Tisseel Lyo prašci i otapala za tkivno ljepilo

Farmakoterapijska skupina: antihemoragici, lokalni hemostatici, kombinacije, ATK oznaka: B02BC30.

Mehanizam djelovanja

Postupak adhezije fibrina imitira posljednju fazu fiziološke koagulacije krvi. Konverzija fibrinogena u fibrin nastaje zbog cijepanja fibrinogena na fibrinske monomere i fibrinopeptide. Fibrinski monomeri se potom spajaju čineći fibrinski ugrušak. Faktor XIIIa koji nastaje iz faktora XIII uz udruženo djelovanje trombina i kalcijevih iona, stabilizira ugrušak unakrsnim povezivanjem fibrinskih niti.

Kako cijeljenje rane napreduje, povećava se fibrinolitička aktivnost koja nastaje zbog plazmina te na taj način započinje razgradnja fibrina na razgradne produkte fibrina. Proteolitička razgradnja fibrina se inhibira antifibrinoliticima. Aprotinin koji je prisutan u lijeku TISSEEL Lyo djeluje kao antifibrinolitik, odnosno sprječava preranu razgradnju ugruška.

U cilju dokazivanja djelotvornosti, provedena su in vivo ispitivanja na četiri životinjska modela koja su oponašala stanje kod čovjeka u najvećoj mogućoj mjeri. TISSEEL je bio učinkovit kod primarne i sekundarne hemostaze kao i kod cijeljenja rane.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Klinička ispitivanja koja su dokazivala hemostazu i podršku šavu provedena su na ukupno 213 bolesnika (120 ih je bilo u grupi s lijekom TISSEEL, 93 u kontrolnoj grupi) kod kojih se provodio vaskularni kirurški zahvat s ePTFE cijevima, zatim na ukupno 70 bolesnika (35 ih je bilo u grupi s lijekom TISSEEL, 35 u kontrolnoj grupi) kod kojih se provodila djelomična resekcija jetre te na koncu na ukupno 317 bolesnika (157 ih je bilo u grupi s lijekom TISSEEL, 160 u grupi s prethodnom generacijom lijeka s jednostrukom inaktivacijom virusa kao kontrolnoj grupi) koji su bili podvrgnuti kirurškom zahvatu na srcu sa srčano-plućnim premoštenjem i medijalnom sternotomijom.

Djelotvornost lijeka TISSEEL kao dopuna uobičajenim kirurškim metodama u lijepljenju anastomoza kolona u bolesnika s ozljedom koji su bili podvrgnuti zatvaranju privremenih kolostoma dokazana je u randomiziranom, kontroliranom, prospektivnom, jednocentričnom ispitivanju koje je provedeno 1986. godine na ukupno 120 bolesnika (61 ih je bilo u grupi s lijekom TISSEEL, 59 u kontrolnoj grupi).

TISSEEL Lyo se smije primjenjivati samo epilezijski. Primjena u krvne žile je kontraindicirana pa zbog toga nisu provedena intravaskularna farmakokinetička ispitivanja u ljudi.

Farmakokinetička ispitivanja na različitim vrstama laboratorijskih životinja nisu provedena.

Fibrinska tkivna ljepila/hemostatici metaboliziraju se na jednak način kao i endogeni fibrin, dakle fibrinolizom i fagocitozom.

Komponenta 1: otopina proteina tkivnog ljepila: albumin, ljudski

L-histidin nikotinamid

natrijev citrat dihidrat polisorbat 80 (Tween 80) voda za injekcije

Komponenta 2: otopina trombina: albumin, ljudski natrijev klorid voda za injekcije

Otopine koje sadrže alkohol, jod ili teške metale mogu interferirati s djelovanjem ovog lijeka zbog denaturacije proteina ili drugih mehanizama.

Preparati koji sadrže oksidiranu celulozu mogu umanjiti djelotvornost lijeka TISSEEL Lyo te se ne smiju koristiti kao materijal za prijenos.

Stoga se prije aplikacije lijeka TISSEEL Lyo s mjesta primjene moraju što je bolje moguće ukloniti tvari koje sadrže alkohol, jod ili teške metale i oksidiranu celulozu.

Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

2 godine.

Dokazana kemijska i fizikalna stabilnost u primjeni nakon rekonstitucije je 4 sata na temperaturi

+37°C. Rekonstituirane sterilne otopine moraju se primijeniti u roku od 4 sata. Ako se neće primijeniti odmah, rekonstituirane sterilne otopine moraju se čuvati na 37°C ili sobnoj temperaturi bez miješanja. Otopine se nakon rekonstitucije ne smiju hladiti niti zamrzavati.

S mikrobiološkog stajališta, lijek je potrebno primijeniti odmah nakon rekonstitucije, osim ako način rekonstitucije isključuje rizik od mikrobiološke kontaminacije. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme čuvanja i uvjeti čuvanja prije uporabe odgovornost su korisnika.

Čuvati na temperaturi ispod 25°C. Ne zamrzavati.

Bočice čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti. Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

Sve komponente lijeka TISSEEL Lyo nalaze se u staklenim bočicama (Tisseel prašak, volumen punjenja od 5 ml u bočicama od stakla tipa II; sve ostale bočice su od stakla tipa I, u skladu sa zahtjevima Ph. Eur.). Bočica s Tisseel praškom opremljena je s magnetiziranim štapićem za miješanje.

Gumeni čepovi u bočicama koje sadrže Tisseel prašak i prašak trombina izrađene su od butilne gume. Gumeni čepovi na bočicama koje sadrže otopinu aprotinina i otopinu kalcijevog klorida izrađene su od halogenobutilne gume.

Sadržaj pakiranja:

• 1 bočica s Tisseel praškom, liofiliziranim (komponenta 1 s 91 mg/ml ljudskog fibrinogena)

• 1 bočica s praškom trombina, liofiliziranim (komponenta 2 s 500 IU/ml ljudskog trombina)

• 1 bočica s otopinom aprotinina (otapalo za komponentu 1 s 3000 KIU/ml sintetskog aprotinina)

• 1 bočica s otopinom kalcijevog klorida (otapalo za komponentu 2 s 40 µmol/ml kalcijevog klorida dihidrata)

• 1 set za rekonstituciju i aplikaciju (Duploject System) koji se sastoji od:

  • 1 Duploject ležišta za dvije štrcaljke

  • 2 spojna dijela

  • 2 plavo graduirane štrcaljke za Tisseel za jednokratnu uporabu

  • 2 crno graduirane štrcaljke za trombin za jednokratnu uporabu

  • 4 igle za jednokratnu uporabu

  • 4 igle za aplikaciju (bez oštrog vrha)

Veličine pakiranja:

TISSEEL Lyo je dostupan u sljedećim veličinama pakiranja: 1 x 2 ml (1 ml + 1 ml), 1 x 4 ml (2 ml + 2

ml) i 1 x 10 ml (5 ml + 5 ml).

1 ml, 2 ml ili 5 ml otopine proteina tkivnog ljepila zajedno s 1 ml, 2 ml ili 5 ml otopine trombina nakon miješanja daje 2 ml, 4 ml ili 10 ml konačnog lijeka spremnog za primjenu.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Set za rekonstituciju i aplikaciju (Duploject System) je samo za jednokratnu uporabu. Ne smije se ponovno koristiti i/ili sterilizirati!

Ostali dodaci za aplikaciju lijeka mogu se nabaviti od tvrtke Baxter.

Upute za uporabu navedene su i u dijelu upute o lijeku namijenjenom zdravstvenim radnicima.

Općenito

Prije primjene lijeka TISSEEL Lyo potrebno je prekriti sve dijelove tijela na kojima nije predviđena primjena kako bi se spriječila adhezija na neželjena mjesta.

Kako bi se spriječila adhezija lijeka TISSEEL Lyo na rukavice i instrumente, namočite ih prije dodira s otopinom natrijevog klorida za injekciju (9 mg/ml, 0,9%).

Smjernica za lijepljenje površina je: jedno pakiranje lijeka TISSEEL Lyo od 2 ml (tj. 1 ml otopine proteina tkivnog ljepila plus 1 ml otopine trombina) je dovoljno za površinu od najmanje 10 cm².

Potrebna doza ovisi o veličini površine koju treba lijepiti.

NEMOJTE odvojeno aplicirati dvije komponente lijeka TISSEEL Lyo. Obje komponente moraju se aplicirati zajedno.

Priprema i rekonstitucija

Napomena: Za dodatne upute za pripremu i primjenu pogledajte Upute za uporabu sustava DUPLOJECT.

Postupci opisani u nastavku navedeni su kao opća smjernica. Nemojte izlagati temperaturi iznad 37ºC.

Nemojte zagrijavati u mikrovalnoj pećnici.

Lijek se mora upotrijebiti unutar 4 sata od rekonstitucije. Nemojte hladiti niti zamrzavati.

Koristite aseptičku tehniku prilikom pripreme i rekonstitucije komponenti fibrinskog tkivnog ljepila. Prije rekonstitucije komponenti fibrinskog tkivnog ljepila, očistite gumene čepove na svim bočicama odgovarajućim dezinfekcijskim sredstvom, pazeći da se izbjegne izravni dodir s lijekom (vidjeti dio 4.5).

Koncentrat proteina tkivnog ljepila otapa se pomoću otopine aprotinina kako bi se dobila otopina proteina tkivnog ljepila.

Zbog mjehurića zraka rekonstituirana otopina proteina tkivnog ljepila može izgledati mutna, ali takvo zamućenje ne ugrožava djelotvornost ili upotrebljivost proizvoda.

Prašak trombina otapa se u otopini kalcijeva klorida kako bi se dobila otopina trombina. Uvijek koristite odvojene štrcaljke i igle za rekonstituiranje dvije otopine kako biste spriječili preuranjeno zgrušavanje.

Obje otopine trebaju biti bistre ili pomalo opalescentne. Provjerite rekonstituirane otopine vizualno prije primjene. Ne koristite otopine ako su mutne, obojene, imaju talog ili druge promjene u svom izgledu.

Mjehurići zraka mogu uzrokovati zamućenje rekonstituirane otopine proteina za lijepljenje, ali takva zamućenost ne ugrožava učinkovitost ili upotrebljivost proizvoda.

1. Rekonstitucija korištenjem FIBRINOTHERM uređaja

   Uređaj FIBRINOTHERM održava konstantnu temperaturu od 37°C i omogućuje otapanje liofiliziranog koncentrata proteina zatvarača miješanjem.

   Ia. Prethodno zagrijavanje lijeka TISSEEL Lyo

   • Sve četiri bočice s lijekom TISSEEL Lyo stavite u prethodno zagrijane jažice FIBRINOTHERM uređaja pomoću odgovarajuće prilagođenih prstenova adaptera i pričekajte da se bočice zagriju oko 3 minute.

   • FIBRINOTHERM uređaj održava konstantnu temperaturu od 37°C i omogućuje otapanje liofiliziranog koncentrata miješanjem.

     Ib. Priprema otopine proteina tkivnog ljepila (komponenta 1) (FIBRINOTHERM)

   • Uklonite čepove s bočica koncentrata proteina tkivnog ljepila i otopine aprotinina. Obje bočice su označene plavom bojom.

   • Otopinu aprotinina prenesite u bočicu s koncentratom proteina tkivnog ljepila koristeći jednu od igli i plavo graduiranu štrcaljku koje se nalaze u sterilno zapakiranom setu za rekonstituciju (Paket A).

   • Lagano okrećite bočicu kako biste bili sigurni da je koncentrat proteina tkivnog ljepila potpuno namočen.

   • Bočicu stavite u najveći otvor FIBRINOTHERM uređaja (po potrebi koristite odgovarajući adapter).

   • Uključite magnetsku miješalicu i miješajte do potpunog otapanja koncentrata proteina tkivnog ljepila.

   • Rekonstitucija je potpuna ako se ne vide čestice.

   • Ako su čestice prisutne, otapanje se može omogućiti ručnim vodoravnim mućkanjem bočice (izbjegavajte tresti okomito). Nakon vizualnog pregleda i/ili kratkog ručnog protresanja, bočicu ponovno stavite u FIBRINOTHERM i nastavite miješati otopinu na 37°C dok se koncentrat proteina tkivnog ljepila potpuno ne otopi.

   • Isključite magnetsku miješalicu nakon potpunog otapanja.

     Napomena:

   • Ako se koncentrat proteina tkivnog ljepila nije potpuno otopio unutar 20 minuta, bacite bočicu i pripremite svježi set.

   • Ako se neće koristiti odmah, otopinu proteina tkivnog ljepila čuvajte na 37°C ili na sobnoj temperaturi bez miješanja. Kako bi se osigurala homogenost, prije uvlačenja u plavo graduiranu štrcaljku koja se nalazi u sterilno zapakiranom setu za aplikaciju (Paket B), kružnim pokretom kratko provrtite otopinu proteina tkivnog ljepila koristeći jednu od igli. Za 10 ml TISSEEL Lyo, pričvrstite veću iglu na štrcaljku s plavom skalom.

     Ic. Priprema otopine trombina (komponenta 2) (FIBRINOTHERM)

     • Uklonite čepove s bočica praška trombina i otopine kalcijeva klorida. Obje bočice su označene crnom bojom.

     • Otopinu kalcijeva klorida prenesite u bočicu trombina. Koristite jednu od igli i crno graduiranu štrcaljku koje se nalaze u sterilno zapakiranom setu za rekonstituciju (Paket A).

     • Kratko zavrtite kako biste otopili liofilizirani prašak i stavite bočicu u otvor odgovarajuće veličine FIBRINOTHERM uređaja.

     • Ako se neće koristiti odmah, otopinu trombina čuvajte na 37°C ili na sobnoj temperaturi. Kako bi se osigurala homogenost, prije uvlačenja u crno graduiranu štrcaljku koja se nalazi u sterilno zapakiranom setu za aplikaciju (Paket B), kružnim pokretom kratko izmiješajte otopinu trombina koristeći jednu od igli.

       Opširnije upute nalaze se u uputama za uporabu FIBRINOTHERM uređaja.

2. Rekonstitucija korištenjem vodene kupelji

   Napomena: kada koristite vodenu kupelj za rekonstituciju, uvijek posebno pazite da ne potopite bočicu, posebno septum, kako biste izbjegli moguće onečišćenje.

   IIa. Priprema otopine proteina tkivnog ljepila (komponenta 1) (vodena kupelj)

   • Tijekom približno 3 minute zagrijavajte plavom označene bočice s liofiliziranim koncentratom proteina tkivnog ljepila i otopinom aprotinina na vodenoj kupelji pri temperaturi od 33 – 37°C.

   • Koristeći jednu od igli i plavo graduiranu štrcaljku iz sterilno zapakiranog seta za rekonstituciju otopina (Paket A), prebacite otopinu aprotinina u bočicu s koncentratom proteina tkivnog ljepila.

   • Vratite bočicu na vodenu kupelj na 33 – 37°C na jednu minutu.

   • Kratko izmiješajte kružnim pokretom, ali izbjegavajte stvaranje pjene koliko je god to moguće. Potom vratite bočicu na vodenu kupelj i povremeno provjerite je li otapanje potpuno.

   • Rekonstitucija je potpuna čim se više ne vide čestice. Ako su čestice prisutne, bočicu s otopinom držite na temperaturi od 33 – 37°C još par minuta te promiješajte dok otapanje ne bude potpuno.

   • Ako se neće koristiti odmah nakon potpunog otapanja, otopinu proteina tkivnog ljepila čuvajte na 33 – 37°C ili na sobnoj temperaturi. Kako bi se osigurala homogenost, prije uvlačenja u

     plavo graduiranu štrcaljku koja se nalazi u sterilno zapakiranom setu za aplikaciju (Paket B), kružnim pokretom kratko izmiješajte otopinu proteina tkivnog ljepila koristeći jednu od igli. Za 10 ml TISSEEL Lyo, pričvrstite veću iglu na štrcaljku s plavom skalom.

     IIb. Priprema otopine trombina (komponenta 2) (vodena kupelj)

     • Sadržaj iz bočice s otopinom kalcijeva klorida prenesite u bočicu s praškom trombina (obje označene crnom). Pri tome koristite jednu od igli i crno graduiranu štrcaljku koje se nalaze u sterilno zapakiranom setu za rekonstituciju (Paket A).

     • Kratko provrtite i otopite liofilizirani prašak.

     • Postavite bočicu na vodenu kupelj na 33 – 37°C.

     • Rekonstitucija je potpuna kada se prašak trombina potpuno otopi.

     • Do korištenja otopine trombina čuvajte na 33 – 37°C ili na sobnoj temperaturi.

     • Prije primjene izvucite otopinu trombina iz bočice koristeći jednu od igli i crno graduiranu štrcaljku iz sterilno zapakiranog seta za aplikaciju (Paket B).

3. Primjena rekonstituiranih komponenti fibrinskog tkivnog ljepila

Zagrijte TISSEEL Lyo na 33 – 37°C prije same aplikacije.

Stavite dvije štrcaljke za jednokratnu uporabu napunjene s rekonstituiranim otopinama proteina tkivnog ljepila i trombina u Duploject ležište za dvije štrcaljke te sve skupa spojite sa spojnim dijelom i iglom za aplikaciju. Svi potrebni navedeni dijelovi nalaze se u sterilno zapakiranom setu za aplikaciju.

Zajednički potisnik Duploject ležišta za dvije štrcaljke osigurava da se jednaki volumeni otopina ovih dviju komponenti potisnu kroz spojni dio u iglu za aplikaciju u kojoj se izmiješaju i potom apliciraju.

Upute za rad

• Obje štrcaljke moraju biti napunjene jednakim volumenom.

• Odbacite sav zrak iz štrcaljke prije nego pričvrstite bilo koji uređaj za aplikaciju.

• Stavite dvije štrcaljke s otopinom proteina za lijepljenje i otopinom trombina u DUPLOJECT kopču za dvije štrcaljke.

• Namjestite spojni dio i vezicu na stranu štrcaljke s mjestom za pričvršćivanje vezice.

• Spojite mlaznice obiju štrcaljki na spojni dio i osigurajte da budu dobro i čvrsto povezani.

  • Spojni dio učvrstite vezicom na Duploject ležište za dvije štrcaljke.

  • Ako se vezica prekine, koristite rezervni spojni dio koji se nalazi u setu.

  • Ako zaseban spojni dio nije dostupan, daljnja primjena je moguća, ali uz uvjet da se osigura čvrsta povezanost i spriječi istjecanje.

  • NEMOJTE istiskivati zrak koji je eventualno zaostao u spojnom dijelu.

• Pričvrstite iglu za aplikaciju na spojni dio.

  • Zrak koji je eventualno zaostao u spojnom dijelu ili u igli za aplikaciju NEMOJTE istiskivati do početka same aplikacije, jer bi u protivnom moglo doći do zgrušavanja u igli za aplikaciju.

    Zajednički klip DUPLOJECT kopče za dvije štrcaljke osigurava da se jednaki volumeni dviju komponenti brtvila dovode kroz spojni dio u aplikacijsku iglu gdje se miješaju, a zatim nanose.

    Primjena

    Prije primjene lijeka TISSEEL Lyo, područje na površini rane mora se osušiti standardnim tehnikama (npr. naizmjenična primjena kompresa, vata, naprava za usisavanje). Nemojte upotrebljavati zrak ili plin pod tlakom za sušenje mjesta aplikacije.

• Nanesite izmiješanu otopinu proteina tkivnog ljepila - trombina na površinu ili površine dijelova koje je potrebno zalijepiti polako pritišćući zajednički potisnik.

• U kirurškim postupcima u kojima je indicirana primjena malih volumena fibrinskog tkivnog ljepila, preporučuje se odbaciti prvih par kapljica lijeka prije primjene.

• Nakon aplikacije tkivnog ljepila TISSEEL Lyo, potrebno je najmanje 2 minute da se postigne odgovarajuća polimerizacija.

  Napomena: Nakon miješanja komponenti ljepila, fibrinsko ljepilo počinje se stvrdnjavati unutar nekoliko sekundi zbog visoke koncentracije trombina (500 IU/ml). Stoga, ako se aplikacija komponenti fibrinskog tkivnog ljepila prekine, u igli odmah može doći do zgrušavanja. U tom slučaju, neposredno prije nastavka aplikacije, iglu za aplikaciju zamijenite novom. Ako se otvori na spojnom dijelu začepe, zamijenite ga priloženim rezervnim spojnim dijelom.

  Aplikaciju fibrinskog tkivnog ljepila moguće je izvršiti i korištenjem drugih dodataka koji se mogu nabaviti od tvrtke Baxter, a koji su specifično namijenjeni za npr. endoskopsku primjenu, kod minimalno invazivne kirurgije ili za aplikaciju na velikim ili teško dostupnim područjima. Kada se koriste ovakvi uređaji za aplikaciju, potrebno je pažljivo slijediti upute za uporabu za svaki pojedini uređaj.

  U nekim slučajevima se kod aplikacije može koristiti i biokompatibilni materijal poput kolagenske gaze koja se onda koristi za prijenos ili ojačavanje.

  Apliciranje raspršivanjem

  Kada primjenjujete TISSEEL Lyo koristeći se raspršivačem, obavezno primjenjujte pritisak i udaljenost od tkiva unutar preporučenog raspona proizvođača raspršivača kako je navedeno u nastavku:

  Preporučeni pritisak, udaljenost i raspršivači za primjenu lijeka TISSEEL Lyo raspršivanjem
  Kirurški zahvati	Komplet za raspršivanje	Aplikatorski vrhovi zaprimjenu	Regulator tlaka za primjenu	Preporučena udaljenost odciljanog tkiva	Preporučeni pritisak uregulatoru tlaka
  Otvorena rana	Tisseel / Artiss SpraySet	nije primjenjivo	EasySpray	10-15 cm	1,5-2,0 bara(21,8-29,0 psi)
  	Tisseel / Artiss SpraySet 10 komada u pakiranju	nije primjenjivo	EasySpray
  Laparoskopski postupci/ minimalno invazivni zahvati	nije primjenjivo	Duplospray MISaplikator 20 cm	Duplospray MIS regulator 1,5 bara	2-5 cm	1,2-1,5 bar(18 - 22 psi)
  		Duplospray MISaplikator 30 cm
  		Duplospray MISaplikator 40 cm
  		Spray Set 360 endoskopski aplikator saSnaplock-om
  		Spray Set 360 endoskopski aplikator svezicom
  		Zamjenjivi vrh

  Kada nanosite TISSEEL Lyo raspršivanjem, potrebno je pratiti promjene krvnog tlaka, pulsa, zasićenosti kisikom i parcijalnog tlaka CO2 u izdahnutom zraku zbog mogućnosti pojave zračne ili plinske embolije (vidjeti dijelove 4.2. i 4.4.).

  Za aplikaciju tkivnog ljepila TISSEEL Lyo u zatvorena torakalna i abdominalna područja preporučuje se Duplospray MIS aplikator uz odgovarajući sustav za regulaciju. Molimo, slijedite upute za uporabu Duplospray MIS uređaja.

  Zbrinjavanje

  Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.