Strensiq 100 mg/ml otopina za injekciju

Enzimi Ostali lijekovi za probavni trakt i metabolizam

Indikacije

Doziranje i način primjene

Lista interakcija

Ograničenja

Informacije o propisivanju

Lista

Nema podataka.

Režim izdavanja

Rp - na recept, u ljekarni

Ograničenje primjene lijeka

Nema podataka.

Propisivanje

ograničeni recept

Indikacija po HZZO

Nema indikacije.

Smjernice

Nema smjernice.

Ostale informacije

Naziv

Strensiq 100 mg/ml otopina za injekciju

Sastav

Nema podataka.

Farmaceutski oblik

Otopina za injekciju (injekcija)

Nositelj odobrenja

Alexion Europe SAS

Zadnje ažuriranje SmPC-a

18. 03. 2026.

Koristite Mediately aplikaciju

Dobijte informacije o lijekovima brže.

Skenirajte kamerom na telefonu.

4.9

Više od 36k ocjene

Koristite Mediately aplikaciju

Dobijte informacije o lijekovima brže.

4,9 zvjezdica, više od 20 tisuća ocjena

SmPC - Strensiq 100 mg/ml

Indikacije

Strensiq je kao dugoročna enzimska nadomjesna terapija indiciran u bolesnika svih dobi s hipofosfatazijom nastalom u pedijatrijskoj dobi za liječenje koštanih manifestacija bolesti (vidjeti dio 5.1).

Doziranje i način primjene

Liječenje treba započeti liječnik iskusan u liječenju bolesnika s metaboličkim ili koštanim poremećajima.

Doziranje

Preporučeni režim doziranja asfotaze alfa iznosi 2 mg po kg tjelesne težine primijenjeno supkutano tri puta na tjedan ili režim doziranja od 1 mg po kg tjelesne težine primijenjeno supkutano šest puta na tjedan.

Najviša preporučena doza asfotaze alfa iznosi 6 mg/kg na tjedan (vidjeti dio 5.1). Detaljnije o doziranju vidjeti u tablici ispod.

Tjelesna težina (kg)	Ako se injicira 3x tjedno			Ako se injicira 6x tjedno
Tjelesna težina (kg)	Doza koju treba ubrizgati	Volumen koji treba ubrizgati	Vrsta bočice za injekciju	Doza koju treba ubrizgati	Volumen koji treba ubrizgati	Vrsta bočice za injekciju
3	6 mg	0,15 ml	0,3 ml
4	8 mg	0,20 ml	0,3 ml
5	10 mg	0,25 ml	0,3 ml
6	12 mg	0,30 ml	0,3 ml	6 mg	0,15 ml	0,3 ml
7	14 mg	0,35 ml	0,45 ml	7 mg	0,18 ml	0,3 ml
8	16 mg	0,40 ml	0,45 ml	8 mg	0,20 ml	0,3 ml
9	18 mg	0,45 ml	0,45 ml	9 mg	0,23 ml	0,3 ml
10	20 mg	0,50 ml	0,7 ml	10 mg	0,25 ml	0,3 ml
11	22 mg	0,55 ml	0,7 ml	11 mg	0,28 ml	0,3 ml
12	24 mg	0,60 ml	0,7 ml	12 mg	0,30 ml	0,3 ml
13	26 mg	0,65 ml	0,7 ml	13 mg	0,33 ml	0,45 ml
14	28 mg	0,70 ml	0,7 ml	14 mg	0,35 ml	0,45 ml
15	30 mg	0,75 ml	1 ml	15 mg	0,38 ml	0,45 ml
16	32 mg	0,80 ml	1 ml	16 mg	0,40 ml	0,45 ml
17	34 mg	0,85 ml	1 ml	17 mg	0,43 ml	0,45 ml
18	36 mg	0,90 ml	1 ml	18 mg	0,45 ml	0,45 ml
19	38 mg	0,95 ml	1 ml	19 mg	0,48 ml	0,7 ml
20	40 mg	1,00 ml	1 ml	20 mg	0,50 ml	0,7 ml
25	50 mg	0,50 ml	0,8 ml	25 mg	0,63 ml	0,7 ml
30	60 mg	0,60 ml	0,8 ml	30 mg	0,75 ml	1 ml
35	70 mg	0,70 ml	0,8 ml	35 mg	0,88 ml	1 ml
40	80 mg	0,80 ml	0,8 ml	40 mg	1,00 ml	1 ml
50				50 mg	0,50 ml	0,8 ml
60				60 mg	0,60 ml	0,8 ml
70				70 mg	0,70 ml	0,8 ml
80				80 mg	0,80 ml	0,8 ml
90				90 mg	0,90 ml	0,8 ml (x2)
100				100 mg	1,00 ml	0,8 ml (x2)

Propuštena doza

Ako se propusti doza asfotaze alfa, ne smije se injicirati dvostruka doza kako bi se nadoknadila propuštena doza.

Posebne populacije

Odrasli bolesnici

Farmakokinetika, farmakodinamika i sigurnost asfotaze alfa ispitivani su u bolesnika s hipofosfatazijom u dobi > 18 godina. Prilagodba doze nije potrebna u odraslih bolesnika s početkom hipofosfatazije (HPP) u dječjoj dobi (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2).

Starije osobe

Sigurnost i djelotvornost asfotaze alfa u starijih bolesnika nisu ustanovljene i nema posebnog režima doziranja koji bi se mogao preporučiti tim bolesnicima.

Oštećenje bubrežne funkcije

Sigurnost i djelotvornost asfotaze alfa u bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije nisu procijenjene i nema posebnog režima doziranja koji bi se mogao preporučiti tim bolesnicima.

Oštećenje jetrene funkcije

Sigurnost i djelotvornost asfotaze alfa u bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije nisu procijenjene i nema posebnog režima doziranja koji bi se mogao preporučiti tim bolesnicima

Način primjene

Strensiq je samo za supkutanu primjenu. Nije namijenjen za primjenu kao intravenska ili intramuskularna injekcija.

Maksimalni volumen lijeka po injekciji ne smije prelaziti 1 ml. Ako je potrebno više od 1 ml, može se istovremeno primijeniti više injekcija.

Strensiq treba primijeniti upotrebom sterilnih štrcaljki i injekcijskih igala za jednokratnu uporabu. Štrcaljke moraju biti dovoljno malog volumena da se propisana doza može izvući iz bočice pouzdanom točnošću.

Mjesta primjene injekcije treba izmjenjivati i pažljivo nadzirati zbog znakova mogućih reakcija (vidjeti dio 4.4).

Bolesnici mogu sami sebi davati injekcije samo ako su bili pravilno uvježbani u postupcima primjene. Za uputu o rukovanju lijekom prije primjene vidjeti dio 6.6.

Kontraindikacije

Teška ili životno ugrožavajuća preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari, ako se preosjetljivost ne može držati pod kontrolom (vidjeti dio 4.4).

Posebna upozorenja

Sljedivost

Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.

Preosjetljivost

Reakcije preosjetljivosti, uključujući znakove i simptome u skladu s anafilaksijom, zabilježene su u bolesnika liječenih asfotazom alfa (vidjeti dio 4.8). Ti su simptomi uključivali otežano disanje, osjećaj gušenja, periorbitalni edem i omaglicu. Reakcije su se javljale nekoliko minuta nakon supkutane primjene asfotaze alfa, a mogu se pojaviti u bolesnika koji se liječe dulje od 1 godine. Ostale reakcije preosjetljivosti uključivale su povraćanje, mučninu, vrućicu, glavobolju, navale crvenila, iritabilnost, zimicu, eritem kože, osip, pruritus i oralnu hipoesteziju. Ako se ove reakcije dogode, preporučuje se

odmah prekinuti liječenje i započeti odgovarajuće liječenje. Treba se pridržavati postojećih medicinskih standarda za hitno liječenje.

Nakon teške reakcije vodite računa o rizicima i koristima od ponovne primjene asfotaze alfa u svakog pojedinog bolesnika, uzimajući u obzir i druge čimbenike koji mogu pridonijeti riziku od reakcije preosjetljivosti, kao što je istovremena infekcija i/ili upotreba antibiotika. Ako se odluči ponovno primjenjivati lijek, ponovno uvođenje treba provesti pod medicinskim nadzorom te se može razmotriti primjena odgovarajuće premedikacije. Bolesnike treba nadzirati zbog moguće ponovne pojave znakova i simptoma teške reakcije preosjetljivosti.

O potrebi nadzora pri sljedećim primjenama lijeka i potrebi hitnog liječenja bolesnika na kućnoj njezi odlučuje nadležni liječnik.

Teška ili potencijalno životno ugrožavajuća preosjetljivost kontraindikacija je za ponovno uvođenje lijeka ako se preosjetljivost ne može držati pod kontrolom (vidjeti dio 4.3).

Reakcije na injekciju

Primjena asfotaze alfa može rezultirati lokalnim reakcijama na mjestu primjene injekcije (uključujući, između ostalih, eritem, osip, promjenu boje kože, pruritus, bol, papulu, nodul, atrofiju) definiranim kao bilo koji povezani štetni događaj koji se pojavi tijekom injiciranja ili do kraja dana kada je injekcija primljena (vidjeti dio 4.8). Izmjena mjesta primjene injekcije može pomoći minimizirati te reakcije.

Primjenu Strensiqa treba prekinuti i započeti odgovarajuću medicinsku terapiju u svakog bolesnika s teškim reakcijama na injekciju.

Lipodistrofija

U bolesnika liječenih asfotazom alfa u kliničkim ispitivanjima, na mjestima primjene injekcije zabilježena je nakon nekoliko mjeseci lokalizirana lipodistrofija, uključujući lipoatrofiju i lipohipertrofiju (vidjeti dio 4.8). Bolesnicima se savjetuje da se pridržavaju pravilne tehnike primjene injekcija i da izmjenjuju mjesta primjene injekcije (vidjeti dio 4.2).

Kraniosinostoza

U kliničkim ispitivanjima asfotaze alfa, štetni događaji kraniosinostoze (povezane s povećanim intrakranijalnim tlakom), uključujući pogoršanje postojeće kraniosinostoze i pojavu Arnold-Chiarijeve malformacije, zabilježene su u bolesnika s hipofosfatazijom u dobi od < 5 godina. Nema dovoljno podataka da bi se ustanovio uzročno-posljedični odnos između izloženosti Strensiqu i napredovanja kraniosinostoze. Kraniosinostoza kao manifestacija hipofosfatazije potkrijepljena je dokazima u objavljenoj literaturi, i pojavila se u 61,3% bolesnika između rođenja i dobi od 5 godina u ispitivanju prirodnog tijeka bolesti neliječenih bolesnika s infantilnim oblikom hipofosfatazije. Kraniosinostoza može dovesti do povišenog intrakranijalnog tlaka. U bolesnika s hipofosfatazijom mlađih od 5 godina preporučuje se redovito praćenje (uključujući fundoskopiju radi otkrivanja znakova edema papile) i brza intervencija zbog povišenog intrakranijalnog tlaka.

Ektopična kalcifikacija

U kliničkim ispitivanjima asfotaze alfa, u bolesnika s hipofosfatazijom zabilježene su oftalmička kalcifikacija (konjunktive i korneje) i nefrokalcinoza. Nema dovoljno podataka da bi se ustanovio uzročno-posljedični odnos između izloženosti asfotazi alfa i ektopične kalcifikacije. Oftalmička kalcifikacija (konjunktive i korneje) te nefrokalcinoza kao manifestacije hipofosfatazije potkrijepljene su dokazima u objavljenoj literaturi. U ispitivanju prirodnog tijeka bolesti u neliječenih bolesnika s infantilnim oblikom hipofosfatazije, nefrokalcinoza se pojavila u 51,6% bolesnika između rođenja i dobi od 5 godina. U bolesnika s hipofosfatazijom preporučuje se na početku, a zatim redovito provoditi oftalmološki pregled i ultrazvučne pretrage bubrega.

Paratireoidni hormon i kalcij u serumu

U bolesnika s hipofosfatazijom koji su liječeni asfotazom alfa, razine paratireoidnog hormona u serumu mogu se povećati posebice tijekom prvih 12 tjedana liječenja. Preporučuje se praćenje razina paratireoidnog hormona i kalcija u serumu u bolesnika liječenih asfotazom alfa. Mogu biti potrebni nadomjesci kalcija i peroralni nadomjesci vitamina D. Vidjeti dio 5.1.

Nesrazmjerno povećanje tjelesne težine

U bolesnika se može pojaviti nesrazmjerno povećanje tjelesne težine. Preporučuje se nadzirati prehranu.

Pomoćne tvari

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po bočici, tj. zanemarive količine natrija.

Interakcije

Lista interakcija

Dodaj u interakcije

Nisu provedena ispitivanja interakcija za asfotazu alfa. S obzirom na svoju strukturu i farmakokinetiku, nije vjerojatno da bi asfotaza alfa utjecala na metabolizam povezan s citokromom P-450.

Asfotaza alfa sadrži katalitičku domenu tkivno nespecifične alkalne fosfataze. Primjena asfotaze alfa interferirat će s rutinskim mjerenjem serumske razine alkalne fosfataze kakvo se provodi u bolničkim laboratorijima, što će rezultirati izmjerenom serumskom razinom aktivnosti alkalne fosfataze od nekoliko tisuća po litri. Zbog razlika u karakteristikama enzima, rezultati aktivnosti asfotaze alfa ne smiju se tumačiti istom mjerom kao serumske razine aktivnosti alkalne fosfataze.

Alkalna fosfataza (ALP) služi kao reagens za detekciju u mnogim rutinskim laboratorijskim testovima. Ako je u kliničkim laboratorijskim uzorcima prisutna asfotaza alfa, u dobivenim se vrijednostima mogu pojaviti odstupanja.

Nadležni liječnik mora obavijestiti laboratorij koji provodi testove o tome da se bolesnik liječi lijekom koji utječe na razine alkalne fosfataze. U bolesnika liječenih Strensiqom može se razmotriti primjena drugih testova (tj. onih u kojima se ne koristi konjugat alkalne fosfataze za dobivanje rezultata).

Trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema dovoljno podataka o primjeni asfotaze alfa u trudnica.

Nakon ponavljane supkutane primjene skotnim ženkama miša u terapijskom rasponu doza

(> 0,5 mg/kg), razine asfotaze alfa bilo je moguće kvantificirati u fetusima za sve testirane doze, što upućuje na prijenos asfotaze alfa kroz posteljicu. Ispitivanja na životinjama su nedostatna za konačan zaključak o reproduktivnoj toksičnosti (vidjeti dio 5.3). Ne preporučuje se koristiti asfotazu alfa tijekom trudnoće niti u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju.

Dojenje

Nema dovoljno podataka o izlučivanju asfotaze alfa u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče.

Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja asfotazom alfa uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.

Plodnost

Provedena su neklinička ispitivanja plodnosti i nisu dala nikakav dokaz o učinku na plodnost i embriofetalni razvoj (vidjeti dio 5.3).

Upravljanje vozila

Strensiq ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Suportivni podaci o sigurnosti odražavaju izloženost u 112 bolesnika s hipofosfatazijom perinatalnog/infantilnog (n = 89), juvenilnog nastupa (n = 22) i nastupa u odrasloj dobi (n = 1) ( dob pri uključivanju iznosila je 1 dan do 66,5 godina) liječenih asfotazom alfa, uz trajanje liječenja u rasponu od 1 dana do 391,9 tjedana [7,5 godina]). Najčešće opažene nuspojave bile su reakcije na mjestu primjene injekcije (74%). Prijavljeno je nekoliko slučajeva anafilaktoidne reakcije / reakcije preosjetljivosti.

Tablični popis nuspojava

Nuspojave opažene za asfotazu alfa navedene su sukladno MedDRA klasifikaciji organskih sustava, preporučenim pojmovima i učestalosti nuspojava, te su svrstane pod vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i

<1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane redoslijedom prema manjoj ozbiljnosti.

Tablica 1: Nuspojave zabilježene u kliničkim ispitivanjima u bolesnika s hipofosfatazijom

Klasifikacija organskih sustava	Učestalost	Nuspojave
Infekcije i infestacije	često	celulitis na mjestu primjene injekcije
Poremećaji krvi i limfnog sustava	često	povećana sklonost prema stvaranju modrica
Poremećaji imunološkogsustava	često	anafilaktoidne reakcijepreosjetljivost²
Poremećaji metabolizma i prehrane	često	hipokalcijemija
Poremećaji živčanog sustava	vrlo često	glavobolja
Krvožilni poremećaji	često	navale vrućine
Poremećaji probavnog sustava	često	oralna hipoestezija mučnina
Poremećaji kože i potkožnog tkiva	vrlo često	eritem
Poremećaji kože i potkožnog tkiva	često	promjena boje kožeporemećaj kože (rastegnuta koža)
Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva	vrlo često	bol u udovima
Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva	često	mijalgija
Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava	često	nefrolitijaza
Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene	vrlo često	reakcije na mjestu primjene injekcije¹ pireksijarazdražljivost
Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene	često	zimica

Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije	vrlo često	kontuzija
Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije	često	ožiljak

1 Preporučeni pojmovi koji se smatraju reakcijama na mjestu primjene injekcije prikazani su u dijelu ispod.

2 Preporučeni pojmovi koji se smatraju preosjetljivošću prikazani su u dijelu ispod.

Opis odabranih nuspojava

Reakcije na mjestu primjene injekcije

Reakcije na mjestu primjene injekcije (uključujući atrofiju, apsces, eritem, promjenu boje kože, bol, pruritus, makulu, oticanje, kontuziju, nastanak modrice, lipodistrofiju (lipoatrofiju ili lipohipertrofiju), induraciju, reakciju, nodul, osip, papulu, hematom, upalu, urtikariju, kalcifikaciju, toplinu, krvarenje, celulitis, ožiljak, tvorbu, ekstravazaciju, eksfolijaciju i vezikule na mjestu primjene injekcije) najčešće su nuspojave opažene u kliničkim ispitivanjima u otprilike 74% bolesnika. Većina tih reakcija bile su blage i samoograničavajuće i većinom su (> 99%) bile zabilježene kao nuspojave koje nisu ozbiljne. U većine bolesnika u kliničkim ispitivanjima u kojih su zabilježene reakcije na mjestu primjene injekcije te su se reakcije prvi put pojavile unutar prvih 12 tjedana terapije asfotazom alfa, a u nekih su se bolesnika one nastavile pojavljivati do 1 ili više godina od početka primjene asfotaze alfa.

Jedan bolesnik prekinuo je sudjelovanje u kliničkom ispitivanju zbog reakcije preosjetljivosti na mjestu primjene injekcije.

Preosjetljivost

Reakcije preosjetljivosti uključuju eritem/crvenilo, pireksiju/vrućicu, osip, pruritus, iritabilnost, mučninu, povraćanje, bol, rigor/zimicu, oralnu hipoesteziju, glavobolju, navale crvenila, tahikardiju, kašalj te znakove i simptome u skladu s anafilaksijom (vidjeti dio 4.4). Prijavljeno je i nekoliko slučajeva anafilaktoidne reakcije / reakcije preosjetljivosti, koje su bile povezane sa znakovima i simptomima otežanog disanja, osjećaja gušenja, periorbitalnog edema i omaglice.

Imunogenost

Postoji mogućnost imunogenosti. Od 109 bolesnika s hipofosfatazijom uključenih u klinička ispitivanja, a za koje su postojali podaci o protutijelima poslije početka ispitivanja, njih

97/109 (89,0%) imalo je pozitivne rezultate testa na protutijela protiv lijeka u nekoj vremenskoj točki nakon početka liječenja Strensiqom. Od tih 97 bolesnika, u njih 55 (56,7%) pokazala se u nekoj vremenskoj točki poslije početka ispitivanja i prisutnost neutralizirajućih protutijela. Odgovor protutijela (s prisutnim neutralizirajućim protutijelima ili bez njih) mijenjao se se vremenom. U kliničkim se ispitivanjima nije pokazalo da razvoj protutijela utječe na kliničku djelotvornost ili sigurnost (vidjeti dio 5.2). Međutim, podaci zabilježeni nakon stavljanja lijeka u promet ukazuju na to da razvoj protutijela može utjecati na kliničku djelotvornost.

U kliničkim ispitivanjima nisu opažene tendencije prema razvoju nuspojava na temelju prisutnosti ili odsutnosti protutijela. Neki bolesnici za koje je potvrđeno da su pozitivni na protutijela protiv lijeka imali su reakcije na mjestu primjene injekcije i/ili preosjetljivost, međutim, između bolesnika koji su bili uvijek pozitivni na protutijela protiv lijeka i onih koji su bili uvijek negativni, nije ustanovljen dosljedan trend u učestalosti tih reakcija tijekom vremena.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Predoziranje

Iskustvo s predoziranjem asfotazom alfa je ograničeno. Najviša doza asfotaze alfa primijenjena u kliničkim ispitivanjima iznosi 28 mg/kg na tjedan. U kliničkim ispitivanjima nije opažena toksičnost povezana s dozom ili promjena sigurnosnog profila. Stoga razina koja bi se smatrala predoziranjem nije utvrđena. Za zbrinjavanje nuspojava vidjeti dijelove 4.4 i 4.8.

Farmakološka svojstva - Strensiq 100 mg/ml

Farmakodinamika

Farmakoterapijska skupina: drugi lijekovi za probavni sustav i metabolizam, enzimi, ATK oznaka: A16AB13

Mehanizam djelovanja

Asfotaza alfa je ljudski rekombinantni fuzijski protein sačinjen od tkivno nespecifične

alkalne fosfataze-Fc-deka-aspartata. Asfotaza alfa je topivi glikoprotein koji se sastoji od dva jednaka polipeptidna lanca, svaki duljine od 726 aminokiselina izrađenih iz (i) katalitičke domene ljudske tkivno nespecifične alkalne fosfataze, (ii) domene ljudskog imunoglobulina G1 Fc i (iii) domene deka-aspartat peptida. Hipofosfatazija je rijetki, teški i potencijalno smrtonosni genetski poremećaj prouzročen mutacijom/mutacijama povezanima s gubitkom funkcije u genu za kodiranje tkivno nespecifične alkalne fosfataze koji dovodi do smanjene mineralizacije kostiju što je povezano s drugim kliničkim manifestacijama, uključujući narušenu pokretljivost i respiratorne komplikacije.

Asfotaza alfa nadomješta nedostatnu tkivno nespecifičnu alkalnu fosfatazu i potiče mineralizaciju kostura u bolesnika s hipofosfatazijom.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Ispitivanje ENB-006-09/ENB-008-10

Ispitivanje ENB-006-09/ENB-008-10 bilo je randomizirano ispitivanje otvorenog tipa. Od

13 uključenih bolesnika ispitivanje je završilo 12 bolesnika, dok je 1 bolesnik prekinuo sudjelovanje (prijevremeni prekid ispitivanja radi prethodno planiranog elektivnog kirurškog zahvata zbog skolioze). Medijan trajanja liječenja bolesnika iznosio je na kraju ispitivanja više od 76 mjeseci

(6,3 godine) (raspon od 1 do 79 mjeseci). U 5 bolesnika simptomi hipofosfatazije pokazali su se prije dobi od 6 mjeseci, a u 8 bolesnika nakon dobi od 6 mjeseci. U trenutku uključivanja u ispitivanje ispitanici su imali između 6 i 12 godina, na kraju ispitivanja imali su između 10 i 18 godina, a

9 bolesnika navršilo je tijekom ispitivanja između 13 i 17 godina.

U ispitivanju su kao kontrola poslužili bolesnici čiji su podaci prikupljeni ranije u istim ispitivačkim centrima u kojima su bolesnici u ovom ispitivanju primali asfotazu alfa, i koji su bili podvrgnuti sličnom protokolu kliničkog liječenja (povijesne kontrole).

Učinci asfotaze alfa na izgled rendgenske snimke

Specijalizirani radiolozi pregledali su rendgenske snimke zapešća i koljena prije i poslije početka ispitivanja kako bi ustanovili postoje li sljedeći znakovi: očito epifizno proširenje, proširenje metafize, nepravilnost privremeno postojeće zone kalcifikacije, radiolucentne metafize, metadijafizealna skleroza, osteopenija, grubo zrnata (engl. popcorn) kalcifikacija u metadijafizi, demineralizacija distalne metafize, transverzalni subfizealni pojas prosvjetljenja i jezičci radiolucencije. Promjene na rendgenskoj snimci u odnosu na početno stanje ocijenjene su prema ljestvici za procjenu općeg radiografskog dojma promjene (engl. Radiographic Global Impression of Change, RGI-C) na sljedeći način: -3 = teško pogoršanje, -2 = umjereno pogoršanje, -1 = minimalno pogoršanje, 0 = bez promjene, +1 = minimalno poboljšanje, +2 = znatno poboljšanje, +3 = gotovo potpuno ili potpuno poboljšanje. Većina bolesnika koji su primali asfotazu alfa postigli su pomak u rezultatima do +2 i +3 u prvih 6 mjeseci izloženosti i to se održalo tijekom trajanja liječenja. U kontrolnih bolesnika čiji su podaci prikupljeni u prošlosti, nije se pokazalo da je s vremenom došlo do promjene.

Biopsija kostiju

Prije provedbe biopsije kostiju, tetraciklin za obilježavanje kostiju primijenjen je u dva 3-dnevna ciklusa (odvojena razmakom od 14 dana). Biopsije u području grebena bočne kosti učinjene su standardnim postupkom. Histološka analiza biopsije provedena je softverom Osteomeasure (Osteometrics, SAD). Nomenklatura, simboli i jedinice slijedili su preporuke Američkog udruženja za istraživanje kostiju i minerala (engl. American Society for Bone and Mineral Research). U

10 bolesnika iz skupine liječene prema protokolu (isključeni su oni bolesnici koji su primili peroralno vitamin D između početka ispitivanja i 24. tjedna), koji su podvrgnuti biopsiji u području grebena bočne kosti prije i poslije primjene asfotaze alfa:

prosječna (SD) debljina koštanog tkiva bila je 12,8 (3,5) µm na početku i 9,5 (5,1) µm u

24. tjednu
prosječni (SD) volumen koštanog tkiva / volumen kosti bio je 11,8 (5,9)% na početku i 8,6 (7,2)% u 24. tjednu
prosječno (SD) vrijeme do mineralizacije iznosilo je 93 (70) dana na početku i 119 (225) dana u

24. tjednu.

Rast

Visina, težina i opseg glave bile su ucrtane u grafikone rasta (nizovi krivulja s percentilima koje prikazuju distribuciju) pribavljene iz američkih centara za kontrolu i sprječavanje bolesti (engl. Centers for Disease Control and Prevention, CDC). Referentni podaci dobiveni su na reprezentativnom uzorku zdrave djece i nisu specifični za djecu s posebnim zdravstvenim potrebama: ti su podaci upotrijebljeni u nedostatku dijagrama rasta za djecu s hipofosfatazijom.

U bolesnika koji su primali asfotazu alfa: 11/13 bolesnika pokazalo je ustrajni očiti zamah rasta prikazan na dijagramima rasta CDC-a kao kretanje prema višim percentilima tijekom vremena. Za 1/13 bolesnika nije se pokazao očiti zamah rasta, a za 1 bolesnika nije bilo dovoljno podataka da se omogući prosudba. Razvoj se, prema Tannerovim stupnjevima, činio odgovarajućim.

U razdoblju praćenja kontrolnih bolesnika čiji su podaci bili prikupljeni u prošlosti: 1/16 bolesnika pokazala je očiti zamah rasta, 12/16 bolesnika nije pokazalo očiti zamah rasta, a podaci za

3/16 bolesnika nisu omogućili zaključak.

Za vrijeme ispitivanja nekim je bolesnicima bilo potrebno peroralno nadomještanje vitamina D (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

Ispitivanje ENB-002-08/ENB-003-08

Ispitivanje ENB-002-08/ENB-003-08 bilo je nerandomizirano, nekontrolirano ispitivanje otvorenog tipa. U inicijalno ispitivanje je bilo uključeno 11 bolesnika, od toga je 10 ispitanika nastavilo sudjelovati u produžetku ispitivanja, a 9 ih je i završilo produžetak ispitivanja. Na završetku ispitivanja, medijan liječenja (u trajanju od 1 do > 84 mjeseca) bolesnika iznosio je više od 79 mjeseci (6,6 godina). Početak hipofosfatazije zabilježen je u svih bolesnika prije dobi od 6 mjeseci. U trenutku kad je započeto liječenje, dob ispitanika bila je između 0,5 i 35 mjeseci.

U cijeloj skupini za analizu, 7/11 bolesnika postiglo je rezultat na ljestvici za procjenu općeg radiografskog dojma promjene (RGI-C) od +2 u 24. tjednu u usporedbi s rendgenskim snimkama na početku. Prema rezultatima RGI-C-a dobivenim u daljnjem praćenju liječenja, poboljšanja težine rahitisa održala su se najmanje 72 mjeseca (uključujući najmanje 84 mjeseca u 4 bolesnika).

Očiti zamah u rastu pokazalo je 5/11 ispitanika. Na posljednjoj procjeni (n = 10 bolesnika, od kojih je 9 bilo liječeno najmanje 72 mjeseca), medijan poboljšanja Z-vrijednosti u odnosu na početnu vrijednost iznosio je 1,93 za duljinu/visinu i 2,43 za težinu. Fluktuacija u povećanju visine bila je očita i može odražavati teži oblik bolesti i veću stopu morbiditeta u tih mlađih bolesnika.

Ispitivanje ENB-010-10

Ispitivanje ENB-010-10 bilo je kontrolirano ispitivanje otvorenog tipa provedeno u 69 bolesnika u dobi od 1 dana do 72 mjeseca s hipofosfatazijom perinatalnog/infantilnog oblika. Srednja vrijednost dobi pri pojavi znakova/simptoma bila je 1,49 mjeseci. Tijekom prva 4 tjedna liječenja bolesnici su primali Strensiq u dozi od 6 mg/kg tjedno. Svi bolesnici započeli su ispitivanje s dozom asfotaze alfa

od 6 mg/kg tjedno. Tijekom ispitivanja doza asfotaze alfa povećana je u 11 bolesnika. Od tih

11 bolesnika, u 9 bolesnika doze su povećane uglavnom radi poboljšanja kliničkog odgovora. Trideset i osam bolesnika bilo je liječeno najmanje 2 godine (24 mjeseca), a 6 bolesnika liječeno je najmanje

5 godina (60 mjeseci).

U 48. tjednu, 50/69 (72,5%) bolesnika iz cijele skupine za analizu postiglo je prema općem radiografskom dojmu promjene rezultate ≥ 2 i smatrali su se bolesnicima s odgovorom. Poboljšani medijan rezultata RGI-C-a održao se tijekom liječenja koje je trajalo od 0,9 do 302,3 tjedna, čak i ako je nakon 96. tjedna praćen manji broj bolesnika (ukupno 29 bolesnika praćeno je nakon 96. tjedna, a

≤ 8 bolesnika nakon 192. tjedna).

Podaci za visinu, težinu i opseg glave bili su ucrtani u grafikone rasta (nizovi percentilnih krivulja koje prikazuju distribuciju) dostupne od američkih centara za kontrolu i sprječavanje bolesti (engl. Centers for Disease Control and Prevention, CDC). Na temelju pomaka prema višim vrijednostima percentila tijekom vremena na grafikonima CDC-a, ukupno 24/69 (35%) bolesnika pokazalo je očiti zamah u dobivanju na visini, a 32/69 (46%) bolesnika pokazalo je očiti zamah u dobivanju na težini. Među bolesnicima, njih 40/69 i 32/69 nije pokazalo očiti zamah u dobivanju na visini odnosno povećanju težine. Za 4 bolesnika nije bilo moguće procijeniti jer nije bilo dovoljno podataka, a za 1 se bolesnika nije moglo pouzdano odrediti.

Ispitivanje ENB-009-10

Ispitivanje ENB-009-10 bilo je randomizirano ispitivanje otvorenog tipa. U terapijsku skupinu primarnog perioda liječenja bolesnici su raspoređeni nasumično. Uključeno je 19 bolesnika, 14 ih je završilo ispitivanje, a 5 je bolesnika prekinulo sudjelovanje. Na završetku ispitivanja medijan trajanja liječenja bolesnika iznosio je više od 60 mjeseci (raspon od 24 do 68 mjeseci). Početak hipofosfatazije zabilježen je u 4 bolesnika prije dobi od 6 mjeseci, u 14 bolesnika u dobi između 6 mjeseci i 17 godina te u 1 bolesnika u dobi iznad 18 godina. Dob na uključenju u ispitivanje bila je od 13 do 66 godina, a na završetku ispitivanja između 17 i 72 godine.

Adolescentni (i odrasli) bolesnici u ovom ispitivanju nisu pokazali očito povećanje visine.

Bolesnici su podvrgnuti biopsiji u području grebena bočne kosti ili kao ispitanici u kontrolnoj skupini ili prije, te poslije izlaganja asfotazi alfa:
kontrolna skupina, standardna skrb (5 procjenjivih bolesnika): prosječno (SD) vrijeme do mineralizacije bilo je 226 (248) dana na početku i 304 (211) dana u 24. tjednu
skupina koja je primala 0,3 mg/kg asfotaze alfa na dan (4 procjenjiva bolesnika): prosječno (SD) vrijeme do mineralizacije bilo je 1236 (1468) dana na početku i 328 (200) dana u

48. tjednu
skupina koja je primala 0,5 mg/kg asfotaze alfa na dan (5 procjenjivih bolesnika): prosječno (SD) vrijeme do mineralizacije bilo je 257 (146) dana na početku i 130 (142) dana u 48. tjednu.

Nakon približno 48 tjedana svim je bolesnicima doza prilagođena na preporučenu dozu od 1,0 mg/kg na dan.

Ventilacijska potpora

Ispitivanja ENB-002-08/ENB-003-08 (11 bolesnika) i ENB-010/10 (69 bolesnika) bila su nerandomizirana, nekontrolirana ispitivanja otvorenog tipa, provedena na bolesnicima u dobi od 0,1 do 312 tjedana na početku. Ispitivanja je završilo 69 bolesnika, a prekinulo 11 bolesnika. Medijan trajanja liječenja iznosio je 27,6 mjeseci (raspon od 1 dana do 90 mjeseci), a ventilacijska potpora bila je na početku potrebna kod 29 od 80 bolesnika:
- 16 bolesnika trebalo je invazivnu ventilacijsku potporu (intubaciju ili traheostomiju) na početku ispitivanja (jedan od njih imao je na početku, prije prijelaza na invazivnu ventilaciju, kratko razdoblje neinvazivne ventilacije)
  - u 7 bolesnika invazivna ventilacijska potpora bila je ukinuta (vrijeme na ventilacijskoj potpori iznosilo je od 12 do 168 tjedana), 4 bolesnika nije imalo nikakvu ventilacijsku potporu, a 3 bolesnika bila su na neinvazivnoj ventilacijskoj potpori. Pet od
    
    7 bolesnika postiglo je RGI-C ≥ 2.
  - 5 bolesnika nastavilo je s invazivnom ventilacijskom potporom, s tim da su 4 bolesnika imala rezultat RGI-C < 2
  - 3 su bolesnika umrla dok su bili na ventilacijskoj potpori
  - 1 bolesnik je povukao pristanak
- 13 bolesnika trebalo je neinvazivnu ventilacijsku potporu na početku
  - u 10 bolesnika bila je ukinuta svaka ventilacijska potpora (vrijeme provedeno na ventilacijskoj potpori od 3 do 216 tjedana); 9 od 10 bolesnika postiglo je rezultat RGI-C ≥ 2, a samo 1 bolesnik imao je RGI-C < 2
  - 2 bolesnika trebala su potporu invazivnom ventilacijom, 1 bolesnik nastavio je s potporom neinvazivnom ventilacijom, a sva su 3 bolesnika umrla pri rezultatu RGI-C < 2.

Prirodna povijest neliječenih bolesnika s infantilnim oblikom hipofosfatazije upućuje na veliku smrtnost ako je potrebna ventilacija.

Ovaj lijek je odobren u „iznimnim okolnostima”. To znači da s obzirom na malu učestalost bolesti nije bilo moguće doći do potpunih informacija o ovom lijeku.

Europska agencija za lijekove će svake godine procjenjivati nove informacije o lijeku te će se tekst Sažetka opisa svojstava lijeka ažurirati prema potrebi.

Farmakokinetika

Farmakokinetika asfotaze alfa procijenjena je u 1-mjesečnom, multicentričnom ispitivanju otvorenog tipa s povećanjem doze u odraslih osoba s hipofosfatazijom. Kohorta 1 (n = 3) u ispitivanju primila je u prvom tjednu intravenski asfotazu alfa u dozi od 3 mg/kg, a zatim supkutano 3 doze od 1 mg/kg u tjednim intervalima od 2. do 4. tjedna. Kohorta 2 (n = 3) primila je u prvom tjednu intravenski asfotazu alfa u dozi od 3 mg/kg, a zatim supkutano 3 doze od 2 mg/kg u tjednim intervalima od 2. do

4. tjedna. Nakon intravenske infuzije 3 mg/kg tijekom 1,08 sati, medijan vremena (Tmax) kretao se između 1,25 do 1,50 sati, a prosjek (SD) vrijednosti Cmax između 42694 (8443) i 46890 (6635) U/L u ispitivanim kohortama. Apsolutna bioraspoloživost nakon prve i treće supkutane primjene kretala se u rasponu od 45,8 do 98,4%, s medijanom vremena Tmax između 24,2 i 48,1 sati. Nakon supkutane primjene od 1 mg/kg na tjedan, prosjek (SD) AUC-a kroz interval doziranja (AUCτ) bio je u kohorti 1 66034 (19241) nakon prve doze i 40444 (N = 1) U*h/L nakon treće doze. Nakon supkutane primjene od 2 mg/kg na tjedan u kohorti 2, prosjek (SD) AUCτ-a bio je 138595 (6958) nakon prve doze i 136109 (41875) nakon treće doze.

Farmakokinetički podaci iz kliničkih ispitivanja asfotaze alfa analizirani su primjenom metoda analize populacijske farmakokinetike. Farmakokinetičke varijable opisane analizom populacijske farmakokinetike predstavljaju sveukupnu populaciju bolesnika s hipofosfatazijom s rasponom dobi od 1 dana do 66 godina, supkutano primijenjenim dozama do 28 mg/kg na tjedan i rasponom oblika bolesti po skupinama. Od sveukupne populacije bolesnika 25% (15 bolesnika od 60) bili su odrasli (u dobi od > 18 godina) na početku. Nakon supkutane primjene, procijenjena apsolutna bioraspoloživost iznosila je 0,602 (95% CI: 0,567; 0,638) ili 60,2%, a brzina apsorpcije 0,572 (95% CI: 0,338; 0,967) na dan ili 57,2%. Procjene za centralni i periferni volumen distribucije u bolesnika tjelesne težine od 70 kg (i 95% CI) bile su 5,66 l (2,76; 11,6), odnosno 44,8 l (33,2; 60,5). Procjene za centralni i periferni klirens u bolesnika tjelesne težine od 70 kg (i 95% CI) bile su 15,8 l (13,2; 18,9) na dan, odnosno 51,9 l (44,0; 61,2) na dan. Ekstrinzični čimbenici koji su utjecali na farmakokinetičke izloženosti asfotazi alfa bili su specifična aktivnost formulacije i ukupni sadržaj sijalične kiseline.

Prosječni ± SD poluvijek eliminacije nakon supkutane primjene iznosio je 2,28 ± 0,58 dana.

U odraslih bolesnika s hipofosfatazijom koja je nastupila u dječjoj dobi, farmakokinetika asfotaze alfa primijenjene tri puta tjedno u dozama od 0,5, 2 i 3 mg/kg bila je u skladu s onom opaženom u pedijatrijskih bolesnika s hipofosfatazijom dječjeg oblika, što je potkrijepilo odobrenu dozu od

6 mg/kg tjedno za liječenje odraslih bolesnika s hipofosfatazijom koja je nastupila u dječjoj dobi. Linearnost/nelinearnost

Na temelju rezultata analize populacijske farmakokinetike zaključeno je da asfotaza alfa pokazuje linearnu farmakokinetiku do supkutanih doza od 28 mg/kg na tjedan. Model je pokazao da tjelesna težina utječe na parametre klirensa i volumena distribucije asfotaze alfa. Očekuje se da da će se farmakokinetičke izloženosti povećavati s težinom. Utjecaj imunogenosti na farmakokinetiku asfotaze

alfa varirao je tijekom vremena zbog promjenjive prirode imunogenosti ovisno o vremenu, i u cjelini je procijenjeno da smanjuje farmakokinetičke izloženosti za manje od 20%.