Za kratkotrajno liječenje poslijeoperacijske boli u odraslih.

Odluka da se propiše selektivni inhibitor ciklooksigenaze-2 (COX-2) mora se temeljiti na procjeni ukupnog rizika u pojedinog bolesnika (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Doziranje

Preporučena doza je 40 mg primijenjena intravenski (i.v.) ili intramuskularno (i.m.), nakon koje slijedi 20 mg ili 40 mg 6 do 12 sati, ovisno o potrebi, s time da se ne smije prekoračiti 80 mg/dan.

Budući da se kardiovaskularni rizik specifičnih inhibitora COX-2 može povećavati s dozom i trajanjem izloženosti, mora ih se primjenjivati u najnižoj učinkovitoj dnevnoj dozi u što kraćem trajanju. Kliničko je iskustvo s liječenjem Dynastatom duljim od tri dana ograničeno (vidjeti dio 5.1).

Istodobna primjena opioidnih analgetika

Opioidni analgetici mogu se primjenjivati istodobno s parekoksibom, doziranje kao što je opisano u prethodnom odlomku. U svim kliničkim ispitivanjima parekoksib se primjenjivao u uvijek istom vremenskom razmaku, dok su se opioidi primjenjivali po potrebi.

Stariji

U starijih bolesnika (≥ 65 godina) općenito nije potrebna prilagodba doze. Međutim, u starijih bolesnika tjelesne težine manje od 50 kg, liječenje se mora započeti polovicom uobičajeno preporučene doze Dynastata i sniziti maksimalnu dnevnu dozu na 40 mg (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Ne postoji kliničko iskustvo u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh rezultat ≥ 10) pa je stoga njegova primjena u ovih bolesnika kontraindicirana (vidjeti dijelove 4.3 i 5.2). Općenito nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh rezultat

5 – 6). U bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh rezultat 7 – 9), Dynastat se mora uvesti s oprezom i u dozi koja je upola manja od uobičajno preporučene, a maksimalna se dnevna doza mora sniziti na 40 mg.

Oštećenje funkcije bubrega

U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min) ili u bolesnika koji mogu biti skloni zadržavanju tekućine, primjena parekoksiba mora se započeti u najnižoj preporučenoj dozi (20 mg), a funkcija bubrega bolesnika pažljivo nadzirati (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2). Na temelju farmakokinetike, nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina od 30 do 80 ml/min).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost parekoksiba u djece u dobi do 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka. Stoga se parekoksib ne preporučuje u ovih bolesnika.

Način primjene

Može se dati brzom intravenskom (i.v.) bolus injekcijom izravno u venu ili u postavljenu i.v. liniju. Intramuskularnu injekciju mora se dati sporo i duboko u mišić. Za upute o rekonstituciji lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

Kad se Dynastat kombinira u otopini s drugim lijekovima može doći do taloženja lijeka pa se stoga Dynastat ne smije miješati s drugim lijekovima ni tijekom rekonstitucije ni tijekom injiciranja. U onih bolesnika u kojih se koristi ista i.v. linija za injiciranje drugog lijeka, linija se prije i nakon injiciranja Dynastata mora primjereno isprati otopinom za koju se zna da je kompatibilna.

Nakon rekonstitucije s prihvatljivim otapalima, Dynastat se smije ubrizgati samo i.v. ili i.m. ili u i.v. linije kroz koje se primjenjuju sljedeće otopine:

• otopina natrijevog klorida 9 mg/ml (0,9 %) za injekciju/infuziju;

• otopina glukoze 50 mg/ml (5 %) za infuziju;

• otopina natrijevog klorida 4,5 mg/ml (0,45 %) i glukoze 50 mg/ml (5 %) za injekciju/infuziju; ili

• otopina Ringerovog laktata za injekciju.

Ne preporučuje se davati injekciju u i.v. liniju kojom se primjenjuje glukoza 50 mg/ml (5%) u otopini Ringerovog laktata za injekciju, ili druge i.v. otopine koje nisu gore navedene, jer to može dovesti do precipitacije lijeka iz otopine.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Prethodne ozbiljne alergijske reakcije na lijek bilo kojeg tipa, osobito kožne reakcije kao što su Stevens-Johnsonov sindrom, reakcija na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms syndrome, DRESS sindrom), toksična epidermalna nekroliza, multiformni eritem ili bolesnici s poznatom preosjetljivošću na sulfonamide (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

Aktivni peptički ulkus ili gastrointestinalno (GI) krvarenje.

Bolesnici koji su imali bronhospazam, akutni rinitis, nosne polipe, angioneurotski edem, urtikariju ili druge reakcije alergijskog tipa nakon uzimanja acetilsalicilatne kiseline ili nesteroidnih protuupalnih lijekova (NSAIL), uključujući i inhibitore COX-2.

Treće tromjesečje trudnoće i dojenje (vidjeti dijelove 4.6 i 5.3).

Teško oštećenje funkcije jetre (serumski albumin < 25 g/l ili Child-Pugh rezultat ≥ 10). Upalna bolest crijeva.

Kongestivno zatajenje srca (NYHA II-IV).

Liječenje poslijeoperacijskog bola nakon operacije ugradnje aortokoronarne premosnice (engl. coronary artery bypass graft, CABG) (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1).

Ustanovljena ishemijska bolest srca, periferna arterijska bolest i/ili cerebrovaskularna bolest.

Dynastat je ispitan kod stomatoloških, ortopedskih i ginekoloških operacija (prvenstveno histerektomije) te operacije ugradnje aortokoronarne premosnice. Ograničeno je iskustvo s primjenom kod drugih vrsta operacija, na primjer gastrointestinalnih ili uroloških operacija (vidjeti dio 5.1).

Nisu ispitani drugi načini primjene osim i.v. ili i.m. (npr. intraartikularni, intratekalni) pa se ne smiju koristiti.

Zbog povećane mogućnosti nuspojava kod viših doza parekoksiba, drugih inhibitora COX-2 i nesteroidnih protuupalnih lijekova, bolesnike koji se liječe parekoksibom mora se pregledati nakon povišenja doze i, u slučaju da nije došlo do povećanja djelotvornosti, moraju se razmotriti druge terapijske opcije (vidjeti dio 4.2). Kliničko je iskustvo u liječenju Dynastatom duljem od tri dana ograničeno (vidjeti dio 5.1).

Ako se tijekom liječenja bolesniku pogorša funkcija bilo kojeg organskog sustava, kako je opisano u nastavku, moraju se primijeniti odgovarajuće mjere i razmotriti prekid terapije parekoksibom.

Kardiovaskularni učinci

Inhibitori COX-2 povezani su s povećanim rizikom od kardiovaskularnih i trombotičkih štetnih događaja kad se uzimaju dulje vrijeme. Točna veličina rizika povezanog s jednokratnom dozom nije ustanovljena, kao niti točno trajanje terapije povezane s povećanim rizikom.

Bolesnici sa značajnim čimbenicima rizika za kardiovaskularni događaj (npr. hipertenzijom, hiperlipidemijom, šećernom bolešću, pušenjem) smiju se liječiti parekoksibom tek nakon pažljivog razmatranja (vidjeti dio 5.1).

Ako postoji klinički dokaz pogoršanja stanja specifičnih kliničkih simptoma u tih bolesnika, moraju se poduzeti odgovarajuće mjere i razmotriti prekid terapije parekoksibom. Dynastat nije ispitan u drugim postupcima kardiovaskularne revaskularizacije osim kod ugradnje aortokoronarne premosnice.

Ispitivanja primjene kod drugih vrsta operacija osim postupaka ugradnje aortokoronarne premosnice uključila su samo bolesnike s fizikalnim statusom klase I-III prema Američkom anesteziološkom društvu (engl. American Society of Anaesthesiology, ASA).

Acetilsalicilatna kiselina i drugi nesteroidni protuupalni lijekovi

Inhibitori COX-2 ne mogu zamijeniti acetilsalicilatnu kiselinu kod profilakse kardiovaskularnih tromboembolijskih bolesti zato što nemaju antitrombocitne učinke. Stoga se ne smije prekinuti primjena antitrombocitne terapije (vidjeti dio 5.1). Potreban je oprez kad se Dynastat primjenjuje istodobno s varfarinom i drugim oralnim antikoagulansima (vidjeti dio 4.5). Mora se izbjegavati istodobna primjena parekoksiba s drugim nesteroidnim protuupalnim lijekovima osim acetilsalicilatne kiseline.

Dynastat može prikriti vrućicu i druge znakove upale (vidjeti dio 5.1). U izoliranim slučajevima i u nekliničkim ispitivanjima Dynastata opisano je pogoršanje infekcije mekih tkiva povezano s primjenom nesteroidnih protuupalnih lijekova (vidjeti dio 5.3). U kirurških bolesnika koji primaju Dynastat mora se oprezno nadzirati kirurški rez zbog znakova infekcije.

Gastrointestinalni učinci

U bolesnika liječenih parekoksibom nastale su komplikacije u gornjem dijelu gastrointestinalnog (GI) sustava (perforacije, ulkusi ili krvarenja), od kojih su neke imale i smrtni ishod. Savjetuje se oprez pri liječenju bolesnika koji su izloženi najvećem riziku od razvoja gastrointestinalnih komplikacija nesteroidnim protuupalnim lijekovima: starijih bolesnika, bolesnika koji su u povijesti bolesti imali gastrointestinalnu bolest kao što je ulkus ili GI krvarenje ili bolesnika koji istodobno uzimaju acetilsalicilatnu kiselinu. Skupina nesteroidnih protuupalnih lijekova također je povezana s povećanim GI komplikacijama kada se lijekovi iz ove skupine primjenjuju istodobno s glukokortikoidima, selektivnim inhibitorima ponovne pohrane serotonina, drugim antitrombocitnim lijekovima, drugim nesteroidnim protuupalnim lijekovima ili u bolesnika koji konzumiraju alkohol. Taj se rizik od gastrointestinalnih nuspojava (gastrointestinalni ulkusi ili druge gastrointestinalne komplikacije) dodatno povećava kad se parekoksib uzima istodobno s acetilsalicilatnom kiselinom (čak i pri niskim dozama).

Kožne reakcije

Ozbiljne kožne reakcije, uključujući multiformni eritem, eksfolijativni dermatitis i Stevens-Johnsonov sindrom (od kojih su neki imali smrtni ishod) u bolesnika koji su primali parekoksib zabilježene su tijekom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet. Uz to su tijekom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet zabilježeni slučajevi sa smrtnim ishodom zbog toksične epidermalne nekrolize u bolesnika koji su primali valdekoksib (aktivni metabolit parekoksiba) i ne mogu se isključiti za parekoksib (vidjeti dio 4.8). Neki nesteroidni protuupalni lijekovi i selektivni inhibitori COX-2 povezani su s povećanim rizikom od pojave generalizirane bulozne fiksne erupcije uzrokovane lijekom (engl. generalized bullous fixed drug eruptions, GBFDE). Na temelju drugih ozbiljnih kožnih reakcija prijavljenih kod izloženosti celekoksibu i valdekoksibu, kod izloženosti parekoksibu može se pojaviti DRESS sindrom. Čini se da je rizik od ovakvih reakcija u bolesnika najveći na početku terapije; reakcija se u većini slučajeva javlja u prvom mjesecu liječenja.

Liječnici moraju poduzeti odgovarajuće mjere kako bi nadzirali sve ozbiljne kožne reakcije na terapiju, npr. dodatne posjete bolesnika. Bolesnike se mora savjetovati da svom liječniku odmah prijave pojavu bilo kakve iznenadne kožne promjene.

Primjena parekoksiba mora se prekinuti kod prve pojave kožnog osipa, lezija sluznica ili drugih znakova preosjetljivosti. Poznato je da uz primjenu nesteroidnih protuupalnih lijekova, uključujući selektivne inhibitore COX-2 i druge lijekove, nastaju ozbiljne kožne reakcije. Međutim, zabilježena stopa ozbiljnih kožnih događaja čini se većom kod primjene valdekoksiba (aktivnog metabolita parekoksiba) nego drugih selektivnih inhibitora COX-2. Bolesnici koji u povijesti bolesti imaju alergiju na sulfonamide mogu biti u većem riziku od kožnih reakcija (vidjeti dio 4.3). Bolesnici koji u povijesti bolesti nemaju alergiju na sulfonamide također mogu biti u riziku od ozbiljnih kožnih reakcija.

Preosjetljivost

Reakcije preosjetljivosti (anafilaksija i angioedem) na valdekoksib i parekoksib zabilježene su tijekom praćenja tih lijekova nakon stavljanja u promet (vidjeti dio 4.8). Neke od tih reakcija nastale su u bolesnika koji su u povijesti bolesti imali alergijski tip reakcije na sulfonamide (vidjeti dio 4.3).

Parekoksib se mora prekinuti kod prvog znaka preosjetljivosti.

Zabilježeni su slučajevi teške hipotenzije kratko nakon primjene parekoksiba tijekom praćenja parekoksiba nakon stavljanja u promet. Neki od tih slučajeva nastali su bez drugih znakova anafilaksije. Liječnik mora biti spreman na liječenje teške hipotenzije.

Zadržavanje tekućine, edem, bubrežni učinci

Kao i kod drugih lijekova za koje se zna da inhibiraju sintezu prostaglandina, u nekih bolesnika koji uzimaju parekoksib opaženo je zadržavanje tekućine i edemi. Stoga se parekoksib mora primjenjivati s oprezom u bolesnika s kompromitiranom srčanom funkcijom, postojećim edemima ili drugim stanjima zbog kojih su skloni zadržavanju tekućine ili koja mogu biti pogoršana zbog zadržavanja tekućine, uključujući i bolesnike koji uzimaju diuretike ili imaju rizik od hipovolemije iz drugih razloga. Ako postoji klinički dokaz pogoršanja stanja tih bolesnika, moraju se poduzeti odgovarajuće mjere uključujući i prekid primjene parekoksiba.

Tijekom praćenja bolesnika koji su primali parekoksib nakon njegova stavljanja u promet zabilježeno je akutno zatajenje bubrega (vidjeti dio 4.8). Budući da inhibicija sinteze prostaglandina može rezultirati pogoršanjem funkcije bubrega i zadržavanjem tekućine, potreban je oprez kad se Dynastat primjenjuje u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 4.2) ili hipotenzijom ili u bolesnika s ugroženom srčanom ili jetrenom funkcijom ili drugim stanjima zbog kojih su skloni zadržavanju tekućine.

Potreban je oprez kad se započinje liječenje Dynastatom u dehidriranih bolesnika. U tom se slučaju savjetuje prvo rehidrirati bolesnike, a potom započeti terapiju Dynastatom.

Hipertenzija

Kao i drugi nesteroidni protuupalni lijekovi, parekoksib može dovesti do nastanka hipertenzije ili pogoršanja postojeće hipertenzije, a oboje može pridonijeti povećanju incidencije kardiovaskularnih događaja. Parekoksib se mora primjenjivati s oprezom u bolesnika s hipertenzijom. Krvni se tlak mora pažljivo nadzirati tijekom početka terapije parekoksibom, kao i tijekom cijelog trajanja terapije. Ako se krvni tlak značajno povisi, potrebno je razmotriti druge načine liječenja.

Oštećenje funkcije jetre

Dynastat se mora primjenjivati s oprezom u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh rezultat 7 – 9) (vidjeti dio 4.2).

Primjena s oralnim antikoagulansima

Istodobna primjena nesteroidnih protuupalnih lijekova s oralnim antikoagulansima povećava rizik od krvarenja. Oralni antikoagulansi uključuju lijekove tipa varfarina/kumarina i nove oralne antikoagulanse (npr. apiksaban, dabigatran i rivaroksaban) (vidjeti dio 4.5).

Sadržaj natrija

Dynastat sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po ml, tj. zanemarive količine natrija.

Farmakodinamičke interakcije

U bolesnika koji primaju varfarin ili druge antikoagulanse mora se nadzirati antikoagulantna terapija, osobito tijekom prvih nekoliko dana terapije Dynastatom, budući da ti bolesnici imaju povećan rizik od komplikacija s krvarenjem. Stoga u bolesnika koji uzimaju oralne antikoagulanse mora se pažljivo nadzirati protrombinsko vrijeme (INR), osobito tijekom prvih nekoliko dana terapije parekoksibom ili nakon promjene doze parekoksiba (vidjeti dio 4.4).

Dynastat nije imao učinka na inhibiciju agregacije trombocita posredovanu acetilsalicilatnom kiselinom ili na vrijeme krvarenja. Klinička ispitivanja pokazuju da se Dynastat može primijeniti s niskom dozom acetilsalicilatne kiseline (≤ 325 mg). U prikazanim se ispitivanjima pokazalo, kao i za druge nesteroidne protuupalne lijekove, da je rizik od gastrointestinalnih ulceracija ili drugih gastrointestinalnih komplikacija povećan kod istodobne primjene niske doze acetilsalicilatne kiseline u usporedbi s primjenom samo parekoksiba (vidjeti dio 5.1).

Istodobna primjena parekoksiba i heparina nije utjecala na farmakodinamiku heparina (aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme) u usporedbi sa samo heparinom.

Inhibicija prostaglandina nesteroidnim protuupalnim lijekovima, uključujući inhibitore COX-2 inhibitore, može umanjiti učinke inhibitora angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACE), antagonista angiotenzina-II, beta blokatora i diuretika. Tu interakciju potrebno je uzeti u obzir u bolesnika koji primaju parekoksib istodobno s ACE-inhibitorima, antagonistima angiotenzina-II, beta blokatorima i diureticima.

U bolesnika koji su starije dobi, imaju depleciju volumena (uključujući one na terapiji diureticima) ili kompromitiranu funkciju bubrega, istodobna primjena nesteroidnih protuupalnih lijekova uključujući selektivne inhibitore COX-2 s inhibitorima angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACE) ili antagonistima angiotenzina-II, može rezultirati daljnjim pogoršanjem funkcije bubrega, uključujući moguće akutno zatajenje bubrega. Ti su učinci obično reverzibilni.

Stoga, potreban je oprez prilikom istodobne primjene ovih lijekova. Bolesnici moraju biti primjereno hidrirani te na početku i periodički nakon početka istodobnog liječenja potrebno je procijeniti potrebu nadzora funkcije bubrega.

Spomenuto je da istodobna primjena nesteroidnih protuupalnih lijekova i ciklosporina ili takrolimusa povećava nefrotoksične učinke ciklosporina i takrolimusa zbog učinka nesteroidnih protuupalnih lijekova na bubrežne prostaglandine. Funkcija bubrega mora se nadzirati kad se parekoksib primjenjuje istodobno s nekim od ovih lijekova.

Dynastat se može istodobno primjenjivati s opioidnim analgeticima. U kliničkim je ispitivanjima dnevna potreba za opioidima koji se uzimaju po potrebi bila značajno snižena kad se istodobno primjenjivao parekoksib.

Učinci drugih lijekova na farmakokinetiku parekoksiba (ili njegovog aktivnog metabolita valdekoksiba)

Parekoksib se brzo hidrolizira do aktivnog metabolita valdekoksiba. U ljudi, ispitivanja su pokazala da je metabolizam valdekoksiba pretežno posredovan izoenzimima CYP3A4 i 2C9.

Izloženost valdekoksibu u plazmi (AUC i Cmax) bila je povećana (62 % odnosno 19 %) kad se primjenjivao istodobno s flukonazolom (pretežno inhibitorom CYP2C9), što pokazuje da se doza parekoksiba mora sniziti u onih bolesnika koji primaju terapiju flukonazolom.

Izloženost valdekoksibu u plazmi (AUC i Cmax) bila je povećana (38 % odnosno 24 %) kad se istodobno primjenjivao ketokonazol (inhibitor CYP3A4), međutim, prilagodba doziranja općenito ne bi trebala biti neophodna u bolesnika koji primaju ketokonazol.

Učinak indukcije enzima nije ispitan. Metabolizam valdekoksiba može biti pojačan kad se istodobno primjenjuju induktori enzima kao što su rifampicin, fenitoin, karbamazepin ili deksametazon.

Učinak parekoksiba (ili njegovog aktivnog metabolita valdekoksiba) na farmakokinetiku drugih lijekova

Liječenje valdekoksibom (40 mg dvaput dnevno tijekom 7 dana) izazvalo je trostruko povećanje koncentracije dekstrometorfana (supstrata CYP2D6) u plazmi. Stoga je potreban oprez kad se istodobno primjenjuju Dynastat i lijekovi koje pretežno metabolizira CYP2D6 i koji imaju uske terapijske granice (npr. flekainid, propafenon, metoprolol).

Izloženost omeprazolu (supstratu CYP 2C19) u plazmi kad se primjenjivao u dozi od 40 mg jedanput dnevno bila je povećana za 46 % nakon primjene valdekoksiba u dozi od 40 mg dvaput dnevno tijekom 7 dana, dok je izloženost valdekoksibu u plazmi ostala nepromijenjena. Ovi rezultati pokazuju da, iako se valdekoksib ne metabolizira putem CYP2C19, on može inhibirati taj izoenzim. Stoga se primjeni Dynastata s lijekovima za koje se zna da su supstrati CYP2C19 (npr. feniton, diazepam ili imipramin) mora pristupiti s oprezom.

U dva farmakokinetička ispitivanja interakcija u bolesnika s reumatoidnim artritisom koji su primali stabilnu, tjednu dozu metotreksata (5-20 mg/tjedno, u obliku jedne peroralne ili intramuskularne doze), peroralno primijenjen valdekoksib (10 mg dvaput dnevno ili 40 mg dvaput dnevno) imao je mali ili nikakav učinak na koncentracije metotreksata u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže. Međutim, preporučuje se oprez kada se metotreksat primjenjuje istodobno s nesteroidnim protuupalnim lijekovima, jer primjena nesteroidnih protuupalnih lijekova može uzrokovati povećane razine metotreksata u plazmi. Mora se razmotriti odgovarajući nadzor toksičnosti povezane s metotreksatom kad se parekoksib i metotreksat primjenjuju istodobno.

Istodobna primjena valdekoksiba i litija izazvala je značajno smanjenje serumskog klirensa (25 %) i bubrežnog klirensa (30 %) litija uz 34 % veću serumsku izloženost u odnosu na primjenu samo litija. Serumske koncentracije litija treba pažljivo pratiti kad se započinje ili mijenja terapija parekoksibom u bolesnika koji primaju litij.

Istodobna primjena valdekoksiba s glibenklamidom (supstrat CYP3A4) nije utjecala ni na farmakokinetiku (izloženost), niti na farmakodinamiku (razine glukoze i inzulina u krvi) glibenklamida.

Anestetici koji se injiciraju

Istodobna primjena i.v. parekoksiba u dozi od 40 mg s propofolom (supstratom CYP2C9) ili midazolamom (supstratom CYP3A4) nije utjecala ni na farmakokinetiku (metabolizam i izloženost), niti na farmakodinamiku (EEG učinke, psihomotorne testove i buđenje iz sedacije) i.v. propofola i i.v. midazolama. Osim toga, istodobna primjena valdekoksiba nije imala klinički značajan utjecaj na metabolizam oralno primijenjenog midazolama posredovan CYP3A4 u jetri ili crijevima. Primjena i.v. parekoksiba u dozi od 40 mg nije imala značajnog učinka na farmakokinetiku ni i.v. fentanila ni i.v. alfentanila (supstrati CYP3A4).

Inhalacijski anestetici

Nisu provedena službena ispitivanja interakcija. U kirurškim ispitivanjima u kojima se parekoksib primjenjivao prije operacije nije zamijećen nikakav dokaz farmakodinamičke interakcije u bolesnika koji su primali parekoksib i inhalacijske anestetike dušikov oksid i izofluran (vidjeti dio 5.1).

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primjeni parekoksiba u trudnica ili tijekom porođaja. Međutim, inhibicija sinteze prostaglandina mogla bi negativno utjecati na trudnoću. Podaci iz epidemioloških studija ukazuju na povećani rizik od spontanog pobačaja nakon primjene inhibitora sinteze prostaglandina u ranoj trudnoći. Ispitivanja na životinjama pokazala su da primjena inhibitora sinteze prostaglandina, uključujući i parekoksib, rezultira povećanim predimplantacijskim i postimplantacijskim gubitkom i smrtnošću embrija i fetusa (vidjeti dijelove 5.1 i 5.3). Od 20. tjedna trudnoće nadalje, primjena Dynastata može dovesti do oligohidramnija uslijed poremećaja funkcije bubrega fetusa. To može uslijediti kratko nakon početka liječenja i obično je reverzibilno nakon obustave liječenja. Uz to, prijavljena su suženja ductus arteriosusa nakon liječenja u drugom tromjesečju, koja su se u većini slučajeva povukla nakon prekida liječenja. Stoga, Dynastat se ne smije primjenjivati u prvom i drugom tromjesečju trudnoće, osim kad je to neophodno. Ako Dynastat koristi žena koja pokušava začeti ili tijekom prvog i drugog tromjesečja trudnoće, doza treba biti najniža moguća, a liječenje trajati što je kraće moguće. Treba uzeti u obzir antenatalno praćenje radi moguće pojave oligohidramnija i suženja ductus arteriosusa nakon izloženosti Dynastatu u trajanju od nekoliko dana od 20. gestacijskog tjedna nadalje. Potrebno je prekinuti s primjenom Dynastata ako se utvrdi oligohidramnij ili suženje ductus arteriosusa.

Tijekom trećeg tromjesečja trudnoće svi inhibitori sinteze prostaglandina fetus mogu izložiti:

• kardiopulmonalnoj toksičnosti (s prijevremenim suženjem/zatvaranjem ductus arteriosusa i plućnom hipertenzijom),

• poremećaju funkcije bubrega (vidjeti iznad),

  te na kraju trudnoće majku i novorođenče mogu izložiti:

• mogućem produljenju trajanja krvarenja, antiagregacijskom učinku do kojeg može doći čak i kod primjene vrlo niskih doza,

• inhibiciji kontrakcija uterusa koja dovodi do odgađanja ili produljenja porođaja.

  Slijedom toga, Dynastat je kontraindiciran tijekom trećeg tromjesečja trudnoće (vidjeti dijelove 4.3 i 5.3).

  Dojenje

  Primjena jedne doze parekoksiba u dojilja nakon carskog reza rezultirala je prijenosom relativno male količine parekoksiba i njegovog aktivnog metabolita valdekoksiba u majčino mlijeko, što je rezultiralo malom relativnom dozom za dojenče (otprilike 1 % doze u majki ponderirane prema težini). Dynastat se ne smije primjenjivati u dojilja (vidjeti dio 4.3).

  Plodnost

  Primjena Dynastata, kao i bilo kojeg drugog lijeka za koji se zna da inhibira ciklooksigenazu/sintezu prostaglandina, ne preporučuje se u žena koje pokušavaju začeti (vidjeti dijelove 4.3, 5.1 i 5.3).

  Na temelju mehanizma djelovanja, primjena nesteroidnih protuupalnih lijekova može odgoditi ili spriječiti rupturu folikula jajnika što se povezuje s reverzibilnom neplodnosti u nekih žena. U žena koje imaju problema sa začećem ili koje se podvrgavaju testiranju neplodnosti treba razmotriti prekid liječenja nesteroidnim protuupalnim lijekovima uključujući i Dynastat.

Bolesnici koji razviju omaglicu, vrtoglavicu ili somnolenciju nakon primanja Dynastata moraju se suzdržati od upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešća nuspojava Dynastata je mučnina. Najozbiljnije reakcije se javljaju manje često ili rijetko, a uključuju kardiovaskularne događaje kao što su infarkt miokarda i teška hipotenzija, kao i reakcije preosjetljivosti poput anafilaksije, angioedema i teških kožnih reakcija. Nakon operacije ugradnje aortokoronarne premosnice, bolesnici kojima se primjenjuje Dynastat imaju povećan rizik od nuspojava kao što su: kardiovaskularni/tromboembolijski događaji (uključujući infarkt miokarda, moždani udar/TIA, plućna embolija i duboka venska tromboza; vidjeti dijelove 4.3 i 5.1), duboke kirurške infekcije i komplikacije s cijeljenjem sternalne rane.

Tablični prikaz nuspojava

Sljedeće nuspojave zabilježene su u bolesnika koji su primali parekoksib (N = 5402) u 28 placebom kontroliranih kliničkih ispitivanja. Prijave iz iskustva nakon stavljanja lijeka u promet navedene su kao “nepoznata učestalost” zato što se njihova učestalost ne može procijeniti iz dostupnih podataka.

Unutar svake skupine po učestalosti, nuspojave su navedene prema MedDRA terminologiji i prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Opis odabranih nuspojava

U iskustvu nakon stavljanja u promet zabilježena je toksična epidermalna nekroliza povezana s primjenom valdekoksiba, koja se ne može isključiti za parekoksib (vidjeti dio 4.4). Osim toga, za Dynastat se ne mogu isključiti ni sljedeće rijetke, ozbiljne nuspojave zabilježene u vezi s primjenom nesteroidnih protuupalnih lijekova: bronhospazam i hepatitis.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Zabilježena predoziranja parekoksibom povezana su s nuspojavama koje su također bile opisane i uz preporučene doze parekoksiba.

U slučaju akutnog predoziranja bolesnike se mora liječiti simptomatski i potpornim mjerama. Ne postoje posebni protulijekovi. Parekoksib je prolijek valdekoksiba. Valdekoksib se ne uklanja hemodijalizom. Diureza ili alkalizacija mokraće možda neće biti korisne zbog velike sposobnosti vezanja valdekoksiba za proteine.