Astralis 1 mg filmom obložene tablete
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Astralis 1 mg
Astralis je indiciran za:
-
Liječenje uznapredovalog raka dojke pozitivnih hormonskih receptora u postmenopauzalnih bolesnica.
-
Adjuvantno liječenje postmenopauzalnih bolesnica s ranim stadijem invazivnog raka dojke pozitivnih hormonskih receptora.
-
Adjuvantno liječenje ranog invazivnog raka dojke postmenopauzalnih bolesnica s pozitivnim hormonskim receptorima koje su prethodno tijekom 2 do 3 godine adjuvantno liječene tamoksifenom.
Doziranje
Preporučena doza Astralisa za odrasle, uključujući i starije, je jedna tableta od 1 mg jednom dnevno. Za rani stadij bolesti preporučeno trajanje adjuvantnog endokrinog liječenja je 5 godina.
Posebne populacije
Pedijatrijska populacija
Ne preporučuje se primjena Astralisa za liječenje djece i adolescenata, obzirom da nema dovoljno podataka o njegovoj sigurnosti primjene i djelotvornosti u toj dobnoj skupini (vidjeti dijelove 4.4. i 5.1.).
Oštećenje funkcije bubrega
U bolesnica s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega nije potrebna prilagodba doze. U bolesnica s teškim oštećenjem funkcije bubrega, Astralis se mora primjenjivati s posebnim oprezom (vidjeti dijelove 4.4. i 5.2.).
Oštećenje funkcije jetre
U bolesnica s blagim oštećenjem funkcije jetre nije potrebna prilagodba doze. U žena s umjerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre, Astralis treba primjenjivati s oprezom (vidjeti dio 4.4.).
Način primjene
Astralis se uzima kroz usta.
Trudnoća i dojenje
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
Općenito
Astralis se ne smije primjenjivati kod žena u predmenopauzi. Menopauzu je potrebno utvrditi biokemijski (luteinizirajući hormon (LH), folikulostimulirajući hormon (FSH), i/ili razine estradiola) u svake bolesnice u koje postoji dvojba u svezi s menopauzalnim statusom. Nema podataka koji bi poduprli primjenu anastrozola s LHRH analozima.
Liječenje tamoksifenom ili lijekovima koji sadrže estrogen ne smije se provoditi istodobno s Astralisom jer bi se time moglo umanjiti njegovo farmakološko djelovanje (vidjeti dijelove 4.5. i 5.1.).
Utjecaj na mineralnu gustoću kostiju
S obzirom da Astralis snižava razinu cirkulirajućeg estrogena, on može uzrokovati smanjenje mineralne gustoće kostiju, što za posljedicu može imati povećanje rizika od prijeloma (vidjeti dio 4.8.).
U žena s osteoporozom ili rizikom od osteoporoze, potrebno je na početku liječenja i u redovitim intervalima mjeriti gustoću kostiju. Liječenje ili profilaksu osteoporoze valja započeti na odgovarajući način te pažljivo pratiti. Primjenom specifičnih lijekova, npr. bisfosfonata, može se zaustaviti daljnje smanjenje mineralne gustoće kostiju uzrokovano Astralisom u žena u postmenopauzi, stoga treba razmotriti njihovu upotrebu (vidjeti dio 4.8.).
Oštećenje funkcije jetre
Anastrozol nije bio ispitivan u bolesnica s rakom dojke koje imaju umjereno ili teško oštećenje funkcije jetre. Izloženost anastrozolu može biti povećana u bolesnica s oštećenjem jetre (vidjeti dio 5.2.). Astralis se mora primjenjivati s oprezom u bolesnica s umjerenim i teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.2.). Liječenje je potrebno provoditi na temelju ocjene omjera koristi i rizika za svaku pojedinu bolesnicu.
Oštećenje funkcije bubrega
Anastrozol nije bio ispitivan u bolesnica s rakom dojke koje imaju teško oštećenje funkcije bubrega. Izloženost anastrozolu nije bila povećana u dobrovoljaca s teškim oštećenjem funkcije bubrega (GRF<30 ml/min, vidjeti dio 5.2.). Astralis se mora s oprezom primjenjivati u bolesnica s teškim oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 4.2).
Pedijatrijska populacija
Ne preporučuje se primjena Astralisa kod djece i adolescenata jer u toj dobnoj skupini još nije utvrđena njegova sigurnost primjene i djelotvornost (vidjeti dio 5.1.).
Astralis se ne smije primjenjivati kao dodatak liječenju hormonima rasta kod dječaka s nedostatkom hormona rasta. U pivotalnoj kliničkoj studiji djelotvornost nije dokazana, a sigurnost primjene nije utvrđena (vidjeti dio 5.1.).
S obzirom da anastrozol smanjuje razinu estradiola, Astralis se ne smije primjenjivati kod djevojčica s nedostatkom hormona rasta, kao dodatak liječenju hormonima rasta.
Dugoročni podaci o sigurnosti primjene kod djece i adolescenata nisu dostupni.
Ostalo
Astralis sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po doznoj jedinici, tj. zanemarive količine natrija.
Lijekovi koji sadrže tamoksifen ili estrogen se ne smiju uzimati istodobno s Astralisom jer bi se time poništilo njegovo farmakološko djelovanje (vidjeti dijelove 4.4. i 5.1.).
Anastrozol inhibira CYP enzime: 1A2, 2C8/9 i 3A4 in vitro. Klinička ispitivanja s antipirinom i varfarinom su pokazala da anastrozol u dozi od 1 mg nije značajno inhibirao metabolizam antipirina i R- i S-varfarina, što ukazuje da pri istodobnoj primjeni Astralisa s drugim lijekovima nisu vjerojatne klinički značajne interakcije posredovane citokromom P450.
Metabolizam anastrozola posredovan enzimima nije bio utvrđen. Cimetidin, slabi, nespecifični inhibitor CYP enzima, nije imao utjecaj na plazmatske koncentracije anastrozola. Utjecaj snažnih inhibitora CYP-a nije poznat.
Pregledom baza podataka o sigurnosti primjene lijeka u kliničkim ispitivanjima, nisu uočeni dokazi klinički značajnih interakcija u bolesnica koje su uz anastrozol uzimale i ostale lijekove koji se uobičajeno propisuju.
Nisu utvrđene klinički značajne interakcije pri istodobnoj uporabi s bisfosfonatima (vidjeti dio 5.1.).
Trudnoća
Nema podataka o primjeni anastrozola u trudnica. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3.). Astralis je kontraindiciran u trudnoći (vidjeti dio 4.3).
Dojenje
Nema podataka o primjeni anastrozola tijekom dojenja. Astralis je kontraindiciran u dojilja (vidjeti dio 4.3.).
Plodnost
Učinci anastrozola na plodnost u ljudi nisu ispitivani. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3.).
Astralis ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja motornim vozilima ili strojevima. Ipak, pri uzimanju Astralisa opisana je pojava astenije i somnolencije pa se preporučuje oprez pri upravljanju motornim vozilima ili strojevima ako se uoče navedeni simptomi.
Slijedeća tablica prikazuje nuspojave iz kliničkih ispitivanja, ispitivanja nakon stavljanja lijeka u promet i spontanih izvješća. Ukoliko nije drugačije naznačeno, slijedeće kategorije učestalosti nuspojava su izračunate iz broja štetnih događaja prijavljenih u velikom ispitivanju faze III provedenom
na 9366 žena u postmenopauzi s operabilnim rakom dojke koje su adjuvantno liječene u trajanju od 5 godina (engl. the Arimidex, Tamoxifen, Alone or in combination – [ATAC] study).
Nuspojave su klasificirane prema učestalosti i organskim sustavima. Učestalost je definirana kao: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000). Najčešće prijavljivane nuspojave su bile glavobolja, naleti vrućine, mučnina, osip, artralgija, ukočenost zglobova, artritis i astenija.
Tablica 1: Nuspojave prema organskim sustavima i učestalosti
| Organski sustav | Učestalost | Nuspojava |
| Poremećaji metabolizma i prehrane | Često | Anoreksija Hiperkolesterolemija |
| Manje često | Hiperkalcijemija (s ili bez povišene razineparatireoidnog hormona) | |
| Poremećaji živčanog sustava | Vrlo često | Glavobolja |
| Često | SomnolencijaSindrom karpalnog kanala*Poremećaji osjeta (uključujući parestezije, gubitak osjeta okusa, promjene osjeta okusa) | |
| Nepoznato | Poremećaj pamćenja | |
| Krvožilni poremećaji | Vrlo često | Naleti vrućine |
| Poremećaji probavnog sustava | Vrlo često | Mučnina |
| Često | ProljevPovraćanje | |
| Poremećaji jetre i žuči | Često | Porast alkalne fosfataze, alanin aminotransferaze i aspartat aminotransferaze |
| Manje često | HepatitisPorast gama- glutamil transferaze i bilirubina | |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Vrlo često | Osip |
| Često | Alopecija Alergijske reakcije | |
| Manje često | Urtikarija | |
| Rijetko | Erythema multiforme Anafilaktoidne reakcijeKožni vaskulitis (uključujući pojedinaizvješća o Henoch- Schönlein purpuri)** | |
| Vrlo rijetko | Stevens-Johnsonov sindrom Angioedem | |
| Nepoznato | Lihenoidna erupcija | |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | Vrlo često | Artralgija/ukočenost zglobova ArtritisOsteoporoza |
| Često | Bolovi u kostima Mialgija | |
| Manje često | Škljocajući prst (“trigger finger”) |
| Nepoznato | Tendinitis Ruptura tetive |
| Psihijatrijski poremećaji | Vrlo često | Depresija |
| Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki | Često | Suhoća rodnice Krvarenje iz rodnice *** |
| Opći poremećaji i poremećaji na mjestu primjene | Vrlo često | Astenija |
| Poremećaji oka | Nepoznato | Suho oko |
* Izvješća o sindromu karpalnog kanala su u većem broju bila prijavljena kod bolesnica koje su u kliničkim ispitivanjima dobivale anastrozol, u odnosu na one koje su dobivale tamoksifen. Ipak, u većini slučajeva se radilo o bolesnicama koje su imale uočljive faktore rizika za razvoj ovog stanja.
**S obzirom da kožni vaskulitis i Henoch-Shönlein purpura nisu bili primijećeni u studiji ATAC, kategorija učestalosti za ove događaje se može smatrati kao „rijetka“ ((≥0,01% i <0,1%) temeljeno na najlošijoj procijenjenoj vrijednosti.
*** Opisane su česte pojave krvarenja iz rodnice, uglavnom u bolesnica s uznapredovalim rakom dojke tijekom prvih nekoliko tjedana nakon prelaska s postojećega hormonskog liječenja na liječenje anstrozolom. Ako se krvarenje nastavi, potrebne su daljnje pretrage.
Donja tablica prikazuje učestalost unaprijed određenih štetnih događaja u ATAC studiji, bez obzira na uzročnost, zabilježenih kod bolesnica tijekom uzimanja trojne terapije, kao i tijekom 14 dana nakon prestanka uzimanja trojne terapije. Medijan perioda praćenja u ATAC studiji bio je 68 mjeseci.
Tablica 2: Unaprijed određeni štetni događaji u ATAC studiji
| Štetni događaji | Anastrazol(N=3092) | Tamoksifen (N= 3094) |
| Naleti vrućine | 1104 (35.7 %) | 1264 (40.9 %) |
| Bolovi u zglobovima / ukočenost zglobova | 1100 (35.6 %) | 911 (29.4 %) |
| Promjene raspoloženja | 597 (19.3 %) | 554 (17.9 %) |
| Umor/astenija | 575 (18.6 %) | 544 (17.6 %) |
| Mučnina i povraćanje | 393 (12.7 %) | 384 (12.4 %) |
| Prijelomi | 315 (10.2 %) | 209 (6.8 %) |
| Prijelomi kralježnice, kuka ili ručnog zgloba / Colles prijelomi | 133 (4.3 %) | 91 (2.9 %) |
| Prijelomi ručnog zgloba / Colles prijelomi | 67 (2.2 %) | 50 (1.6 %) |
| Prijelomi kralježnice | 43 (1.4 %) | 22 (0.7 %) |
| Prijelomi kuka | 28 (0.9 %) | 26 (0.8 %) |
| Katarakte | 182 (5.9 %) | 213 (6.9 %) |
| Vaginalno krvarenje | 167 (5.4 %) | 317 (10.2 %) |
| Ishemijska kardiovaskularna bolest | 127 (4.1 %) | 104 (3.4 %) |
| Angina pektoris | 71 (2.3 %) | 51 (1.6 %) |
| Infarkt miokarda | 37 (1.2 %) | 34 (1.1 %) |
| Bolest koronarnih arterija | 25 (0.8 %) | 23 (0.7 %) |
| Ishemija miokarda | 22 (0.7 %) | 14 (0.5 %) |
| Vaginalni iscjedak | 109 (3.5 %) | 408 (13.2 %) |
| Bilo koji venski tromboembolijski događaj | 87 (2.8 %) | 140 (4.5 %) |
| Duboka venska tromboza uključujući plućnu emboliju | 48 (1.6 %) | 74 (2.4 %) |
| Ishemijski cerebrovaskularni događaji | 62 (2.0 %) | 88 (2.8 %) |
| Karcinom endometrija | 4 (0.2 %) | 13 (0.6 %) |
Nakon medijana praćenja od 68 mjeseci, zabilježena stopa prijeloma u skupini koja je primala anastrozol iznosila je 22 na 1000 bolesnik-godina, odnosno 15 na 1000 bolesnik-godina u skupini koja je primala tamoksifen. Stopa prijeloma pri uzimanju anastrozola slična je stopi prijeloma u dobno usporedivoj populaciji žena u postmenopauzi.
Incidencija osteoporoze iznosila je 10,5% u bolesnica koje su se liječile anastrozolom, a 7,3% u bolesnica koje su uzimale tamoksifen.
Nije utvrđeno je li stopa prijeloma i osteoporoze, uočena u ATAC studiji u skupini bolesnica koje su uzimale anastrozol, odraz zaštitnog učinka tamoksifena, specifični učinak anastrozola, ili oboje.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.
Klinička iskustva slučajnog predoziranja su ograničena. U ispitivanjima na životinjama anastrozol je pokazao nisku akutnu toksičnost.
Provedena su klinička ispitivanja s različitim dozama anastrozola, sve do jednokratne doze od 60 mg u zdravih muških dobrovoljaca i do 10 mg na dan u žena s uznapredovalim rakom dojke u postmenopauzi; sve su navedene doze bile dobro podnošene. Nije utvrđena pojedinačna doza anastrozola koja izaziva simptome opasne po život.
Nema specifičnog protuotrova i liječenje mora biti simptomatsko.
Pri predoziranju valja uzeti u obzir i mogućnost da je bolesnica uzela istodobno više lijekova. Može se potaknuti povraćanje, ako je bolesnica pri svijesti. Dijaliza može pomoći jer se anastrozol znatnije ne veže na proteine plazme. Indicirana je opća intenzivna njega, uključujući učestalo praćenje vitalnih znakova i pomno nadziranje bolesnice.
Farmakološka svojstva - Astralis 1 mg
Farmakoterapijska skupina: Endokrina terapija, inhibitori enzima aromataze; ATK oznaka: L02BG03 Mehanizam djelovanja i farmakodinamički učinci
Anastrozol je snažan i visoko selektivan nesteroidni inhibitor aromataze. U postmenopauzalnih žena
estradiol nastaje ponajprije u perifernim tkivima pretvorbom androstendiona u estron djelovanjem aromataznog enzimskog kompleksa. Iz estrona potom nastaje estradiol. Pokazalo se da smanjivanje koncentracije estradiola u serumu ima povoljan učinak u žena s rakom dojke. Vrlo osjetljivom metodom
mjerenja pokazalo se da anastrozol u dozi od 1 mg na dan smanjuje koncentraciju estradiola za više od 80% u žena u postmenopauzi.
Anastrozol nema nikakvo progestageno, androgeno ili estrogeno djelovanje.
Anastrozol u dozama do 10 mg na dan ne utječe na lučenje kortizola ili aldosterona, čije su koncentracije mjerene prije i nakon uobičajenog pokusa provokacije adrenokortikotropnog hormona (ACTH). Stoga ne treba dodatno uzimati nadomjeske kortikosteroida.
Klinička djelotvornost i sigurnost primjene
Uznapredovali rak dojke
Prva linija liječenja u postmenopauzalnih žena s uznapredovalim rakom dojke
Dva dvostruko slijepa, kontrolirana klinička ispitivanja sličnog dizajna (studija 1033IL/0030 i studija 1033IL/0027) su provedena s ciljem utvrđivanja djelotvornosti anastrozola u usporedbi s tamoksifenom u prvoj liniji liječenja lokalno uznapredovalog ili metastatskog raka dojke s pozitivnim ili nepoznatim hormonskim receptorima u postmenopazalnih žena. Ukupno je randomizirano 1021 bolesnica koje su dobivale 1 mg anastrozola jednom dnevno ili 20 mg tamoksifena jednom dnevno. Primarni ishodi za oba ispitivanja su bili: vrijeme do progresije tumora, objektivna stopa odgovora tumora na liječenje i sigurnost primjene.
Za primarni ishod, studija 1033/IL0030 je pokazala da je anastrozol imao statistički značajnu prednost pred tamoksifenom u vremenu do progresije tumora (omjer rizika, engl. Hazard ratio (HR) 1,42, 95% interval pouzdanosti, engl. Confidence Interval, (CI) [1,11, 1,82], medijan vremena do progresije 11,1 mjesec za anastrozol i 5,6 mjeseci za tamoksifen, p=0,006); objektivne stope odgovora tumora na liječenje su bile slične za anastrozol i tamoksifen.
Studija 1033IL/0027 je pokazala da anastrozol i tamoksifen imaju slične objektivne stope odgovora tumora na liječenje i vrijeme do progresije tumora. Rezultati sekundarnih ishoda su podupirali rezultate primarnih ishoda djelotvornosti. Broj smrtnih slučajeva u obje ispitivane skupine je bio premali da bi se moglo zaključiti o razlikama u ukupnom preživljenju.
Druga linija liječenja u postmenopauzalnih žena s uznapredovalim rakom dojke
Dva kontrolirana klinička ispitivanja (studija 004 i studija 005) su provedena na postmenopauzalnim bolesnicama s uznapredovalim rakom dojke koje su imale progresiju bolesti nakon liječenja ili uznapredovalog ili ranog raka dojke tamoksifenom. Ukupno je randomizirano 764 bolesnica koje su dobivale anastrozol u jednokratnoj dnevnoj dozi od 1 mg ili 10 mg anastrozola ili megestrolacetat 40 mg četiri puta dnevno. Primarne varijable djelotvornosti su bile vrijeme do progresije i objektivne stope odgovora. Također je mjerena stopa produljenja stabilne bolesti (više od 24 tjedna), stopa progresije bolesti i preživljenje. U obje studije nije bilo značajnih razlika između ispitivanih skupina u pogledu bilo kojeg od parametara djelotvornosti.
Adjuvantno liječenje ranog invazivnog raka dojke u bolesnica s pozitivnim hormonskim receptorima
U velikom kliničkom ispitivanju faze III, provedenom u 9366 postmenopauzalnih žena s operabilnim rakom dojke liječenih 5 godina (vidjeti niže), anastrozol je pokazao statističku superiornost u odnosu na tamoksifen u preživljenju bez znakova bolesti. Veća magnituda koristi glede preživljenja bez bolesti opažena je u korist anastrozola u odnosu na tamoksifen za prospektivno određenu populaciju s pozitivnim hormonskim receptorima.
Tablica 3: Sažetak ishoda ATAC studije: analiza nakon 5 godina liječenja
| Ishodi djelotvornosti | Broj događaja (učestalost) | ||||
| Ukupno ispitivana populacija | Tumori s pozitivnim hormonskim receptorima | ||||
| anastrozol(N=3125) | tamoksifen(N=3116) | anastrozol(N=2618) | tamoksifen(N=2598) | ||
| Preživljenje bez znakova bolestia | 575 (18.4) | 651 (20.9) | 424 (16.2) | 497 (19.1) | |
| Omjer rizika | 0.87 | 0.83 | |||
| dvostrani 95%-tni interval pouzdanosti | 0.78 - 0.97 | 0.73 - 0.94 | |||
| p-vrijednost | 0.0127 | 0.0049 | |||
| Preživljenje bez znakova bolesti na udaljenom mjestub | 500 (16.0) | 530 (17.0) | 370 (14.1) | 394 (15.2) | |
| Omjer rizika | 0.94 | 0.93 | |||
| dvostrani 95%-tni interval pouzdanosti | 0.83 - 1.06 | 0.80 - 1.07 | |||
| p-vrijednost | 0.2850 | 0.2838 | |||
| Vrijeme do pojave recidivac | 402 (12.9) | 498 (16.0) | 282 (10.8) | 370 (14.2) | |
| Omjer rizika | 0.79 | 0.74 | |||
| dvostrani 95% interval pouzdanosti | 0.70 - 0.90 | 0.64 - 0.87 | |||
| p-vrijednost | 0.0005 | 0.0002 | |||
| Vrijeme do pojave udaljenog recidivad | 324 (10.4) | 375 (12.0) | 226 (8.6) | 265 (10.2) | |
| Omjer rizika | 0.86 | 0.84 | |||
| dvostrani 95 %- tni interval pouzdanosti | 0.74 - 0.99 | 0.70 - 1.00 | |||
| p-vrijednost | 0.0427 | 0.0559 | |||
| Kontralateralni primarni rak dojke | 35 (1.1) | 59 (1.9) | 26 (1.0) | 54 (2.1) | |
| Odnos vjerojatnosti (Odds Ratio) | 0.59 | 0.47 | |||
| dvostrani 95%-tni interval pouzdanosti | 0.39 - 0.89 | 0.30 - 0.76 | |||
| p-vrijednost | 0.0131 | 0.0018 | |||
| Ukupno preživljenjee | 411 (13.2) | 420 (13.5) | 296 (11.3) | 301 (11.6) | |
| Omjer rizika | 0.97 | 0.97 | |||
| 8 | |||||
| H A L M E D08 - 09 - 2025O D O B R E N O | |||||
| dvostrani 95%-tni interval pouzdanosti | 0.85 - 1.12 | 0.83 - 1.14 |
| p vrijednost | 0.7142 | 0.7339 |
ª Preživljavanje bez znakova bolesti uključuje sve slučajeve ponovnog izbijanja bolesti i definira se kao prva pojava lokalnog ili regionalnog recidiva, novog kontralateralnog raka dojke, recidiva na udaljenoj lokaciji ili smrti (bilo kojeg uzroka).
b Preživljavanje bez znakova bolesti na udaljenom mjestu definira se kao prva pojava recidiva na udaljenome mjestu ili smrt (bilo kojeg uzroka)
c Vrijeme do pojave recidiva definira se kao prva pojava lokalnog ili regionalnog recidiva, kontralateralnog novog raka dojke, recidiva na udaljenom mjestu ili smrt zbog raka dojke.
d Vrijeme do pojave recidiva na udaljenom mjestu definira se kao prvo pojavljivanje udaljenog recidiva ili smrt zbog raka dojke.
e Broj (%) bolesnica koje su umrle.
Kombinacija anastrozola i tamoksifena nije pokazala nikakve koristi glede djelotvornosti u odnosu na primjenu samog tamoksifena u svih bolesnica, kao i u populaciji s pozitivnim hormonskim receptorima. Ovaj krak liječenja je isključen iz studije.
S ažuriranim medijanom praćenja od 10 godina, usporedbe dugotrajnih učinaka anastrozola u odnosu na tamoksifen su pokazale konzistentnost s prethodnim analizama.
Adjuvantno liječenje ranog invazivnog raka dojke u bolesnica s pozitivnim hormonskim receptorima adjuvantno liječenih tamoksifenom
U ABCSG 8 (engl. Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group) kliničkom ispitivanju faze III, provedenom na 2579 žena u postmenopauzi s ranim rakom dojke i pozitivnim hormonskim receptorima, koje su operirane s ili bez primjene radioterapije i bez primjene kemoterapije (vidjeti niže), uvođenje liječenja anastrozolom nakon dvogodišnjeg adjuvantnog liječenja tamoksifenom pokazalo se statistički superiornim u preživljenju bez znakova bolesti u odnosu na preživljenje bez znakova bolesti u skupini bolesnica koje su ostale na liječenju tamoksifenom nakon medijana praćenja od 24 mjeseca.
Tablica 4: Sažetak rezultata i ishoda studije ABCSG 8
| Ishodi djelotvornosti | Broj slučajeva (učestalost) | |
| anastrozol (N=1297) | tamoksifen (N=1282) | |
| Preživljenje bez znakova bolesti | 65 (5.0) | 93 (7.3) |
| Omjer rizika | 0.67 | |
| dvostrani 95%-tni interval pouzdanosti | 0.49 do 0.92 | |
| p-vrijednost | 0.014 | |
| Vrijeme do pojave recidiva na bilo kojem mjestu | 36 (2.8) | 66 (5.1) |
| Omjer rizika | 0.53 | |
| dvostrani 95%-tni interval pouzdanosti | 0.35 do 0.79 | |
| p- vrijednost | 0.002 | |
| Vrijeme do pojave udaljenog recidiva | 22 (1.7) | 41 (3.2) |
| Omjer rizika | 0.52 | |
| dvostrani 95%-tni interval pouzdanosti | 0.31 do 0.88 | |
| p-vrijednost | 0.015 | |
| Novi kontralateralni rak dojke | 7 (0.5) | 15 (1.2) |
| Odnos vjerojatnosti (Odds Ratio) | 0.46 | |
| dvostrani 95%-tni interval pouzdanosti | 0.19 do 1.13 | |
| p-vrijednost | 0.090 | |
| Ukupno preživljenje | 43 (3.3) | 45 (3.5) |
| Omjer rizika | 0.96 | |
| dvostrani 95%-tni interval pouzdanosti | 0.63 do 1.46 | |
| p-vrijednost | 0.840 | |
Nadalje, ovakve rezultate potvrdile su i dvije slične studije (GABG/ARNO 95 - German Adjuvant Breast Cancer Group Arimidex Nolvadex i ITA - Italian Tamoxifen Anastrozole), kod kojih su bolesnice bile operirane i pod kemoterapijom, kao i kombinirana analiza studija ABCSG 8 i GABG/ARNO 95.
Sigurnosni profil anastrozola u ova tri ispitivanja bio je u skladu s poznatom sigurnošću primjene utvrđenom kod postmenopauzalnih žena s ranim rakom dojke i s pozitivnim hormonskim receptorima.
Mineralna gustoća kostiju
U ispitivanju faze III/IV SABRE (engl. Study of Anastrozole with the Bisphosphonate Risedronate), 234 žene u postmenopauzi s ranim rakom dojke i pozitivnim hormonskim receptorima liječene su anastrozolom u dozi od 1 mg dnevno, a bile su podijeljene u skupine niskog, umjerenog i visokog rizika prema postojećem riziku od nastanka prijeloma.
Primarni parametar učinkovitosti bila je koštana gustoća lumbalne kralješnice koja je mjerena denzitometrijom (DEXA).
Sve bolesnice uzimale su vitamin D i kalcij. Bolesnice u skupini niskog rizika dobivale su samo anastrozol (N=42). Bolesnice u skupini umjerenog rizika dobivale su ili anastrozol plus 35 mg risedronata jednom tjedno (N=77) ili anastrozol plus placebo (N=77). Bolesnice u skupini visokog rizika dobivale su anastrozol plus 35 mg risedronata jednom tjedno (N=38). Primarni ishod studije bila je promjena koštane gustoće lumbalne kralješnice nakon 12 mjeseci liječenja u odnosu na početne vrijednosti.
Rezultati analize nakon 12 mjeseci pokazali su da kod bolesnica s utvrđenim umjerenim do visokim rizikom od prijeloma nije došlo do smanjenja mineralne gustoće kostiju (koje je određivano mjerenjem koštane gustoće lumbalne kralješnice denzitometrijom) kada su bolesnice liječene anastrozol 1 mg dnevno u kombinaciji s risedronatom 35 mg jednom tjedno.
Ujedno, u skupini bolesnica niskog rizika, liječenih samo anastrozolom 1 mg jednom dnevno, došlo je
do smanjenja mineralne gustoće kostiju koje nije statistički značajno. Ovakvi rezultati potvrđeni su u sekundarnoj varijabli djelotvornosti, promjeni mineralne gustoće kuka nakon 12 mjeseci liječenja u odnosu na početne vrijednosti.
Ova studija dokazuje da kod žena u postmenopauzi s ranim rakom dojke kod kojih je planirano liječenje anastrozolom, treba razmotriti liječenje mogućeg gubitka mineralne gustoće kostiju bisfosfonatima.
Pedijatrijska populacija
Astralis nije indiciran za liječenje djece i adolescenata. U studijama provedenim na pedijatrijskoj populaciji nije bila potvrđena njegova djelotvornost (vidjeti tekst niže). Broj liječene djece nije bio dostatan za donošenje pouzdanih zaključaka o sigurnosti primjene.
Nisu dostupni podaci o potencijalnim dugoročnim učincima liječenja anastrozolom kod djece i adolescenata (vidjeti također i dio 5.3).
Europska Agencija za lijekove (engl. European Medicines Agency, EMA) prihvatila je izuzeće obveze podnošenja rezultata studija na anastrozolu u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije: kod djece smanjenog rasta zbog nedostatka hormona rasta, testotoksikoze, ginekomastije i McCune- Albrightovog sindroma (vidjeti dio 4.2).
Smanjeni rast zbog nedostatka hormona rasta
U randomiziranom, dvostruko slijepom multicentričnom ispitivanju praćena su 52 dječaka u pubertetu (u dobi 11-16 god.) s nedostatkom hormona rasta, koji su liječeni anastrozolom 1 mg/dan ili placebom, u kombinaciji s hormonom rasta u trajanju od 12-36 mjeseci. Samo 14 ispitanika na anastrozolu je završilo period praćenja od 36 mjeseci.
Nije bilo statistički značajne razlike u odnosu na placebo u parametrima rasta: predviđenoj visini u odrasloj dobi, visini, vrijednostima standardnih devijacija (SDS) visina i brzini rasta. Konačni podaci o visini nisu bili dostupni.
Iako je broj liječene djece bio nedostatan za izvođenje pouzdanih zaključaka o sigurnosti primjene lijeka, uočeno je povećanje stope fraktura i trend smanjenja mineralne gustoće kostiju u skupini na anastrozolu u odnosu na placebo skupinu.
Testotoksikoza
U otvorenom, ne-komparativnom, multicentričnom ispitivanju praćeno je 14 muških bolesnika (u dobi od 2-9 god.), oboljelih od nasljedne bolesti koja zahvaća dječake koji ulaze u preuranjeni pubertet, stanja poznatog i pod nazivom testotoksikoza, liječenih kombinacijom anastrozola i bikalutamida.
Primarni cilj studije bila je procjena djelotvornosti i sigurnosti primjene ove kombinirane terapije kroz 12 mjeseci. Trinaest od ukupno 14 uključenih pacijenata je završilo 12-mjesečno kombinirano liječenje (jedan bolesnik nije bio dostupan za “follow-up”).
Nije uočena značajna razlika u rastu nakon 12 mjeseci liječenja, u odnosu na stopu rasta tijekom 6 mjeseci prije uključivanja u studiju.
Studije na dječacima s ginekomastijom
Ispitivanje 0006 je randomizirano, dvostruko-slijepo, multicentrično ispitivanje provedeno na 82 dječaka u pubertetu (uključeni dječaci u dobi od 11-18 god.) s ginekomastijom koja je trajala dulje od 12 mjeseci. Dječaci su liječeni anastrozolom 1 mg dnevno ili placebom u trajanju do 6 mjeseci.
Nije uočena značajna razlika u broju bolesnika koji su imali smanjenje volumena dojki od 50% ili više nakon 6 mjeseci liječenja, između skupine koja je dobivala 1 mg anastrozola i skupine koja je dobivala placebo.
Ispitivanje 0001 je otvoreno farmakokinetičko ispitivanje s višestrukim doziranjem (multiple-dose), u kojem je anastrozol primjenjivan u dozi 1 mg/dan kod 36 dječaka u pubertetu s ginekomastijom u
trajanju manjem od 12 mjeseci. Sekundarni ciljevi studije bili su evaluacija udjela bolesnika s redukcijom izračunatog volumena ginekomastije obiju dojki od najmanje 50% nakon 6 mjeseci liječenja u odnosu na prvi dan liječenja, te podnošljivost i sigurnost primjene anastrozola.
Primijećeno je smanjenje ukupnog volumena dojki od 50% ili više u 56% (20/36) dječaka nakon 6 mjeseci.
Ispitivanje na djevojčicama s McCune-Albright sindromom
Ispitivanje 0046 je otvoreno, međunarodno, multicentrično ispitivanje u kojem je anastrozol primjenjivan kod 28 djevojčica (u dobi od 2 do ≤ 10 godina) s McCune–Albright sindromom (MAS).
Primarni cilj ispitivanja je bio određivanje sigurnosti primjene i djelotvornosti anastrozola 1 mg/dnevno u bolesnica s MAS-om. Djelotvornost liječenja je temeljena na udjelu bolesnica koje zadovoljavaju kriterije koji se odnose na vaginalno krvarenje, koštanu dob i brzinu rasta.
Nije primijećena statistički značajna promjena učestalosti dana s vaginalnim krvarenjem tijekom liječenja. Nisu zabilježene klinički značajne promjene razvoja na Tannerovoj ljestivici, kao niti u srednjem volumenu jajnika ili srednjem volumenu maternice. Nisu primjećene statistički značajne promjene u stopi povećanja koštane dobi za vrijeme liječenja u usporedbi s početnim vrijednostima.
Brzina rasta (izražena u cm/godina) se značajno smanjila (p< 0,05) u razdoblju od nultog do dvanaestog mjeseca liječenja u odnosu na razdoblje prije liječenja, kao i u razdoblju od sedmog do dvanaestog mjeseca liječenja u odnosu na razdoblje prije liječenja.
Apsorpcija
Anastrozol se brzo apsorbira i vršna se koncentracija u plazmi obično postiže unutar dva sata od uzimanja lijeka (natašte). Hrana malo smanjuje brzinu, ali ne i stupanj apsorpcije. Ne očekuje se da male promjene u brzini apsorpcije klinički značajno utječu na stanje dinamičke ravnoteže koncentracija u plazmi tijekom uzimanja anastrozola jednom na dan. Oko 90 do 95% ravnotežne koncentracije anastrozola u plazmi postiže se nakon 7 dnevnih doza, uz 3-4 puta veće nakupljanje. Nema dokaza o ovisnosti farmakokinetičkih parametara anastrozola o vremenu ili o dozi.
Farmakokinetika anastrozola u žena u postmenopauzi ne ovisi o dobi.
Distribucija
Samo se 40 % anastrozola veže na proteine plazme.
Eliminacija
Anastrozol se uklanja sporo i poluvrijeme eliminacije iz plazme iznosi 40 do 50 sati. Anastrozol se u žena u postmenopauzi opsežno metabolizira i tijekom 72 sata nakon uzimanja manje od 10% uzete doze izlučuje se putem mokraće u nepromijenjenom obliku. Anastrozol se metabolizira N-dealkilacijom, hidroksilacijom i glukuronidacijom. Metaboliti se izlučuju primarno mokraćom. Triazol, glavni metabolit u plazmi, ne inhibira aromatazu.
Oštećenje funkcije bubrega ili jetre
Vidljivi klirens (CL/F) anastrozola uzetog peroralno je bio otprilike 30% niži u dobrovoljaca s postojanom cirozom jetre, nego u kontrolnoj skupni (studija 1033IL/0014).
Međutim, plazmatske koncentracije anastrozola u dobrovoljaca s cirozom jetre su se kretale u rasponu vrijednosti zabilježenih u zdravih dobrovoljaca u drugim studijama. Koncentracije anastrozola u plazmi primijećene tijekom dugotrajnih ispitivanja učinkovitosti u bolesnika s oštećenjem jetre su se kretale u rasponu vrijednosti zabilježenih u bolesnika bez oštećenja jetre.
Vidljivi klirens (CL/F) anastrozola uzetog peroralno nije se razlikovao u dobrovoljaca s teškim oštećenjem bubrega (GRF<30 ml/min) u studiji 1033IL/0018, što je u skladu s činjenicom da se anastrozol primarno eliminira metabolizmom.
Koncentracije anastrozola u plazmi primijećene tijekom dugotrajnih ispitivanja djelotvornosti u
bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega su se kretale u rasponu vrijednosti zabilježenih u bolesnika bez oštećenja bubrega. U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega, anastrozol se mora primjenjivati s oprezom (vidjeti dijelove 4.2. i 4.4.).
Pedijatrijska populacija
U dječaka u pubertetu s ginekomastijom (u dobi 10-17 godina), anastrozol se brzo apsorbirao, opsežno distribuirao i sporo eliminirao s poluživotom od otprilike 2 dana.
Klirens anastrozola je bio niži u djevojčica (u dobi 3-10 godina) nego u starijih dječaka, a izloženost anastrozolu viša.
Anastrozol se u djevojčica opsežno distribuirao i sporo eliminirao.
Farmaceutski podaci - Astralis 1 mg
Jezgra:
Laktoza hidrat Povidon
Natrijev škroboglikolat, vrste A Magnezijev stearat
Ovojnica:
Hipromeloza Makrogol
Titanijev dioksid (E171)