Bondronat 2 mg koncentrat za otopinu za infuziju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Interakcije sa
Ograničenja upotrebe
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Bondronat 2 mg
Bondronat je indiciran u odraslih za
-
sprječavanje koštanih poremećaja (patološki prijelomi, komplikacije na kostima koje zahtijevaju radioterapiju ili operaciju) u bolesnika s rakom dojke i koštanim metastazama
-
liječenje hiperkalcijemije nastale kao posljedica tumora s metastazama ili bez njih
Bolesnici koji se liječe lijekom Bondronat moraju dobiti uputu o lijeku i karticu s podsjetnikom za bolesnike.
Liječenje lijekom Bondronat smiju započeti samo liječnici s iskustvom u liječenju raka. Doziranje
Sprječavanje koštanih poremećaja u bolesnika s rakom dojke i koštanim metastazama
Preporučena doza za sprječavanje koštanih poremećaja u bolesnika s rakom dojke i koštanim metastazama iznosi 6 mg intravenskom injekcijom svaka 3 - 4 tjedna. Dozu treba davati infuzijom u trajanju od barem 15 minuta.
Kraće (odnosno 15-minutno) vrijeme trajanja infuzije treba koristiti samo u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega ili s blagim oštećenjem funkcije bubrega. Nema dostupnih podataka koji bi karakterizirali primjenu kraćeg vremena trajanja infuzije u bolesnika s klirensom kreatinina nižim od 50 ml/min. Propisivači mogu pronaći preporuke za doziranje i primjenu u toj skupini bolesnika u odjeljku Bolesnici s oštećenjem bubrega (vidjeti dio 4.2).
Liječenje hiperkalcijemije nastale zbog tumora
Prije liječenja lijekom Bondronat bolesnika treba odgovarajuće rehidrirati s 9 mg/ml (0,9%) otopine natrijevog klorida. U obzir treba uzeti ozbiljnost hiperkalcijemije i vrstu tumora. Općenito su bolesnicima s osteolitičkim koštanim metastazama potrebne manje doze nego bolesnicima s humoralnom hiperkalcijemijom. U većine bolesnika s teškom hiperkalcijemijom (kalcij u serumu korigiran albuminom* ≥ 3 mmol/l ili ≥ 12 mg/dl) prikladna je jednokratna doza od 4 mg. U bolesnika s umjerenom hiperkalcijemijom (kalcij u serumu korigiran albuminom < 3 mmol/l ili < 12 mg/dl) doza
od 2 mg je učinkovita. Najveća doza korištena u kliničkim ispitivanjima iznosila je 6 mg, međutim, ova doza nije dovela do daljnjeg poboljšanja učinkovitosti liječenja.
* Koncentracije kalcija u serumu korigiranog albuminom se izračunavaju na sljedeći način:
| kalcij u serumukorigiran albuminom (mmol/l) | = | kalcij u serumu (mmol/l) - [0,02 x albumin (g/l)] +0,8 |
| ili | ||
| kalcij u serumu korigiran albuminom (mg/dl) | = | kalcij u serumu (mg/dl) + 0,8 x [4 - albumin (g/dl)] |
| Da biste kalcij u serumu korigiran albuminom i izražen u mmol/l pretvorili u mg/dl, vrijednost pomnožite sa 4. | ||
U većini slučajeva povišena razina kalcija u serumu može se smanjiti na normalnu razinu unutar 7 dana. Medijan vremena do pojave recidiva (povratka vrijednosti kalcija u serumu korigiranih albuminom na razinu višu od 3 mmol/l) iznosio je 18 - 19 dana za doze od 2 mg i 4 mg. Za dozu od 6 mg medijan vremena do pojave recidiva iznosio je 26 dana.
Ograničeni broj bolesnika (50 bolesnika) primilo je drugu infuziju za hiperkalcijemiju. Ponovljeno liječenje može se razmotriti u slučaju ponavljajuće hiperkalcijemije ili nedovoljne djelotvornosti.
Bondronat koncentrat za otopinu za infuziju mora se primijeniti intravenskom infuzijom u trajanju od 2 sata.
Posebne populacije
Bolesnici s oštećenjem jetre
Nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 5.2).
Bolesnici s oštećenjem bubrega
Za bolesnike s blagim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina ≥ 50 i < 80 ml/min) nije potrebna prilagodba doze. Za bolesnike s rakom dojke i koštanim metastazama te s umjerenim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina ≥ 30 i < 50 ml/min) ili teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina
< 30 ml/min) koji se liječe radi sprječavanja koštanih poremećaja, treba slijediti sljedeće preporuke za doziranje (vidjeti dio 5.2):
| Klirens kreatinina (ml/min) | Doza | Volumen infuzije1 i vrijeme2 |
| ≥50 klirens kreatinina<80 | 6 mg (6 ml koncentrata zaotopinu za infuziju) | 100 ml tijekom 15 minuta |
| ≥30 klirens kreatinina <50 | 4 mg (4 ml koncentrata zaotopinu za infuziju) | 500 ml tijekom 1 sata |
| <30 | 2 mg (2 ml koncentrata zaotopinu za infuziju) | 500 ml tijekom 1 sata |
1 0,9% otopina natrijevog klorida ili 5% otopina glukoze
2 Primjenjuje se svaka 3 do 4 tjedna
Nije provedeno ispitivanje 15-minutne infuzije u bolesnika oboljelih od raka s klirensom kreatinina
< 50 ml/min.
Starija populacija (> 65 godina)
Nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lijeka Bondronat u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nije ustanovljena. Nema dostupnih podataka (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2).
Način primjene
Za intravensku primjenu.
Sadržaj bočice mora se iskoristiti na sljedeći način:
-
Sprječavanje koštanih poremećaja – dodati u 100 ml izotonične otopine natrijevog klorida ili u 100 ml 5%-tne otopine glukoze te primijeniti infuzijom u trajanju od najmanje 15 minuta. Vidjeti i gore opisan dio o doziranju za bolesnike s oštećenjem bubrega.
-
Liječenje hiperkalcijemije nastale kao posljedica tumora - dodati u 500 ml izotonične otopine natrijevog klorida ili u 500 ml 5%-tne otopine glukoze te primijeniti infuzijom u trajanju od
2 sata.
Samo za jednokratnu primjenu. Smije se koristiti samo bistra otopina bez čestica. Bondronat koncentrat za otopinu za infuziju treba primijeniti kao intravensku infuziju.
Potreban je oprez kako se Bondronat koncentrat za otopinu za infuziju ne bi primijenio intraarterijski ili paravenski, jer to može dovesti do oštećenja tkiva.
-
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
-
Hipokalcijemija
Bolesnici s poremećajima metabolizma kosti i minerala
Hipokalcijemiju i ostale poremećaje metabolizma kostiju i minerala potrebno je učinkovito izliječiti prije početka liječenja metastatske bolesti kostiju lijekom Bondronat.
Za sve je bolesnike važno da uzimaju odgovarajuće količine kalcija i vitamina D. Ako unos prehranom nije dovoljan, bolesnici trebaju uzimati dodatke kalcija i/ili vitamina D.
Anafilaktička reakcija/šok
Slučajevi anafilaktičke reakcije/šoka, uključujući događaje sa smrtnim ishodom, prijavljeni su u bolesnika liječenih intravenski primijenjenom ibandronatnom kiselinom.
Prilikom primjene intravenske injekcije lijeka Bondronat moraju biti dostupne odgovarajuća medicinska podrška i mjere nadzora. U slučaju pojave anafilaktičke ili neke druge teške reakcije preosjetljivosti/alergijske reakcije, odmah prekinite injekciju i započnite s odgovarajućim liječenjem.
Osteonekroza čeljusti
U bolesnika koji su nakon njegova stavljanja u promet primali Bondronat za onkološke indikacije, vrlo je rijetko prijavljena osteonekroza čeljusti (vidjeti dio 4.8).
Potrebno je odgoditi početak liječenja ili novi ciklus liječenja u bolesnika s nezacijeljenim otvorenim lezijama mekog tkiva u ustima.
U bolesnika s istodobno prisutnim faktorima rizika preporučuje se prije liječenja lijekom Bondronat provesti pregled zuba i preventivne stomatološke zahvate te ocijeniti omjer koristi i rizika za svakog pojedinog bolesnika.
Pri ocjenjivanju bolesnikova rizika za razvoj osteonekroze čeljusti potrebno je razmotriti sljedeće faktore rizika:
-
potentnost lijeka koji inhibira koštanu resorpciju (veći rizik kod primjene visoko potentnih spojeva), put primjene (veći rizik kod parenteralne primjene) i kumulativnu dozu inhibitora koštane resorpcije
-
rak, popratna stanja (npr. anemija, koagulopatije, infekcija), pušenje
-
istodobno primijenjene terapije: kortikosteroidi, kemoterapija, inhibitori angiogeneze, radioterapija glave i vrata
-
loša oralna higijena, periodontalna bolest, loše postavljena zubna proteza, zubna bolest u anamnezi, invazivni stomatološki zahvati, npr. vađenje zuba
Sve bolesnike treba potaknuti da tijekom liječenja lijekom Bondronat održavaju dobru oralnu higijenu, redovito odlaze na kontrolne stomatološke preglede i odmah prijave sve oralne simptome poput pomicanja zuba, boli ili oticanja, rana koje ne cijele ili iscjetka. Tijekom liječenja, invazivne stomatološke zahvate treba provoditi tek nakon pažljivog razmatranja, a izbjegavati ih u razdoblju blizu vremena primjene lijeka Bondronat.
Plan liječenja bolesnika u kojih se razvije osteonekroza čeljusti mora izraditi nadležni liječnik u bliskoj suradnji sa stomatologom ili oralnim kirurgom s iskustvom u liječenju osteonekroze čeljusti. Ako je moguće, treba razmotriti privremen prekid liječenja lijekom Bondronat dok se ovo stanje ne povuče i ublaže faktori rizika koji su pridonijeli njegovu razvoju.
Osteonekroza vanjskog slušnog kanala
Osteonekroza vanjskog slušnog kanala prijavljena je s bisfosfonatima, uglavnom povezana s dugoročnom terapijom. Mogući faktori rizika osteonekroze vanjskog slušnog kanala uključuju uporabu steroida i kemoterapiju i/ili lokalne faktore rizika poput infekcije ili traume. Mogućnost osteonekroze vanjskog slušnog kanala potrebno je razmotriti u bolesnika koji primaju bisfosfonate, a koji imaju simptome koji zahvaćaju uho uključujući kronične infekcije uha.
Atipični lomovi bedrene kosti
Atipična suptrohanterična dijafizealna fraktura femura zabilježena je kod liječenja bisfosfonatima, prvenstveno u bolesnika koji su dugotrajno primali lijekove protiv osteoporoze. Ti poprečni i kratki kosi lomovi mogući su bilo gdje na bedrenoj kosti, odmah ispod maloga trohantera pa sve do iznad suprakondilarnog područja. Ovi prijelomi nastaju uslijed neznatne traume ili bez traume, dok su neki bolesnici osjećali bol u bedrima ili preponama, koji je često bio povezan sa snimkama stres-fraktura, tjednima, pa čak i mjesecima prije kliničke slike potpunoga prijeloma bedrene kosti. Prijelomi su često bilateralni; stoga u bolesnika koji primaju bisfosfonate i koji su imali prijelom trupa bedrene kosti treba pregledati i bedrenu kost na suprotnoj nozi. Također je zabilježeno slabo zarastanje ovih prijeloma.
U bolesnika kod kojih se sumnja na atipičan prijelom bedrene kosti treba razmotriti obustavljanje liječenja bisfosfonatima nakon procjene stanja bolesnika i na temelju ocjene omjera koristi i rizika za svakoga pojedinog bolesnika.
Tijekom liječenja bisfosfonatima, bolesnike treba uputiti da prijave bol u bedrima, kukovima ili preponama te svakoga bolesnika s ovim simptomima treba pregledati ne bi li se otkrio nepotpuni lom bedrene kosti (vidjeti dio 4.8).
Atipični lomovi ostalih dugih kostiju
Atipična fraktura ostalih dugih kostiju, kao što su lakatna kost i goljenična kost, zabilježeni su u bolesnika koji su dugotrajno primali terapiju. Kao i kod atipičnih prijeloma bedrene kosti, ovi se lomovi javljaju uslijed neznatne traume ili bez traume, dok su neki bolesnici prije kliničke slike potpunog prijeloma osjetili prodromalnu bol. U slučaju prijeloma lakatne kosti, to se može povezati s ponavljajućim stresnim opterećenjem zbog korištenja pomagala za hodanje (vidjeti dio 4.8).
Bolesnici s oštećenjem bubrega
U kliničkim ispitivanjima nije bilo dokaza pogoršanja bubrežne funkcije tijekom dugotrajne terapije lijekom Bondronat. Unatoč tome, na temelju kliničke procjene za pojedinog bolesnika, preporučuje se praćenje bubrežne funkcije te kalcija, fosfata i magnezija u serumu, u bolesnika koji se liječe lijekom Bondronat (vidjeti dio 4.2).
Bolesnici s oštećenjem jetre
Budući da nisu dostupni klinički podaci, ne mogu se dati preporuke za doziranje u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (vidjeti dio 4.2).
Bolesnici s oštećenjem srca
Treba izbjegavati prekomjernu hidraciju u bolesnika u kojih postoji opasnost od zatajenja srca.
Bolesnici s poznatom preosjetljivošću na druge bisfosfonate
Nalaže se oprez pri liječenju bolesnika s poznatom preosjetljivošću na druge bisfosfonate.
Pomoćne tvari s poznatim učinkom Bondronat sadrži zanemarive količine natrija.
Smatra se da metaboličke interakcije s lijekovima nisu vjerojatne s obzirom da ibandronatna kiselina ne inhibira glavne jetrene izoenzime P450 u ljudi i ne inducira jetreni P450 citokromski sustav u štakora (vidjeti dio 5.2). Ibandronatna kiselina eliminira se isključivo renalnom sekrecijom i nije podložna nikakvom obliku biotransformacije.
Potreban je oprez pri primjeni bisfosfonata s aminoglikozidima budući da obje tvari mogu smanjiti razine kalcija u serumu na dulje vrijeme. Potrebno je obratiti pažnju i na moguću pojavu istodobne hipomagnezijemije.
Trudnoća
Nema odgovarajućih podataka o primjeni ibandronatne kiseline u trudnica. Ispitivanja na štakorima pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat. Stoga se Bondronat ne smije koristiti u trudnoći.
Dojenje
Nije poznato izlučuje li se ibandronatna kiselina u majčino mlijeko. Ispitivanja provedena na štakorima u laktacijskom razdoblju pokazala su niske razine ibandronatne kiseline u mlijeku nakon intravenske primjene. Bondronat se ne smije koristiti za vrijeme dojenja.
Plodnost
Nema saznanja o djelovanju ibandronatne kiseline u ljudi. U reproduktivnim ispitivanjima peroralne primjene na štakorima, ibandronatna kiselina je smanjila njihovu plodnost. U ispitivanjima na štakorima koji su lijek primali intravenski, ibandronatna je kiselina smanjila plodnost pri visokim dnevnim dozama (vidjeti dio 5.3).
S obzirom na farmakodinamički i farmakokinetički profil lijeka i prijavljene nuspojave, očekuje se da Bondronat ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Najozbiljnije prijavljene nuspojave su anafilaktička reakcija/šok, atipični prijelomi bedrene kosti, osteonekroza čeljusti i upala oka (vidjeti odlomak „Opis odabranih nuspojava“ i dio 4.4).
Liječenje hiperkalcijemije uzrokovane tumorom najčešće je povezano s povišenjem tjelesne temperature. Manje često je prijavljeno sniženje razine kalcija u serumu ispod granice normale (hipokalcijemija). U većini slučajeva nije potrebno posebno liječenje, a simptomi se povlače nakon nekoliko sati/dana.
Kod sprječavanja koštanih događaja u bolesnika s rakom dojke i koštanim metastazama liječenje je najčešće povezano s astenijom praćenom povišenjem tjelesne temperature i glavoboljom.
Tablični prikaz nuspojava
U Tablici 1 popisane su nuspojave iz pivotalnih ispitivanja faze III (Liječenje hiperkalcijemije uzrokovane tumorom: 311 bolesnika liječenih lijekom Bondronat u dozi od 2 mg ili 4 mg;
Sprječavanje koštanih događaja u bolesnika s rakom dojke i koštanim metastazama: 152 bolesnika liječena lijekom Bondronat u dozi od 6 mg) i iz iskustva nakon stavljanja lijeka na tržište.
Nuspojave su popisane prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i kategorijama učestalosti. Kategorije učestalosti definirane su na sljedeći način: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su navedene u padajućem nizu prema ozbiljnosti.
Tablica 1 Nuspojave prijavljene kod intravenske primjene lijeka Bondronat
| Organski sustav | Često | Manje često | Rijetko | Vrlo rijetko | Nepoznato |
| Infekcije i infestacije | infekcija | cistitis, vaginitis, oralna kandidijaza | |||
| Dobroćudne, zloćudne inespecificirane novotvorine | dobroćudne novotvorine na koži | ||||
| Poremećaji krvii limfnog sustava | anemija, krvna diskrazija | ||||
| Poremećaji imunološkog sustava | preosjetljivost†, bronhospazam†, angioedem†, anafilaktička reakcija/šok†** | egzacerbacija astme | |||
| Endokrini poremećaji | poremećajparatiroidnih žlijezda | ||||
| Poremećaji metabolizma i prehrane | hipokalcijemija** | hipofosfatemija | |||
| Psihijatrijski poremećaji | poremećaj spavanja, anksioznost, emocionalnalabilnost | ||||
| Poremećajiživčanog sustava | glavobolja, omaglica, disgeuzija (poremećaj okusa) | cerebrovaskularni poremećaj, oštećenje korijena živca, amnezija, migrena, neuralgija, hipertonija, hiperestezija, cirkumolarnaparestezija, parosmija | |||
| Poremećaji oka | katarakta | upala oka†** | |||
| Poremećaji uha i labirinta | gluhoća |
| Organski sustav | Često | Manje često | Rijetko | Vrlo rijetko | Nepoznato |
| Srčani poremećaji | blok grane | ishemija miokarda, poremećaji srca ikrvnih žila, palpitacije | |||
| Poremećaji dišnog sustava, prsnog koša isredoprsja | faringitis | edem pluća, stridor | |||
| Poremećaji probavnog sustava | proljev, povraćanje, dispepsija, gastrointestina lna bol, poremećajizuba | gastroenteritis, gastritis, ulceracija usta, disfagija, heilitis | |||
| Poremećaji jetre i žući | kolelitijaza | ||||
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | poremećaj kože, ekhimoza | osip, alopecija | Stevens- Johnsonov sindrom†, multiformni eritem†, buloznidermatitis† | ||
| Poremećaji mišićno- koštanog sustava i vezivnog tkiva | osteoartritis, bol u mišićima, bol u zglobovima, poremećaj zglobova, bol u kostima | atipične suptrohan- terične i dijafizealne frakture femura† | osteonekroza čeljusti†**, osteonekroza vanjskog slušnog kanala (nuspojavaskupine bisfosfonata)† | Atipični prijelomi dugih kostiju, osim femura | |
| Poremećaji bubrega i mokraćnogsustava | retencija urina, bubrežna cista | ||||
| Poremećajireproduktivnog sustava i dojki | bolovi u zdjelici | ||||
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | vrućica, bolest nalik gripi**, edemiokrajina, astenija, žeđ | hipotermija | |||
| Pretrage | povišena razina gama GT-a,povišenarazina kreatinina | povišene razine alkalne fosfataze u krvi, smanjenje tjelesne težine | |||
| Ozljede, trovanja i proceduralnekomplikacije | ozljeda, bol na mjestu primjene |
** Vidjeti dodatne informacije niže
† Identificirano u razdoblju nakon stavljanja lijeka na tržište
Opis odabranih nuspojava
Hipokalcijemija
Smanjeno bubrežno izlučivanje kalcija može biti popraćeno padom razine fosfata u serumu, što ne zahtijeva terapijske mjere. Kalcij u serumu može pasti na hipokalcijemične vrijednosti.
Bolest slična gripi
Javljala se bolest slična gripi koja je uključivala vrućicu, zimicu i bolove u kostima/mišićima. U većini slučajeva nije bilo potrebno posebno liječenje, a simptomi su se povlačili nakon nakoliko sati/dana.
Osteonekroza čeljusti
Prijavljeni su slučajevi osteonekroze čeljusti, pretežno u bolesnika oboljelih od raka liječenih lijekovima koji inhibiraju resorpciju kosti, kao što je ibandronatna kiselina (vidjeti dio 4.4). Slučajevi osteonekroze čeljusti prijavljeni su kod primjene ibandronatne kiseline nakon njezina stavljanja u promet.
Atipični subtrohanterni i dijafizni prijelomi bedrene kosti
Iako patofiziologija nije sigurna, dokazi epidemioloških studija upućuju na povećani rizik od atipičniih subtrohanternih i dijafaznih prijeloma bedrene kosti s dugotrajnim liječenjem osteoporoze u postmenopauzi bisfosfonatima, i to više od tri do pet godina upotrebe. Apsolutni rizik od atipičnih subtrohanternih i dijafiznih prijeloma dugih kostiju (nuspojava klase bisfosfonata) i dalje je vrlo nizak.
Upala oka
Događaji povezani s upalom oka poput uveitisa, episkleritisa ili skleritisa zabilježeni su uz primjenu ibandronatne kiseline. U nekim slučajevima ovi simptomi se nisu povukli sve do prekida primjene ibandronatne kiseline.
Anafilaktička reakcija/šok
Slučajevi anafilaktičke reakcije/šoka, uključujući događaje sa smrtnim ishodom, prijavljeni su u bolesnika liječenih intravenski primijenjenom ibandronatnom kiselinom.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.
Do sada nije bilo slučajeva akutnog trovanja Bondronat koncentratom za otopinu za infuziju. Budući da je u nekliničkim ispitivanjima pri visokim dozama ustanovljeno da su bubrezi i jetra ciljni organi za toksičnost, potrebno je pratiti funkcije jetre i bubrega. Klinički značajnu hipokalcijemiju potrebno je korigirati intravenskom primjenom kalcijevog glukonata.
Farmakološka svojstva - Bondronat 2 mg
Farmakoterapijska skupina: Pripravci za liječenje bolesti kostiju, bisfosfonati, ATK oznaka: M05BA06.
Ibandronatna kiselina pripada u skupinu bisfosfonata, tvari koji djeluju specifično na kosti. Njihovo selektivno djelovanje na koštano tkivo temelji se na visokom afinitetu bisfosfonata prema mineralima koji se nalaze u kostima. Bisfosfonati djeluju tako što inhibiraju aktivnosti osteoklasta, iako točan mehanizam djelovanja još uvijek nije jasan.
In vivo ibandronatna kiselina sprječava eksperimentalno inducirano uništavanje kosti uzrokovano zaustavljanjem gonadnih funkcija, retinoidima, tumorima ili ekstraktima tumora. Inhibicija endogene resorpcije kosti dokazana je i u kinetičkim ispitivanjima s 45Ca te otpuštanjem radioaktivnog tetraciklina prethodno ugrađenog u skelet.
Pri dozama koje su bile znatno veće od farmakološki učinkovitih doza, ibandronatna kiselina nije imala utjecaja na mineralizaciju kostiju.
Resorpcija kostiju uzrokovana zloćudnom bolesti karakterizirana je pretjeranom resorpcijom kostiju koja nije uravnotežena s odgovarajućim formiranjem kostiju. Ibandronatna kiselina selektivno inhibira aktivnost osteoklasta, smanjujući resorpciju kostiju i time smanjuje koštane komplikacije zloćudnih bolesti.
Klinička ispitivanja u liječenju hiperkalcijemije nastale zbog tumora
Klinička ispitivanja hiperkalcijemije povezane sa zloćudnim bolestima pokazala su da je inhibitorni učinak ibandronatne kiseline na osteolizu uzrokovanu tumorom, a osobito hiperkalcijemiju uzrokovanu tumorom, karakteriziran smanjenjem kalcija u serumu i izlučivanjem kalcija urinom.
U rasponu doza preporučenih za liječenje, sljedeće stope odgovora s pripadajućim intervalima pouzdanosti uočene su u kliničkim ispitivanjima bolesnika s početnom razinom kalcija u serumu korigiranog albuminom od ≥3,0 mmol/l nakon odgovarajuće rehidracije.
| Dozaibandronatne kiseline | % bolesnika s odgovorom | 90%-tni interval pouzdanosti |
| 2 mg | 54 | 44-63 |
| 4 mg | 76 | 62-86 |
| 6 mg | 78 | 64-88 |
Za ove bolesnike i doziranje, medijan vremena do postizanja normalne razine kalcija u krvi iznosio je 4 do 7 dana. Medijan vremena do recidiva (povratka razine kalcija u serumu korigiranog albuminom iznad 3,0 mmol/l) iznosi 18 do 26 dana.
Klinička ispitivanja sprječavanja koštanih poremećaja u bolesnika s rakom dojke i koštanim metastazama
Klinička ispitivanja u bolesnika s rakom dojke i koštanim metastazama pokazala su da postoji inhibitorni učinak na osteolizu kostiju ovisan o dozi, izražen biljezima resorpcije kostiju, te učinak na koštane promjene ovisan o dozi.
Sprječavanje koštanih poremećaja u bolesnika s rakom dojke i koštanim metastazama davanjem lijeka Bondronat u dozi od 6 mg intravenski, ocijenjena je u jednom randomiziranom, placebom kontroliranom ispitivanju faze III u trajanju od 96 tjedana. Bolesnice s rakom dojke i radiološki potvrđenim koštanim metastazama randomizirane su za primanje placeba (158 bolesnica) ili 6 mg lijeka Bondronat (154 bolesnica). U nastavku su navedeni rezultati ovog ispitivanja.
Primarne mjere ishoda djelotvornosti
Primarna mjera ishoda ispitivanja bila je određivanje stope razdoblja s morbiditetom kostiju (SMPR; engl. skeletal morbidity period rate). To je bila ukupna mjera ishoda u sklopu koje su se pratili sljedeći događaji vezani uz kosti (SREs = engl. skeletal related events):
-
radioterapija kostiju radi liječenja prijeloma/mogućih prijeloma
-
operacija kostiju zbog liječenja prijeloma
-
prijelomi kralježnice
-
drugi prijelomi osim kralježnice.
Analiza SMPR-a bila je vremenski usklađena i uzimala je u obzir mogućnost da bi jedan ili više događaja u razdoblju od 12 tjedana mogli biti povezani. Događaji koji su se ponavljali, za potrebe analize su se stoga brojali samo jedanput. Podaci prikupljeni tijekom ovog ispitivanja pokazali su znatnu prednost lijeka Bondronat 6 mg danog intravenski, u odnosu na placebo u pogledu smanjivanja SRE, mjereno vremenski prilagođenim SMPR-om (p=0,004). Broj SRE bio je također znatno smanjen uz Bondronat 6 mg, sa 40% smanjenim rizikom od pojave SRE u usporedbi s placebom (relativni rizik 0,6; p = 0,003). Rezultati djelotvornosti sažeto su prikazani u tablici 2.
Tablica 2 Rezultati djelotvornosti (bolesnici s rakom dojke i koštanim metastazama)
| Svi događaji vezani uz kosti (SRE) | |||
| Placebo n=158 | Bondronat 6 mg n=154 | p-vrijednost | |
| SMPR (po bolesnik– godini) | 1,48 | 1,19 | p=0,004 |
| Broj događaja (po bolesniku) | 3,64 | 2,65 | p=0,025 |
| Relativni rizik SRE | - | 0,60 | p=0,003 |
Sekundarne mjere ishoda djelotvornosti
Bondronat 6 mg dan intravenski pokazao je u usporedbi s placebom statistički značajno poboljšanje rezultata kod boli u kostima. Smanjenje boli bilo je tijekom cjelokupnog ispitivanja ispod početne vrijednosti i praćeno značajno smanjenom uporabom analgetika. Pogoršanje kvalitete života bilo je znatno manje u bolesnika liječenih lijekom Bondronat nego u bolesnika koji su primali placebo.
Sažetak sekundarnih rezultata djelotvornosti prikazan je u tablici 3.
Tablica 3 Sekundarni rezultati djelotvornosti (bolesnici s rakom dojke i koštanim metastazama)
| Placebo n=158 | Bondronat 6 mg n=154 | p-vrijednost | |
| Bol u kostima * | 0,21 | -0,28 | p<0,001 |
| Uzimanje analgetika * | 0,90 | 0,51 | p=0,083 |
| Kvaliteta života * | -45,4 | -10,3 | p=0,004 |
* Srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti do zadnje procjene.
U bolesnika liječenih lijekom Bondronat došlo je do značajnog pada biljega resorpcije kostiju u urinu (piridinolin i deoksipiridinolin) koji je bio statistički značajan u usporedbi s placebo grupom.
U ispitivanju 130 bolesnika s metastatskim rakom dojke uspoređivana je sigurnost primjene lijeka Bondronat infuzijom u trajanju od 1 sata ili 15 minuta. Nije opažena razlika u pokazateljima bubrežne funkcije. Ukupni profil nuspojava ibandronatne kiseline nakon 15-minutne infuzije bio je u skladu s poznatim sigurnosnim profilom lijeka primijenjenog infuzijom duljeg trajanja te nisu identificirani novi sigurnosni rizici vezano uz primjenu 15-minutnom infuzijom.
Nije provedeno ispitivanje 15-minutne infuzije u bolesnika oboljelih od raka s klirensom kreatinina
< 50 ml/min.
Pedijatrijska populacija (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2)
Sigurnost i djelotvornost lijeka Bondronat u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Nakon dvosatne infuzije 2, 4 i 6 mg ibandronatne kiseline farmakokinetički parametri proporcionalni su dozi.
Distribucija
Nakon početne sistemske ekspozicije, ibandronatna kiselina se brzo veže za kost ili se izlučuje u urin. U ljudi prividni terminalni volumen raspodjele iznosi najmanje 90 l, a procjenjuje se da količina doze koja dospijeva do kostiju iznosi oko 40% do 50% cirkulirajuće doze. Pri terapijskim koncentracijama vezanje za proteine plazme u ljudi iznosi otprilike 87% i stoga interakcija s drugim lijekovima zbog istiskivanja nije vjerojatna.
Biotransformacija
Nema dokaza da se ibandronatna kiselina metabolizira u životinja ili ljudi.
Eliminacija
Raspon opaženih prividnih poluživota širok je te ovisi o dozi i osjetljivosti metode, no prividni terminalni poluživot u načelu ima raspon od 10 do 60 sati. Početne vrijednosti u plazmi, međutim, brzo padaju, dostižući 10% vršnih vrijednosti u roku od 3 do 8 sati nakon intravenske ili peroralne primjene. U bolesnika s koštanim metastazama nije zamijećeno sustavno akumuliranje pri intravenskoj primjeni ibandronatne kiseline svaka 4 tjedna u razdoblju od 48 tjedana.
Ukupni je klirens ibandronatne kiseline nizak, s prosječnim vrijednostima u rasponu od 84-
160 ml/min. Bubrežni klirens (oko 60 ml/min u zdravih žena u postmenopauzi) je zaslužan za 50-60% ukupnog klirensa i vezan je uz klirens kreatinina. Smatra se da razlika između prividnog ukupnog i bubrežnog klirensa odražava apsorpciju od strane kostiju.
Čini se da put izlučivanja putem bubrega ne obuhvaća poznate kisele ni bazne transportne sustave uključene u izlučivanje drugih djelatnih tvari. Osim toga, ibandronatna kiselina ne inhibira glavne izoenzime citokroma P450 u ljudskoj jetri i ne inducira jetreni P450 citokromski sustav u štakora.
Farmakokinetika u posebnim skupinama
Spol
Bioraspoloživost i farmakokinetika ibandronatne kiseline su slični u žena i muškaraca.
Rasa
Nema dokaza klinički značajnih međuetničkih razlike između azijata i bijelaca u izloženosti ibandronatnoj kiselini. Vrlo je malo podataka dostupno za bolesnike afričkog podrijetla.
Bolesnici s oštećenjem bubrega
Izloženost ibandronatnoj kiselini u bolesnika s različitim stupnjevima oštećenja bubrega povezana je s klirensom kreatinina (CLcr). Kod bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (srednja procijenjena vrijednost CLcr = 21,2 ml/min), srednja vrijednost AUC0-24h prilagođena dozi, je bila povećana za 110% u odnosu na zdrave dobrovoljce. U kliničkom farmakološkom ispitivanju WP18551, nakon intravenske primjene jedne doze od 6 mg (15-minutna infuzija) prosječni AUC0-24 se povećao za 14% u ispitanika s blagim (srednja procijenjena vrijednost CLcr = 68,1 ml/min) odnosno za 86% u ispitanika s umjerenim (srednja procijenjena vrijednost CLcr = 41,2 ml/min) oštećenjem bubrega u odnosu na zdrave dobrovoljce (srednja procijenjena vrijednost CLcr = 120 ml/min). Srednja vrijednost Cmax nije bila povećana u bolesnika s blagim oštećenjem bubrega, a bila je povećana za 12% u bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrega. Bolesnicima s blagim oštećenjem bubrega (CLcr ≥50 i
<80 ml/min) nije potrebna prilagodba doze. Za bolesnike s rakom dojke i koštanim metastazama koji se liječe radi sprječavanja koštanih poremećaja te s umjerenim (CLcr ≥30 i <50 ml/min) ili teškim oštećenjem bubrega (CLcr <30 ml/min), se preporučuje prilagodba doze (vidjeti dio 4.2).
Bolesnici s oštećenjem jetre (vidjeti dio 4.2)
Ne postoje farmakokinetički podaci za ibandronatnu kiselinu u bolesnika s oštećenjem jetre. Jetra nema bitnu ulogu u klirensu ibandronatne kiseline jer se ibandronatna kiselina ne metabolizira, nego se uklanja izlučivanjem putem bubrega i apsorpcijom u kosti. Stoga nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s oštećenjem jetre. Nadalje, budući da, pri terapijskim koncentracijama, vezanje ibandronatne kiseline za proteine plazme iznosi otprilike 87%, nije vjerojatno da će hipoproteinemija u bolesnika s teškom bolesti jetre dovesti do klinički značajnih povećanja koncentracije slobodne ibandronatne kiseline u plazmi.
Starije osobe (vidjeti dio 4.2)
U multivarijatnoj analizi nije ustanovljeno da je dob neovisni faktor za bilo koji od promatranih farmakokinetičkih parametara. Kako se bubrežna funkcija smanjuje s godinama, to je jedini faktor koji treba uzeti u obzir (vidjeti odjeljak o oštećenju bubrega).
Pedijatrijska populacija (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1)
Ne postoje podaci o primjeni lijeka Bondronat u bolesnika mlađih od 18 godina.
