ZINPLAVA 25 mg/ml koncentrat za otopinu za infuziju

Farmakoterapijska skupina: lijekovi za liječenje sustavnih infekcija, antibakterijska monoklonska

protutijela. ATK oznaka: J06BC03 Mehanizam djelovanja

Bezlotoksumab je humano monoklonsko antitoksinsko protutijelo koje se s visokim afinitetom vezuje za toksin B bakterije C. difficile i neutralizira njegovo djelovanje. Bezlotoksumab sprječava recidiv

CDI-a tako što omogućuje pasivnu imunost protiv toksina koji nastaje uslijed rasta perzistentnih ili novostečenih spora bakterije C. difficile.

Farmakodinamički učinci

Mikrobiologija

Aktivnost in vitro i in vivo

Epitop toksina B za koji se bezlotoksumab vezuje očuvan je, iako ne i identičan, kod svih poznatih

toksinskih sljedova.

Klinička ispitivanja

Djelotvornost lijeka ZINPLAVA (bezlotoksumab) ispitivala se u dva randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana, multicentrična ispitivanja faze 3 (MODIFY I i MODIFY II), u kojima je 810 bolesnika bilo randomizirano za primanje bezlotoksumaba, a njih 803 za primanje placeba. Broj bolesnika koji su završili ispitivanja i bili uključeni u populaciju svih randomiziranih bolesnika (engl.

full analysis set, FAS) iznosio je 781 u skupini liječenoj lijekom ZINPLAVA naspram 773 u skupini

koja je primala placebo. Svi su bolesnici istodobno primali standardnu antibiotsku terapiju za liječenje CDI-a. Randomizacija je bila stratificirana prema antibiotiku i statusu hospitalizacije (bolničko naspram ambulantnog liječenja) u trenutku uključivanja u ispitivanje. Odrasli bolesnici imali su potvrđenu dijagnozu CDI-a, koja se definirala kao dijareja (3 ili više mekanih stolica definiranih kao tip 5 – 7 prema Bristolskoj ljestvici stolice u 24 ili manje sati) i pozitivan nalaz pretrage stolice na toksogeni C. difficile, provedene na uzorku stolice prikupljenom najviše 7 dana prije uključivanja u

ispitivanje.

Bolesnici su primili ciklus peroralne antibiotske terapije za liječenje CDI-a u trajanju od 10 do 14 dana (metronidazol, vankomicin ili fidaksomicin, prema izboru ispitivača). Bolesnici koji su uzimali oralni vankomicin ili oralni fidaksomicin mogli su također primiti i intravenski metronidazol.

Jednokratna infuzija lijeka ZINPLAVA ili placeba primijenjena je prije završetka antibiotske terapije,

a zatim su bolesnici praćeni tijekom 12 tjedana nakon infuzije. Dan infuzije lijeka ZINPLAVA ili placeba kretao se u periodu od prije početka antibiotske terapije do 14. dana liječenja, a medijan je bio 3. dan.

Početne karakteristike 781 bolesnika koji su primali lijek ZINPLAVA i 773 bolesnika koji su primali placebo općenito su bile slične u svim liječenim skupinama. Medijan dobi iznosio je 65 godina,

85% ispitanika bili su bijelci, 57% žene, a 68% njih liječilo se u bolnici. Sličan udio bolesnika primao je oralni metronidazol (48%) ili oralni vankomicin (48%), dok ih je samo 4% primalo fidaksomicin kao antibiotsku terapiju za liječenje CDI-a.

Stope recidiva CDI-a prikazane su u Tablici 2.

U Tablici 3 prikazani su rezultati prospektivno planirane objedinjene analize stopa recidiva CDI-a u

unaprijed specificiranim podskupinama bolesnika s visokim rizikom od recidiva CDI-a u dva ispitivanja faze 3. Sveukupno je 51% ispitanika bilo u dobi od ≥ 65 godina, 29% ih je bilo u dobi od

≥ 75 godina, a 39% njih primilo je jedan ili više sistemskih antibiotika tijekom 12-tjednog razdoblja praćenja. Među svim ispitanicima, 28% ih je imalo jednu ili više epizoda CDI-a unutar šest mjeseci prije epizode zbog koje su trenutno primali liječenje (18% bolesnika imalo je jednu epizodu, 7% dvije epizode, a manji broj bolesnika 3 ili više prethodnih epizoda). Dvadeset i jedan (21) posto bolesnika bilo je imunokompromitirano, a 16% ih je imalo klinički težak CDI. Među 976/1554 (62%) bolesnika koji su imali pozitivan nalaz kulture stolice na C. difficile na početku ispitivanja, hipervirulentan soj (ribotipovi 027, 078 ili 244) izoliran je u njih 22% (217 od 976 bolesnika), od kojih je većina (87%,

189 od 217 sojeva) bila ribotipa 027.

Ti su bolesnici imali faktore rizika koji su prvenstveno, ali ne i isključivo povezani s višim rizikom od recidiva CDI-a. Rezultati djelotvornosti nisu ukazivali na korist primjene lijeka ZINPLAVA u bolesnika koji nisu imali poznate faktore rizika za CDI.

U ispitivanjima, kliničke stope izlječenja trenutne epizode CDI-a su bile usporedive između liječenih

skupina.

Pedijatrijska populacija

ZINPLAVA se ocjenjivala u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom, multicentričnom ispitivanju (MODIFY III) u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 1 do < 18 godina. Uključeni bolesnici imali su dijagnozu CDI-a te su primili standardnu terapiju (vankomicin, metronidazol ili fidaksomicin) za epizodu CDI-a na početku ispitivanja. U ovom su ispitivanju randomizirana i liječena 143 bolesnika, od kojih je njih 107 primilo jednokratnu infuziju lijeka ZINPLAVA (10 mg/kg), a njih 36 infuziju placeba. Među tim randomiziranim bolesnicima 58% njih bilo je u dobi od 1 do < 12 godina, 52% bilo je muškog spola, 80% bili su bijelci, a 7% miješane rase. Većina (94%) bolesnika imala je jedan ili više faktora rizika za recidiv CDI-a. Najčešći faktori rizika bili su imunokompromitiranost (72,7%) i prethodna primjena jednog ili više sistemskih antibiotika tijekom liječenja epizode CDI-a na početku ispitivanja (62,6%).

Primarni ciljevi ovog ispitivanja bili su procijeniti sigurnost i farmakokinetiku bezlotoksumaba; djelotvornost je bila sekundarna deskriptivna mjera ishoda. Za rezultate povezane s farmakokinetikom vidjeti dio 5.2. Nakon primjene jednokratne infuzije bezlotoksumaba odnosno placeba, postotak

bolesnika u modificiranoj ITT populaciji koji su prvotno ostvarili klinički odgovor, a zatim doživjeli

recidiv CDI-a unutar 12 tjedana i imali visok rizik od recidiva CDI-a iznosio je 12,1% (11/91) naspram 15,2% (5/33).

Imunogenost

Imunogenost lijeka ZINPLAVA ocjenjivala se uz pomoć elektrokemiluminiscencije (engl.

electrochemiluminescence, ECL) u ispitivanjima MODIFY I, MODIFY II i MODIFY III.

Nakon liječenja lijekom ZINPLAVA u ispitivanjima MODIFY I i MODIFY II, nijedan od 710 bolesnika u kojih se mogla provesti ocjena nije imao pozitivan nalaz na protutijela na bezlotoksumab nastala tijekom liječenja. Iako je lijek ZINPLAVA namijenjen za jednokratnu

primjenu, imunogenost bezlotoksumaba ocijenjena je u 29 zdravih ispitanika nakon primjene druge

doze od 10 mg/kg, 12 tjedana nakon primjene prve doze. Nisu pronađena protutijela na bezlotoksumab nakon primjene druge doze.

Nakon liječenja lijekom ZINPLAVA u ispitivanju MODIFY III, 2 pedijatrijska bolesnika od njih 100 u kojih se mogla provesti ocjena imala su pozitivan nalaz protutijela na bezlotoksumab; nijedan nije imao neutralizirajuća protutijela.

Nema podataka o ponovljenoj primjeni bezlotoksumaba u bolesnika s CDI-om.

Apsorpcija

Bezlotoksumab se primjenjuje intravenskim putem te je stoga njegova bioraspoloživost trenutačna i

potpuna. Nakon jednokratne intravenske doze bezlotoksumaba od 10 mg/kg, geometrijska srednja

vrijednost (% CV) AUC (0-∞), Cmax i C12 tjedana iznosila je 53 000 µg.h/ml (40,2%), 185 µg/ml (20,7%), odnosno 3,23 µg/ml (120,7%) u bolesnika s CDI-om. Izloženost bezlotoksumabu u zdravih ispitanika povećavala se na način približno proporcionalan primijenjenoj dozi u rasponu doza od

0,3 do 20 mg/kg. Distribucija

Ekstravaskularna distribucija bezlotoksumaba je ograničena. Srednja vrijednost volumena distribucije bezlotoksumaba iznosila je 7,33 l (CV: 16%).

Biotransformacija

Bezlotoksumab se katabolizira procesima razgradnje proteina; metabolizam ne pridonosi njegovu klirensu.

Eliminacija

Bezlotoksumab se iz tijela eliminira prvenstveno razgradnjom proteina. Srednja vrijednost klirensa bezlotoksumaba iznosila je 0,317 l/dan (CV: 41%), a terminalni poluvijek (t½) iznosio je ^približno 19 dana (28%).

Posebne populacije

Učinci različitih kovarijanti na farmakokinetiku bezlotoksumaba ocjenjivali su se u populacijskoj farmakokinetičkoj analizi. Klirens bezlotoksumaba povećavao se s povećanjem tjelesne težine; posljedične razlike u izloženosti adekvatno se rješavaju doziranjem prema tjelesnoj težini.

Sljedeći faktori nisu klinički značajno utjecali na izloženost bezlotoksumabu, stoga nije potrebno prilagođavati dozu: dob (raspon: 18 – 100 godina), spol, rasa, etničko podrijetlo, oštećenje funkcije bubrega, oštećenje funkcije jetre i komorbiditeti.

Oštećenje funkcije bubrega

Učinak oštećenja funkcije bubrega na farmakokinetiku bezlotoksumaba ocjenjivao se u bolesnika s blagim (eGFR od 60 do < 90 ml/min/1,73 m²), umjerenim (eGFR od 30 do < 60 ml/min/1,73 m²) ili teškim (eGFR od 15 do < 30 ml/min/1,73 m²) oštećenjem funkcije bubrega ili u terminalnoj fazi bolesti bubrega (eGFR < 15 ml/min/1,73 m²) u odnosu na bolesnike s normalnom funkcijom bubrega

(eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m²). Nisu utvrđene klinički važne razlike u izloženosti bezlotoksumabu između bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega i onih s normalnom funkcijom bubrega.

Oštećenje funkcije jetre

Učinak oštećenja funkcije jetre na farmakokinetiku bezlotoksumaba ocjenjivao se u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre (koje se definiralo kao prisutnost dvaju ili više sljedećih elemenata: [1] albumin ≤ 3,1 g/dl; [2] ALT ≥ 2 X GGN; [3] ukupni bilirubin ≥ 1,3 X GGN; ili [4] blaga, umjerena ili teška bolest jetre prema Charlsonovu indeksu komorbiditeta) u odnosu na bolesnike s normalnom funkcijom jetre. Nisu utvrđene klinički važne razlike u izloženosti bezlotoksumabu između bolesnika s oštećenjem funkcije jetre i onih s normalnom funkcijom jetre.

Starije osobe

Učinak dobi na farmakokinetiku bezlotoksumaba ocjenjivao se u bolesnika u dobi od

18 do 100 godina. Nisu utvrđene klinički važne razlike u izloženosti bezlotoksumabu između

bolesnika u dobi od 65 godina ili starijih i onih mlađih od 65 godina.

Pedijatrijska populacija

Podaci o farmakokinetici bezlotoksumaba u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 1 godine i starijih (N=91) koji su primili jednokratnu intravensku infuziju od 10 mg/kg bezlotoksumaba prikazani su u

Tablici 4. ^Izloženost bezlotoksumabu (AUC0-inf) u pedijatrijskih bolesni^{ka bila je slična onoj u odraslih}

osoba.

^{† N=36; u jednog se ispitanika nisu mogli utvrditi farmakokinetički parametri}, osim Cmax, zbog nepotpunog profila koncentracije kroz vrijeme.

‡ N=19; C12 tjedana ^nije utvrđen ^{za 1 ili 2 ispitanika.}

^{† N=33; u jednog se ispitanika nisu mogli utvrditi farmakokinetički parametri}, osim Cmax, zbog nepotpunog profila koncentracije kroz vrijeme.

‡ N=13; ^C12 tjedana nije utvrđen za 1 ^ispitanika.

§ N=15; C12 tjedana ^{nije utvrđen za 2} ispitanika.

Nema primjetne povezanosti između izloženosti bezlotoksumabu i tjelesne težine nakon doziranja utemeljenog na tjelesnoj težini u pedijatrijskih bolesnika. Na temelju populacijske farmakokinetičke analize bezlotoksumaba sljedeći faktori nisu imali klinički značajan učinak na izloženost bezlotoksumabu: dob, spol, oštećenje funkcije bubrega i rasa.

citratna kiselina hidrat (E330) dietilentriaminpentaacetatna kiselina polisorbat 80 (E433)

natrijev klorid

natrijev citrat dihidrat (E331) voda za injekcije

natrijev hidroksid (E524) (za prilagodbu pH)

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima, osim

onih navedenih u dijelu 6.6.

Neotvorena bočica: 3 godine.

Otopina za infuziju: Dokazana je kemijska i fizikalna stabilnost tijekom 24 sata na temperaturi od 2°C – 8°C ili tijekom 16 sati na sobnoj temperaturi (25°C ili nižoj). Ta vremenska ograničenja uključuju čuvanje otopine za infuziju u vrećici za intravensku primjenu tijekom trajanja infuzije. S mikrobiološkog stanovišta, lijek se mora odmah primijeniti. Ako se ne primijeni odmah, trajanje i uvjeti čuvanja prije primjene odgovornost su korisnika. Pripremljeni lijek ne smije se čuvati dulje od ukupno 24 sata na temperaturi od 2°C – 8°C ili 16 sati na sobnoj temperaturi (25°C ili nižoj).

Čuvati u hladnjaku na temperaturi od 2°C do 8°C. Ne zamrzavati. Bočicu čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Uvjete čuvanja nakon razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

Staklena bočica (staklo tipa I) koja sadrži 40 ml ili 25 ml otopine, s klorbutilnim čepom i zaštitnim zatvaračem s flip-off kapicom.

Jedna kutija sadrži jednu bočicu.

i druga rukovanja lijekom

Priprema razrijeđene otopine

• Razrijeđenu otopinu treba pripremiti odmah nakon vađenja bočice(a) iz hladnjaka; bočica(e) se mogu čuvati i na sobnoj temperaturi, zaštićene od svjetlosti, tijekom najviše 24 sata prije pripreme razrijeđene otopine.

• Sadržaj bočice treba prije razrjeđivanje pregledati zbog moguće promjene boje i prisutnosti vidljivih čestica. ZINPLAVA je bistra do umjereno opalescentna, bezbojna do blijedožuta tekućina. Bočica se ne smije upotrijebiti ako je otopina promijenila boju ili ako sadrži vidljive čestice.

• Nemojte tresti bočicu.

• Iz bočice(a) izvucite željeni volumen utvrđen na temelju bolesnikove tjelesne težine (u kg) i prebacite ga u vrećicu za intravensku primjenu koja sadrži ili 0,9%-tnu otopinu natrijeva klorida

  za injekcije ili 5%-tnu otopinu glukoze za injekcije kako biste pripremili razrijeđenu otopinu čija se konačna koncentracija kreće u rasponu od 1 do 10 mg/ml. Promiješajte razrijeđenu otopinu nježno je okrećući.

• Bacite bočicu(e) i sav neupotrijebljen sadržaj.

• Ako se razrijeđena otopina čuva u hladnjaku, prije primjene pričekajte da se vrećica za

  intravensku primjenu ugrije na sobnu temperaturu.

• Nemojte zamrzavati razrijeđenu otopinu.

  Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.