Tergio 14 mg filmom obložene tablete

Teriflunomid je indiciran za liječenje odraslih bolesnika i pedijatrijskih bolesnika u dobi od 10 godina i starijih (tjelesne težine > 40 kg) s relapsno-remitirajućom multiplom sklerozom (MS) (molimo pogledajte dio 5.1 za važne informacije o populacijama u kojih je utvrđena djelotvornost lijeka).

Liječenje mora započeti i nadzirati liječnik s iskustvom u liječenju multiple skleroze. Doziranje

Odrasli

U odraslih, preporučena doza teriflunomida je 14 mg jedanput na dan.

Pedijatrijska populacija (u dobi od 10 godina i stariji)

U pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 10 godina i starijih), preporučena doza ovisi o tjelesnoj težini:

• Pedijatrijski bolesnici s tjelesnom težinom > 40 kg: 14 mg jedanput na dan.

• Pedijatrijski bolesnici s tjelesnom težinom ≤ 40 kg: 7 mg jedanput na dan.

Pedijatrijski bolesnici koji dosegnu stabilnu tjelesnu težinu iznad 40 kg moraju prijeći na dozu od 14 mg jedanput na dan.

Tergio je dostupan samo u obliku filmom obloženih tableta u dozi od 14 mg. Stoga Tergio nije moguće primjenjivati u bolesnika kojima je potrebna doza manja od pune doze od 14 mg. Ako je

potrebna druga jačina doze, treba upotrijebiti druge lijekove koji sadrže teriflunomid, a koji pružaju tu mogućnost.

Posebne populacije

Starija populacija

Tergio se mora primjenjivati uz oprez u bolesnika u dobi od 65 godina i starijih zbog nedostatnih podataka o sigurnosti i djelotvornosti.

Oštećenje bubrežne funkcije

Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem bubrežne funkcije koji se ne liječe dijalizom.

Bolesnici s teškim oštećenjem bubrežne funkcije koji se liječe dijalizom nisu ispitivani. Teriflunomid je kontraindiciran u toj populaciji (vidjeti dio 4.3).

Oštećenje jetrene funkcije

Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim i umjerenim oštećenjem jetrene funkcije. Teriflunomid je kontraindiciran u bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije (vidjeti dio 4.3).

Pedijatrijska populacija (mlađi od 10 godina)

Sigurnost i djelotvornost teriflunomida u djece mlađe od 10 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Filmom obložene tablete namijenjene su za peroralnu primjenu. Tablete se moraju progutati cijele, s malo vode. Mogu se uzimati s hranom ili bez nje.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Bolesnici s teškim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh stadij C).

Trudnice ili žene reproduktivne dobi koje ne upotrebljavaju pouzdanu kontracepciju tijekom liječenja teriflunomidom i nakon liječenja sve dok su koncentracije lijeka u plazmi iznad 0,02 mg/l (vidjeti

dio 4.6). Prije početka liječenja mora se isključiti trudnoća (vidjeti dio 4.6). Dojilje (vidjeti dio 4.6).

Bolesnici s teškim imunodeficijentnim stanjima, npr. sindromom stečene imunodeficijencije (AIDS).

Bolesnici sa značajno oštećenom funkcijom koštane srži ili značajnom anemijom, leukopenijom, neutropenijom ili trombocitopenijom.

Bolesnici s teškom aktivnom infekcijom, do njezina izlječenja (vidjeti dio 4.4).

Bolesnici s teškim oštećenjem bubrega na dijalizi, zato što u toj skupini bolesnika nema dovoljno kliničkoga iskustva.

Bolesnici s teškom hipoproteinemijom, npr. u nefrotskom sindromu.

Nadzor

Prije liječenja

Prije početka liječenja teriflunomidom treba provjeriti:

• krvni tlak

• alanin aminotransferazu/serumsku glutamat-piruvat transaminazu (ALT/SGPT)

• kompletnu krvnu sliku, uključujući diferencijalnu sliku leukocita i broj trombocita.

  Tijekom liječenja

  Tijekom liječenja teriflunomidom treba kontrolirati:

• krvni tlak

  • periodično provjeriti

• alanin aminotransferazu/serumsku glutamat-piruvat transaminazu (ALT/SGPT)

  • jetrene enzime treba odrediti najmanje svaka četiri tjedna tijekom prvih 6 mjeseci liječenja i redovito ih kontrolirati nakon toga.

  • razmotrite dodatno praćenje kada se lijek Tergio daje bolesnicima s postojećim poremećajima jetre, kada se daje s drugim potencijalno hepatotoksičnim lijekovima ili po potrebi u skladu s kliničkim znakovima i simptomima kao što su neobjašnjiva mučnina, povraćanje, bol u abdomenu, umor, anoreksija ili žutica i/ili tamna mokraća. Jetrene enzime treba odrediti svaka dva tjedna tijekom prvih 6 mjeseci liječenja, a nakon toga najmanje svakih 8 tjedana tijekom najmanje 2 godine od početka liječenja.

  • Ako ALT (SGPT) poraste 2 do 3 puta iznad gornje granice normale, razine enzima se moraju određivati svaki tjedan.

• tijekom liječenja treba napraviti kompletnu krvnu sliku na temelju kliničkih znakova i simptoma (npr. infekcija).

  Postupak ubrzane eliminacije

  Teriflunomid se sporo eliminira iz plazme. Bez postupka ubrzane eliminacije u prosjeku je potrebno 8 mjeseci da se koncentracija u plazmi spusti ispod 0,02 mg/l, premda zbog individualnih varijacija u klirensu tvari to može potrajati i do 2 godine. Postupak ubrzane eliminacije može se primijeniti u bilo kojem trenutku nakon prekida primjene teriflunomida (za pojedinosti o postupku vidjeti dijelove 4.6 i 5.2).

  Učinci na jetru

  U bolesnika koji primaju teriflunomid primijećeno je povećanje razina jetrenih enzima (vidjeti dio 4.8). Ta su povećanja uglavnom nastupila unutar prvih 6 mjeseci liječenja.

  Tijekom liječenja teriflunomidom primijećeni su slučajevi ozljede jetre uzrokovane lijekovima (engl. drug-induced liver injury, DILI) koji su ponekad bili opasni po život. Većina slučajeva ozljede jetre uzrokovane lijekovima je nastala u vremenu od nekoliko tjedana ili nekoliko mjeseci nakon početka liječenja teriflunomidom, a mogu se javiti i kod produljene primjene.

  Rizik od povećanja razina jetrenih enzima i ozljede jetre uzrokovane teriflunomidom može biti veći u bolesnika s postojećim poremećajem jetre, kod istodobnog liječenja s drugim hepatotoksičnim lijekovima i/ili konzumacije znatnih količina alkohola. Stoga bolesnike treba pomno motriti kako bi se uočili mogući znakovi i simptomi ozljede jetre.

  Liječenje teriflunomidom mora se prekinuti i razmotriti postupak ubrzane eliminacije ako postoji sumnja na ozljedu jetre. Ako su potvrđene povišene razine jetrenih enzima (više od 3 puta iznad GGN-a), liječenje teriflunomidom mora se prekinuti.

  U slučaju prekida liječenja, potrebno je provoditi testove jetrene funkcije do normalizacije razina transaminaza.

  Hipoproteinemija

  Budući da se teriflunomid u velikoj mjeri veže za proteine, a vezivanje ovisi o koncentracijama albumina, očekuje se da će koncentracije nevezanog teriflunomida u plazmi biti povišene u bolesnika s hipoproteinemijom, npr. u nefrotskom sindromu. Teriflunomid se ne smije primjenjivati u bolesnika s teškom hipoproteinemijom.

  Krvni tlak

  Tijekom liječenja teriflunomidom može doći do povišenja krvnoga tlaka (vidjeti dio 4.8). Krvni tlak se mora kontrolirati prije početka liječenja teriflunomidom i periodično nakon toga. Povišen krvni tlak treba liječiti na odgovarajući način prije i tijekom liječenja teriflunomidom.

  Infekcije

  U bolesnika s teškom aktivnom infekcijom početak liječenja teriflunomidom treba odgoditi do izlječenja infekcije.

  U placebom kontroliranim ispitivanjima nije primijećen porast broja ozbiljnih infekcija kod primjene teriflunomida (vidjeti dio 4.8).

  Kod primjene teriflunomida prijavljeni su slučajevi infekcija virusom herpesa, uključujući oralni herpes i herpes zoster (vidjeti dio 4.8), a neki od njih bili su ozbiljni, uključujući herpetični meningoencefalitis i širenje herpesa. Mogu se pojaviti bilo kada tijekom liječenja.

  S obzirom na imunomodulatorni učinak teriflunomida, ako bolesnik razvije bilo koju ozbiljnu infekciju, treba razmotriti prekid liječenja teriflunomidom te iznova procijeniti koristi i rizike prije ponovnog započinjanja liječenja. Zbog produljenog poluvijeka može se razmotriti ubrzana eliminacija kolestiraminom ili medicinskim ugljenom.

  Bolesnike koji primaju teriflunomid treba uputiti da simptome infekcije prijave liječniku. Bolesnici s aktivnim akutnim ili kroničnim infekcijama ne smiju započinjati liječenje teriflunomidom prije izlječenja infekcije/infekcija.

  Budući da se u kliničkim ispitivanjima nije provodio sustavni probir na tuberkulozu, sigurnost teriflunomida u osoba s latentnom tuberkulozom nije poznata. Prije liječenja bolesnici s pozitivnim nalazom testa na tuberkulozu moraju se liječiti sukladno standardnoj medicinskoj praksi.

  Respiratorne reakcije

  Nakon stavljanja teriflunomida u promet prijavljeni su intersticijska plućna bolest kao i slučajevi plućne hipertenzije. Rizik može biti povećan u bolesnika s intersticijskom plućnom bolesti u anamnezi.

  Intersticijska plućna bolest može se pojaviti akutno u bilo koje doba tijekom liječenja s varijabilnom kliničkom slikom. Intersticijska plućna bolest može biti smrtonosna. Novi nastup ili pogoršanje plućnih simptoma, poput kašlja koji ne prolazi i dispneje, mogu biti razlogom za prekid liječenja i daljnje pretrage po potrebi. Ako je nužan prekid liječenja, potrebno je razmotriti iniciranje postupka ubrzane eliminacije.

  Hematološki učinci

  Primijećena je srednja vrijednost smanjenja broja leukocita od manje od 15% u odnosu na početne vrijednosti (vidjeti dio 4.8). Kao mjera opreza, prije početka liječenja na raspolaganju se mora imati novija kompletna krvna slika, uključujući diferencijalnu krvnu sliku leukocita i trombocita, a tijekom liječenja treba određivati kompletnu krvnu sliku sukladno kliničkim znakovima i simptomima (npr. u slučaju infekcija).

  U bolesnika s postojećom anemijom, leukopenijom i/ili trombocitopenijom te u bolesnika s poremećenom funkcijom koštane srži ili onih u kojih postoji rizik od supresije koštane srži povećan je rizik od hematoloških poremećaja. Dođe li do takvih učinaka, treba razmotriti primjenu postupka ubrzane eliminacije (vidjeti gore) kako bi se snizile razine teriflunomida u plazmi.

  U slučajevima teških hematoloških reakcija, uključujući pancitopeniju, mora se prekinuti primjena teriflunomida i bilo koje istodobne mijelosupresivne terapije te razmotriti provođenje postupka ubrzane eliminacije teriflunomida.

  Kožne reakcije

  Kod primjene teriflunomida prijavljeni su slučajevi ozbiljnih, ponekad smrtonosnih kožnih reakcija uključujući Stevens-Johnsonov sindrom (SJS), toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN) i reakcije na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS).

  Ako se primijete reakcije na koži/sluznici (ulcerozni stomatitis) zbog kojih se sumnja na teške generalizirane ozbiljne kožne reakcije (Stevens-Johnsonov sindrom, toksična epidermalna nekroliza - Lyellov sindrom ili reakcija na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima), mora se prekinuti primjena teriflunomida i bilo koje druge terapije koja bi mogla biti povezana s time te odmah započeti postupak ubrzane eliminacije. U takvim se slučajevima bolesnike ne smije ponovno izlagati teriflunomidu (vidjeti dio 4.3).

  Prilikom primjene teriflunomida prijavljen je novi nastup psorijaze (uključujući pustularnu psorijazu) i pogoršanje postojeće psorijaze. Uzimajući u obzir bolest i anamnezu bolesnika, može se razmotriti prekid liječenja i uvođenje postupka ubrzane eliminacije lijeka.

  Tijekom liječenja teriflunomidom u bolesnika se mogu javiti kožni ulkusi i otežano zacjeljivanje rana. Ako se sumnja na kožni ulkus povezan s teriflunomidom, ako kožni ulkusi potraju unatoč odgovarajućem liječenju ili ako postoji visok rizik od otežanog zacjeljivanja rana nakon operacije, potrebno je razmotriti prekid liječenja teriflunomidom te postupak ubrzane eliminacije lijeka. Odluka o nastavku uzimanja teriflunomida treba se temeljiti na kliničkoj procjeni odgovarajućeg zacjeljivanja rana.

  Periferna neuropatija

  U bolesnika koji su primali teriflunomid prijavljeni su slučajevi periferne neuropatije (vidjeti dio 4.8). Većini bolesnika stanje se poboljšalo nakon prekida primjene teriflunomida. Međutim, postoje velike razlike u konačnome ishodu, tj. u nekih se bolesnika neuropatija povukla, a u nekih su simptomi i dalje bili prisutni. Ako bolesnik koji prima teriflunomid razvije potvrđenu perifernu neuropatiju, potrebno je razmotriti prekid liječenja teriflunomidom i primjenu postupka ubrzane eliminacije.

  Cijepljenje

  Dva klinička ispitivanja su pokazala da su cijepljenje inaktiviranim neoantigenom (prvo cijepljenje) ili tzv. recall antigenom (ponovno izlaganje) sigurni i učinkoviti tijekom liječenja teriflunomidom. Primjena živih atenuiranih cjepiva može nositi rizik od infekcija pa je stoga treba izbjegavati.

  Imunosupresivne ili imunomodulatorne terapije

  Budući da je leflunomid ishodišni spoj teriflunomida, istodobna primjena teriflunomida s leflunomidom nije preporučena. Istodobna primjena s antineoplastičnim ili imunosupresivnim lijekovima koji se upotrebljavaju za liječenje multiple skleroze nije ispitana. Ispitivanja sigurnosti u kojima je teriflunomid primjenjivan istodobno s interferonom beta ili glatirameracetatom tijekom najviše godinu dana nisu pokazala nikakve posebne sigurnosne probleme, no primijećena je veća stopa nuspojava u usporedbi s primjenom teriflunomida kao monoterapije. Dugoročna sigurnost tih kombinacija u liječenju multiple skleroze nije utvrđena.

  Prelazak na teriflunomid ili prelazak s teriflunomida na neki drugi lijek

  Na temelju kliničkih podataka koji se odnose na istodobnu primjenu teriflunomida s interferonom beta ili s glatirameracetatom nije potrebno razdoblje čekanja kada se liječenje teriflunomidom započinje nakon liječenja interferonom beta ili glatirameracetatom, kao ni kada se primjena interferona beta ili glatirameracetata započinje nakon liječenja teriflunomidom.

  Zbog dugog poluvijeka natalizumaba, tijekom 2 do 3 mjeseca nakon prekida njegove primjene može doći do istodobne izloženosti, a time i do imunoloških učinaka, ako se liječenje teriflunomidom započne odmah. Stoga je potreban oprez kada bolesnici prelaze s natalizumaba na teriflunomid.

  S obzirom na poluvijek fingolimoda, nakon prekida njegove primjene potrebno je 6 tjedana bez liječenja kako bi se lijek uklonio iz krvotoka te 1 do 2 mjeseca kako bi se limfociti vratili na normalne vrijednosti. Početak primjene teriflunomida tijekom tog razdoblja dovest će do istodobne izloženosti fingolimodu. To može uzrokovati aditivni učinak na imunološki sustav pa je stoga potreban oprez.

  U bolesnika s MS-om medijan t^1/2z bio je približno 19 dana nakon ponovljenih doza od 14 mg. Ako se liječenje teriflunomidom odluči prekinuti, uvođenje drugih lijekova tijekom razdoblja od

  5 poluvijekova (približno 3,5 mjeseci, iako u nekih bolesnika može biti i dulje) dovest će do istodobne izloženosti teriflunomidu. To može uzrokovati aditivni učinak na imunološki sustav pa je stoga potreban oprez.

  Interferencija pri utvrđivanju razina ioniziranog kalcija

  Mjerenje razina ioniziranog kalcija može pokazati lažno smanjene vrijednosti kod liječenja leflunomidom i/ili teriflunomidom (aktivnim metabolitom leflunomida) ovisno o vrsti korištenog analizatora ioniziranog kalcija (npr. analizator plina u krvi). Stoga, potrebno je preispitati vjerodostojnost opaženih smanjenih razina ioniziranog kalcija u bolesnika koji se liječe leflunomidom ili teriflunomidom. U slučaju dvojbenih mjerenja preporučuje se utvrđivanje ukupne koncentracije kalcija u serumu korigiranog za albumin.

  Pedijatrijska populacija

  Pankreatitis

  U kliničkom ispitivanju pedijatrijskih bolesnika, primijećeni su slučajevi pankreatitisa, od kojih su neki bili akutni, u bolesnika koji su primali teriflunomid (vidjeti dio 4.8). Klinički su simptomi uključivali bol u abdomenu, mučninu i/ili povraćanje. Razine serumskih amilaza i lipaza bile su povišene u ovih bolesnika. Vrijeme do nastupa kretalo se u rasponu od nekoliko mjeseci do tri godine. Potrebno je obavijestiti bolesnike o karakterističnim simptomima pankreatitisa. Ako postoji sumnja na pankreatitis, potrebno je prikupiti podatke o enzimima gušterače i povezanim laboratorijskim parametrima. Ako se potvrdi pankreatitis, mora se prekinuti liječenje teriflunomidom i započeti postupak ubrzane eliminacije (vidjeti dio 5.2).

  Pomoćne tvari s poznatim učinkom

  Laktoza

  Tergio tablete sadrže laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

  Natrij

  Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Farmakokinetičke interakcije drugih tvari s teriflunomidom

Primarni put biotransformacije teriflunomida je hidroliza, a oksidacija je sporedni put.

Snažni induktori citokroma P450 (CYP) i prijenosnika

Istodobna primjena ponovljenih doza (600 mg jedanput na dan tijekom 22 dana) rifampicina (induktora CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A), kao i induktora efluksnih prijenosnika P-glikoproteina [P-gp] i proteina koji uzrokuje rezistenciju raka dojke na lijekove [engl. breast cancer resistant protein, BCRP] s teriflunomidom (70 mg u jednokratnoj dozi) smanjila je izloženost teriflunomidu za približno 40%. Rifampicin i drugi poznati snažni induktori citokroma i prijenosnika, kao što su karbamazepin, fenobarbital, fenitoin i gospina trava, moraju se primjenjivati uz oprez tijekom liječenja teriflunomidom.

Kolestiramin ili aktivni ugljen

Osim ako je ubrzana eliminacija poželjna, ne preporučuje se bolesnike koji primaju teriflunomid liječiti kolestiraminom ili aktivnim ugljenom jer oni uzrokuju brzo i značajno smanjenja koncentracije lijeka u plazmi. Smatra se da taj mehanizam djeluje prekidom enterohepatičkog kruženja i/ili gastrointestinalne dijalize teriflunomida.

Farmakokinetičke interakcije teriflunomida s drugim tvarima

Učinak teriflunomida na supstrat izoenzima CYP2C8: repaglinid

Nakon ponovljenih doza teriflunomida srednji C^max repaglinida povećao se 1,7 puta, a srednji AUC 2,4 puta, što upućuje na to da je teriflunomid inhibitor CYP2C8 in vivo. Stoga se lijekovi koji se metaboliziraju putem CYP2C8, poput repaglinida, paklitaksela, pioglitazona ili roziglitazona, moraju primjenjivati uz oprez tijekom liječenja teriflunomidom.

Učinak teriflunomida na oralne kontraceptive: 0,03 mg etinilestradiola i 0,15 mg levonorgestrela Nakon ponovljenih doza teriflunomida povećali su se srednji C^max i AUC^0-24 etinilestradiola (1,58 puta odnosno 1,54 puta), dok se C^max levonorgestrela povećao 1,33 puta, a AUC ^0-24 1,41 puta. Iako se ne očekuje da bi ova interakcija s teriflunomidom mogla negativno utjecati na djelotvornost oralnih kontraceptiva, treba ju uzeti u obzir pri odabiru ili prilagodbi terapije oralnim kontraceptivima u kombinaciji s teriflunomidom.

Učinak teriflunomida na supstrat izoenzima CYP1A2: kofein

Nakon ponovljenih doza teriflunomida srednji C^max kofeina (supstrata CYP1A2) smanjio se za 18%, a srednji AUC za 55%, što upućuje na to da bi teriflunomid mogao biti slab induktor izoenzima CYP1A2 in vivo. Stoga se lijekovi koji se metaboliziraju putem CYP1A2 (poput duloksetina, alosetrona, teofilina i tizanidina) moraju primjenjivati uz oprez tijekom liječenja teriflunomidom, jer on može smanjiti njihovu djelotvornost.

Učinak teriflunomida na varfarin

Ponovljene doze teriflunomida nisu utjecale na farmakokinetiku S-varfarina, što upućuje na to da teriflunomid nije ni inhibitor ni induktor CYP2C9. Međutim, kada se teriflunomid primjenjivao istodobno s varfarinom, primijećeno je smanjenje vršnog internacionalnog normaliziranog omjera (INR) od 25% u odnosu na varfarin primijenjen samostalno. Stoga se preporučuje pomna kontrola i praćenje INR-a kada se varfarin primjenjuje istodobno s teriflunomidom.

Učinak teriflunomida na supstrate organskog anionskog transportera 3 (OAT3)

Nakon ponovljenih doza teriflunomida srednji C^max cefaklora povećao se 1,43 puta, a srednji AUC 1,54 puta, što upućuje na to da je teriflunomid inhibitor OAT3 in vivo. Stoga je potreban oprez kada se teriflunomid primjenjuje istodobno sa supstratima OAT3, kao što su cefaklor, benzilpenicilin, ciprofloksacin, indometacin, ketoprofen, furosemid, cimetidin, metotreksat i zidovudin.

Učinak teriflunomida na BCRP i/ili supstrate organskog anionskog transportnog polipeptida B1 i B3 (OATP1B1/B3)

Nakon ponovljenih doza teriflunomida srednja vrijednost C^max rosuvastatina povećala se 2,65 puta, a AUC 2,51 puta. Međutim, povećanje izloženosti rosuvastatinu u plazmi nije imalo vidljivog utjecaja na aktivnost HMG-CoA reduktaze. Kada se primjenjuje istodobno s teriflunomidom, preporučuje se smanjenje doze rosuvastatina za 50%. Također je potreban oprez kada se teriflunomid primjenjuje istodobno s drugim supstratima BCRP-a (npr. metotreksatom, topotekanom, sulfasalazinom, daunorubicinom, doksorubicinom) i lijekovima iz skupine organskih anionskih transportnih polipeptida, osobito inhibitorima HMG-CoA reduktaze (npr. simvastatinom, atorvastatinom, pravastatinom, metotreksatom, nateglinidom, repaglinidom, rifampicinom). Bolesnike treba pažljivo motriti kako bi se uočili mogući znakovi i simptomi prekomjerne izloženosti lijekovima, a u obzir treba uzeti i smanjenje doza tih lijekova.

Primjena u muškaraca

Rizik od embriofetalne toksičnosti uslijed liječenja muškaraca teriflunomidom smatra se niskim (vidjeti dio 5.3).

Trudnoća

Postoje malobrojni podaci o primjeni teriflunomida u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Teriflunomid može prouzročiti ozbiljne prirođene mane ako se primjenjuje tijekom trudnoće. Teriflunomid je kontraindiciran tijekom trudnoće (vidjeti dio 4.3).

Žene reproduktivne dobi moraju koristiti djelotvornu kontracepciju tijekom liječenja i nakon liječenja, sve dok je razina teriflunomida u plazmi iznad 0,02 mg/l. Tijekom tog razdoblja žena treba s nadležnim liječnikom razgovarati o planovima za prekid kontracepcije ili promjenu metode kontracepcije. Djevojčicama i/ili njihovim roditeljima/njegovateljima mora se objasniti potreba da se obrate nadležnom liječniku čim djevojčica dobije menstruaciju tijekom liječenja teriflunomidom.

Mora se osigurati savjetovanje o kontracepciji i mogućim rizicima za plod za sve nove bolesnice reproduktivne dobi. Potrebno je razmotriti upućivanje ginekologu.

Bolesnicu se mora upozoriti da u slučaju bilo kakvog kašnjenja menstruacije ili bilo kojeg drugog razloga zbog kojeg se sumnja na trudnoću mora prekinuti liječenje teriflunomidom i odmah se obratiti liječniku radi testiranja na trudnoću. Ako je test na trudnoću pozitivan, liječnik i bolesnica moraju razgovarati o rizicima za trudnoću. Moguće je da se brzim snižavanjem razine teriflunomida u krvi primjenom postupka ubrzane eliminacije, opisanog u nastavku, pri prvom kašnjenju menstruacije može smanjiti rizik za plod.

U žena koje primaju teriflunomid i koje žele zatrudnjeti treba prekinuti primjenu lijeka, a preporučuje se i primjena postupka ubrzane eliminacije kako bi se što prije postigla koncentracija manja od

0,02 mg/l (vidjeti u nastavku).

Bez postupka ubrzane eliminacije očekuje se da će koncentracija teriflunomida u plazmi biti iznad 0,02 mg/l tijekom prosječno 8 mjeseci, iako u pojedinih bolesnika može biti potrebno i do 2 godine kako bi se koncentracija lijeka u plazmi spustila ispod 0,02 mg/l. Stoga se prije pokušaja začeća moraju izmjeriti koncentracije teriflunomida u plazmi. Kada izmjerena koncentracija teriflunomida u plazmi bude manja od 0,02 mg/l, koncentraciju u plazmi ponovno se mora izmjeriti nakon razdoblja od najmanje 14 dana. Ako su obje izmjerene koncentracije u plazmi ispod 0,02 mg/l, ne očekuje se rizik za plod.

Za dodatne informacije o ispitivanju uzoraka obratite se nositelju odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet ili njegovom lokalnom predstavniku (vidjeti dio 7).

Postupak ubrzane eliminacije

Nakon prekida liječenja teriflunomidom:

• može se primijeniti kolestiramin u dozi od 8 g triput na dan tijekom 11 dana ili kolestiramin u dozi od 4 g triput na dan, ako se kolestiramin u dozi od 8 g triput na dan ne podnosi dobro

• alternativno se primjenjuje 50 g aktivnog ugljena u prahu svakih 12 sati tijekom 11 dana

Međutim, nakon bilo kojega od navedenih dvaju postupka ubrzane eliminacije rezultate također treba provjeriti dvjema zasebnim pretragama u razmaku od najmanje 14 dana te pričekati najmanje

1,5 mjeseci od prve pojave koncentracije u plazmi ispod 0,02 mg/l do začeća.

I kolestiramin i aktivni ugljen u prahu mogu utjecati na apsorpciju estrogena i progesterona pa se ne može jamčiti pouzdana zaštita od trudnoće primjenom oralnih kontraceptiva tijekom postupka ubrzane eliminacije kolestiraminom ili aktivnom ugljenom u prahu. Preporučuje se primjena alternativnih kontracepcijskih metoda.

Dojenje

Ispitivanja na životinjama pokazala su da se teriflunomid izlučuje u mlijeko. Teriflunomid je kontraindiciran tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3).

Plodnost

Rezultati ispitivanja na životinjama nisu pokazali utjecaj na plodnost (vidjeti dio 5.3). Premda nedostaju podaci u ljudi, ne očekuje se učinak na plodnost u muškaraca i žena.

Teriflunomid ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. U slučaju nuspojava poput omaglice, koja je primijećena kod primjene leflunomida, ishodišnog spoja, bolesniku može biti smanjena sposobnost koncentracije i ispravnog reagiranja. U takvim slučajevima bolesnici se moraju suzdržati od upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće prijavljene nuspojave u bolesnika liječenih teriflunomidom (7 mg i 14 mg) bile su sljedeće: glavobolja (17,8%, 15,7%), proljev (13,1%, 13,6%), povišene vrijednosti ALT-a (13%, 15%), mučnina (8%, 10,7%) i alopecija (9,8%, 13,5%). Općenito su glavobolja, proljev, mučnina i alopecija bili blagi do umjereni i prolazni te nisu često uzrokovali prekid liječenja.

Teriflunomid je glavni metabolit leflunomida. Sigurnosni profil leflunomida u bolesnika koji boluju od reumatoidnog artritisa ili psorijatičnog artritisa može biti relevantan kada se teriflunomid propisuje oboljelima od multiple skleroze.

Tablični prikaz nuspojava

Teriflunomid je ispitivan u ukupno 2267 bolesnika izloženih teriflunomidu (1155 teriflunomidu u dozi od 7 mg i 1112 teriflunomidu u dozi od 14 mg) primijenjenom jedanput na dan tijekom medijana od približno 672 dana u četiri placebom kontrolirana ispitivanja (1045 bolesnika primala su teriflunomid u dozi od 7 mg, a 1002 u dozi od 14 mg) i jednom ispitivanju s aktivnim usporednim lijekom (110 bolesnika u svakoj skupini liječenoj teriflunomidom), u kojima su sudjelovali odrasli bolesnici s relapsnim oblicima MS-a (relapsnom multiplom sklerozom, RMS).

U nastavku su prikazane nuspojave prijavljene kod primjene teriflunomida u placebom kontroliranim ispitivanjima, prijavljene za teriflunomid od 7 mg ili 14 mg iz kliničkih ispitivanja u odraslih bolesnika. Učestalost pojavljivanja definirana je sljedećim kategorijama: vrlo često (≥ 1/10), često

(≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake kategorije učestalosti nuspojave su navedene u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

a: vidjeti dio s detaljnim opisom

b: vidjeti dio 4.4

c: učestalost je „česta“ u djece prema kontroliranom kliničkom ispitivanju u pedijatrijskih bolesnika; učestalost je „manje česta“ u odraslih

Opis odabranih nuspojava

Alopecija

Alopecija je prijavljena kao prorjeđivanje kose, smanjena gustoća kose, gubitak kose (povezan ili nepovezan s promjenom teksture kose) u 13,9% bolesnika liječenih teriflunomidom u dozi od 14 mg u usporedbi s 5,1% bolesnika koji su primali placebo. Većina slučajeva opisana je kao raširena ili generalizirana pojava na tjemenu (nije prijavljen potpun gubitak kose), koja se najčešće javila tijekom prvih 6 mjeseci, a povukla se u 121 od 139 (87,1%) bolesnika liječenih teriflunomidom u dozi od

14 mg. Prekid liječenja zbog alopecije iznosio je 1,3% u skupini koja je primala teriflunomid u dozi od 14 mg, naspram 0,1% u skupini koja je primala placebo.

Učinci na jetru

Tijekom placebom kontroliranih ispitivanja u odraslih bolesnika otkriveno je sljedeće:

Blago povišenje razine transaminaze, ALT manji ili jednak trostrukom GGN-u češće je primijećen u skupinama liječenim teriflunomidom u usporedbi sa skupinama koje su primale placebo. Učestalost povišenja iznad trostrukog GGN-a i više bila je podjednaka u svim liječenim skupinama. Ta povišenja razine transaminaze pojavila su se uglavnom unutar prvih 6 mjeseci liječenja te su se povukla nakon prekida liječenja. Vrijeme oporavka kretalo se u rasponu od nekoliko mjeseci do nekoliko godina.

Učinci na krvni tlak

Tijekom placebom kontroliranih ispitivanja u odraslih bolesnika utvrđeno je sljedeće:

• sistolički krvni tlak bio je > 140 mm Hg u 19,9% bolesnika koji su primali teriflunomid u dozi od 14 mg/dan u usporedbi sa 15,5% bolesnika koji su primali placebo;

• sistolički krvni tlak bio je > 160 mm Hg u 3,8% bolesnika koji su primali teriflunomid u dozi od 14 mg/dan u usporedbi s 2,0% bolesnika koji su primali placebo;

• dijastolički krvni tlak bio je > 90 mm Hg u 21,4% bolesnika koji su primali teriflunomid u dozi od 14 mg/dan u usporedbi sa 13,6% bolesnika koji su primali placebo.

Infekcije

U placebom kontroliranim ispitivanjima u odraslih bolesnika nije primijećena povećana incidencija ozbiljnih infekcija kod primjene teriflunomida u dozi od 14 mg (2,7%) u usporedbi s placebom (2,2%). Ozbiljne oportunističke infekcije javile su se u 0,2% bolesnika u svakoj skupini. Teške infekcije uključujući sepsu, ponekad sa smrtnim ishodom, prijavljene su nakon stavljanja lijeka u promet.

Hematološki učinci

U placebom kontroliranim ispitivanjima teriflunomida u odraslih bolesnika primijećeno je smanjenje srednje vrijednosti broja leukocita (< 15% u odnosu na početne vrijednosti, uglavnom pad broja neutrofila i limfocita), a u nekih je bolesnika to smanjenje bilo još i veće. Smanjenje srednjega broja u odnosu na početne vrijednosti nastupilo je tijekom prvih 6 tjedana, nakon čega se taj broj s vremenom stabilizirao tijekom liječenja, ali pri sniženim razinama (smanjenje manje od 15% u odnosu na početne vrijednosti). Učinak na broj eritrocita (< 2%) i trombocita (< 10%) bio je manje izražen.

Periferna neuropatija

U placebom kontroliranim ispitivanjima u odraslih bolesnika periferna neuropatija, uključujući polineuropatiju i mononeuropatiju (npr. sindrom karpalnog tunela), češće je primijećena u bolesnika koji su uzimali teriflunomid nego u bolesnika koji su primali placebo. U pivotalnim, placebom kontroliranim ispitivanjima incidencija periferne neuropatije potvrđene kliničkim ispitivanjima provodljivosti živaca iznosila je 1,9% (17 od 898 bolesnika) kod primjene teriflunomida u dozi od 14 mg u usporedbi s 0,4% (4 od 898) bolesnika koji su primali placebo. Liječenje je prekinuto u

5 bolesnika s perifernom neuropatijom koji su uzimali teriflunomid u dozi od 14 mg. Oporavak nakon prekida liječenja prijavljen je u 4 od tih bolesnika.

Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine (uključujući ciste i polipe)

Iskustvo iz kliničkih ispitivanja nije pokazalo povećan rizik od malignih bolesti kod primjene teriflunomida. Rizik od malignih bolesti, osobito limfoproliferativnih poremećaja, povećan je kod primjene nekih drugih lijekova koji utječu na imunološki sustav (učinak skupine).

Teške kožne reakcije

Tijekom primjene teriflunomida nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi teških kožnih reakcija (vidjeti dio 4.4).

Astenija

U placebom kontroliranim ispitivanjima u odraslih bolesnika učestalost astenije bila je 2,0% u skupini koja je primala placebo, 1,6% u skupini koja je primala 7 mg teriflunomida i 2,2% u skupini koja je primala 14 mg teriflunomida.

Psorijaza

U placebom kontroliranim ispitivanjima učestalost psorijaze bila je 0,3% u skupini koja je primala placebo, 0,3% u skupini koja je primala 7 mg teriflunomida i 0,4% u skupini koja je primala 14 mg teriflunomida.

Poremećaji probavnog sustava

Nakon stavljanja teriflunomida u promet, pankreatitis, uključujući slučajeve nekrotizirajućeg pankreatitisa i pseudociste gušterače, nije često prijavljen u odraslih. Pankreatični događaji mogu se javiti bilo kada tijekom liječenja teriflunomidom, što može dovesti do hospitalizacije i/ili zahtijevati korektivno liječenje.

Pedijatrijska populacija

Ispitivani sigurnosni profil u pedijatrijskih bolesnika (od 10 do 17 godina) koji su svaki dan primali teriflunomid općenito je bio sličan onome u odraslih bolesnika. Međutim, u ispitivanju pedijatrijskih bolesnika (166 bolesnika: 109 u skupini koja je primala teriflunomid i 57 u skupini koja je primala placebo), slučajevi pankreatitisa prijavljeni su u 1,8% (2/109) bolesnika liječenih teriflunomidom za

razliku od skupine koja je primala placebo u kojoj, u dvostruko slijepoj fazi, nije bilo prijavljenih slučajeva. Jedan od tih slučajeva doveo je do hospitalizacije i zahtijevao je korektivno liječenje. U pedijatrijskih bolesnika liječenih teriflunomidom u otvorenoj fazi ispitivanja, prijavljena su 2 dodatna slučaja pankreatitisa (jedan je bio prijavljen kao ozbiljan događaj, a drugi nije bio ozbiljan te je bio blagog intenziteta) i jedan slučaj ozbiljnog akutnog pankreatitisa (sa pseudo-papilomom). Pankreatitis je doveo do hospitalizacije u dva od ta 3 bolesnika. Klinički simptomi su uključivali bol u abdomenu, mučninu i/ili povraćanje, a razine serumskih amilaza i lipaza bile su povišene. Svi su se bolesnici oporavili nakon prekida liječenja, postupka ubrzane eliminacije (vidjeti dio 4.4) i korektivnog liječenja.

Sljedeće nuspojave češće su prijavljivane u pedijatrijskoj populaciji nego u odrasloj populaciji:

• Alopecija je prijavljena u 22,0% bolesnika liječenih teriflunomidom nasuprot 12,3% bolesnika liječenih placebom.

• Infekcije su prijavljene u 66,1% bolesnika liječenih teriflunomidom nasuprot 45,6% bolesnika liječenih placebom. Među njima su nazofaringitis i infekcije gornjih dišnih puteva češće prijavljeni kod primjene teriflunomida.

• Povećanje razine kreatin-fosfokinaze (CPK) prijavljeno je u 5,5% bolesnika liječenih teriflunomidom nasuprot 0% bolesnika liječenih placebom. Većina slučajeva bila je povezana sa zabilježenom tjelesnom vježbom.

• Parestezija je prijavljena u 11,0% bolesnika liječenih teriflunomidom nasuprot 1,8% bolesnika liječenih placebom.

• Bol u abdomenu prijavljena je u 11,0% bolesnika liječenih teriflunomidom nasuprot 1,8% bolesnika liječenih placebom.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Simptomi

Nema iskustva s predoziranjem niti trovanjem teriflunomidom u ljudi. Teriflunomid u dozi od 70 mg na dan primjenjivan je tijekom najviše 14 dana u zdravih ispitanika. Nuspojave su bile sukladne sigurnosnom profilu teriflunomida u bolesnika s multiplom sklerozom.

Liječenje

U slučaju značajnog predoziranja ili toksičnosti, preporučuje se primjena kolestiramina ili aktivnog ugljena za ubrzavanje eliminacije. Preporučeni postupak eliminacije je primjena kolestiramina u dozi od 8 g triput na dan tijekom 11 dana. Ako se ta doza ne podnosi dobro, može se primijeniti kolestiramin u dozi od 4 g triput na dan tijekom 11 dana. Ako kolestiramin nije dostupan, alternativno se može primijeniti aktivni ugljen u dozi od 50 g dvaput na dan tijekom 11 dana. Osim toga, ako je to potrebno zbog podnošljivosti, kolestiramin ili aktivni ugljen ne moraju se primjenjivati tijekom uzastopnih dana (vidjeti dio 5.2).