Baiama 40 mg/ml otopina za injekciju u bočici

Farmakoterapijska skupina: Oftalmici / lijekovi za liječenje neovaskularizacije

ATK oznaka: S01LA05

Aflibercept je rekombinantni fuzijski protein koji se sastoji od dijelova izvanstaničnih domena 1 i 2

ljudskog VEGF receptora spojenih na Fc dio ljudskog IgG1.

Aflibercept se proizvodi u K1 stanicama jajnika kineskog hrčka (CHO) tehnologijom rekombinantne

DNA.

Aflibercept djeluje kao topljivi lažni receptor koji veže VEGF-A i PlGF većim afinitetom nego njihovi

prirodni receptori pa tako može inhibirati vezanje i aktivaciju ovih srodnih VEGF receptora.

Baiama je biosličan lijek. Detaljnije informacije dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove https://www.ema.europa.eu.

Mehanizam djelovanja

Vaskularni endotelni čimbenik rasta-A (VEGF-A) i placentni čimbenik rasta (PlGF) članovi su VEGF obitelji angiogenih čimbenika koji mogu djelovati kao jaki mitogeni i kemotaktični čimbenici i čimbenici vaskularne permeabilnosti za endotelne stanice. VEGF djeluje putem dvije receptorske tirozin kinaze: VEGFR-1 i VEGFR-2, koje se nalaze na površini endotelnih stanica. PlGF se veže samo za VEGFR-1, koji se također nalazi na površini leukocita. Pretjerana aktivacija ovih receptora koju uzrokuje VEGF-A može dovesti do patološke neovaskularizacije i pojačane vaskularne permeabilnosti. PlGF može sinergistički djelovati s VEGF-A u ovim procesima, a zna se i da potiče infiltraciju leukocitima i upalu krvnih žila.

Farmakodinamički učinci

Vlažni AMD

Značajka vlažnog AMD je patološka neovaskularizacija žilnice. Curenje krvi i tekućine iz patološke neovaskularizacije žilnice može prouzročiti zadebljanje ili edem mrežnice i/ili subretinalno/intraretinalno krvarenje, dovodeći do gubitka oštrine vida.

U bolesnika liječenih afliberceptom (jedna injekcija mjesečno tijekom 3 uzastopna mjeseca, nakon čega slijedi jedna injekcija svaka 2 mjeseca), centralna debljina mrežnice [engl. central retinal thickness, CRT] smanjila se ubrzo nakon početka liječenja, a srednja vrijednost veličine patološke

neovaskularizacije žilnice bila je smanjena, što je u skladu s rezultatima opaženima uz primjenu ranibizumaba u dozi od 0,5 mg svakog mjeseca.

U ispitivanju VIEW1 opažene su srednje vrijednosti smanjenja CRT-a na optičkoj koherentnoj tomografiji (OCT) (-130 mikrometara u 52. tjednu u ispitnoj skupini koja je primala aflibercept u dozi od 2 mg svaka dva mjeseca i -129 mikrometara u ispitnoj skupini koja je primala ranibizumab u dozi od 0,5 mg svakog mjeseca). Također, u 52. tjednu ispitivanja VIEW2 opažene su srednje vrijednosti smanjenja CRT-a na OCT-u (-149 mikrometara u ispitnoj skupini koja je primala aflibercept u dozi od 2 mg svaka dva mjeseca i -139 mikrometara u ispitnoj skupini koja je primala ranibizumab u dozi od 0,5 mg svakog mjeseca). Smanjenje veličine patološke neovaskularizacije žilnice i smanjenje CRT-a općenito su bili održani u drugoj godini kliničkih ispitivanja.

Ispitivanje ALTAIR provedeno je u japanskih prethodno neliječenih bolesnika s vlažnim AMD-om te

je pokazalo slične ishode kao i VIEW ispitivanja uz primjenu 3 inicijalne injekcije aflibercepta od

2 mg, po jednu svaki mjesec, potom jedna injekcija nakon sljedeća 2 mjeseca te nastavljeno režimom doziranja „liječi i produlji” s promjenjivim intervalima liječenja (uz 2-tjedne ili 4-tjedne prilagodbe) do intervala od najviše 16 tjedana između injekcija prema unaprijed određenim kriterijima. U 52. tjednu, srednje vrijednosti smanjenja CRT-a na OCT-u bile su -134,4 mikrometara za skupinu s 2-tjednom prilagodbom i –126,1 mikrometara za skupinu s 4-tjednom prilagodbom. Udio bolesnika bez tekućine na OCT-u u 52. tjednu bio je 68,3% u skupini s 2-tjednom prilagodbom te 69,1% u skupini s 4-tjednom prilagodbom. Smanjenje CRT-a se općenito zadržalo u obje liječene skupine u drugoj godini ispitivanja ALTAIR.

Ispitivanje ARIES istraživalo je neinferiornost režima doziranja „liječi i produlji” afliberceptom od

2 mg započetog odmah nakon primjene 3 početne injekcije jednom mjesečno i jedne dodatne injekcije nakon 2 mjeseca, a u odnosu na režim doziranja „liječi i produlji” započet nakon godinu dana liječenja.Kod bolesnika kojima je bilo potrebno učestalije doziranje od svakih 8 tjedana barem jednom tijekom ispitivanja, CRT je ostao viši, ali je srednje smanjenje CRT vrijednosti od početka do 104. tjedna iznosilo -160,4 mikrometra, slično kao kod bolesnika liječenih svakih 8 tjedana ili u rjeđim intervalima.

Makularni edem kao posljedica CRVO i BRVO

Kod CRVO i BRVO, nastupa ishemija mrežnice što signalizira oslobađanje VEGF-a, koji destabilizira čvrste spojeve i potiče proliferaciju endotelnih stanica. Regulacija naviše VEGF-a povezana je s raspadom barijere između krvi i mrežnice, povećanom vaskularnom permeabilnošću, edemom mrežnice i komplikacijama neovaskularizacije.

U bolesnika liječenih sa šest uzastopnih mjesečnih injekcija aflibercepta od 2 mg zabilježen je dosljedan, brz i robustan morfološki odgovor (mjeren kao poboljšanje srednjeg CRT-a). U 24. tjednu smanjenje CRT-a bilo je statistički superiorno u odnosu na kontrolne skupine u sva tri ispitivanja (COPERNICUS u CRVO: -457 naspram -145 mikrometara; GALILEO u CRVO: -449 naspram -169 mikrometara; VIBRANT u BRVO: -280 naspram -128 mikrometara). To smanjenje od početne vrijednosti CRT-a zadržano je do kraja svakog ispitivanja, 100. tjedna u ispitivanju COPERNICUS,

76. tjedna u ispitivanju GALILEO te 52. tjedna u ispitivanju VIBRANT.

Dijabetički makularni edem

Dijabetički makularni edem posljedica je dijabetičke retinopatije i obilježen je povećanom vaskularnom permeabilnošću i oštećenjem kapilara mrežnice, što može dovesti do gubitka oštrine vida. U bolesnika liječenih afliberceptom, od kojih je većina imala šećernu bolest tipa II, ubrzo je nakon početka liječenja opažen brz i robustan morfološki odgovor (vrijednosti CRT-a, DRSS-a).

U ispitivanjima VIVID^DME i VISTA^DME, opažena je statistički značajno veća srednja vrijednost smanjenja CRT-a u odnosu na početne vrijednosti u bolesnika liječenih afliberceptom u odnosu na kontrolnu skupinu s laserom, -192,4 mikrometra i -183,1 mikrometar u 52. tjednu u skupinama liječenima afliberceptom primijenjenim u dozi od 2 mg svakih 8 tjedana, odnosno -66,2 mikrometra

i -73,3 mikrometra u kontrolnim skupinama. U 100. tjednu, smanjenje je bilo održano uz vrijednost od -195,8 mikrometara odnosno -191,1 mikrometar u skupinama liječenim afliberceptom primijenjenim u dozi od 2 mg svakih 8 tjedana i -85,7 mikrometara odnosno -83,9 mikrometara u kontrolnim skupinama u ispitivanjima VIVID^DME odnosno VISTA^DME.

U ispitivanjima VIVID^DME i VISTA^DME, procijenjeno je poboljšanje od ≥ 2 koraka u DRSS-u na unaprijed definirani način. Rezultat DRSS-a mogao se ocijeniti u 73,7% bolesnika u ispitivanju VIVID^DME i 98,3% bolesnika u ispitivanju VISTA^DME. U 52. tjednu, 27,7% odnosno 29,1% ispitanika u skupinama liječenim afliberceptom primijenjenim u dozi od 2 mg svakih 8 tjedana te 7,5% odnosno 14,3% ispitanika u kontrolnim skupinama imalo je poboljšanje od ≥ 2 koraka u DRSS-u. U

100. tjednu, odgovarajući postotci iznosili su 32,6% odnosno 37,1% u skupinama liječenim afliberceptom primijenjenim u dozi od 2 mg svakih 8 tjedana te 8,2% odnosno 15,6% u kontrolnim skupinama.

Ispitivanje VIOLET uspoređivalo je tri različita režima doziranja aflibercepta od 2 mg u liječenju DME-a nakon najmanje jedne godine liječenja u fiksnim intervalima, kada je liječenje započeto s 5 uzastopnih mjesečnih doza nakon kojih su slijedile doze svaka 2 mjeseca. U 52. i 100. tjednu ispitivanja, odnosno drugoj i trećoj godini liječenja, srednje vrijednosti promjene CRT-a bile su klinički slične u režimu doziranja „liječi i produlji” (2T&E), u režimu liječenja po potrebi (2PRN) i u režimu doziranja 2 mg svakih 8 tjedana (2Q8), odnosno -2,1, 2,2 i -18,8 mikrometara u 52. tjednu te

2,3, -13,9 i -15,5 mikrometara u 100. tjednu.

Neovaskularizacija žilnice kod kratkovidnosti

Neovaskularizacija žilnice kod kratkovidnosti (engl. myopic choroidal neovascularisation - myopic CNV) često je uzrok gubitka vida u odraslih s patološkom kratkovidnošću. Odvija se kao mehanizam zacijeljivanja ozljede nakon rupture Bruchove membrane i predstavlja događaj koji najviše ugrožava vid kod patološke kratkovidnosti.

U bolesnika liječenih afliberceptom u ispitivanju MYRROR (jedna injekcija dana na početku terapije, a dodatne injekcije dane u slučaju trajanja ili recidiva bolesti), CRT se smanjio ubrzo nakon početka liječenja, u korist aflibercepta u 24. tjednu (-79 mikrometara za skupinu liječenu afliberceptom od

2 mg i –4 mikrometra za kontrolnu skupinu), što je zadržano kroz 48. tjedan. Dodatno, prosječna veličina CNV lezije bila je smanjena.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Vlažni AMD

Sigurnost i djelotvornost aflibercepta bile su procijenjene u dva randomizirana, multicentrična, dvostruko slijepa ispitivanja s aktivnom kontrolom u bolesnika s vlažnim AMD-om (VIEW1 i VIEW2) s ukupno 2412 liječenih bolesnika (1817 afliberceptom) u kojih se mogla procijeniti djelotvornost. Bolesnici su bili u dobi od 49 do 99 godina, uz prosječnu dob od 76 godina. U ovim kliničkim ispitivanjima, približno 89% (1616/1817) bolesnika randomiziranih u skupinu koja je liječena afliberceptom bili su u dobi od 65 ili više godina, a približno 63% (1139/1817) bilo je u dobi od 75 ili više godina. U svakom od ispitivanja, bolesnici su bili randomizirani u omjeru 1:1:1:1 u skupine koje su primale 1 od 4 sljedeća režima doziranja:

1. aflibercept primijenjen u dozi od 2 mg svakih 8 tjedana nakon 3 početne mjesečne doze

   (aflibercept 2Q8);

2. aflibercept primijenjen u dozi od 2 mg svaka 4 tjedna (aflibercept 2Q4);

3. aflibercept primijenjen u dozi od 0,5 mg svaka 4 tjedna (aflibercept 0,5Q4); i

4. ranibizumab primijenjen u dozi od 0,5 mg svaka 4 tjedna (ranibizumab 0,5Q4).

U drugoj godini ispitivanja bolesnici su nastavili primati dozu koja im je bila nasumično dodijeljena na početku, ali prema prilagođenom rasporedu doziranja određenom prema vizualnim i anatomskim ishodima uz maksimalni interval doziranja od 12 tjedana definiran planom ispitivanja.

U oba ispitivanja, primarni ishod djelotvornosti bio je udio bolesnika liječenih prema protokolu u

kojih se zadržao vid, tj. gubitak manje od 15 slova oštrine vida u 52. tjednu od početne vrijednosti.

U ispitivanju VIEW1, u 52. tjednu, 95,1% bolesnika u skupini liječenoj afliberceptom u dozi od 2 mg svakih 8 tjedana zadržalo je vid u usporedbi s 94,4% bolesnika u skupini s ranibizumabom u dozi od 0,5 mg svaka 4 tjedna. U ispitivanju VIEW2, u 52. tjednu, 95,6% bolesnika u skupini liječenoj afliberceptom u dozi od 2 mg svakih 8 tjedana zadržalo je vid u usporedbi s 94,4% bolesnika u skupini liječenoj ranibizumabom u dozi od 0,5 mg svaka 4 tjedna. U oba ispitivanja, pokazalo se da aflibercept nije inferioran i da je klinički ekvivalentan ranibizumabu u dozi od 0,5 mg svaka 4 tjedna.

Detaljni rezultati kombinirane analize oba ispitivanja prikazani su u Tablici 2 i Slici 1 ispod.

Tablica 2: Ishodi djelotvornosti u 52. tjednu (primarna analiza) i 96. tjednu; kombinirani podaci iz ispitivanja VIEW1 i VIEW2^B)

^A) BCVA (engl. Best Corrected Visual Acuity): najbolje korigirana oštrina vida

ETDRS (engl. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study): ispitivanje ranog liječenja dijabetičke

retinopatije

LS (engl. Least Square): najmanji kvadrat prosjeka dobiven iz ANCOVA-e PPS (engl. Per Protocol Set): prema protokolu

^B) Potpuni skup podataka za analizu (engl. Full Analysis Set, FAS), zadnje mjerenje preneseno dalje (engl. Last Observation Carried Forward, LOCF) za sve analize osim udjela bolesnika s održanom oštrinom vida u

52. tjednu, što je bio skup bolesnika liječenih prema protokolu

C) Razlika je vrijednost u skupini liječenoj afliberceptom minus vrijednost u skupini liječenoj ranibizumabom.

Pozitivna razlika govori u prilog afliberceptu.

^D) Interval pouzdanosti (engl. confidence interval, CI) izračunat normalnom aproksimacijom.

E) Nakon početka liječenja uz tri mjesečne doze

F) Interval pouzdanosti koji je potpuno iznad -10% pokazuje da aflibercept nije inferioran ranibizumabu

aflibercept 2 mg svakih 8 tjedana

ranibizumab 0,5 mg svaka 4 tjedna

Srednja vrijednost promjene oštrine vida (slova)

Slika 1. Srednja vrijednost promjene oštrine vida od početne vrijednosti do 96. tjedna za kombinirane podatke iz ispitivanja VIEW1 i VIEW2

U analizi kombiniranih podataka iz ispitivanja VIEW1 i VIEW2, aflibercept je pokazao klinički značajne promjene u odnosu na početne vrijednosti u unaprijed određenom sekundarnom ishodu djelotvornosti prema Upitniku za ocjenu funkcije vida Nacionalnog instituta za oči (engl. National Eye Institute Visual Function Questionnaire – NEI VFQ-25), bez klinički značajnih razlika u odnosu na ranibizumab. Opseg tih promjena bio je sličan onome u objavljenim ispitivanjima, a odgovarao je povećanju za 15 slova kod najbolje korigirane oštrine vida (BCVA).

U drugoj godini ispitivanja, djelotvornost se općenito održavala kroz zadnju procjenu u 96. tjednu, i za 2-4% bolesnika bile su potrebne sve injekcije na mjesečnoj osnovi, dok je za trećinu bolesnika bila potrebna najmanje jedna injekcija s intervalom liječenja od samo jednog mjeseca.

Smanjenja srednje vrijednosti veličine područja patološke neovaskularizacije žilnice bila su očita u

svim doznim skupinama u oba ispitivanja.

Rezultati ispitivanja djelotvornosti u svim podskupinama koje su se mogle procijeniti (npr. po dobi, spolu, rasi, početnoj oštrini vida, vrsti lezije, veličini lezije) u svakom od ispitivanja i u kombiniranoj analizi bili su u skladu s rezultatima u ukupnoj populaciji.

ALTAIR je bilo multicentrično, randomizirano, otvoreno ispitivanje u 247 japanskih, prethodno neliječenih bolesnika s vlažnim AMD-om koje je trajalo 96 tjedana, dizajnirano tako da se procijeni djelotvornost i sigurnost primjene aflibercepta koristeći dva različita intervala prilagodbe (2-tjedni i 4-tjedni) te „liječi i produlji” režim doziranja.

Svi bolesnici su primili mjesečne doze aflibercepta od 2 mg tijekom 3 mjeseca, te potom jednu injekciju nakon sljedeća 2 mjeseca. U 16. tjednu, bolesnici su randomizirani u omjeru 1:1 u dvije liječene skupine: 1) aflibercept „liječi i produlji” režim s 2-tjednim intervalom prilagodbe i 2) aflibercept „liječi i produlji” režim s 4-tjednim intervalom prilagodbe. Za produljenje ili skraćenje intervala liječenja odlučilo se na temelju vizualnih i/ili anatomskih kriterija, definiranih protokolom, s intervalom liječenja od najviše 16 tjedana za obje skupine.

Primarni ishod djelotvornosti bio je srednja vrijednost promjene u BCVA-i u 52. tjednu u odnosu na početnu vrijednost. Sekundarni ishod djelotvornosti bio je udio bolesnika koji nisu izgubili ≥ 15 slova te udio bolesnika s povećanjem od najmanje 15 slova BCVA-e u 52. tjednu u odnosu na početnu vrijednost.

U 52. tjednu, u bolesnika u skupini s „liječi i produlji” režimom s 2-tjednim intervalom prilagodbe

došlo je do povećanja srednje vrijednosti od 9,0 slova u odnosu na početne vrijednosti, u usporedbi s 8,4 slova u skupini s 4-tjednim intervalom prilagodbe [srednja vrijednost promjena u slovima dobivena metodom najmanjih kvadrata (95% CI): -0,4 (-3,8, 3,0), ANCOVA]. Udio bolesnika koji nisu izgubili ≥ 15 slova u dvije liječene skupine bio je sličan (96,7% u skupini s 2-tjednom te 95,9% u skupini s 4-tjednom prilagodbom). Udio bolesnika s povećanjem od ≥ 15 slova u 52. tjednu bio je 32,5% u skupini s 2-tjednom prilagodbom te 30,9% u skupini s 4-tjednom prilagodbom. Udio bolesnika koji su produljili intervale liječenja do 12 ili više tjedana bio je 42,3% u skupini s 2-tjednom prilagodbom i 49,6% u skupini s 4-tjednom prilagodbom. Nadalje, u skupini s 4-tjednom prilagodbom za 40,7% bolesnika intervali su produljeni na 16 tjedana. Na zadnjem pregledu do 52. tjedna, 56,8% bolesnika u skupini s 2-tjednom prilagodbom i 57,8% bolesnika u skupini s 4-tjednom prilagodbom, imali su zakazanu sljedeću injekciju u intervalima od 12 ili više tjedana.

U drugoj godini ispitivanja, djelotvornost je općenito održana do 96. tjedna, uključujući posljednju procjenu u tom tjednu, s prosječnim poboljšanjem od 7,6 slova u odnosu na početnu vrijednost u skupini s 2-tjednim intervalom prilagodbe i 6,1 slova u skupini s 4-tjednim intervalom prilagodbe. Udio bolesnika koji su produljili svoj interval liječenja na 12 tjedana ili više bio je 56,9% u skupini s 2 tjedna prilagodbe i 60,2% u skupini s 4 tjedna prilagodbe. U posljednjem posjetu prije 96. tjedna, 64,9% bolesnika u skupini s 2-tjednim i 61,2% u skupini s 4-tjednim intervalima prilagodbe imali su planiranu sljedeću injekciju u razmaku od 12 tjedana ili nakon toga. Tijekom druge godine liječenja, bolesnici u 2-tjednom intervalu prilagodbe primili su prosječno 3,6 injekcija, a 4-tjednom intervalu prilagodbe 3,7 injekcija. Tijekom 2 godine liječenja bolesnici su primili u prosjeku 10,4 injekcija.

Okularni i sistemski sigurnosni profili bili su slični onima opaženim u pivotalnim ispitivanjima

VIEW1 i VIEW2.

Ispitivanje ARIES bilo je multicentrično, randomizirano, otvoreno ispitivanje s aktivnom kontrolom, u 269 prethodno neliječenih bolesnika s vlažnim AMD-om koje je trajalo 104 tjedna, dizajnirano za procjenu neinferiornosti u djelotvornosti, kao i sigurnosti režima doziranja „liječi i produlji” započetog nakon 3 uzastopne mjesečne doze nakon čega slijedi produljenje na dvomjesečni interval liječenja u odnosu na režim doziranja „liječi i produlji” koji se započinje nakon prve godine liječenja.

Ispitivanje ARIES također je istraživalo postotak bolesnika kojima je bilo potrebno učestalije liječenje od svakih 8 tjedana na temelju odluke ispitivača. Od 269 bolesnika, 62 bolesnika su primila dozu češće barem jednom tijekom ispitivanja. Ti su bolesnici ostali u ispitivanju i primali su liječenje prema najboljoj kliničkoj prosudbi ispivača, ali ne češće od svaka 4 tjedna, a njihovi su se intervali liječenja nakon toga mogli ponovno produljiti. Prosječni interval liječenja nakon odluke o češćem liječenju bio je 6,1 tjedan. BCVA u 104. tjednu bila je niža kod bolesnika kojima je bilo potrebno intenzivnije liječenje barem jednom tijekom ispitivanja u usporedbi s bolesnicima kojima nije, a srednja vrijednost promjene u BCVA od početka do kraja ispitivanja iznosila je +2,3 ± 15,6 slova. Među bolesnicima koji su se češće liječili, 85,5% zadržalo je vid, tj. izgubilo manje od 15 slova, a 19,4% dobilo je 15 ili više slova. Sigurnosni profil u bolesnika liječenih češće od svakih 8 tjedana bio je usporediv s podacima o sigurnosti iz ispitivanja VIEW1 i VIEW2.

Makularni edem kao posljedica CRVO

Sigurnost i djelotvornost aflibercepta bile su procijenjene u dva randomizirana, multicentrična, dvostruko slijepa ispitivanja kontrolirana placebo postupkom u bolesnika s makularnim edemom kao posljedicom CRVO (COPERNICUS i GALILEO), s ukupno 358 liječenih bolesnika (217 afliberceptom) u kojih se mogla procijeniti djelotvornost. Bolesnici su bili u dobi od 22 do 89 godina, uz prosječnu dob od 64 godine. U CRVO ispitivanjima, približno 52% (112/217) bolesnika randomizirano u skupinu koja je liječena afliberceptom bilo je u dobi od 65 ili više godina, a približno 18% (38/217) bilo je u dobi od 75 ili više godina. U oba su ispitivanja bolesnici randomizacijom bili podijeljeni u omjeru 3:2 u skupinu koja je primala 2 mg aflibercepta svaka 4 tjedna (2Q4) ili kontrolnu skupinu koja je primala placebo injekcije svaka 4 tjedna do ukupno 6 injekcija.

Nakon 6 uzastopnih mjesečnih injekcija, bolesnici su primili liječenje samo ako su zadovoljili unaprijed definirane kriterije za ponavljanje liječenja, osim bolesnika u kontrolnoj skupini u

ispitivanju GALILEO koji su nastavili primati placebo (kontrola kontrole) do 52. tjedna. Nakon te

vremenske točke, bolesnici su liječeni ako su bili zadovoljeni unaprijed definirani kriteriji.

U oba ispitivanja, primarni ishod djelotvornosti bio je udio bolesnika s povećanjem od najmanje 15 slova kod najbolje korigirane oštrine vida (BCVA) u 24. tjednu u usporedbi s početnom vrijednošću. Sekundarna varijabla djelotvornosti bila je promjena u oštrini vida u 24. tjednu u usporedbi s početnom vrijednošću.

Razlika između terapijskih skupina bila je statistički značajna u korist aflibercepta u oba ispitivanja. Maksimalno poboljšanje oštrine vida postignuto je nakon 3 mjeseca s kasnijom stabilizacijom oštrine vida i CRT-a do 6. mjeseca. Statistički značajna razlika održala se do 52. tjedna.

Detaljni rezultati analize u ta dva ispitivanja prikazani su u Tablici 3 i Slici 2 niže.

Tablica 3: Ishodi djelotvornosti u 24. tjednu, 52. tjednu i 76./100. tjednu (analiza svih podataka uz zadnje mjerenje preneseno dalje [LOCF]^C)) u ispitivanjima COPERNICUS i GALILEO

A) Razlika je aflibercept 2 mg svaka 4 tjedna minus kontrola

B) Razlika i interval pouzdanosti (CI) izračunati su pomoću Cochran-Mantel-Haenszelovog (CMH) testa prilagođenog za regiju (Amerika naspram ostatka svijeta u ispitivanju COPERNICUS i Europa naspram Azija/Pacifik u ispitivanju GALILEO) i početnu BCVA kategoriju (> 20/200 i ≤ 20/200)

C) BCVA: najbolje korigirana oštrina vida

ETDRS: ispitivanje ranog liječenja dijabetičke retinopatije

LOCF: zadnje mjerenje preneseno dalje SD: standardna devijacija

LS: srednja vrijednost dobivena metodom najmanjih kvadrata iz ANCOVA modela

D) Razlika u LS srednjoj vrijednosti i interval pouzdanosti na temelju ANCOVA modela s čimbenicima terapijske skupine, regijom (Amerika naspram ostatka svijeta u

ispitivanju COPERNICUS i Europa naspram Azija/Pacifik u ispitivanju GALILEO) i početnom BCVA kategorijom (> 20/200 i ≤ 20/200)

E) U ispitivanju COPERNICUS, bolesnici u kontrolnoj skupini mogli su primiti aflibercept prema potrebi učestalošću od čak svaka 4 tjedna u razdoblju od 24. do 52. tjedna; bolesnici su dolazili na kontrolne preglede svaka 4 tjedna.

F) U ispitivanju COPERNICUS, i kontrolna skupina i bolesnici liječeni afliberceptom od 2 mg primali su aflibercept od 2 mg na temelju potrebe učestalošću od čak svaka

4 tjedna počevši od 52. do 96. tjedna; bolesnici su dolazili na obavezne kontrolne preglede jednom kvartalno, ali su u slučaju potrebe mogli imati češće kontrolne preglede

čak svaka 4 tjedna.

G) U ispitivanju GALILEO, i kontrolna skupina i bolesnici liječeni afliberceptom od 2 mg primali su aflibercept od 2 mg na temelju potrebe svakih 8 tjedana počevši od 52. do

68. tjedna; bolesnici su dolazili na obavezne kontrolne preglede svakih 8 tjedana.

fiksna

mjesečna

doza

Tjedni

Tjedni

aflibercept 2 mg

kontrolna skupina

Označava prelazak kontrolne skupine na liječenje PRN-a afliberceptom od 2 mg

Srednja vrijednost promjene oštrine vida

(slova)

Srednja vrijednost promjene oštrine vida

(slova)

Slika 2: Srednja vrijednost promjene oštrine vida od početne vrijednosti do 76./100. tjedna po terapijskim skupinama u ispitivanju COPERNICUS i ispitivanju GALILEO (analiza svih podataka)

U ispitivanju GALILEO 86,4% ispitanika (n = 89) u skupini s afliberceptom i 79,4% ispitanika

(n = 54) u skupini s placebo postupkom imali su perfuziju CRVO na početku liječenja. U 24. tjednu, to je iznosilo 91,8% (n = 89) u skupini s afliberceptom i 85,5% (n = 47) u skupini s placebo postupkom. Ovi udjeli održani su do 76. tjedna, s 84,3% (n = 75) u skupini s afliberceptom i 84,0% (n = 42) u skupini s placebo postupkom.

U ispitivanju COPERNICUS 67,5% ispitanika (n = 77) u skupini s afliberceptom i 68,5% ispitanika

(n = 50) u skupini s placebo postupkom imali su perfuziju CRVO na početku liječenja. U 24. tjednu, to je iznosilo 87,4% (n = 90) u skupini s afliberceptom i 58,6% (n = 34) u skupini s placebo postupkom. Ovi udjeli održani su do 100. tjedna, s 76,8% (n = 76) u skupini s afliberceptom i 78% (n = 39) u skupini s placebo postupkom. Bolesnici u skupini s placebo postupkom bili su pogodni za primanje aflibercepta od 24. tjedna.

Koristan učinak aflibercepta na funkciju vida bio je sličan u početnim podskupinama bolesnika sa i bez perfuzije. Učinci liječenja u svih procijenjenih podskupina (npr. po dobi, spolu, rasi, početnoj oštrini vida, trajanju CRVO) u svakom su ispitivanju općenito bili sukladni rezultatima ukupne populacije ispitanika.

U kombiniranoj analizi podataka iz kliničkih ispitivanja GALILEO i COPERNICUS, aflibercept je

pokazao klinički značajne promjene u odnosu na početne vrijednosti u unaprijed određenom sekundarnom ishodu učinkovitosti prema Upitniku za ocjenu funkcije vida Nacionalnog instituta za oči (engl. National Eye Institute Visual Function Questionnaire, NEI VFQ-25). Opseg tih promjena bio je sličan onome u objavljenim ispitivanjima, a odgovarao je povećanju za 15 slova kod najbolje korigirane oštrine vida (BCVA).

Makularni edem kao posljedica BRVO-a

Sigurnost i djelotvornost aflibercepta procijenjene su u randomiziranom, multicentričnom, dvostruko slijepom ispitivanju s aktivnom kontrolom u bolesnika s makularnim edemom kao posljedicom BRVO-a (VIBRANT), što je uključivalo hemi-retinalnu vensku okluziju. Liječen je ukupno 181 bolesnik u kojeg je procijenjena djelotvornost (91 bolesnik liječen afliberceptom). Bolesnici su bili u dobi između 42 do 94 godine, uz srednju dob od 65 godina. U BRVO ispitivanju, približno 58% (53/91) bolesnika randomizirano na liječenje afliberceptom bilo je u dobi od 65 ili više godina, i približno 23% (21/91) bilo je u dobi od 75 ili više godina. U tom ispitivanju bolesnici su nasumično u omjeru 1:1 primali ili aflibercept 2 mg svakih 8 tjedana nakon 6 početnih mjesečnih injekcija ili je na početku primijenjena laserska fotokoagulacija (kontrolna skupina s laserom). Bolesnici u kontrolnoj skupini s laserom mogli su primiti dodatnu lasersku fotokoagulaciju (zvanu „spasonosno lasersko liječenje”) s početkom u 12. tjednu, s najmanjim intervalom od 12 tjedana. Na temelju prethodno definiranih kriterija, bolesnici u skupini s laserom mogli su primiti spasonosno liječenje afliberceptom 2 mg od 24. tjedna, primijenjeno svaka 4 tjedna tijekom 3 mjeseca, a nakon toga svakih 8 tjedana.

U ispitivanju VIBRANT primarni je ishod djelotvornosti bio udio bolesnika koji su dobili najmanje 15 slova prema BCVA mjereno u 24. tjednu u odnosu na početnu vrijednost, a skupina koja je primala aflibercept bila je superiorna prema kontrolnoj skupini.

Sekundarni ishod djelotvornosti bila je promjena u oštrini vida u 24. tjednu u usporedbi s početnom vrijednošću te je bila statistički značajna u korist aflibercepta u ispitivanju VIBRANT. Poboljšanje vida bilo je brzo, s vršnim poboljšanjem u 3. mjesecu i održavanjem tog učinka do 12. mjeseca.

U skupini s laserom 67 bolesnika primilo je spasonosno liječenje afliberceptom početkom 24. tjedna (aktivna kontrola/skupina s afliberceptom 2 mg), što je rezultiralo poboljšanjem oštrine vida za otprilike 5 slova od 24. do 52. tjedna.

Detaljni rezultati analize ispitivanja VIBRANT prikazani su u Tablici 4 i Slici 3 ispod.

Tablica 4: Ishodi djelotvornosti u 24. tjednu i 52. tjednu (analiza svih podataka uz LOCF) u ispitivanju VIBRANT

A) Razlika je aflibercept 2 mg svaka 4 tjedna minus laserska kontrola

B) Razlika i 95% interval pouzdanosti (CI) izračunati su pomoću Mantel-Haenszel sheme ponderiranja

prilagođenoj za regiju (Sjeverna Amerika naspram Japana) i početne BCVA kategorije (> 20/200 i ≤ 20/200)

C) Razlika u LS srednjoj vrijednosti i 95% interval pouzdanosti na temelju ANCOVA modela s čimbenicima liječene skupine, početnom BCVA kategorijom (> 20/200 i ≤ 20/200) i regijom (Sjeverna Amerika naspram Japana) kao fiksnim učincima te početnom BCVA kao kovarijatom.

D) Od 24. tjedna nadalje interval liječenja u skupini liječenoj afliberceptom produljen je za sve ispitanike s 4 tjedna na 8 tjedana do 48. tjedna

E) S početkom u 24. tjednu ispitanici u skupini liječenoj laserom mogli su primiti spasonosno liječenje afliberceptom, ako su ispunili bar jedan od prethodno određenih kriterija podobnosti. Ukupno je 67 ispitanika u ovoj skupini primilo spasonosno liječenje afliberceptom. Utvrđeni režim za primjenu spasonosnog liječenja afliberceptom bio je tri puta 2 mg aflibercepta svaka 4 tjedna nakon kojih su slijedile injekcije svakih 8 tjedana.

F) Nominalna p-vrijednost

Slika 3: Srednja vrijednost promjene BCVA od početne vrijednosti mjereno pomoću ETDRS

Tjedni

aflibercept 2 mg

kontrolna skupina s laserom

Srednja vrijednost promjene u oštrini vida

(slova)

ljestvice za slova do 52. tjedna u ispitivanju VIBRANT.

Na početku je udio bolesnika s perfuzijom u skupini liječenoj afliberceptom i skupini liječenoj laserom bio 60%, odnosno 68%. U 24. tjednu ti su udjeli bili 80%, odnosno 67%. U skupini liječenoj afliberceptom udio bolesnika s perfuzijom zadržan je do 52. tjedna. U skupini liječenoj laserom, u kojoj su bolesnici bili pogodni za spasonosno liječenje afliberceptom od 24. tjedna, udio bolesnika s perfuzijom porastao je do 78% do 52. tjedna.

Dijabetički makularni edem

Sigurnost i djelotvornost aflibercepta bile su procijenjene u dva randomizirana, multicentrična, dvostruko slijepa ispitivanja s aktivnom kontrolom u bolesnika s DME (VIVID^DME i VISTA^DME). U ukupno 862 liječena bolesnika mogla se procijeniti djelotvornost, a njih 576 liječeno je afliberceptom. Bolesnici su bili u dobi od 23 do 87 godina, uz prosječnu dob od 63 godine. U DME ispitivanjima, približno 47% (268/576) bolesnika randomiziranih u skupinu koja je liječena afliberceptom bili su u dobi od 65 godina ili više, a približno 9% (52/576) bilo je u dobi od 75 ili više godina. Većina bolesnika u oba ispitivanja imala je šećernu bolest tipa II.

U oba ispitivanja bolesnici su bili nasumično raspodijeljeni u omjeru 1:1:1 na 1 od 3 režima doziranja:

1. aflibercept primijenjen u dozi od 2 mg svakih 8 tjedana nakon 5 početnih injekcija jedanput mjesečno (aflibercept 2Q8);

2. aflibercept primijenjen u dozi od 2 mg svaka 4 tjedna (aflibercept 2Q4); i

3. laserska fotokoagulacija makule (aktivna kontrola).

Počevši od 24. tjedna, bolesnici koji su zadovoljili prethodno određeni prag za gubitak vida bili su pogodni za primanje dodatnog liječenja: bolesnici u skupinama koje su primale aflibercept mogli su dobiti lasersko liječenje, a bolesnici u kontrolnoj skupini mogli su dobiti aflibercept.

U oba je ispitivanja primarni ishod djelotvornosti bio srednja vrijednost promjene BCVA u odnosu na početnu vrijednost mjereno u 52. tjednu i obje skupine, aflibercept primijenjen u dozi od 2 mg svakih 8 tjedana nakon 5 početnih injekcija jedanput mjesečno i aflibercept primijenjen u dozi od 2 mg svaka 4 tjedna, pokazale su statističku značajnost i bile su superiorne u odnosu na kontrolnu skupinu. To se poboljšanje održalo sve do 100. tjedna.

Detaljni rezultati analize u ispitivanjima VIVID^DME i VISTA^DME prikazani su u Tablici 5 i Slici 4 ispod.

Tablica 5: Ishodi djelotvornosti u 52. i 100. tjednu (analiza svih podataka s LOCF) u ispitivanjima VIVID^DME i VISTA^DME

A Nakon početka liječenja s 5 mjesečnih injekcija

B LS srednja vrijednost i CI temelje se na modelu ANCOVA s početnim mjerenjem BCVA kao kovarijata i čimbenikom u terapijskoj skupini. Osim toga, regija

(Europa/Australija naspram Japana) je bila uključena kao čimbenik u VIVID^DME, a MI i/ili CVA u povijesti bolesti kao čimbenik u VISTA^DME.

C Razlika je skupina liječena afliberceptom minus skupina s aktivnom kontrolom (laser)

D Razlika s intervalom pouzdanosti (CI) i statistički test izračunata je pomoću Mantel-Haenszel sheme ponderiranja prilagođene prema regiji (Europa/Australija naspram Japana) u VIVIDDME i prema MI ili CVA u povijesti bolesti u VISTADME

E BCVA: najbolje korigirana oštrina vida

ETDRS: ispitivanje ranog liječenja dijabetičke retinopatije

LOCF: zadnje mjerenje preneseno dalje

LS: srednja vrijednost dobivena metodom najmanjih kvadrata iz ANCOVA modela CI: interval pouzdanosti

aflibercept u dozi od 2 mg svakih 8 tjedana

kontrolna skupina

aflibrcept u dozi od 2 mg svaka 4 tjedna

Tjedni

Srednja vrijednost promjene oštrine vida (slova)

Slika 4: Srednja vrijednost promjene BCVA mjereno pomoću ETDRS slovnog rezultata u 100. tjednu u odnosu na početnu vrijednost u ispitivanjima VIVID^DME i VISTA^DME

Srednja vrijednost promjene oštrine vida (slova)

Učinci liječenja u podskupinama koje su se mogle procijeniti (npr., dob, spol, rasa, početni HbA1c, početna oštrina vida, prethodna terapija anti-VEGF-om) u svakom od ispitivanja i u kombiniranoj analizi bili su općenito sukladni rezultatima za cjelokupnu populaciju.

U ispitivanjima VIVID^DME i VISTA^DME, 36 (9%) odnosno 197 (43%) bolesnika prethodno je primalo anti-VEGF terapiju, uz razdoblje ispiranja lijeka iz organizma od 3 mjeseca ili dulje. Učinci liječenja u podskupinama bolesnika koji su prethodno bili liječeni inhibitorom VEGF-a bili su slični onima opaženima u bolesnika koji nikad nisu primali inhibitor VEGF-a.

Bolesnici s bilateralnom bolešću bili su pogodni za primanje anti-VEGF terapije za drugo oko, ako je liječnik procijenio da je to potrebno. U ispitivanju VISTA^DME, 217 (70,7%) bolesnika liječenih afliberceptom bilateralno je primalo injekcije aflibercepta do 100. tjedna; u ispitivanju VIVID^DME, 97 (35,8%) bolesnika liječenih afliberceptom primalo je različito anti-VEGF liječenje za drugo oko.

U neovisnom usporednom ispitivanju (DRCR.net Protocol T) koristio se fleksibilni režim doziranja koji se temeljio na strogim OCT i vizualnim kriterijima za ponovno liječenje. U skupini koja je liječena afliberceptom (n = 224) u 52. tjednu, ovaj režim liječenja rezultirao je u prosječnoj primjeni 9,2 injekcije u bolesnika, što je slično primijenjenom broju doza kada je aflibercept primijenjen u dozi od 2 mg svakih 8 tjedana nakon 5 početnih injekcija jedanput mjesečno u ispitivanjima VIVID^DME i VISTA^DME, dok je ukupna djelotvornost u skupini liječenoj afliberceptom u Protokolu T bila usporediva s afliberceptom primijenjenim u dozi od 2 mg svakih 8 tjedana nakon 5 početnih injekcija jedanput mjesečno u ispitivanjima VIVID^DME i VISTA^DME. U Protokolu T zabilježeno je prosječno povećanje od 13,3 slova, s 42% bolesnika kojima se povećao broj vidljivih slova za najmanje 15 od

početne vrijednosti. Sigurnosni ishodi pokazali su da je ukupna incidencija okularnih i neokularnih štetnih događaja (uključujući arterijske tromboembolijske događaje) bila usporediva u svim terapijskim skupinama u svakom ispitivanju te među ispitivanjima.

Ispitivanje VIOLET, 100-tjedno multicentrično, randomizirano, otvoreno ispitivanje s aktivnom

kontrolom u bolesnika s DME-om, uspoređivalo je tri različita režima doziranja afliberceptom od

2 mg u liječenju DME-a nakon najmanje jedne godine liječenja u fiksnim intervalima, kada je liječenje započeto s 5 uzastopnih mjesečnih doza nakon kojih su slijedile doze svaka 2 mjeseca. Ispitivanje je ocjenjivalo neinferiornost aflibercepta od 2 mg u režimu doziranja „liječi i produlji” (režim 2T&E, kod kojeg su intervali injekcija zadržani na minimalno 8 tjedana i postupno povećavani na temelju kliničkih i anatomskih ishoda) te aflibercepta od 2 mg doziranog prema potrebi (režim pro re nata, 2PRN kada su bolesnici promatrani svaka 4 tjedna i primili su injekciju kada je bilo potrebno prema kliničkim i anatomskim ishodima), u usporedbi s afliberceptom od 2 mg koji je doziran svakih 8 tjedana (režim 2Q8), u drugoj i trećoj godini liječenja.

Primarni ishod djelotvornosti (promjena u BCVA od početne do vrijednosti u 52. tjednu) bio je

0,5 ± 6,7 slova u skupini koja je liječena režimom doziranja „liječi i produlji” i 1,7 ± 6,8 slova u skupini koja je liječena režimom doziranja prema potrebi, u usporedbi s 0,4 ± 6,7 slova u skupini koja je primala lijek svakih 8 tjedana, postižući statističku neinferiornost (p < 0,0001 za obje usporedbe; NI granica 4 slova). Promjene u BCVA od početne do vrijednosti u 100. tjednu bile su dosljedne rezultatima iz 52. tjedna: -0,1 ± 9,1 slova u skupini koja je liječena režimom „liječi i produlji” i

1,8 ± 9,0 slova u skupini koja je liječena režimom doziranja prema potrebi, a u usporedbi s

0,1 ± 7,2 slova u skupini koja je primala lijek svakih 8 tjedana.

Srednji broj injekcija tijekom 100 tjedana bio je 12,3 kada se lijek primao svakih 8 tjedana, 10,0 u

režimu doziranja „liječi i produlji” te 11,5 kod primjene prema potrebi.

Okularni i sistemski profili sigurnosti u sve 3 liječene skupine bili su slični onima zamijećenim u

pivotalnim ispitivanjima VIVID i VISTA.

U skupini koja je liječena režimom doziranja „liječi i produlji”, produljenja i skraćivanja razdoblja između injekcija temeljila su se na procjeni ispitivača; produljenja od 2 tjedna bila su preporučena u ispitivanju.

Neovaskularizacija žilnice kod kratkovidnosti

Sigurnost i djelotvornost aflibercepta bile su procijenjene u randomiziranom, multicentričnom, dvostruko slijepom ispitivanju kontroliranom placebo postupkom u liječenju bolesnika azijatskog podrijetla s miopijskim CNV-om koji prethodno nisu bili liječeni. Ukupno 121 bolesnik se liječio i bio pogodan za procjenu djelotvornosti (90 afliberceptom). Bolesnici su bili u dobi od 27 do 83 godine, uz prosječnu dob od 58 godina. U miopijskim CNV ispitivanju, približno 36% (33/91) bolesnika randomiziranih u skupinu koja je liječena s afliberceptom bilo je u dobi od 65 ili više godina, a približno 10% (9/91) bilo je u dobi od 75 ili više godina.

Bolesnici su bili randomizirani u omjeru 3:1 u skupinu koja je primila 2 mg aflibercepta intravitrealno ili skupinu s placebo postupkom koja je primila placebo injekcije jednom na početku ispitivanja, a potom dodatne injekcije svakog mjeseca u slučaju trajanja ili recidiva bolesti do 24. tjedna, kada je procijenjen primarni ishod. U 24. tjednu, bolesnici prvobitno randomizirani u skupinu s placebo postupkom bili su pogodni za davanje prve doze aflibercepta. Nakon toga su bolesnici u obje skupine bili pogodni za dodatne injekcije u slučaju trajanja ili recidiva bolesti.

Razlika između terapijskih skupina bila je statistički značajna u korist aflibercepta u primarnom ishodu (promjena BCVA-a) i konfirmatornom sekundarnom ishodu djelotvornosti (udio bolesnika u kojih se BCVA povećao za 15 slova) u 24. tjednu u usporedbi s početnom vrijednošću. Razlika u oba ishoda održala se do 48. tjedna.

Detaljni rezultati analize u ispitivanju MYRROR prikazani su u Tablici 6 i Slici 5 u nastavku.

Tablica 6: Ishodi djelotvornosti u 24. tjednu (primarna analiza) i 48. tjednu ispitivanja MYRROR (potpuni skup podataka za analizu s LOCF^A))

A) LOCF: zadnje mjerenje preneseno dalje

B) BCVA: najbolje korigirana oštrina vida

ETDRS: ispitivanje ranog liječenja dijabetičke retinopatije

SD: standardna devijacija

C) LS: srednja vrijednost: srednja vrijednost dobivena metodom najmanjih kvadrata iz ANCOVA modela

D) CI: interval pouzdanosti

E) Razlika u LS srednjoj vrijednosti i 95% CI na temelju ANCOVA modela u kojem su terapijska skupina i

zemlja (oznake zemalja) bile fiksni učinci, a početni BCVA kovarijanca.

F) Razlika i 95% CI izračunati su pomoću Cochran-Mantel-Haenszelovog (CMH) testa prilagođenog za zemlju

(oznaku zemlje)

kontrolna skupina

Aflibercept 2 mg

Kontrolna skupina

Srednja vrijednost promjene oštrine vida (slova)

Slika 5: Srednja vrijednost promjene oštrine vida od početka do 48. tjedna po terapijskoj skupini u ispitivanju MYRROR (potpuni skup podataka za analizu, LOCF)

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja aflibercepta u svim podskupinama pedijatrijske populacije za vlažni AMD, CRVO, BRVO, DME i populacijama s miopijskim CNV (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Aflibercept se primjenjuje izravno u staklovinu kako bi mogla djelovati lokalno u oku. Apsorpcija / distribucija

Aflibercept se nakon intravitrealne primjene polako apsorbira iz oka u sistemski krvotok i u

sistemskom se krvotoku pretežno nalazi kao inaktivan, stabilni kompleks s VEGF-om; međutim, samo

se „slobodni aflibercept” može vezati za endogeni VEGF.

U farmakokinetičkom podispitivanju u 6 bolesnika s neovaskularnim vlažnim AMD-om i čestim uzimanjem uzoraka, najveća koncentracija slobodnog aflibercepta (sistemski C^max) u plazmi bila je niska i srednja vrijednost je iznosila oko 0,02 mikrograma/ml (raspon od 0 do 0,054) unutar 1 do

3 dana nakon intravitrealne injekcije 2 mg, a dva tjedna nakon primjene doze nije se mogla otkriti gotovo niti u jednog bolesnika. Aflibercept se ne nakuplja u plazmi kad se primjenjuje intravitrealno svaka 4 tjedna.

Srednje vrijednosti najveće koncentracije slobodnog aflibercepta u plazmi približno su 50 do 500 puta niže od koncentracije aflibercepta potrebne da inhibira biološku aktivnost sistemskog VEGF-a za 50% na životinjskim modelima, u kojih su bile opažene promjene krvnog tlaka nakon što su razine slobodnog aflibercepta u krvotoku postigle vrijednost od približno 10 mikrograma/ml i vratile se na početne vrijednosti nakon što su razine pale ispod približno 1 mikrogram/ml. Procjenjuje se da je nakon intravitrealne primjene 2 mg bolesnicima, srednja vrijednost najveće koncentracije slobodnog aflibercepta u plazmi više nego 100 puta niža od koncentracije aflibercepta potrebne da upola maksimalno veže sistemski VEGF (2,91 mikrograma/ml) u ispitivanju u zdravih dobrovoljaca. Stoga nije vjerojatno da će nastati sistemski farmakodinamički učinci poput promjena krvnog tlaka.

U farmakokinetičkim podispitivanjima u bolesnika s CRVO-om, BRVO-om, DME-om ili miopijskim CNV-om, srednje vrijednosti C^max slobodnog aflibercepta u plazmi su bile slične vrijednostima raspona od 0,03 do 0,05 mikrograma/ml i individualne vrijednosti nisu prelazile 0,14 mikrograma/ml. Nakon toga, koncentracije slobodnog aflibercepta u plazmi su obično unutar tjedan dana pale do vrijednosti koje su bile blizu ili niže od donje granice kvantifikacije; koncentracije koje nije moguće odrediti dostignute su prije iduće primjene nakon 4 tjedna u svih bolesnika.

Eliminacija

Budući da je aflibercept proteinsko terapijsko sredstvo, nisu provedena ispitivanja njegovog

metabolizma.

Slobodni aflibercept veže VEGF s kojim stvara stabilan, inertni kompleks. Kao i drugi veliki proteini,

očekuje se da će i slobodni i vezani aflibercept biti eliminiran proteolitičkim katabolizmom.

Oštećenje funkcije bubrega

Nisu provedena posebna ispitivanja aflibercepta u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega.

Farmakokinetička analiza u bolesnika u ispitivanju VIEW2, od kojih je 40% imalo oštećenje funkcije bubrega (24% blago, 15% umjereno i 1% teško), pokazala je da nema razlika s obzirom na koncentracije djelatne tvari u plazmi nakon intravitrealne primjene svakih 4 ili 8 tjedana.

Slični su rezultati bili opaženi u bolesnika s CRVO u ispitivanju GALILEO, u bolesnika s DME u ispitivanju VIVID^DME i u bolesnika s miopijskim CNV u ispitivanju MYRROR.

polisorbat 20 (E432)

histidinklorid hidrat (za podešavanje pH) histidin (za podešavanje pH)

natrijev klorid saharoza

voda za injekcije

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

3 godine

Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Neotvorena bočica može se čuvati van hladnjaka na temperaturi ispod 25 °C do 24 sata. Nakon

otvaranja bočice, postupak treba nastaviti u aseptičkim uvjetima.

Otopina u bočici (staklo tipa I) s čepom (elastomerna butilna guma). Jedna bočica sadrži raspoloživi

volumen od najmanje 0,1 ml. Veličina pakiranja je 1 bočica.

i druga rukovanja lijekom

Bočica je namijenjena samo za jednokratnu primjenu u jedno oko.

Bočica sadrži više od preporučene doze od 2 mg aflibercepta (što odgovara 0,05 ml). Suvišni volumen mora se istisnuti prije primjene.

Otopinu prije primjene treba vizualno pregledati da ne sadrži strane čestice i/ili da nije promijenila

boju ili da nema promjene fizičkog izgleda. U slučaju da se opazi nešto od navedenog, zbrinite lijek.

Za pripremu i intravitrealnu injekciju potreban je sljedeći medicinski pribor za jednokratnu upotrebu:

• 5-mikrometarska sterilna filtar-igla (18 G × 38,1 mm (1½ inč))

• sterilna Luer-lock štrcaljka od 1 ml

• sterilna injekcijska igla od 30 G × 12,7 mm (½ inča) potrebna za intravitrealnu injekciju Ovaj medicinski pribor nije uključen u pakiranje.

Upute za uporabu bočice:

1. Uklonite plastični zatvarač i dezinficirajte vanjski dio gumenog čepa bočice.

2. Spojite 5-mikrometarsku filtar-iglu od 18 G (priložena u kutiji) na Luer-lock sterilnu štrcaljku od 1 ml.

3. Potisnite filtar-iglu kroz središte čepa bočice sve dok cijela ne bude u bočici, tako da joj vrh

   dodiruje dno ili rub dna bočice.

   otopina

   otvor igle usmjeren prema dolje

4. Koristeći se aseptičkom tehnikom, izvucite sav sadržaj lijeka Baiama iz bočice u štrcaljku, držeći bočicu u uspravnom položaju i blago nagnutu da se olakša izvlačenje cijelog sadržaja. Kako biste spriječili uvlačenje zraka, pazite da kosi vrh filtar-igle bude uronjen u tekućinu. Nastavite naginjati bočicu tijekom izvlačenja tekućine, držeći kosi vršak filtar-igle uronjen u tekućinu.

5. Pazite da dovoljno izvučete klip dok praznite bočicu, kako biste potpuno ispraznili filtar-iglu.

6. Izvucite filtar-iglu i zbrinite je na ispravan način. Napomena: Filtar-igla se ne koristi za intravitrealnu injekciju.

7. Koristeći se aseptičkom tehnikom, čvrsto navijte iglu za injekciju od 30 G × 12,7 mm (½ inča)

   na Luer-lock vrh štrcaljke.

8. Držeći štrcaljku s iglom usmjerenom prema gore, provjerite ima li u štrcaljki mjehurića zraka. Ako su prisutni mjehurići, nježno prstom kuckajte po štrcaljki dok se mjehurići ne podignu prema vrhu.

9. Istisnite sve mjehuriće i suvišnu količinu lijeka polako potiskujući klip, tako da se ravni rub

   Rub ravnog klipa

   Otopina nakon istiskivanja mjehurića

   Oznaka doze od 0,05 ml

   klipa poravna s oznakom doze od 0,05 ml na štrcaljki.

10. Bočica je namijenjena samo za jednokratnu primjenu. Ekstrakcija višekratnih doza iz

jednokratne bočice može povećati rizik od kontaminacije i posljedične infekcije.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.