesnike u dobi od 50 godina ili mlađe. Štetni događaji arterijske okluzije bivali su češći s porastom godina i u bolesnika s anamnezom ishemije, hipertenzije, dijabetesa ili hiperlipidemije.

Rizik od događaja arterijske okluzije je vjerojatno povezan s dozom. (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1).

Nuspojave arterijske okluzije, uključujući ozbiljne reakcije, javile su se u kliničkom razvoju (vidjeti dio 4.8). Neki su bolesnici imali više od jedne vrste događaja.

Iclusig se ne smije koristiti u bolesnika s anamnezom infarkta miokarda, prethodne revaskularizacije ili moždanog udara, osim ako potencijalna korist ne nadjačava potencijalni rizik (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8). Za takve bolesnike treba također razmotriti zamjenske načine liječenja prije početka liječenja ponatinibom.

Prije početka liječenja ponatinibom, mora se ocijeniti kardiovaskularno stanje bolesnika, uključujući povijest bolesti i fizikalni pregled, a kardiovaskularni čimbenici rizika moraju se aktivno zbrinuti.

Tijekom liječenja ponatinibom kardiovaskularno stanje se mora nastaviti pratiti i optimizirati medicinsko i suportivno liječenje za stanja koja doprinose kardiovaskularnom riziku. Sigurnost liječenja ponatinibom nije ispitivana u bolesnika s fibrilacijom atrija.

Potrebno je praćenje na pokazatelje pojave arterijske okluzije, a ako dođe do pojave slabljenja vida ili zamagljenja vida potrebno je obaviti oftalmološki pregled (uključujući fundoskopiju). U slučaju arterijske okluzije liječenje Iclusigom mora se odmah prekinuti. Odluka za ponovno uvođenje terapije Iclusigom mora biti vođena razmatranjem omjera koristi i rizika (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).

Venska tromboembolija

Nuspojave venske tromboembolije, uključujući ozbiljne nuspojave, zabilježene su u kliničkom razvoju (vidjeti dio 4.8).

Potrebno je praćenje na pokazatelje pojave tromboembolije. U slučaju tromboembolije primjenu Iclusiga treba odmah prekinuti. Odluka o ponovnom uvođenju liječenja lijekom Iclusig treba se temeljiti na analizi rizika i koristi (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).

U bolesnika liječenih Iclusigom bilo je pojava venske okluzije mrežnice, u nekim slučajevima povezane s trajnim oštećenjem ili gubitkom vida. Dođe li do slabljenja ili zamagljenja vida, potrebno je obaviti oftalmološki pregled (uključujući oftalmoskopiju).

Hipertenzija

Hipertenzija može doprinijeti riziku za arterijski trombotski događaj, uključujući stenozu bubrežne arterije. Tijekom liječenja Iclusigom krvni tlak se mora pratiti i liječiti pri svakoj posjeti klinici, a hipertenzija se mora liječenjem dovesti do normale. Liječenje Iclusigom se mora privremeno prekinuti ako se hipertenzija ne kontrolira lijekovima (vidjeti dio 4.2).

U slučaju značajnog pogoršanja hipertenzije ili granične ili refraktorne hipertenzije potrebno je prekinuti liječenje i razmotriti dijagnostičku obradu zbog suspektne stenoze bubrežne arterije.

U bolesnika liječenih Iclusigom javila se hipertenzija izazvana liječenjem (uključujući hipertenzivnu krizu). Za hipertenziju povezanu sa zbunjenošću, glavoboljom, boli u prsištu ili nedostatkom zraka bolesnicima može biti potrebna hitna klinička intervencija.

Aneurizme i disekcije arterije

Primjena inhibitora VEGF puta u bolesnika s hipertenzijom ili bez nje može potaknuti stvaranje aneurizama i/ili disekcija arterije. Prije početka primjene lijeka Iclusig potrebno je pažljivo razmotriti ovaj rizik u bolesnika s čimbenicima rizika kao što su hipertenzija ili aneurizma u anamnezi.

Kongestivno zatajenje srca

Zatajenje srca sa smrtnim ishodom i ozbiljno zatajenje srca ili disfunkcija lijeve klijetke javili su se u bolesnika liječenih Iclusigom, uključujući i događaje povezane s ranijim događajima vaskularne okluzije. Potrebno je pratiti bolesnike zbog otkrivanja znakova i simptoma koji ukazuju na zatajenje srca i liječiti ih sukladno kliničkoj indikaciji, uključujući i prekid davanja Iclusiga. Potrebno je razmotriti trajni prekid davanja ponatiniba u bolesnika kod kojih se razvije ozbiljno zatajenje srca (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).

Pankreatitis i serumska lipaza

Liječenje lijekom Iclusig je povezano s pankreatitisom. Učestalost pankreatitisa je veća u prva

2 mjeseca liječenja. Serumsku lipazu treba kontrolirati svaka 2 tjedna tijekom prva 2 mjeseca, a zatim periodično. Možda će biti potrebno prekinuti liječenje ili smanjiti dozu. Ako je povišenje lipaza praćeno s abdominalnim simptomima, liječenje lijekom Iclusig se mora privremeno prekinuti,

a bolesnika dodatno dijagnostički obraditi zbog suspektnog pankreatitisa (vidjeti dio 4.2). Potreban je oprez kod bolesnika s anamnezom pankreatitisa ili zlouporabe alkohola. Bolesnike s teškom hipertrigliceridemijom treba odgovarajuće liječiti kako bi se smanjio rizik od pankreatitisa.

Hepatotoksičnost

Iclusig može uzrokovati porast vrijednosti ALT-a, AST-a, bilirubina i alkalne fosfataze. U većine bolesnika koji su imali događaj hepatotoksičnosti prvi je događaj zabilježen tijekom prve godine liječenja. Uočeno je zatajenje jetre (uključujući i ono sa smrtnim ishodom). Potrebne su kontrole jetrene funkcije prije uvođenja liječenja i povremeno praćenje, kako je klinički indicirano. Funkciju jetre treba pažljivo pratiti kada se ponatinib koristi u kombinaciji s kemoterapijskim sredstvima za koja je poznato da su povezana i s disfunkcijom jetre (vidjeti dio 4.8).

Hemoragija

U bolesnika liječenih Iclusigom zabilježena je teška hemoragija, uključujući i smrtne slučajeve. Incidencija događaja teškog krvarenja bila je viša u bolesnika s AP-KML, BP-KML, i Ph+ ALL. Gastrointestinalna hemoragija i subduralni hematom bili su najčešće prijavljeni događaji krvarenja stupnja 3/4. Većina događaja hemoragije, ali ne svi, javila se u bolesnika s trombocitopenijom stupnja 3/4. Potrebno je prekinuti davanje Iclusiga i izvršiti dijagnostičku obradu bolesnika zbog suspektne ozbiljne ili teške hemoragije.

Ponovna aktivacija hepatitisa B

U bolesnika koji su kronični nositelji virusa hepatitisa B pojavila se ponovna aktivacija tog virusa nakon što su primili inhibitore BCR-ABL tirozin kinaze. U nekim je slučajevima došlo do akutnog zatajenja jetre ili fulminantnog hepatitisa što je dovelo do transplantacije jetre ili smrtnog ishoda. Bolesnike je potrebno testirati na infekciju HBV-om prije početka liječenja Iclusig. Prije početka liječenja bolesnika s pozitivnim serološkim nalazima na hepatitis B (uključujući one s aktivnom bolešću) te za bolesnike za koje se pokaže da su pozitivni na HBV tijekom liječenja, potrebno je savjetovati se sa stručnjacima za bolesti jetre i liječenje hepatitisa B. Nositelje virusa HBV kojima je potrebno liječenje Iclusig potrebno je pozorno nadzirati radi utvrđivanja eventualnih znakova i simptoma aktivne infekcije HBV-om tijekom terapije te nekoliko mjeseci nakon završetka terapije (vidjeti dio 4.8).

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije

Nakon stavljanja lijeka u promet, u bolesnika liječenih lijekom Iclusig prijavljeni su slučajevi sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES).

PRES je neurološki poremećaj koji se može očitovati znakovima i simptomima kao što su napadaj, glavobolja, smanjena pozornost, promijenjeno mentalno funkcioniranje, gubitak vida i drugi poremećaji vida i neurološki poremećaji.

Ako se dijagnosticira, prekinite liječenje lijekom Iclusigom i nastavite liječenje tek nakon što se poremećaj povuče te ako je korist od nastavka liječenja veća od rizika od PRES-a.

Pedijatrijska populacija:

Zastoj u rastu zabilježen je u pedijatrijskih bolesnika liječenih inhibitorima BCR-ABL tirozin kinaze (TKI). S obzirom na vjerojatan mehanizam i sumnju na povezanost TKI-ova sa zastojem u rastu, preporučuje se pomno praćenje rasta u pedijatrijskih bolesnika tijekom liječenja ponatinibom.

Interakcije lijekova

Potreban je oprez s istovremenom primjenom lijeka Iclusig i umjerenih i jakih inhibitora CYP3A te umjerenih i jakih induktora CYP3A (vidjeti dio 4.5).

Preporučuje se pomno kliničko praćenje kada se ponatinib primjenjuje istodobno sa supstratima Pgp-a

ili BCRP-a (vidjeti dio 4.5).

Istovremenoj primjeni ponatiniba sa lijekovima protiv zgrušavanja treba pristupiti oprezno u bolesnika kod kojih je moguć rizik od događaja krvarenja (vidjeti „Mijelosupresija” i „Hemoragija”). Službena ispitivanja ponatiniba s lijekovima protiv zgrušavanja nisu provedena.

U bolesnika s Ph+ ALL-om, pri istodobnoj primjeni ponatiniba s kemoterapijom (vidjeti dio 5.1), može se povećati javljanje nuspojava, tj. hepatotoksičnosti, mijelosupresije ili drugih (vidjeti dio 4.8). Primjena ponatiniba u kombinaciji s kemoterapijom zahtijeva posebne mjere opreza.

Produljenje QT intervala

Utjecaj lijeka Iclusig na produljenje QT intervala ispitano je u 39 bolesnika s leukemijom te nije uočeno značajno produljenje QT intervala (vidjeti dio 5.1). Nisu provedena dodatna ispitivanja utjecaja Iclusiga na QT interval; stoga se klinički značajan učinak na QT interval ne može isključiti.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije jetre

Oštećenje funkcije bubrega

Preporučuje se oprez prilikom primjene lijeka Iclusig bolesnicima s klirensom kreatinina < 50 ml/min ili bolesnicima u završnom stadiju bubrežne bolesti (vidjeti dio 4.2).

Laktoza

Ovaj lijek sadrži laktozu hidrat. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti ili kapsuli, tj. zanemarive količine natrija.

Interakcije

Lista interakcija

Dodaj u interakcije

Tvari koje mogu povećati serumske koncentracije ponatiniba

Inhibitori CYP3A

Ponatinib se metabolizira putem CYP3A4.

Istovremena peroralna primjena 15 mg lijeka Iclusig s ketokonazolom (400 mg dnevno), snažnim CYP3A inhibitorom uzrokovala je skromni porast u sistemskoj izloženosti ponatinibu s vrijednostima AUC0-∞ i Cmax ponatiniba koje su bile za 78% odnosno 47% više od onih uočenih kad se ponatinib primjenjivao sam.

Treba biti oprezan i razmotriti smanjenje početne doze lijeka Iclusig u odraslih bolesnika na 30 mg kod istovremene primjene s jakim inhibitorima CYP3A kao što su klaritromicin, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir, telitromicin, troleandomicin, vorikonazol i sok grejpa.

U pedijatrijskih bolesnika treba razmotriti smanjenje početne doze kako je opisano u dijelu 4.2. Tvari koje mogu smanjiti serumske koncentracije ponatiniba

Induktori CYP3A

Istovremena primjena jednokratne doze lijeka Iclusig od 45 mg s rifampicinom (600 mg dnevno), snažnim CYP3A induktorom, u 19 zdravih dobrovoljaca, uzrokovala je sniženje AUC0-∞ i Cmax ponatiniba za 62% odnosno 42% u usporedbi s onima kad se ponatinib primjenjivao sam.

Istovremenu primjenu snažnih CYP3A4 induktora kao što su karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, rifabutin, rifampicin, i gospina trava s ponatinibom treba izbjegavati, te potražiti alternative CYP3A4 induktoru, osim ako su koristi veće od mogućeg rizika smanjene izloženosti ponatinibu.

Tvari čija se koncentracija u serumu mijenja pod utjecajem ponatiniba

Supstrati transportera

U in vitro uvjetima ponatinib djeluje kao inhibitor P-gp i BCRP. Stoga ponatinib može smanjiti plazmatske koncentracije istovremeno primijenjenih supstrata P-gp (poput digoksina, dabigatrana, kolhicina, pravastatina) ili BCRP (poput metotreksata, rosuvastatina, sulfasalazina) i može povećati njihov terapijski učinak i nuspojave. Preporučuje se pomno praćenje bolesnika koji uz ponatinib primaju i navedene lijekove.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi/Kontracepcija u muškaraca i žena

Ženama reproduktivne dobi koje se liječe lijekom Iclusig treba savjetovati da ne zatrudne, a muškarcima koji se liječe lijekom Iclusiga također treba savjetovati da ne začnu dijete tijekom liječenja. Za vrijeme liječenja potrebno je koristiti učinkovite metode kontracepcije. Nije poznato utječe li ponatinib na učinkovitost sistemskih hormonalnih kontraceptiva. Potrebno je koristiti zamjenske ili dodatne metode kontracepcije.

Trudnoća

Na temelju ograničenih podataka o primjeni u ljudi (manje od 50 poznatih ishoda trudnoće) zabilježeni su slučajevi kongenitalnog megakolona (Hirschsprungova bolest) u djece koju su rodile žene izložene ponatinibu tijekom prvog tromjesečja. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Iclusig se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće, osim ako kliničko stanje žene zahtijeva liječenje ponatinibom. Ako se primjenjuje tijekom trudnoće, bolesnica mora biti obaviještena o potencijalnoj opasnosti za fetus.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se Iclusig u majčino mlijeko u ljudi. Dostupni farmakodinamski i toksikološki podatci ne mogu isključiti mogućnost izlučivanja u majčino mlijeko. Dojenje treba prekinuti za vrijeme liječenja lijekom Iclusig.

Plodnost

Nisu dostupni podaci o učinku ponatiniba na plodnost u ljudi. U štakora je liječenje ponatinibom pokazalo učinak na plodnost u ženki, no nije bilo učinka na plodnost u mužjaka (vidjeti dio 5.3). Klinički značaj ovih nalaza za ljudsku plodnost nije poznat.

Upravljanje vozila

Iclusig ima mali utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Nuspojave poput letargije, omaglice i zamagljenog vida povezane su s lijekom Iclusig. Stoga se preporučuje oprez prilikom upravljanja vozilima i strojevima.

Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Bolesnici s prethodno liječenom KML-om ili Ph+ ALL-om ili oni koji imaju mutaciju T315I (ispitivanje PACE)

U ispitivanju faze 2, PACE (vidjeti dio 5.1), najčešće ozbiljne nuspojave (učestalost nuspojava izazvanih liječenjem) bile su pneumonija (7,3%), pankreatitis (5,8%), bol u abdomenu (4,7%), fibrilacija atrija (4,5%), pireksija (4,5%), infarkt miokarda (4,0%), periferna arterijska okluzivna bolest (3,8%), anemija (3,8%), angina pectoris (3,3%), smanjenje broja trombocita (3,1%), febrilna neutropenija (2,9%), hipertenzija (2,9%), bolest koronarnih arterija (2,7%), kongestivno zatajenje srca (2,4%), cerebrovaskularni incident (2,4%), sepsa (2,4%), celulitis (2,2%), akutno oštećenje bubrega

(2,0%), infekcija mokraćnog sustava (2,0%) i porast lipaze (2,0%).

Ozbiljne nuspojave arterijske kardiovaskularne, cerebrovaskularne i periferne vaskularne okluzije (učestalost nuspojava izazvanih liječenjem) javile su se u 10%, 7%, odnosno 9% bolesnika liječenih Iclusigom. Ozbiljne nuspojave venske okluzije (učestalost nuspojava izazvanih liječenjem) javile su se u 5% bolesnika.

Nuspojave arterijske kardiovaskularne, cerebrovaskularne i periferne vaskularne okluzije (učestalost nuspojava izazvanih liječenjem) javile su se u 13%, 9%, odnosno 11% bolesnika liječenih Iclusigom. U PACE ispitivanju faze 2, nuspojave arterijske okluzije javile su se u ukupno 25% bolesnika liječenih Iclusigom s najmanje 64 mjeseca praćenja, s ozbiljnim nuspojavama koje su se javile u 20% bolesnika. Neki su bolesnici imali više od jedne vrste događaja.

Reakcije venske tromboembolije (učestalost nuspojava izazvanih liječenjem) javile su se u 6,0% bolesnika. Incidencija tromboembolijskih događaja viša je u bolesnika s Ph+ALL ili BP-KML u odnosu na one s AP-KML-om ili CP-KML-om. Niti jedan događaj venske okluzije nije imao smrtni ishod.

Nakon minimalnog praćenja od 64 mjeseca, stope nuspojava koje su rezultirale prekidom liječenja iznosile su 20% u CP-KML, 11% u AP-KML, 15% u BP-KML i 9% u Ph+ALL.

Prethodno liječena CP-KML (ispitivanje OPTIC)

U ispitivanju faze 2, OPTIC (vidjeti dio 5.1), ukupne nuspojave arterijske okluzije javile su se u 13,8% bolesnika liječenih Iclusigom (kohorta liječena s 45 mg) uključujući 2 fatalne, a ozbiljne nuspojave javile su se u 8,5% bolesnika (kohorta liječena s 45 mg). Nuspojave arterijske kardiovaskularne, cerebrovaskularne i periferne vaskularne okluzije (učestalost nuspojava nastalih tijekom liječenja) javile su se u 5,3%, 4,3% odnosno 4,3% bolesnika liječenih Iclusigom (kohorta liječena s 45 mg). Od 94 bolesnika u kohorti liječenoj s 45 mg, 1 bolesnik doživio je nuspojavu venske tromboembolije (okluzija središnje mrežnične vene 1. stupnja).

Bolesnici s novodijagnosticiranom Ph+ ALL (ispitivanje PhALLCON)

Događaji mijelosupresije zabilježeni su u 83 % bolesnika liječenih ponatinibom u ispitivanju PhALLCON. Najčešće prijavljene nuspojave lijeka bile su trombocitopenija (47 %), neutropenija (44 %) i anemija (44 %). Događaji hepatotoksičnosti javili su se u 64 % bolesnika. Općenito, uočena je veća incidencija mijelosupresije povezane s kemoterapijom (febrilna neutropenija, pireksija,

pneumonija i sepsa), kao i periferna senzorna neuropatija i stomatitis u usporedbi s primjenom samog ponatiniba.

Tablični popisi nuspojava

Učestalost nuspojava monoterapije lijekom Iclusig navedena je u Tablici 6 i temelji se na 449 bolesnika s KML-om i Ph+ALL-om koji su bili izloženi ponatinibu u PACE ispitivanju faze 2 i 94 KML bolesnika izložena ponatinibu (početna doza od 45 mg) u OPTIC ispitivanju faze 2, uz medijan trajanja praćenja od 77,93 mjeseca.

Učestalost nuspojava lijeka Iclusig u kombinaciji s kemoterapijom navedena je u Tablici 7 i temelji se na 163 bolesnika s novodijagnosticiranom Ph+ ALL izložena ponatinibu u kombinaciji s kemoterapijom smanjenog intenziteta, nakon čega je uslijedio nastavak liječenja lijekom Iclusig kao monoterapijom u ispitivanju PhALLCON faze 3.

Za informacije o glavnim karakteristikama ispitanika u ispitivanjima vidjeti dio 5.1. Nuspojave su navedene prema klasifikaciji organskih sustava i prema učestalosti. Kategorije učestalosti su vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10) i manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 6 Nuspojave uočene u KML i Ph+ ALL bolesnika ili bolesnika koji imaju mutaciju T315I – učestalost prijavljena prema incidenciji događaja izazvanih liječenjem

Klasifikacija organskih sustava	Učestalost	Nuspojave
Infekcije i infestacije	Vrlo često	Infekcije gornjeg dišnog sustava
Infekcije i infestacije	Često	Pneumonija Sepsa Folikulitis CelulitisHerpes zoster
Poremećaji krvi i limfnog sustava	Vrlo često	AnemijaSmanjenje broja trombocita Smanjenje broja neutrofila
Poremećaji krvi i limfnog sustava	Često	Pancitopenija Febrilna neutropenijaSmanjen broj leukocita Smanjen broj limfocita EozinofilijaBroj neutrofila povišen Mijelosupresija
Endokrini poremećaji	Često	Hipotiroidizam^a
Poremećaji metabolizma i prehrane	Vrlo često	Smanjen apetitHipertrigliceridemija Hiperkolesterolemija
Poremećaji metabolizma i prehrane	Često	Dehidracija Zadržavanje tekućine Hipokalcijemija Hiperglikemija Hiperurikemija Hipofosfatemija HipokalemijaSmanjenje tjelesne težine Hiponatrijemija DislipidemijaPoremećena tolerancija glukoze Povišen lipoprotein niske gustoće Povećanje tjelesne težineSindrom lize tumora
Psihijatrijski poremećaji	Vrlo često	Nesanica
Psihijatrijski poremećaji	Često	Anksioznost
Poremećaji živčanog sustava	Vrlo često	Glavobolja Omaglica
Poremećaji živčanog sustava	Često	Cerebrovaskularni incident Moždani infarktPeriferna neuropatija LetargijaMigrena Hiperestezija Hipoestezija ParestezijaTranzitorna ishemijska ataka Poremećaj ličnog živcaStenoza karotidne arterije

Klasifikacija organskih sustava	Učestalost	Nuspojave
	Manje često	Stenoza cerebralne arterije Cerebralna hemoragija Intrakranijska hemoragija Sindrom posteriorne reverzibilneencefalopatije *
Poremećaji oka	Često	Zamagljen vid Suhe oči Periorbitalni edem Edem očnog kapka Konjunktivitis Poremećaj vida BlefaritisBol u okuOčna hiperemija Okluzija mrežnične vene
Poremećaji oka	Manje često	Tromboza mrežnične veneOkluzija mrežnične arterije
Srčani poremećaji	Često	Srčano zatajenje Infarkt miokardaKongestivno srčano zatajivanje Bolest koronarnih arterija Angina pektorisIzljev perikarda Fibrilacija atrijaSmanjena ejekcijska frakcija Akutni koronarni sindrom Undulacija atrija BradikardijaPalpitacije TahikardijaDisfunkcija lijeve klijetke Hipertrofija lijeve klijetke Sinusna bradikardijaPovišen N-terminalni prohormon moždanog natriuretskog peptidaNestabilna angina Ishemija miokardaSupraventrikularne ekstrasistole Ventrikularne ekstrasistole Produljenje QT-intervala na elektrokardiogramuKronično srčano zatajenjePovišen moždani natriuretski peptid
Srčani poremećaji	Manje često	Srčana nelagoda Ishemijska kardiomiopatijaSpazam koronarne arterije

Klasifikacija organskih sustava	Učestalost	Nuspojave
Krvožilni poremećaji	Vrlo često	Hipertenzija
	Često	Periferna okluzivna arterijska bolest Periferna ishemijaStenoza perifernih arterija Intermitentna klaudikacija Duboka venska tromboza Navale vrućineNaleti crvenila Hipertenzivna kriza
	Manje često	Slaba periferna cirkulacija Infarkt slezeneVenska embolija Venska trombozaStenoza bubrežne arterije
	Nepoznato	Aneurizme Disekcije arterije
Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja	Vrlo često	Dispneja Kašalj
Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja	Često	Plućna embolija Pleuralni izljev Epistaksa DisfonijaPlućna hipertenzijaOrofaringealna bol Produktivni kašalj
Poremećaji probavnog sustava	Vrlo često	Bol u abdomenu Proljev Povraćanje Konstipacija MučninaPovišena lipaza
Poremećaji probavnog sustava	Često	PankreatitisPovišena amilaza u krvi Gastroezofagealna refluksna bolest StomatitisDispepsija Distenzija abdomenaNelagoda u abdomenu Suha ustaKrvarenje iz želuca Gastritis Orofaringealna bol Želučani ulkusKrvarenje desni
Poremećaji jetre i žuči	Vrlo često	Povišena alanin-aminotransferaza Povišena aspartat-aminotransferaza Transaminaze povišeneHepatotoksičnost
	Često	Povišen bilirubin u krvi Povišena alkalna fosfataza u krviPovišena gama-glutamil transferaza Hipertransaminazemija
	Manje često	Zatajenje jetre Žutica

Klasifikacija organskih sustava	Učestalost	Nuspojave
Poremećaji kože i potkožnog tkiva	Vrlo često	Osip Suha koža Pruritus
Poremećaji kože i potkožnog tkiva	Često	Pruritički osip Eksfolijativni osip EritemAlopecija Eksfolijacija kože Noćno znojenje Hiperhidroza Petehije EkhimozeBolna koža Eksfolijativni dermatitis Hiperkeratoza Hiperpigmentacija kože AkneAkneiformni dermatitis EkcemKeratosis pilaris Makularni osip Makulopapularni osip KontuzijaPityriasis rubra pilaris Eritematozni osip Pustularni osipPanikulitis (uključujući nodozni eritem) DermatitisPapularni osip Multiformni eritem Alergijski dermatitis Papilom kožePsorijaziformni dermatitis
Poremećaji mišićno-koštanog i vezivnog tkiva	Vrlo često	Bol u kostima Artralgije MijalgijaBol u esktremitetima Bol u leđima Spazmi mišića
Poremećaji mišićno-koštanog i vezivnog tkiva	Često	Muskuloskeletalna bol Bol u vratuMuskuloskeletalna bol u prsištu Bol u prsištuMišićna slabostUkočenost mišićno-koštanog sustava Bol u kralježniciTendinitis
Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava	Često	Proteinurija
Poremećaji reproduktivnogsustava i dojki	Često	Erektilna disfunkcijaAmenoreja

Klasifikacija organskih sustava	Učestalost	Nuspojave
Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene	Vrlo često	Umor Astenija Periferni edem PireksijaBol
Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene	Često	ZimicaBolest nalik influenci Nekardijalna bol u prsištu MasaEdem lica
Pretrage	Često	Povišen C-reaktivni protein Hipoalbuminemija

* spontane prijave iz iskustva nakon stavljanja lijeka u promet

a hipotiroidizam uključuje hipotiroidizam i primarni hipotiroidizam

Tablica 7 Nuspojave uočene u bolesnika s novodijagnosticiranom Ph+ ALL u ispitivanju PhALLCON – učestalost prijavljena prema incidenciji događaja izazvanih liječenjem

Klasifikacija organskih sustava	Učestalost	Ponatinib u kombinaciji skemoterapijom smanjenog intenziteta Nuspojave
Infekcije i infestacije	Često	Pneumonija Konjunktivitis Sepsa Septični šokNeutropenička infekcija
Poremećaji krvi i limfnog sustava	Vrlo često	Trombocitopenija Anemija Neutropenija Febrilna neutropenija LeukopenijaLeukocitoza
Poremećaji krvi i limfnog sustava	Često	Mijelosupresija Limfopenija CitopenijaAgranulocitoza
Poremećaji metabolizma i prehrane	Vrlo često	Hipokalemija Hiperglikemija HipokalcijemijaHipofosfatemija Hiperurikemija
Poremećaji metabolizma i prehrane	Često	Smanjen apetit Hipertrigliceridemija Hiponatrijemija Hipoalbuminemija Hiperkolesterolemija DislipidemijaZadržavanje tekućine
Psihijatrijski poremećaji	Vrlo često	Nesanica
Poremećaji živčanog sustava	Vrlo često	GlavoboljaPeriferna neuropatijaParestezijaPeriferna senzorna neuropatija

Klasifikacija organskih sustava	Učestalost	Ponatinib u kombinaciji s kemoterapijom smanjenog intenziteta Nuspojave
		Omaglica
	Često	Hipoestezija
Poremećaji oka	Često	Krvarenje konjunktive
Poremećaji oka	Manje često	Okluzija mrežnične vene
Srčani poremećaji	Često	Tahikardija Palpitacije Izljev perikarda Fibrilacija atrijaSinusna bradikardija Angina pektoris
Srčani poremećaji	Manje često	Srčano zatajenjeAkutni infarkt miokarda Kongestivno srčano zatajivanje
Krvožilni poremećaji	Vrlo često	Hipertenzija
	Često	Duboka venska tromboza Tromboza površinskih vena Embolija
	Manje često	Periferna arterijska okluzivna bolest Hladnoća perifernih dijelova tijelaTromboza
Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja	Vrlo često	Kašalj
Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja	Često	Dispneja Orofaringealna bol Pleuralni izljev DisfonijaPlućna embolija
Poremećaji probavnog sustava	Vrlo često	Konstipacija Mučnina Povraćanje Stomatitis ProljevBol u abdomenuBol u gornjem abdomenu
	Često	Dispepsija Distenzija abdomenaNelagoda u abdomenu PankreatitisGastritisAkutni pankreatitis
	Manje često	Krvarenje u ustima
Poremećaji jetre i žuči	Često	Hepatotoksičnost HiperbilirubinemijaHipertransaminazemija Toksični hepatitis
Poremećaji jetre i žuči	Manje često	Oštećenje jetre uzrokovano lijekovima Hepatobilijarna bolestOzljeda jetre
Poremećaji kože i potkožnog tkiva	Vrlo često	Osip Suha koža
Poremećaji kože i potkožnog tkiva	Često	Pruritus

Klasifikacija organskih sustava	Učestalost	Ponatinib u kombinaciji s kemoterapijom smanjenog intenziteta Nuspojave
		Alopecija Makulopapularni osip
Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva	Vrlo često	Bol u leđimaBol u ekstremitetima ArtralgijaMijalgija
Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva	Često	Bol u kostima Bol u vratuSpazmi mišića
Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene	Vrlo često	PireksijaUmor Astenija Periferni edem
Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene	Često	Bol u prsištuBol
Pretrage	Vrlo često	Povišena alanin-aminotransferaza Povišena lipazaPovišena aspartat-aminotransferaza Povišena gama-glutamiltransferaza Povišena laktat dehidrogenaza u krviPovišena amilaza
	Često	Povišena alkalna fosfataza u krvi Povišen kreatinin u krvi Smanjen fibrinogen u krvi Povišen C-reaktivni proteinBroj neutrofila povišen Ukupni protein snižen Povećan broj trombocitaPovišen moždani natriuretski peptid Povišen troponin I
	Manje često	Smanjena ejekcijska frakcija
Ozljeda, trovanje i proceduralne komplikacije	Manje često	Subduralni hematom

Opis odabranih nuspojava

Vaskularna okluzija (vidjeti dio 4.2 i 4.4)

U bolesnika liječenih Iclusigom javila se ozbiljna vaskularna okluzija, uključujući kardiovaskularne, cerebrovaskularne i periferne vaskularne događaje, te venske trombotske događaje. Ti su se štetni događaji javili u bolesnika s i bez kardiovaskularnih čimbenika rizika, uključujući bolesnike u dobi od 50 godina ili mlađe. Štetni događaji arterijske okluzije bivali su češći s porastom godina i u bolesnika s anamnezom ishemije, hipertenzije, dijabetesa, ili hiperlipidemije.

U PACE ispitivanju faze 2 (vidjeti dio 5.1) s praćenjem od minimalno 64 mjeseca, nuspojave arterijske kardiovaskularne, cerebrovaskularne i periferne vaskularne okluzije (učestalost nuspojava nastalih tijekom liječenja) javile su se u 13%, 9% odnosno 11% bolesnika liječenih Iclusigom.

Ukupno, nuspojave arterijske okluzije javile su se u 25% bolesnika liječenih Iclusigom u PACE ispitivanju faze 2 s ozbiljnim nuspojavama u 20% bolesnika. Neki bolesnici doživjeli su više od jedne vrste događaja. Medijan vremena do nastupa prvih događaja kardiovaskularne, cerebrovaskularne i periferne vaskularne arterijske okluzije bio je 351, 611, odnosno 605 dana u ispitivanju PACE. Nuspojave venske tromboembolije (učestalost nuspojava nastalih tijekom liječenja) javile su se u 6% bolesnika.

U OPTIC ispitivanju faze 2 (vidjeti dio 5.1) s medijanom praćenja od 77,9 mjeseci, nuspojave arterijske kardiovaskularne, cerebrovaskularne i periferne vaskularne okluzije (učestalost nuspojava nastalih tijekom liječenja) javile su se u 5,3%, 4,3% i 4,3% bolesnika liječenih Iclusigom (kohorta liječena s 45 mg). Ukupno, nuspojave arterijske okluzije javile su se u 13,8% bolesnika liječenih Iclusigom (kohorta liječena s 45 mg) s ozbiljnim nuspojavama u 8,5% bolesnika (kohorta liječena s 45 mg). Medijan vremena do nastupa prvih nuspojava kardiovaskularne, cerebrovaskularne i periferne

vaskularne arterijske okluzije bio je 473, 356, odnosno 108 dana u OPTIC ispitivanju. Od 94 bolesnika u ispitivanju OPTIC (kohorta liječena s 45 mg), 1 bolesnik doživio je nuspojavu venske tromboembolije.

U PhALLCON ispitivanju faze 3 (vidjeti dio 5.1) s medijanom praćenja od 20,43 mjeseca, arterijske kardiovaskularne, cerebrovaskularne i periferne vaskularne okluzivne nuspojave (učestalost pojave tijekom liječenja) javile su se u 1,2%, 0,6% odnosno 0,6% bolesnika liječenih ponatinibom u kombinaciji s kemoterapijom. Događaji venske tromboembolije javili su se u 12% bolesnika koji su primali ponatinib u kombinaciji s kemoterapijom u ispitivanju PhALLCON.

Mijelosupresija

U PACE ispitivanju, mijelosupresija je često prijavljena u svim populacijama bolesnika. Učestalost stupnja 3 ili 4 trombocitopenije, neutropenije i anemije bila je viša u bolesnika s AP-KML i

BP-KML/Ph+ ALL nego u bolesnika s CP-KML (vidjeti Tablicu 8). Mijelosupresija je opisana i

kod bolesnika koji su na početku liječenja imali uredne laboratorijske nalaze kao i kod bolesnika s već postojećim patološkim laboratorijskim nalazima.

Prekidi terapije zbog mijelosupresije nisu bili česti (trombocitopenija 4%, neutropenija i anemija < 1%

svaka).

Događaji mijelosupresije zabilježeni su u 83% bolesnika liječenih ponatinibom u ispitivanju PhALLCON, 63% bolesnika liječenih ponatinibom u ispitivanju OPTIC (kohorta od 45 mg) i u 60% bolesnika liječenih ponatinibom u ispitivanju PACE.

Hepatotoksičnost

Događaji hepatotoksičnosti javili su se u 64% bolesnika koji su primali ponatinib u kombinaciji s kemoterapijom u ispitivanju PhALLCON, 28% bolesnika liječenih ponatinibom u ispitivanju OPTIC (kohorta od 45 mg) i u 30% bolesnika liječenih ponatinibom u ispitivanju PACE (vidjeti dio 4.4).

Ponovna aktivacija hepatitisa B

Ponovna aktivacija hepatitisa B zabilježena je u vezi s inhibitorima BCR-ABL tirozin kinaze. U nekim je slučajevima došlo do akutnog zatajenja jetre ili fulminantnog hepatitisa što je dovelo do transplantacije jetre ili smrtnog ishoda (vidjeti dio 4.4).

Teške kožne nuspojave (SCAR)

U vezi s nekim inhibitorima BCR-ABL tirozin kinaze prijavljene su teške kožne nuspojave (poput Stevens-Johnsonova sindroma). Bolesnike je potrebno upozoriti da odmah prijave sve suspektne kožne reakcije, posebno ako su povezane s nastankom mjehurića, ljuštenjem kože, zahvaćanjem sluznice ili sistemskim simptomima.

Tablica 8 Incidencija klinički značajnih laboratorijskih abnormalnosti stupnja 3/4* u

≥ 2% bolesnika u bilo kojoj skupini bolesti iz ispitivanja faze 2 (N = 449): minimalno praćenje 64 mjeseca za sve uključene bolesnike

Laboratorijski test	Svi bolesnici (N = 449)(%)	CP-KML (N = 270) (%)	AP-KML (N = 85)(%)	BP-KML/Ph+ ALL (N = 94) (%)
Hematologija
Trombocitopenija (snižen broj trombocita)	40	35	49	46
Neutropenija (smanjeni ABN)	34	23	52	52
Leukopenija (snižen broj Lkc)	25	12	37	53
Anemija (snižen Hgb)	20	8	31	46
Limfopenija	17	10	25	28
Biokemija
Povišena lipaza	14	14	13	14
Snižen fosfor	10	10	13	9
Povišena glukoza	7	8	13	1
Povišena ALT	6	4	8	7
Snižen natrij	5	6	6	2
Povišena AST	4	3	5	3
Povišena amilaza	4	4	4	3
Sniže alij	2	< 1	6	2
Povišen kalij	2	2	1	3
Povišena alkalna fosfataza	2	2	4	2
Bilirubin	1	< 1	2	1
Snižen kalcij	1	< 1	2	1
ALT = alanin aminotransferaza, ABN = apsolutni broj neutrofila, AST = aspartat aminotransferaza,Hgb = hemoglobin, Lkc = leukociti.*prema Zajedničkim kriterijima terminologije za nuspojave Nacionalnog instituta za karcinome, verzija 4.0.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost monoterapije ponatinibom u pedijatrijskih bolesnika procijenjena je u otvorenom ispitivanju faze 1/2 s jednom skupinom ispitanika koja je uključivala 61 pedijatrijskog ispitanika (od ≥ 1 do < 18 godina) s rekurentnim ili refraktornim leukemijama, limfomima ili solidnim tumorima (vidjeti dio 5.1). Uočeni sigurnosni profil monoterapije ponatinibom u pedijatrijskih bolesnika općenito je bio u skladu s onim koji je uočen u odraslih bolesnika.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Predoziranje

Prijavljeni su izolirani slučajevi nenamjernog predoziranja lijekom Iclusig u kliničkim ispitivanjima. Pojedinačne doze od 165 mg i procijenjena doza od 540 mg u dva bolesnika nisu uzrokovale bilo kakve klinički značajne nuspojave. Višestruke doze od 90 mg dnevno tijekom 12 dana rezultirale su pneumonijom, sistemnim upalnim odgovorom organizma, fibrilacijom atrija i asimptomatskom, umjerenom efuzijom perikarda. Nakon prekida liječenja došlo je do povlačenja opisanih štetnih događaja te je nastavljeno liječenje lijekom Iclusig 45 mg, jednom dnevno. U slučaju predoziranja lijekom Iclusig bolesnike treba nadzirati i primijeniti odgovarajuće potporne mjere liječenja.

Farmakološka svojstva - Iclusig 5 mg

Farmakodinamika

Farmakoterapijska skupina: antineoplastici, inhibitori protein kinaze, ATK oznaka: L01EA05 Mehanizam djelovanja

Ponatinib je snažni opći BCR-ABL inhibitor. Zahvaljujući strukturi koja uključuje i trostruku vezu između atoma ugljika ponatinib ima visoki afinitet vezivanja za divlji tip BCR-ABL i mutirane ABL kinaze.

Farmakodinamički učinci

Ponatinib inhibira aktivnost tirozin kinaze ABL i T315I mutanta ABL s vrijednostima IC50 od 0,4 odnosno 2,0 nM. U kulturama stanica ponatinib je nadvladao rezistenciju na imatinib, dasatinib i nilotinib posredovanu mutacijama u domeni BCR-ABL kinaze. U pretkliničkim ispitivanjima mutagenosti, 40 nM je određeno kao koncentracija ponatiniba koja je dovoljna za inhibiciju više od 50% vijabilnosti stanica koje eksprimiraju sve testirane mutacije BCR-ABL (uključujući T315I) i potiskivanje nadiranja mutantskih klonova. U ubrzanom testu mutagenosti provedenom na stanicama nisu uočene BCR-ABL mutacije koje bi prouzrokovale rezistenciju na 40 nM ponatiniba.

Ponatinib je izazvao smanjenje tumora i produljeno preživljavanje miševa s T315I BCR-ABL mutacijom ili bez nje.

Pri dozama od 30 mg ili većim u stanju dinamičke ravnoteže koncentracija ponatiniba obično prelazi 21 ng/ml (40 nM). Pri dozama od 15 mg ili većim, 32 od 34 bolesnika (94%) pokazala su redukciju od ≥ 50% fosforilacije CRK-like (CRKL), biomarkera za inhibiciju BCR-ABL u mononuklearnim stanicama periferne krvi.

Ponatinib inhibira aktivnost drugih klinički značajnih kinaza s vrijednostima IC⁵⁰ ispod 20 nM i dokazano smanjuje aktivnost RET, FLT3 i KIT te članova obitelji kinaza FGFR, PDGFR i VEGFR.

Elektrofiziologija srca

Učinak lijeka Iclusig na produljenje QT intervala procijenjen je u 39 bolesnika s leukemijom koji su primali 30 mg, 45 mg ili 60 mg lijeka Iclusig jednom dnevno. Tri uzastopna EKG snimanja su učinjena na početku liječenja i u stanju dinamičke ravnoteže kako bi se procijenio učinak ponatiniba na QT intervale. U ispitivanju nisu uočene klinički značajne promjene u prosječnom QTc intervalu (tj.

> 20 ms) od početne vrijednosti. Pored toga, farmakokinetički-farmakodinamički modeli nisu pokazali odnos između izloženosti i učinka, s procijenjenom prosječnom promjenom QTcF od -6,4 ms (gornja granica intervala pouzdanosti -0,9 ms) pri Cmax za skupinu koja je primala 60 mg.

Klinička djelotvornost i sigurnost primjene

Bolesnici s KML-om i Ph+ ALL-om prethodno liječeni drugim inhibitorima tirozin kinaze (TKI) ili koji imaju mutaciju T315I

Ispitivanje PACE

Sigurnost i djelotvornost primjene ponatiniba u bolesnika s KML i Ph+ALL koji su bili rezistentni ili intolerantni na prethodna liječenja inhibitorima tirozin kinaze (TKI) procijenjeni su u otvorenom, međunarodnom, multicentričnom ispitivanju s jednom skupinom bolesnika. Svi bolesnici primili su 45 mg lijeka Iclusig jednom dnevno s mogućnosti smanjenja doze i prekida doze, a potom ponovni nastavak doziranja i povišenje doze. Bolesnici su dodijeljeni u jednu od 6 kohorti na temelju faze bolesti (KML-kronična faza; KML-ubrzana faza; ili KML-blastična kriza/Ph+ ALL), rezistencija ili intolerancija (R/I) na dasatinib ili nilotinib i na prisutnost mutacije T315I.

Rezistencija bolesnika u kroničnoj fazi KML-a definirana je izostankom postizanja potpunog hematološkog odgovora (do 3 mjeseca), manjeg citogenetičkog odgovora (do 6 mjeseci) ili većeg citogenetičkog odgovora (do 12 mjeseci) za vrijeme liječenja dasatinibom ili nilotinibom. Bolesnici u kroničnoj fazi KML-a koji nisu odgovorili na liječenje ili su razvili mutacije u domeni BCR-ABL

kinaze u odsutnosti potpunog citogenetičkog odgovora ili progresije bolesti u ubrzanu ili blastičnu fazu u bilo koje vrijeme liječenja dasatinibom ili nilotinibom također se smatraju rezistentnim.

Rezistencija bolesnika u ubrzanoj fazi KML i blastičnoj fazi KML/Ph+ALL definirana je kao neuspjeh u postizanju bilo glavnog hematološkog odgovora (bolesnici u ubrzanoj fazi KML do 3 mjeseca, u blastičnoj fazi KML/Ph+ALL do 1 mjesec), ili kao gubitak glavnog hematološkog odgovora (bilo kada) ili razvoj mutacija u domeni BCR-ABL kinaze u odsutnosti glavnog hematološkog odgovora za vrijeme liječenja dasatinibom ili nilotinibom.

Intolerancija se definira kao prekid liječenja dasatinibom ili nilotinibom zbog toksičnosti unatoč optimalnom liječenju u odsutnosti potpunog citogenetičkog odgovora za bolesnike u kroničnoj fazi ili glavnog hematološkog odgovora za bolesnike u ubrzanoj fazi, blastičnoj fazi ili s ALL.

Primarna mjera ishoda za djelotvornost za bolesnike u kroničnoj fazi KML-a bio je značajni citogenetički odgovor (engl. major cytogenetic response, MCyR) koji je uključivao kompletni i parcijalni citogenetički odgovor (engl. complete and partial cytogenetic responses, CCyR i PCyR) do 12 mjeseci. Sekundarne mjere ishoda za djelotvornost u bolesnika u kroničnoj fazi KML-a bili su kompletni hematološki odgovor i veliki molekularni odgovor (MMR, engl. major molecular response).

Primarna mjera ishoda za djelotvornost za bolesnike u ubrzanoj fazi KML i blastičnoj fazi KML/Ph+ALL bio je značajan hematološki odgovor (MaHR) definiran bilo kao kompletni hematološki odgovor (engl. complete haematological response, CHR) ili nema dokaza leukemije. Sekundarne mjere ishoda za djelotvornost u bolesnika u ubrzanoj fazi KML i blastičnoj fazi KML/Ph+ ALL bili su MCyR i MMR.

Za sve bolesnike dodatne sekundarne mjere ishoda za djelotvornost uključivale su: potvrđeni MCyR, vrijeme do odgovora, trajanje odgovora, preživljenje bez napredovanja i ukupno preživljavanje.

Također, provedene su post hoc analize radi procjene odnosa ishoda kratkoročnih citogenetičkih (MCyR) i molekularnih (MMR) odgovora prema dugoročnim ishodima preživljenja bez napredovanja bolesti (engl. progression free survival, PFS) i ukupnog preživljavanja (engl. overall survival, OS), održavanja odgovora (MCyR i MMR) nakon smanjenja doze te PFS-a i OS-a po događaju arterijske okluzije.

Ispitivanje je uključivalo 449 bolesnika od kojih su 444 bili podobni za analizu: 267 bolesnika u kroničnoj fazi KML-a (R/I kohorta: n = 203, T315I kohorta: N = 64) 83 bolesnika u ubrzanoj fazi KML (R/I kohorta: n = 65, T315I kohorta: n = 18), 62 u blastičnoj fazi KML (R/I kohorta: n = 38, T315I kohorta: n = 24), i 32 bolesnika s Ph+ ALL (R/I kohorta: n = 10, T315I kohorta: n = 22).

Prethodni MCyR ili bolji (MCyR, MMR ili CMR) odgovor na dasatinib ili nilotinib postignut je samo u 26% bolesnika u kroničnoj fazi KML-a, a prethodni MaHR ili bolji (MaHR, MCyR, MMR ili CMR) postignut je samo u 21% odnosno u 24% bolesnika u ubrzanoj fazi KML odnosno blastičnoj fazi KML/Ph+ ALL. Početne demografske karakteristike opisane su u Tablici 9 u nastavku.

Tablica 9 Demografske karakteristike te karakteristike bolesti za ispitivanje PACE

Karakteristike bolesnika kod ulaska u ispitivanje	Ukupna populacija u ispitivanju sigurnosti N = 449
Dob
Medijan, godine (raspon)	59 (18 - 94)
Spol, n(%)
Muškarci	238 (53%)
Rasa, n(%)
Azijati	59 (13%)
Crnci/Afroamerikanci	25 (6%)
Bijelci	352 (78%)
Drugi	13 (3%)
ECOG funkcionalni status, n (%)
ECOG = 0 ili 1	414 (92%)
Povijest bolesti

Karakteristike bolesnika kod ulaska u ispitivanje	Ukupna populacija u ispitivanju sigurnosti N = 449
Medijan vremena od postavljanja dijagnoze do prve doze, godine (raspon)	6,09 (0,33 - 28,47)
Rezistentni na prethodnu TKI terapiju ^a*, n(%)	374 (88%)
Prethodna TKI terapija– broj režima, n (%)
1	32 (7%)
2	155 (35%)
≥ 3	262 (58%)
BCR-ABL mutacija otkrivena pri ulasku u ispitivanje, n (%)^b
Nema	198 (44%)
1	192 (43%)
≥ 2	54 (12%)
Komorbiteti
Hipertenzija	159 (35%)
Dijabetes	57 (13%)
Hiperkolesterolemija	100 (22%)
Anamneza ishemijske bolesti srca	67 (15%)
a* od 427 bolesnika koji su prijavili prethodnu TKI terapiju dasatinibom ili nilotinibomb Među bolesnicima u kojih je pri uključivanju u ispitivanje uočena jedna ili više mutacija u domeniBCR-ABL kinaze, uočeno je 37 jedinstvenih mutacija.

Ukupno je 55% bolesnika imalo jednu ili više mutacija u domeni BCR-ABL kinaze pri uključivanju u ispitivanje. Najčešće mutacije su: T315I (29%), F317L (8%), E255K (4%) i F359V (4%). U

67% bolesnika u kroničnoj fazi KML-a u kohorti R/I nisu uočene mutacije prilikom uključivanja. Rezultati djelotvornosti sažeti su u Tablici 10, Tablici 11 i Tablici 12.

Tablica 10 Djelotvornost lijeka Iclusig u bolesnika u kroničnoj fazi KML-a koji su rezistentni ili intolerantni

	Ukupno (N = 267)	Rezistentan ili intolerantan
	Ukupno (N = 267)	R/I kohorta (N = 203)	T315Ikohorta (N = 64)
Citogenetički odgovor
Značajni(MCyR) ^a%(95% CI)	55%(49 – 62)	51%(44 – 58)	70%(58 – 81)
Kompletni (CCyR)%(95% CI)	46%(40 – 52)	40%(33 – 47)	66%(53 – 77)
Značajni molekularni odgovor b %(95% CI)	40%(35 – 47)	35%(28 – 42)	58%(45 – 70)
a Primarna mjera ishoda za kohorte u kroničnoj fazi KML-a bio je MCyR, koji kombinira i kompletne (stanice Ph+ ne mogu se uočiti) i parcijalne (1% do 35% Ph+ stanica) citogenetičke odgovore.b Mjereno u perifernoj krvi. Definiran kao omjer ≤ 0,1% BCR-ABL i ABL transkripata na međunarodnoj ljestvici (IS) (primjerice, ≤ 0,1% BCR-ABLIS; bolesnici moraju imati prijepis b2a2/b3a2 (p210)), u perifernoj krvi mjeren kvantitativno pomoću lančane reakcije polimerazom (qRT PCR).Zaključni datum baze podataka 06. veljače 2017.

Bolesnici u kroničnoj fazi KML-a koji su prethodno primali manje TKI terapija postigli su bolji citogenetičke, hematološke i molekularne odgovore. Od bolesnika u kroničnoj fazi KML-a koji su prethodno liječeni s jednim, dva, tri ili četiri TKI, 75% (12/16), 68% (66/97), 44% (63/142) odnosno 58% (7/12) postigli su MCyR dok su se liječili lijekom Iclusig. Medijan jačine doze bio je 28 mg/dan ili 63% očekivane doze od 45 mg.

Od ukupnog broja bolesnika u kroničnoj fazi KML-a bez mutacija prilikom uključivanja, 49% (66/136) postiglo je MCyR.

Za svaku mutaciju BCR-ABL mutaciju uočenu na početku istraživanja u više od jednog bolesnika u kroničnoj fazi KML-a, MCyR je postignut nakon liječenja lijekom Iclusig.

Za bolesnike u kroničnoj fazi KML-a koji su postigli MCyR medijan vremena do postizanja MCyR iznosio je 2,8 mjeseci (raspon: 1,6 do 11,3 mjeseci), a u bolesnika koji su postigli MMR medijan vremena do postizanja MMR iznosio je 5,5 mjeseci (raspon: 1,8 do 55,5 mjeseci). U vrijeme podnošenja ažuriranog izvješća s praćenjem svih uključenih bolesnika tijekom najmanje 64 mjeseca, medijan trajanja MCyR i MMR još nije bio dosegnut. Temeljem Kaplan-Meierovih analiza predviđa se da će 82% (95% CI: [74% – 88%]) bolesnika u kroničnoj fazi KML-a (medijan trajanja liječenja: 32,2 mjeseci) koji su postigli MCyR održati postignuti odgovor nakon 48 mjeseci i 61% (95% CI: [51% – 70%]) bolesnika u kroničnoj fazi KML-a koji su postigli MMR održati postignuti odgovor nakon 36 mjeseci. Vjerojatnost održavanja MCyR-a i MMR-a u svih bolesnika u kroničnoj fazi KML-a nije se dodatno promijenila kad je analiza produljena na 5 godina.

Uz minimalno praćenje u razdoblju od 64 mjeseca, u 3,4% (9/267) bolesnika sa CP-KML bolest se transformirala na AP-KML ili BP-KML.

Za bolesnike u kroničnoj fazi KML-a ukupno (N = 267), kao i za bolesnike u kroničnoj fazi KML-a R/I kohorte A (N = 203) te bolesnike T315I kohorte B (N = 64), medijan ukupnog preživljenja još nije postignut. Za sve bolesnike u skupini bolesti kronične faze KML-a, vjerojatnost preživljenja u 2., 3., 4. i 5. godini procijenjena je na 86,0%, 81,2%, 76,9% odnosno 73,3%, kao što je prikazano na Slici 1.

Slika 1 – Procjene ukupnog preživljenja po Kaplan-Meieru u populaciji s kroničnom fazom KML-a (liječena populacija)

Bolesnici u kroničnoj fazi KML-a koji su postigli MCyR ili MMR odgovor tijekom prve godine liječenja imali su statistički značajno poboljšano preživljenje bez napredovanja bolesti (PFS) i ukupno preživljenje (OS) u usporedbi s bolesnicima koji nisu postigli ciljeve liječenja. MCyR na kontrolnoj točki od 3 mjeseca bio je u snažnoj i statistički značajnoj korelaciji s PFS-om i OS-om (p < 0,0001

odnosno p = 0,0006). Statistički značajna korelacija PFS-a i OS-a s MCyR postignuta je na kontrolnoj točki od 12 mjeseci (p = < 0,0001 odnosno p = 0,0012).

Tablica 11 Djelotvornost lijeka Iclusig u bolesnika u uznapredovaloj fazi KML koji su rezistentni ili ne podnose lijek

	Ubrzana faza KML			Blastična faza KML
	Ukupno (N = 83)	Rezistentan ili intolerantan		Ukupno (N = 62)	Rezistentan ili intolerantan
	Ukupno (N = 83)	R/Ikohorta (N = 65)	T315Ikohorta (N = 18)	Ukupno (N = 62)	R/Ikohorta (N = 38)	T315Ikohorta (N = 24)
Stopa hematološkog odgovora
Značajan^a (MaHR)%(95% CI)	57%(45 – 68)	57%(44 – 69)	56%(31 – 79)	31%(20 – 44)	32%(18 – 49)	29%(13 – 51)
Kompletni^b (CHR)%(95% CI)	51%(39 – 62)	49%(37 – 62)	56%(31 – 79)	21%(12 – 33)	24%(11 – 40)	17%(5 – 37)
Značajan citogenetički odgovorc%(95% CI)	39%(28 – 50)	34%(23 – 47)	56%(31 – 79)	23%(13 – 35)	18%(8 – 34)	29%(13 – 51)
a Primarna mjera ishoda za kohorte u KML-akutna faza i KML-blastična faza/Ph+ ALL bio je MaHR, što kombinira kompletne hematološke odgovore i bez dokaza leukemije.b CHR: Leukociti ≤ GGN ustanove, ABN ≥ 1000/mm3, trombociti ≥ 100 000/mm3, bez blasta ili promijelocita u perifernoj krvi, blasta u koštanoj srži ≤ 5%, < 5% mijelocita plus metamijelocita u perifernoj krvi, bazofila< 5% u perifernoj krvi bez zahvaćenosti organa i tkiva van koštane srži (bez hepatomegalije ili splenomegalije).c MCyR kombinira i kompletne (bez uočenih Ph+ stanica) i parcijalne (1% do 35% Ph+ stanica) citogenetičke odgovore.Zaključni datum baze podataka 06. veljače 2017.

Medijan jačine doze bio je 32 mg/dan u bolesnika s AP-KML.

Tablica 12 Djelotvornost lijeka Iclusig u bolesnika s Ph+ ALL koji su rezistentni ili ne podnose lijek

	Ukupno (N = 32)	Rezistentan ili intolerantan
	Ukupno (N = 32)	R/I kohorta (N = 10)	T315Ikohorta (N = 22)
Stopa hematološkog odgovora
Značajan^a (MaHR)%(95% CI)	41%(24 – 59)	50%(19 – 81)	36%(17 – 59)
Kompletni^b (CHR)%(95% CI)	34%(19 – 53)	40%(12 – 74)	32%(14 – 55)
Značajan citogenetski odgovorc%(95% CI)	47%(29 – 65)	60%(26 – 88)	41%(21 – 64)
a Primarna mjera ishoda za kohorte s AP-KML i BP-KML/Ph+ ALL bio je MaHR, što kombinira kompletne hematološke odgovore i bez dokaza leukemije.b CHR: Leukociti ≤ GGN ustanove, ABN ≥ 1000/mm3, trombociti ≥ 100 000/mm3, bez blasta ili promijelocita u perifernoj krvi, blasta u koštanoj srži ≤ 5%, < 5% mijelocita plus metamijelocita u perifernoj krvi, bazofila< 5% u perifernoj krvi bez uključenosti organa i tkiva van koštane srži (bez hepatomegalije ili

	Ukupno	Rezistentan ili intolerantan
	(N = 32)	R/I	T315I
		kohorta	kohorta
		(N = 10)	(N = 22)
splenomegalije).c MCyR kombinira i potpune (bez uočenih Ph+ stanica) i djelomične (1% do 35% Ph+ stanica) citogenetske odgovore.Zaključni datum baze podataka 06. veljače 2017.

Medijan jačine doze bio je 44 mg/dan u bolesnika s BP CML/Ph+ ALL.

Medijan vremena do MaHR za bolesnike u ubrzanoj fazi, blastičnoj fazi i Ph+ ALL bio je 0,7 mjeseci (raspon: 0,4 do 5,8 mjeseci), 1,0 mjeseci (raspon: 0,4 do 3,7 mjeseci) i 0,7 mjeseci (raspon: 0,4 do

5,5 mjeseci). U vrijeme podnošenja ažuriranog izvješća s praćenjem svih uključenih bolesnika tijekom najmanje 64 mjeseca, medijan trajanja MaHR za bolesnike s AP-KML (medijan trajanja liječenja: 19,4 mjeseci), BP-KML (medijan trajanja liječenja: 2,9 mjeseci), i Ph+ ALL (medijan trajanja liječenja: 2,7 mjeseci) procijenjen je na 12,9 mjeseci (raspon: 1,2 do 68,4 mjeseca), 6,0 mjeseci

(raspon: 1,8 do 59,6 mjeseci) i 3,2 mjeseca (raspon: 1,8 do 12,8 mjeseci).

Za sve bolesnike u PACE ispitivanju faze 2, odnos jačina doze-sigurnost ukazao je na značajna povećanja štetnih događaja stupnja ≥ 3 (zatajenje srca, arterijska tromboza, hipertenzija, trombocitopenija, pankreatitis, neutropenija, osip, povećanje ALT, povećanje AST, povećanje lipaze, mijelosupresija, artralgija) u rasponu doze od 15 do 45 mg jednom dnevno.

Analizom odnosa jačina doze-sigurnost u PACE ispitivanju faze 2 zaključeno je da je nakon prilagodbe za kovarijable, ukupna jačina doze značajno povezana s povećanim rizikom za arterijsku okluziju, s omjerom šansi od približno 1,6 za svako povećanje od 15 mg. Dodatno, rezultati analize podataka logističkom regresijom u bolesnika u ispitivanju faze 1, ukazuju na povezanost sistemske izloženosti (AUC) i pojave arterijskih trombotičkih događaja. Očekuje se stoga da smanjenje doze smanji rizik za događaje vaskularne okluzije, međutim, analiza ukazuje da je moguć prijenos učinka većih doza takav da bi trebalo nekoliko mjeseci da se smanjenje doze manifestira smanjenjem rizika. Druge kovarijable koje pokazuju statistički značajnu povezanost s pojavom događaja vaskularne okluzije u ovoj analizi su ishemija u povijesti bolesti i dob.

Smanjivanje doze u bolesnika u kroničnoj fazi KML-a

U PACE ispitivanju faze 2, smanjenja doze preporučena su nakon pojave štetnih događaja. U ovom ispitivanju uvedene su dodatne preporuke za prospektivno smanjenje doze za sve bolesnike u kroničnoj fazi KML-a bez štetnih događaja s ciljem smanjenja rizika za događaje vaskularne okluzije. S minimalnim razdobljem praćenja od 48 mjeseci i približno 2 godine nakon preporuke za prospektivno smanjenje doze, bilo je uključeno 110 bolesnika s kroničnom fazom KML-a. Za većinu tih bolesnika (82/110 bolesnika; 75%) prijavljeno je da su kao zadnju dozu primali 15 mg, dok su 24/110 bolesnika (22%) primali 30 mg, a 4/110 (4%) 45 mg. U vrijeme početka završavanja ispitivanja (minimalno razdoblje praćenja od 64 mjeseca i više od 3 godine nakon preporuke za prospektivno smanjenje doze), bilo je uključeno 99 bolesnika u kroničnoj fazi KML-a, a 77 (78%) od tih bolesnika primilo je 15 mg kao zadnju dozu u ispitivanju.

Sigurnost

U PACE ispitivanju faze 2, 86 bolesnika u kroničnoj fazi KML-a postiglo je MCyR pri dozi od 45 mg, 45 bolesnika s kroničnom fazom KML postiglo je MCyR nakon smanjenja doze na 30 mg, uglavnom zbog štetnih događaja.

Događaji vaskularne okluzije javili su se u 44 od tih 131 bolesnika. Većina tih događaja javila se pri dozi s kojom su bolesnici postigli MCyR; manje događaja se javilo nakon smanjenja doze.

Tablica 13 Prvi štetni događaji vaskularne okluzije u bolesnika u kroničnoj fazi KML-a koji su postigli MCyR pri dozi od 45 mg ili 30 mg (podatci od 7. travnja 2014.)

	Zadnja doza pri pojavi prvog štetnog događaja vaskularne okluzije
	45 mg	30 mg	15 mg
Postignut MCyR pri 45 mg (N = 86)	19	6	0
Postignut MCyR pri 30 mg (N = 45)	1	13	5

Medijan vremena za pojavu prvih događaja kardiovaskularne, cerebrovaskularne i periferne arterijske vaskularne okluzije iznosio je 351, 611, odnosno 605 dana. Nakon korekcije za izloženost, incidencija prvih događaja arterijske okluzije bila je najveća u prve dvije godine praćenja i opadala je sa smanjenjem intenziteta dnevne doze (nakon preporuke za prospektivno smanjenjem doze). Riziku arterijske okluzije mogu pridonijeti i drugi čimbenici osim doze.

Djelotvornost

Dostupni su podatci iz PACE ispitivanja faze 2 o održavanju odgovora (MCyR i MMR) u svih bolesnika u kroničnoj fazi KML-a kojima je iz bilo kojeg razloga smanjena doza. Tablica 14 pokazuje te podatke za bolesnike koji su postigli MCyR i MMR pri 45 mg; slični su podatci dostupni za bolesnike koji su postigli MCyR i MMR pri 30 mg.

Većina bolesnika kojima je smanjena doza, zadržala je odgovor (MCyR i MMR) u trajanju trenutno dostupnog praćenja. Jedan udio bolesnika nije podvrgnut nikakvom smanjenju doze, na osnovu individualne procjene koristi i rizika.

Tablica 14 Održavanje odgovora u bolesnika u kroničnoj fazi KML-a koji su postigli MCyR ili MMR pri dozi od 45 mg (podatci od 06. veljače 2017.)

	Postignut MCyR pri 45 mg (N = 86)		Postignut MMR pri 45 mg (N = 63)
	Broj bolesnika	Održani MCyR	Broj bolesnika	OdržaniMMR
Bez smanjenja doze	19	13 (68%)	18	11 (61%)
Smanjenje doze samo na 30 mg	15	13 (87%)	5	3 (60%)
≥ 3 mjeseca smanjenje na 30 mg	12	10 (83%)	3	2 (67%)
≥ 6 mjeseci smanjenje na 30 mg	11	9 (82%)	3	2 (67%)
≥ 12 mjeseci smanjenje na 30 mg	8	7 (88%)	3	2 (67%)
≥ 18 mjeseci smanjenje na 30 mg	7	6 (86%)	2	2 (100%)
≥ 24 mjeseca smanjenje na 30 mg	6	6 (100%)	2	2 (100%)
≥ 36 mjeseci smanjenje na 30 mg	1	1 (100%)	--	--
Bilo koje smanjenje doze na15 mg	52	51 (98%)	40	36 (90%)
≥ 3 mjeseca smanjenje na 15 mg	49	49 (100%)	39	36 (92%)
≥ 6 mjeseci smanjenje na 15 mg	47	47 (100%)	37	35 (95%)
≥ 12 mjeseci smanjenje na 15 mg	44	44 (100%)	34	33 (97%)
≥ 18 mjeseci smanjenje na 15 mg	38	38 (100%)	29	29 (100%)
≥ 24 mjeseci smanjenje na 15 mg	32	32 (100%)	23	23 (100%)
≥ 36 mjeseci smanjenje na 15 mg	8	8 (100%)	4	4 (100%)

Antileukemična aktivnost lijeka Iclusig također je procijenjena u ispitivanju faze 1 povišenja doze koja je uključivala 65 bolesnika s KML i Ph+ALL. Ispitivanje je završeno. Od 43 bolesnika u kroničnoj fazi KML-a, 31 je postigao MCyR s medijanom praćenja od 55,5 mjeseci (raspon: 1,7 do 91,4 mjeseci). U vrijeme izvještavanja 25 bolesnika u kroničnoj fazi KML-a bili su u MCyR (medijan trajanja MCyR nije dosegnut).

Randomizirano otvoreno ispitivanje faze 2, OPTIC

Sigurnost i djelotvornost lijeka Iclusig procijenjena je u OPTIC ispitivanju faze 2 za optimizaciju doze. Podobni bolesnici imali su kroničnu fazu KML-a čija se bolest smatra rezistentnom na najmanje 2 prethodna inhibitora kinaze ili koji imaju mutaciju T315I. Rezistencija u kroničnoj fazi KML-a dok su bili na prethodnom inhibitoru kinaze definirana je kao neuspjeh u postizanju bilo potpunog hematološkog odgovora (do 3 mjeseca), manjeg citogenetskog odgovora (do 6 mjeseci) ili većeg citogenetskog odgovora (do 12 mjeseci) ili razvoja nove mutacije BCR-ABL1 u kinaznoj domeni ili nove klonalne evolucije. Bolesnici su morali imati > 1% BCR-ABL1^IS (pomoću lančane reakcije polimerazom u stvarnom vremenu) pri ulasku u ispitivanje. Bolesnici su primali jednu od tri početne doze: 45 mg peroralno jednom dnevno, 30 mg peroralno jednom dnevno ili 15 mg peroralno jednom dnevno. Bolesnici koji su primali početnu dozu od 45 mg ili 30 mg imali su obvezno smanjenje doze na 15 mg jednom dnevno nakon postizanja ≤ 1% BCR-ABL1^IS. Primarna mjera ishoda za djelotvornost bila je molekularni odgovor koji se temelji na postizanju ≤ 1% BCR-ABL1^IS nakon 12 mjeseci. Svi su bolesnici dosegli vremensku točku od 12 mjeseci (primarna mjera ishoda) prema primarnoj analizi zaključenih podataka. Medijan trajanja praćenja za skupinu liječenu s 45 mg

(N = 94) bio je 77,9 mjeseci (95% CI: 72,4; 84,0). U nastavku su opisani samo rezultati za djelotvornost za preporučenu početnu dozu od 45 mg. Ukupno 282 bolesnika primalo je lijek Iclusig: 94 ih je primilo početnu dozu od 45 mg, 94 ih je primilo početnu dozu od 30 mg, a 94 ih je primilo početnu dozu od 15 mg. Polazne demografske karakteristike opisane su u Tablici 15 za bolesnike koji su primili početnu dozu od 45 mg.

Tablica 15 Karakteristike demografskog profila i bolesti za ispitivanje OPTIC

Karakteristike bolesnika prilikom ulaska u ispitivanje	Iclusig45 mg → 15 mg(N = 94)
Dob
Medijan godina (raspon)	46 (19 do 81)
Spol, n (%)
Muškarci	50 (53 %)
Rasa, n (%)
Bijelci	73 (78%)
Azijati	16 (17%)
Drugi	4 (4%)
Crnci ili Afroamerikanci	1 (1%)
ECOG funkcionalni status, n (%)
ECOG 0 ili 1	93 (99%)
Povijest bolesti
Medijan vremena od dijagnoze do prve doze, godine (raspon)	5,5 (1 do 21)
Rezistentnost na prethodni inhibitor kinaze, n (%)	92 (98%)
Prisustvo jedne ili više mutacija u domeni BCR-ABL kinaze, n (%)	41 (44%)
Broj prethodnih inhibitora kinaze, n (%)
1	1 (1%)
2	43 (46%)
≥3	50 (53%)
Mutacija T315I na početku	25 (27%)
Komorbiditeti
Hipertenzija	29 (31%)
Dijabetes	5 (5%)
Hiperkolesterolemija	3 (3%)
Anamneza ishemijske bolesti srca	3 (3%)

Rezultati djelotvornosti sažeto su prikazani u Tablici 16.

Primarna mjera ishoda postignuta je u bolesnika koji su primali početnu dozu od 45 mg.

Ukupno, 44% bolesnika imalo je jednu ili više mutacija u domeni BCR-ABL kinaze prilikom ulaska u ispitivanje, a najčešća je bila T315I (27%). Analiza podskupine temeljena na početnom statusu mutacije T315I pokazala je slične stope ≤ 1% BCR-ABL1^IS nakon 2 mjeseca u bolesnika sa i bez T315I (vidjeti Tablicu 16 ispod). U 54% bolesnika koji su primili početnu dozu od 45 mg nisu otkrivene mutacije pri ulasku u ispitivanje.

Uz medijan praćenja od 6,5 godina među bolesnicima sa CP-KML-om, udio bolesnika u kojih je došlo do transformacije bolesti u AP-KML ili BP-KML bio je 11,7% odnosno 3,2%.

Tablica 16 Rezultati djelotvornosti u bolesnika s CP-KML-om koji su primili lijek Iclusig s početnom dozom od 45 mg u OPTIC ispitivanju faze 2

	Iclusig45 mg → 15 mg (N = 93)(a)
Molekularni odgovor nakon 12 mjeseci(b)
Ukupno stopa ≤ 1% BCR-ABL1^IS
% (n/N)	44% (41/93)
(98,3% CI)^(c)	(32%, 57%)
Bolesnici s mutacijom T315I
% (n/N)	44% (11/25)
(95% CI)	(24%, 65%)
Bolesnici bez mutacije T315I
% (n/N)	44% (29/66)^(d)
(95% CI)	(32%, 57%)
Citogenetski odgovor nakon 12 mjeseci
Značajni (MCyR)^(e)
% (n/N)	48% (44/91)^(f)
(95% CI)	(38%, 59%)
Bolesnici s mutacijom T315I
% (n/N)	52% (13/25)
(95% CI)	(31%, 72%)
Bolesnici bez mutacije T315I
% (n/N)	46% (30/65)^(g)
(95% CI)	(34%, 59%)

(a) ITT populacija (N = 93) definirana kao bolesnici koji su imali b2a2/b3a2 BCR ABL1 transkripte.

(b) Primarna mjera ishoda bila je ≤ 1% stopa BCR-ABL1IS nakon 12 mjeseci. Definirana kao omjer ≤ 1% BCR ABL i ABL transkripata na međunarodnoj ljestvici (IS) (tj. ≤ 1% BCR-ABLIS; bolesnici moraju imati b2a2/b3a2 (p210) transkript), u perifernoj krvi mjereno kvantitativnom lančanom reakcijom polimerazom uz prethodnu reverznu transkripciju (qRT PCR).

(d) Od 93 bolesnika, dva bolesnika nisu imala početnu procjenu mutacije i bili su isključeni iz odgovora analizom mutacija.

(e) Sekundarna mjera ishoda bio je MCyR do 12 mjeseci koji kombinira potpune (bez uočenih Ph+ stanica) i djelomične (1% do 35% Ph+ stanica u najmanje 20 metafaza) citogenetske odgovore.

(f) Analiza se temelji na ITT citogenetskoj populaciji (N = 91) definiranoj kao bolesnici koji su na početku imali citogenetsku procjenu s najmanje 20 pregledanih metafaza. Jedan bolesnik koji je na početku imao potpuni citogenetski odgovor isključen je iz analize.

(g) Od 91 bolesnika, jedan bolesnik nije imao početnu procjenu mutacije i bio je isključen iz odgovora analizom mutacija.

Sekundarne mjere ishoda za djelotvornost uključivale su potpuni citogenetski odgovor (CCyR) nakon 12 mjeseci, glavni molekularni odgovor (MMR) nakon 12 i 24 mjeseca, potpuni hematološki odgovor nakon 3 mjeseca, vrijeme do odgovora, trajanje odgovora, održavanje odgovora, preživljenje bez progresije (PFS) i ukupno preživljenje (OS). Dodatna ocjena uključivala je stope molekularnog odgovora pri svakom posjetu bolesnika u razmacima od 3 mjeseca tijekom 36 mjeseci na temelju postizanja BCR-ABL1^IS ≤ 1%.

Nakon 12 mjeseci, 34% (32/93) i 17% (16/93) bolesnika postiglo je CCyR, odnosno MMR. Nakon 24 mjeseca, 34% (18/75) bolesnika postiglo je MMR. Medijan trajanja MMR-a još nije dosegnut.
Medijan trajanja liječenja ponatinibom bio je 31 mjesec.
Od 45 bolesnika koji su imali smanjenje doze sa 45 mg na 15 mg nakon postizanja BCR-ABL1^IS

≤ 1%, 25 bolesnika (55,6%) zadržalo je svoj odgovor na smanjenu dozu najmanje jednu godinu. Od tih 25 bolesnika, 16 bolesnika (64 %) zadržalo je odgovor na 15 mg duže od 60 mjeseci.

Medijan trajanja odgovora (MR2) nije postignut. Vjerojatnost održavanja MR2 nakon 60 mjeseci bila je 68,8% (95% CI, 53,9; 79,8).
Stope molekularnog odgovora (≤ 1% BCR-ABL^IS) nakon 60 mjeseci bile su 64,0% (95% CI 42,5;

82,0) u bolesnika s mutacijom T315I i 59,1% (95% CI, 46,3; 71,0) u bolesnika bez mutacije T315I.
Stope molekularnog odgovora (≤ 1% BCR-ABL1^IS) nakon 12 mjeseci bile su niže među bolesnicima koji su bili na liječenju s ≤ 2 prethodne TKI terapije u usporedbi s bolesnicima koji su primili ≥ 3 prethodne TKI terapije (40% naspram 48%).

Bolesnici s novodijagnosticiranom Ph+ ALL Ispitivanje PhALLCON

Djelotvornost lijeka Iclusig u kombinaciji s kemoterapijom smanjenog intenziteta, nakon čega slijedi nastavak liječenja lijekom Iclusig kao samostalnim lijekom, procijenjena je u otvorenom, randomiziranom, aktivno kontroliranom, multicentričnom ispitivanju PhALLCON.

Bolesnici, koji su ispunjavali uvjete, imali su novodijagnosticiranu Ph+ ALL. Randomizacija je stratificirana prema dobi u vrijeme indukcijske terapije (od 18 do < 45 godina; ≥ 45 do < 60 godina; i ≥60 godina). Bolesnici su randomizirani (2:1) za primanje 30 mg lijeka Iclusig peroralno jednom dnevno ili 600 mg imatiniba peroralno jednom dnevno u kombinaciji s 20 ciklusa kemoterapijskog režima, nakon čega slijedi Iclusig ili imatinib kao monoterapija. Doza lijeka Iclusig smanjena je na 15 mg jednom dnevno nakon završetka indukcijske faze i postizanja MRD-negativnog CR-a. Ako je bolesnik izgubio MRD negativnost u bilo kojem trenutku nakon smanjenja doze na 15 mg na temelju

odgovora, dopušteno je ponovno povećanje na 30 mg jednom dnevno. Samo bolesnici koji su postigli CR ili nepotpunu potpunu remisiju (CRi) s negativnom MRD na kraju indukcije mogli su nastaviti liječenje u ispitivanju prema nahođenju ispitivača.

Faze i režimi ispitivanja
- Indukcijska faza: bolesnici su primali tri 28-dnevna ciklusa lijeka Iclusig s početnom dozom od 30 mg peroralno jednom dnevno, ili imatinib s početnom dozom od 600 mg peroralno jednom dnevno; primjenjivano od 1. do 28. dana, od 1. do 3. ciklusa režima liječenja u kombinaciji s:
  - Vinkristinom: 1,4 mg/m², i.v., 1. i 14. dan; ograničeno na 2 mg i
  - Deksametazonom: bolesnici < 60 godina primali su 40 mg peroralno, od 1. do 4. dana i od
    
    11. do 14. dana. Bolesnici ≥ 60 godina: 20 mg peroralno, od 1. do 4. dana i od 11. do
    
    14. dana.
- Konsolidacijska faza (izmjenjivanje metotreksata i citarabina): bolesnici su primali šest 28-dnevnih ciklusa lijeka Iclusig počevši s posljednjom dozom indukcijske faze; modificirana doza na temelju rezultata MRD-negativnog CR-a, ili imatinib počevši s posljednjom dozom indukcijske faze; primijenjivano od 1. do 28. dana, od 4. do 9. ciklusa režima liječenja u kombinaciji s:
  - Metotreksatom: bolesnici < 60 godina 1. dana primili su 24-satnu i.v. infuziju
    
    1000 mg/m². Bolesnici ≥ 60 godina 1. dana primali su 24-satnu i.v. infuziju 250 mg/m². Hitno ublažavanje simptoma: folna kiselina. 4., 6. i 8. ciklus ispitivanja.
  - Citarabinom: bolesnici < 60 godina primali su 2-satnu infuziju i.v. 1000 mg/m² svakih 12 sati 1., 3. i 5. dana. Bolesnici ≥ 60 godina primali su 2-satnu infuziju i.v. 250 mg/m²
    
    svakih 12 sati 1., 3. i 5. dana. 5., 7. i 9. ciklus ispitivanja.
- Faza održavanja: bolesnici su primili jedanaest 28-dnevnih ciklusa lijeka Iclusig počevši s posljednjom dozom u fazi konsolidacije; modificirana doza na temelju rezultata MRD-negativnog CR-a, ili imatinib počevši od posljednje doze konsolidacijske faze; primjenjena od

1. do 28. dana, od 10. do 20. ciklusa režima liječenja u kombinaciji s:

Vinkristinom: 1,4 mg/m², i.v., ubrizgavan tijekom 1 minute 1. dana svakog ciklusa faze održavanja, 1 injekcija mjesečno; ograničen na 2 mg i
Prednizonom: bolesnici < 60 godina: 200 mg/dan, peroralno, od 1. do 5. dana. Bolesnici

≥ 60 do 69 godina: 100 mg/dan, peroralno, od 1. do 5. dana. Bolesnici ≥ 70 godina:

50 mg/dan, peroralno, od 1. do 5. dana.

Nakon 20 ciklusa lijeka Iclusig ili imatiniba u kombinaciji s kemoterapijom, bolesnici su nastavili primati Iclusig (21%) ili imatinib (9%) kao monoterapiju do relapsa potpune remisije (CR), progresije bolesti (PD), prelaska na HSCT, prelaska na zamjensku terapiju ili neprihvatljive toksičnosti. Početne demografske karakteristike randomizirane populacije opisane su u Tablici 17.

Tablica 17 Karakteristike demografskog profila i bolesti za ispitivanje PhALLCON

Karakteristike bolesnika prilikom ulaska u ispitivanje	Iclusig30 mg → 15 mgs kemoterapijom (N = 164)	Imatinib600 mgs kemoterapijom (N = 81)
Dob (godine)
Medijan godina (raspon)	54 (19 do 82)	52 (19 do 75)
Dobna kategorija(a), n (%)
18 do < 45 godina	58 (35%)	29 (36%)
45 do < 60 godina	45 (27%)	22 (27%)
≥ 60 godina	61 (37%)	30 (37%)
Spol, n (%)
Žene	90 (55%)	43 (53%)
Rasa, n (%)
Bijelci	104 (63%)	62 (77%)
Nije prijavljeno	28 (17%)	2 (3%)
Azijati	20 (12%)	11 (14%)
Crnci ili Afroamerikanci	9 (5%)	4 (5%)
ECOG funkcionalni status, n (%)
0	72 (44%)	33 (41%)
1	85 (52%)	43 (53%)
2	7 (4%)	5 (6%)
Povijest bolesti
Prisustvo BCR-ABL1 dominantnih varijanti p190 ili p210, n (%)	154 (94%)	78 (96%)
Bez ekstramedularne bolesti, n (%)	154 (94%)	78 (96%)
Medijan, broj bijelih krvnih stanica ^(b) (raspon)	4,37 (0,4 do 197)	3,21 (0,2 do 81)
Medijan, leukemijski blasti koštane srži (%)	80%	75%
Komorbiditeti, n (%)
Hipertenzija	58 (35%)	30 (37%)
Dijabetes	39 (24%)	24 (30%)
Dislipidemija	29 (18%)	23 (28%)

(a) Randomizacija je stratificirana prema dobi (18 do < 45 godina; ≥ 45 do < 60 godina; i ≥ 60 godina)

(b) Broj bijelih krvnih stanica na temelju 10^9/l

Glavna mjera ishoda djelotvornosti bio je MRD-negativan CR na kraju indukcije. MRD negativnost definirana je kao ≤ 0,01% BCR-ABL1 utvrđeno testovima središnjeg laboratorija. CR status definiran je kao < 5% blasta u koštanoj srži i bez ekstramedularne bolesti s hematološkim oporavkom tijekom najmanje 4 tjedna prema procjeni ispitivača.

Populacija bolesnika za analizu MRD-negativnog CR-a i molekularnog odgovora uključivala je

232 randomizirana bolesnika koji su imali BCR-ABL1 dominantnu varijantu p190 ili p210 u početnoj fazi utvrđenu testovima središnjeg laboratorija (154 bolesnika u skupini koja je primala Iclusig i 78 u skupini koja je primala imatinib).

Ključna sekundarna mjera ishoda djelotvornosti u preživljenju bez događaja (EFS) definirana je kao vrijeme od randomizacije do prve pojave bilo kojeg od sljedećih događaja: nepostizanje CR-a do kraja indukcije, relaps CR-a ili smrt zbog bilo kojeg uzroka. Populacija bolesnika za EFS temeljila se na 245 randomiziranih bolesnika u ITT populaciji sa 164 randomizirana bolesnika u skupini koja je

primala Iclusig (uključujući 1 bolesnika koji je umro zbog COVID-a prije primanja prve doze) i

81 randomiziranom bolesniku u skupini koja je primala imatinib, osim ako nije drugačije navedeno.

Ukupna stopa HSCT-a bila je 34% (56/164) u skupini koja je primala Iclusig u odnosu na 48% (39/81) u skupini koja je primala imatinib.

Medijan praćenja ukupnog preživljenja bio je 20,43 mjeseca (95% CI: 18,39; 23,93) u skupini koja je primala Iclusig i 18,14 mjeseci (95% CI: 13,86; 24,25) u skupini koja je primala imatinib.

Ispitivanje je pokazalo statistički značajno veću stopu MRD negativnog CR-a na kraju indukcije za bolesnike randomizirane u skupinu koja je primala Iclusig u usporedbi sa skupinom koja je primala imatinib.

Na datum prestanka prikupljanja podataka, rezultati za ključnu sekundarnu mjeru ishoda djelotvornosti EFS-a nisu bili kompletni, s 33,5% potrebnih događaja za konačnu analizu (34/164 događaja u skupini koja je primala Iclusig i 24/81 događaja u skupini koja je primala imatinib).

Rezultati djelotvornosti sažeti su u Tablici 18.

Tablica 18 Rezultati djelotvornosti u bolesnika s Ph+ ALL-om u ispitivanju PhALLCON^(a)

	Iclusig30 mg → 15 mgs kemoterapijom (N = 154)	Imatinib600 mgs kemoterapijom (N = 78)
MRD-negativan CR(b) na kraju indukcije
Dostignuto na kraju indukcije % (n/N)	34,4% (53/154)	16,7% (13/78)
Razlika rizika (95% CI)^(c)	0,18 (0,06; 0,29)
p-vrijednost^(d)	0,0021
Relativni rizik (95% CI)^(e)	2,06 (1,19; 3,56)

MRD: minimalna ostatna bolest; CR: potpuni odgovor; MR: molekularni odgovor; BCR-ABL1: BCR-ABL1 fuzijski gen (Breakpoint Cluster Region–Abelson).

(a) Temeljeno na 232 randomizirana bolesnika koja su imala BCR-ABL1, dominantnu varijantu p190 ili p210, kako je utvrđeno testovima središnjeg laboratorija na početku.

(b) Stopa MRD-negativnog CR-a definira se kao omjer bolesnika koji su postigli MRD-negativni CR (≤ 0,01% BCR-ABL1/ABL1 ili nedetektabilnih BCR-ABL1 transkripata u cDNK s ≥ 10 000 ABL1 transkripata i ispunjavanjem kriterija za CR).

(d) p-vrijednost temelji se na Cochran-Mantel-Haenszelovom (CMH) hi-kvadrat testu, sa stratifikacijom prema randomizacijskim slojevima (dob): 18 do < 45 godina, ≥ 45 do < 60 godina i ≥ 60 godina

(e) Prilagođeni relativni rizik i njegov 95% CI temelje se na CMH metodi kako je definirano u fusnoti [d].

Pedijatrijska populacija

KML u kroničnoj fazi

U otvorenom ispitivanju s jednom skupinom ispitanika faze 1/2 (Ispitivanje 102) u pedijatrijskoj populaciji procijenjena je podnošljivost, sigurnost, farmakokinetika/farmakodinamika te djelotvornost peroralne primjene ponatiniba u 61 pedijatrijskog ispitanika (od ≥ 1 do < 18 godina) s rekurentnim ili refraktornim leukemijama, limfomima ili solidnim tumorima, uz ekspanzijsku skupinu KML-a u kroničnoj fazi.

Ukupno 10 bolesnika u dobi od 6 do < 18 godina s kroničnim KML-om, koji su bili rezistentni ili netolerantni na najmanje jednu prethodnu BCR-ABL ciljanu TKI terapiju ili su imali mutaciju kinazne domene T315I, liječeno je ponatinibom.

U ispitanika s kroničnim KML-om medijan izloženosti ponatinibu bio je 533 dana (raspon: 72, 1100), a medijan prosječne dnevne doze 40,59 mg.

Primarna mjera ishoda djelotvornosti za ispitanike s kroničnim KML-om bila je MCyR unutar 12 mjeseci procijenjena konvencionalnom citogenetikom ili FISH-om. Sekundarne mjere ishoda

uključivale su potpuni hematološki odgovor (CHR) nakon 6 mjeseci, CCyR nakon 12 mjeseci, glavni

molekularni odgovor (MMR) nakon 12 mjeseci, vrijeme do odgovora (TTR), trajanje odgovora (DoR), preživljenje bez progresije (PFS) i ukupno preživljenje (OS).

Svi ispitanici (100 %) s kroničnim KML-om prethodno su bili liječeni BCR-ABL TKI terapijom.

U tih ispitanika stopa glavnog citogenetskog odgovora (MCyR) unutar 12 mjeseci iznosila je 90,0 %. Potpuni hematološki odgovor (CHR) nakon 6 mjeseci bio je 90 %. Medijan vremena do citogenetskog odgovora bio je 1 mjesec, a do molekularnog odgovora 2,83 mjeseca. Klinička djelotvornost i sigurnosni profil ponatiniba u pedijatrijskoj populaciji s kroničnim KML-om bili su u skladu s profilom koji je uočen u odrasloj populaciji s kroničnim KML-om.

Ph+ALL

U otvorenom multicentričnom ispitivanju s jednom skupinom ispitanika faze 1/2 (Ispitivanje 1501) u 11 pedijatrijskih ispitanika u dobi od 9 do 17 godina procijenjena je sigurnost, podnošljivost, farmakokinetika i djelotvornost ponatiniba kada se primjenjuje u kombinaciji s kemoterapijom s više lijekova za liječenje Ph+ ALL-a u djece s Ph+ ALL-om, Ph+ MPAL-om ili bolešću sličnoj Ph ALL koja je u relapsu ili je bila rezistentna ili netolerantna na najmanje jednu prethodnu terapiju koja je uključivala BCR-ABL TKI, ili s Ph+ ALL bolešću s mutacijom T315I.

Ispitivanje u pedijatrijskih ispitanika s relapsnom/refraktornom Ph+ ALL liječenih ponatinibom u kombinaciji s intenzivnim indukcijskim kemoterapijskim režimom od 4 lijeka (PEG-asparaginaza, daunorubicin, deksametazon i vinkristin) pokazalo je da kombinacija ponatiniba jednom dnevno s intenzivnim kemoterapijskim režimom od 4 lijeka nije podnošljiva u tih bolesnika.

Farmakokinetika

Apsorpcija

Ponatinib doseže vršnu koncentraciju u plazmi približno četiri sata nakon peroralne primjene. Unutar raspona klinički relevantnih doza koje su ocijenjene u bolesnika (15 mg do 60 mg) ponatinib je iskazao proporcionalne poraste doze kod Cmax i AUC. Geometrijska sredina (CV%) Cmax i AUC(0-τ) izloženosti postignute za ponatinib 45 mg dnevno u stanju dinamičke ravnoteže je 77 ng/ml (50%) odnosno 1296 ng•hr/ml (48%). Izloženosti ponatinibu u plazmi (Cmax i AUC) nakon punomasnog i niskomasnog obroka nisu bile različite u odnosu na uvjete natašte. Iclusig se može uzeti s hranom ili bez nje. Istovremena primjena lijeka Iclusig s jakim inhibitorima izlučivanja želučane kiseline rezultirala je manjim smanjenjem Cmax ponatiniba bez smanjenja AUC0-∞.

Distribucija

Ponatinib se izrazito veže na proteine plazme (> 99%) u in vitro uvjetima. Omjer ponatiniba u krvi i plazmi iznosio je 0,96. Istovremena primjena ibuprofena, nifedipina, propranolola, salicilatne kiseline, ili varfarina ne istiskuje ponatinib iz veze s proteinima plazme. Pri dnevnim dozama od 45 mg geometrijska sredina (CV%) prividnog volumena distribucije u stanju dinamičke ravnoteže je 1101 l (94%) što govori da se ponatinib široko raspodjeljuje u ekstravaskularni prostor. In vitro ispitivanja ukazala su da ponatinib nije supstrat ili da je slabi supstrat i za P-gp i za protein rezistencije karcinoma dojke BCRP. Ponatinib nije supstrat za polipeptide koji transportiraju humane organske anione OATP1B1, OATP1B3 i OCT-1 i transporter organskih kationa OCT-1.

Biotransformacija

Ponatinib se metabolizira u inaktivnu karboksilnu kiselinu putem esteraza i/ili amidaza i metabolizirati putem CYP3A4 u N-desmetil metabolit koji je 4 puta manje aktivan od ponatiniba. Karboksilna kiselina i N-desmetil metabolit čine 58% odnosno 2% cirkulirajuće razine ponatiniba.

Pri terapijskim koncentracijama u serumu ponatinib nije inhibirao OATP1B1 ili OATP1B3, OCT1 ili OCT2 transportere organskih aniona OATP1B1 ili OATP1B3, transportere organskih kationa OCT1 ili OCT2, organskih aniona OAT1 ili OAT3 ili crpku za izbacivanje žučne soli (BSEP) u in vitro uvjetima. Stoga nisu vjerojatne kliničke interakcije lijekova koje će se javljati kao rezultat inhibicije supstrata ovih transportera ponatinibom. In vitro ispitivanja ukazuju da kliničke interakcije lijekova

nisu vjerojatne kao rezultat inhibicije metabolizma supstrata enzima CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A ili CYP2D6 koji je posredovan ponatinibom.

In vitro ispitivanja na humanim hepatocitima ukazuju da kliničke interakcije lijekova također nisu vjerojatne kao rezultat indukcije metabolizma supstrata za CYP1A2, CYP2B6 ili CYP3A posredovane ponatinibom.

Eliminacija

Nakon pojedinačne i višestruke doze Iclusiga od 45 mg, terminalni poluvijek eliminacije ponatiniba iznosio je 22 sata, a stanje dinamičke ravnoteže se postiže unutar tjedan dana neprekidnog doziranja. Pri doziranju jednom dnevno izloženost ponatinibu u plazmi povećava se za približno 1,5 puta između prve doze i stanja dinamičke ravnoteže. Iako se izloženost ponatinibu u plazmi s kontinuiranim doziranjem povećala do razina u stanju dinamičke ravnoteže, populacijska farmakokinetička analiza predviđa ograničeni porast za prividni peroralni klirens unutar prva dva tjedna kontinuiranog doziranja, što se ne smatra klinički relevantnim. Ponatinib se uglavnom uklanja fecesom. Nakon pojedinačne doze [¹⁴C]-označenog ponatiniba, približno 87% radioaktivne doze odstranjuje se fecesom, a približno 5% mokraćom. Nepromijenjeni ponatinib predstavlja 24% i manje od 1% primijenjene doze u fecesu odnosno u mokraći s preostalom doza koju sačinjavaju metaboliti.

Oštećenje funkcije bubrega

Iclusig nije ispitivan kod bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega. Iako izlučivanje putem bubrega nije glavni put eliminacije ponatiniba, moguć utjecaj umjerenog ili teškog oštećenja bubrega na eliminaciju putem jetre nije utvrđen (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje funkcije jetre

Jednokratna doza ponatiniba od 30 mg primijenjena je u bolesnika s blagim, umjerenim, ili teškim oštećenjem jetre i u zdravih dobrovoljaca s normalnom funkcijom jetre. Cmax ponatiniba bio je sličan u bolesnika s blagim oštećenjem jetre i zdravih dobrovoljaca s normalnom funkcijom jetre. U bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem jetre, Cmax i AUC0-∞ ponatiniba bili su sniženi, a poluvijek eliminacije ponatiniba iz plazme u bolesnika s blagim, umjerenim i teškim oštećenjem jetre bio je dulji, ali ne klinički značajno različit od onog u zdravih dobrovoljaca s normalnom funkcijom jetre.

Podaci in vitro nisu pokazali razliku u vezivanju proteina plazme između uzoraka plazme zdravih ispitanika i onih s oštećenjem jetre (blagim, umjerenim ili teškim). U usporedbi sa zdravim dobrovoljcima s normalnom funkcijom jetre, nisu uočene veće razlike u farmakokinetičkim parametrima ponatiniba u bolesnika s različitim stupnjevima oštećenja jetre. Smanjenje početne doze lijeka Iclusig u bolesnika s oštećenjem jetre nije potrebno (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Preporučuje se oprez prilikom primjene lijeka Iclusig u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Iclusig nije ispitivan u dozama iznad 30 mg u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadiji A, B i C).

Intrinzični faktori koji djeluju na farmakokinetiku ponatiniba

Nisu provedena ispitivanja za ocjenu utjecaja spola, dobi, rase i tjelesne težine na farmakokinetiku ponatiniba. Integrirana populacijska farmakokinetička analiza provedena za ponatinib upućuje na to da dob može biti prediktivna za varijabilnost prividnog oralnog klirensa ponatiniba (CL/F). Spol, rasa i tjelesna masa nisu bile predskazujuće u farmakokinetskoj varijabilnosti ponatiniba između ispitanika.

Pedijatrijska populacija

Nakon primjene ponatiniba u 61 pedijatrijskog bolesnika uz doziranje jednom dnevno prema tjelesnoj težini, izloženost ponatinibu u stanju dinamičke ravnoteže bila je usporediva s onom u odraslih bolesnika liječenih s 45 mg jednom dnevno. Farmakokinetička izloženost ponatinibu nakon višekratnih doza činila se usporedivom između pedijatrijskih bolesnika u dobi od 6 do < 12 godina i onih u dobi od ≥ 12 do < 18 godina.

Farmaceutski podaci - Iclusig 5 mg

Popis pomoćnih tvari

Sadržaj kapsule laktoza hidrat

celuloza, mikrokristalična natrijev škroboglikolat

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni magnezijev stearat

talk makrogol

poli(vinilni alkohol) titanijev dioksid (E171)

Ovojnica kapsule hipromeloza

titanijev dioksid (E171)

Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

Rok valjanosti

1 godina.

Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage.

Boca sadrži jedan zatvoreni spremnik s molekularnim sitom kao sredstvom za sušenje. Spremnik držite u boci.

Vrsta i sadržaj spremnika

Bočice od polietilena visoke gustoće (HDPE) s navojnim zatvaračima koje sadrže 30 tvrdih kapsula i jedan plastični spremnik s molekularnim sitom kao sredstvom za sušenje.