Emtenef 600 mg/200 mg/245 mg filmom obložene tablete

Emtenef je kombinacija fiksne doze efavirenza, emtricitabina i tenofovirdizoproksila. Indiciran je za liječenje odraslih osoba u dobi od 18 godina i više, koje su inficirane humanim virusom imunodeficijencije-1 (HIV-1), s virološkom supresijom razina HIV-1 RNA na < 50 kopija/ml na trenutnoj kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji tijekom više od tri mjeseca. Prije započinjanja prvog režima antiretrovirusnog liječenja, pacijenti nisu smjeli doživjeti virološki neuspjeh na bilo koju raniju antiretrovirusnu terapiju i mora biti ustanovljeno da nisu nosili sojeve virusa s mutacijama koje pokazuju značajnu rezistenciju na bilo koju od tri komponente koje sadržava Emtenef (vidjeti dio 4.4 i 5.1).

Dokaz koristi kombinacije fiksne doze efavirenza/emtricitabina/tenofovirdizoproksila prvenstveno se temelji na podacima 48-tjednog kliničkog ispitivanja u kojem su pacijenti sa stabilnom virološkom supresijom na kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji prešli na uzimanje kombinacije fiksne doze efavirenza/emtricitabina/tenofovirdizoproksila (vidjeti dio 5.1). Trenutno nema dostupnih podataka iz kliničkih ispitivanja kombinacije fiksne doze efavirenza/emtricitabina/tenofovirdizoproksila na pacijentima koji nisu bili prethodno liječeni, kao niti na onima sa značajnim prethodnim liječenjima.

Nema dostupnih podataka koji bi poduprli primjenu kombinacije efavirenza, emtricitabina i tenofovirdizoproksila i drugih antiretrovirusnih tvari.

Terapiju mora započeti liječnik s iskustvom u liječenju infekcije HIV-om. Doziranje

Odrasli

Preporučena doza Emtenefa je jedna tableta dnevno primijenjena peroralno.

Ako pacijent propusti uzeti dozu Emtenefa, a prošlo je manje od 12 sati od uobičajenog vremena uzimanja, pacijent treba što prije uzeti Emtenef i potom ga nastaviti uzimati prema svom normalnom rasporedu. Ako pacijent propusti uzeti dozu Emtenefa, a prošlo je više od 12 sati i uskoro je vrijeme za

uzimanje sljedeće doze, pacijent ne treba uzeti propuštenu dozu nego jednostavno nastaviti uzHimatAi L M E D

lijek prema svom uobičajenom rasporedu.

1

U slučaju da pacijent povraća unutar 1 sata od uzimanja Emtenefa, treba uzeti još jednu tabletu. Ako pacijent povraća nakon više od 1 sata od uzimanja Emtenefa, nije potrebno uzeti još jednu dozu.

Preporučuje se uzimanje Emtenefa na prazan želudac jer hrana može povećati izloženost efavirenzu i može dovesti do povećane učestalosti nuspojava (vidjeti dio 4.4 i 4.8). Kako bi se povećala tolerancija na efavirenz s obzirom na nuspojave na živčanom sustavu, preporučuje se uzimanje prije spavanja (vidjeti dio 4.8).

Predviđa se izloženost tenofoviru (AUC) približno 30% manja nakon uzimanja Emtenefa na prazan želudac, u usporedbi s uzimanjem pojedinačne komponente tenofovirdizoproksila s hranom (vidjeti dio 5.2). Podaci o kliničkim učincima smanjenja farmakokinetičke izloženosti nisu dostupni. U pacijenata s virološkom supresijom može se očekivati ograničen klinički značaj ovog smanjenja (vidjeti dio 5.1).

Kada je indiciran prekid terapije jednom od komponenti Emtenefa ili kada je nužno prilagođavanje doze, postoje odvojeni pripravci efavirenza, emtricitabina i tenofovirdizoproksila. Molimo pročitajte Sažetke opisa svojstava lijeka tih lijekova.

U slučaju prekida terapije Emtenefom, nužno je uzeti u obzir dugo poluvrijeme efavirenza (vidjeti dio 5.2) te duga unutarstanična poluvremena emtricitabina i tenofovira. Zbog varijabilnosti ovih parametara među pacijentima i mogućnosti razvoja rezistencije moraju se konzultirati smjernice za liječenje inficiranih HIV-om, a treba uzeti u obzir i razlog prekida terapije.

Prilagođavanje doze: Ako se Emtenef istovremeno primjenjuje s rifampicinom u pacijenata tjelesne težine 50 kg ili više, može se uzeti u obzir davanje dodatnih 200 mg efavirenza dnevno (ukupno 800 mg) (vidjeti dio 4.5).

Posebne populacije

Starije osobe

Emtenef se starijim osobama treba davati uz oprez (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega

Ne preporučuje se davanje Emtenefa pacijentima s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina (CrCl) < 50 ml/min). U pacijenata s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega nužno je prilagođavanje intervala doziranja emtricitabina i tenofovirdizoproksila što se ne može postići kombiniranom tabletom (vidjeti dio 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Farmakokinetika kombinacije fiksne doze efavirenza/emtricitabina/tenofovirdizoproksila nije ispitana u pacijenata s oštećenjem funkcije jetre. Pacijenti s blagim oštećenjem jetre (Child-Pugh-Turcotte (CPT), stadij A) mogu se liječiti uobičajenom preporučenom dozom Emtenefa (vidjeti dio 4.3, 4.4 i 5.2). Nužno je pomno pratiti dolazi li u pacijenata do razvoja nuspojava, naročito do simptoma na živčanom sustavu povezanih s efavirenzom (vidjeti dio 4.3 i 4.4).

Ako se prekine liječenje Emtenefom u pacijenata koji su istovremeno inficirani virusima HIV-a i HBV-a te pacijente treba pomno nadzirati zbog pojave znakova egzacerbacije hepatitisa (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost kombinacije fiksne doze efavirenza/emtricitabina/tenofovirdizoproksila u djece mlađe od 18 godina nisu ustanovljene (vidjeti dio 5.2).

Način primjene

Tablete Emtenefa treba cijele progutati s vodom, jednom dnevno.

H A L M E D

Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Teško oštećenje jetre (CPT, stadij C) (vidjeti dio 5.2).

Istovremena primjena s terfenadinom, astemizolom, cisapridom, midazolamom, triazolamom, pimozidom, bepridilom ili ergot alkaloidima (na primjer, ergotamin, dihidroergotamin, ergonovin i metilergonovin). Kompeticija efavirenza za citokrom P450 (CYP) 3A4 može dovesti do inhibicije metabolizma i stvoriti mogućnost ozbiljnih i/ili po život opasnih nuspojava (na primjer, srčanih aritmija, produljene sedacije ili respiratorne depresije) (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena s elbasvirom/grazoprevirom zbog očekivanih značajnih smanjenja koncentracija elbasvira i grazoprevira u plazmi. Do ovog učinka dolazi zbog indukcije CYP3A4 ili P-glikoproteina (P-gp) efavirenzom i može dovesti do gubitka terapijskog učinka elbasvira/grazoprevira (vidjeti

dio 4.5).

Istovremena primjena s vorikonazolom. Efavirenz značajno smanjuje koncentraciju vorikonazola u plazmi, dok vorikonazol značajno povećava koncentraciju efavirenza u plazmi. Budući da je Emtenef kombinirani lijek s fiksnim dozama, doza efavirenza ne može se mijenjati (vidjeti dio 4.5).

Istovremena primjena s biljnim preparatima koji sadržavaju gospinu travu (Hypericum perforatum) zbog rizika smanjenih koncentracija plazme i smanjenih kliničkih učinaka efavirenza (vidjeti dio 4.5).

Primjena u bolesnika koji imaju:

• u obiteljskoj anamnezi iznenadnu smrt ili kongenitalno produljenje QTc intervala na elektrokardiogramu ili neko drugo kliničko stanje za koje je poznato da produljuje QTc interval

• anamnezu simptomatskih srčanih aritmija ili klinički značajne bradikardije ili kongestivnog srčanog zatajenja popraćenog smanjenom ejekcijskom frakcijom lijeve klijetke

• teške poremećaje ravnoteže elektrolita, npr. hipokalijemiju ili hipomagnezijemiju.

  Istodobna primjena s lijekovima za koje je poznato da produljuju QTc interval (proaritmici). Ti lijekovi uključuju:

• antiaritmike skupina IA i III

• neuroleptike, antidepresive

• određene antibiotike uključujući neke lijekove iz sljedećih skupina: makrolidi, fluorokinoloni, antimikotici derivati imidazola i triazola

• određeni nesedacijski antihistaminici (terfenadin, astemizol)

• cisaprid

• flekainid

• određene antimalarike

• metadon (vidjeti dijelove 4.4, 4.5 i 5.1).

Istovremena primjena s drugim lijekovima

Emtenef se, kao fiksna kombinacija, ne smije primjenjivati istovremeno s drugim lijekovima koji sadržavaju iste aktivne sastojke, emtricitabin ili tenofovirdizoproksil.

Emtenef se ne smije istovremeno primjenjivati s lijekovima koji sadrže efavirenz, osim kada je to potrebno zbog prilagodbe doze, npr. s rifampicinom (vidjeti dio 4.2). Zbog sličnosti s emtricitabinom, Emtenef se ne smije primjenjivati zajedno s drugim analozima citidina, kao što je lamivudin (vidjeti dio 4.5). Emtenef se ne smije primjenjivati istovremeno s adefovirdipivoksilom ili s lijekovima koji sadrže tenofoviralafenamid.

Ne preporučuje se istovremena primjena Emtenefa i didanozina (vidjeti dio 4.5).

H A L M E D

Istovremena primjena Emtenefa i sofosbuvira/velpatasvira ili sofosbuvira/velpatasvira/voksilaprevira se ne preporučuje jer se očekuje da će se koncentracija velpatasvira i voksilaprevira u plazmi smanjiti nakon istovremene primjene s efavirenzom što će dovesti do smanjenog terapijskog djelovanja sofosbuvira/velpatasvira ili sofosbuvira/velpatasvira/voksilaprevira (vidjeti dio 4.5).

Nema dostupnih podataka o sigurnosti i djelotvornosti kombinacije fiksne doze efavirenza/emtricitabina/tenofovirdizoproksila u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim tvarima.

Ne preporučuje se istovremena primjena ekstrakta Ginko biloba (vidjeti dio 4.5). Prelazak s režima antiretrovirusne terapije na osnovi inhibitora proteaze (IP)

Trenutno raspoloživi podaci ukazuju na sljedeći trend: u pacijenata koji se liječe režimom

antiretrovirusne terapije na osnovi inhibitora proteaze prelazak na kombinaciju fiksne doze efavirenza/emtricitabina/tenofovirdizoproksila može dovesti do smanjenog odgovora na terapiju (vidjeti dio 5.1). Te pacijenate nužno je pomno pratiti radi mogućnosti povećanja virusnog opterećenja te, budući da se sigurnosni profil efavirenza razlikuje od profila inhibitora proteaze, nuspojava.

Oportunističke infekcije

U pacijenata koji primaju Emtenef ili neku drugu antiretrovirusnu terapiju mogu se i dalje razvijati oportunističke infekcije i druge komplikacije infekcije HIV-om, pa bi zbog toga trebali ostati pod strogim kliničkim nadzorom liječnika koji imaju iskustva u liječenju pacijenata s bolestima povezanim s HIV-om.

Prijenos HIV–a

Iako je dokazano da učinkovita virusna supresija antiretrovirusnom terapijom značajno smanjuje rizik od prijenosa bolesti spolnim putem, ne može se isključiti rezidualni rizik. Treba poduzeti mjere opreza za sprječavanje prijenosa bolesti u skladu s nacionalnim smjernicama.

Učinak hrane

Uzimanje Emtenefa s hranom može povećati izloženost efavirenzu (vidjeti dio 5.2) te može dovesti do povećane učestalosti nuspojava (vidjeti dio 4.8). Preporučuje se uzimanje Emtenefa na prazan želudac, po mogućnosti prije spavanja.

Bolest jetre

Nisu ustanovljene farmakokinetika, sigurnost i djelotvornost kombinacije fiksne doze efavirenza/emtricitabina/tenofovirdizoproksila u pacijenata sa značajnim postojećim oštećenjima funkcije jetre (vidjeti dio 5.2). Emtenef je kontraindiciran u pacijenata s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.3) i ne preporučuje se pacijentima s umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Budući da se efavirenz primarno metabolizira u sustavu CYP, nužna je pažnja pri davanju Emtenefa pacijentima s blagim oštećenjem jetre. Te pacijenate nužno je pomno pratiti radi pojave nuspojava efavirenza, naročito simptoma na živčanom sustavu. Nužno je periodički vršiti laboratorijske testove kako bi se procjenila njihova bolest jetre (vidjeti dio 4.2).

Pacijenti s otprije postojećim poremećajem funkcije jetre, uključujući kronični aktivni hepatitis, imaju povećanu učestalost abnormalnosti funkcije jetre tijekom kombinirane antiretrovirusne terapije (combination antiretroviral therapy, CART), pa ih treba nadzirati u skladu sa standardnom praksom. Postoje li dokazi o pogoršanju bolesti jetre ili stalno povišenje serumskih transaminaza za više od 5 puta iznad gornje granice normalnog raspona, nužno je odmjeriti koristi nastavka terapije Emtenefom naprema mogućim rizicima značajne toksičnosti za jetru. U tih pacijenata mora se razmotriti privremeni ili trajni prekid terapije (vidjeti dio 4.8).

Nadzor jetrenih enzima preporučuje se i u pacijenata koji primaju druge lijekove uz koje je vezana toksičnost za jetru.

Promjene u funkciji jetre

Iz razdoblja nakon stavljanja lijeka u promet postoje izvješća o zatajenju jetre i u pacijenata bez prethodno postojećih bolesti jetre ili drugih prepoznatljivih faktora rizika (vidjeti dio 4.8). Nužno je uzeti u obzir nadzor jetrenih enzima kod svih pacijenata, bez obzira na prethodna postojeća oštećenja funkcije jetre ili druge faktore rizika.

H A L M E D

Pacijenti s istovremenom infekcijom virusom HIV-a i virusom hepatitisa B (HBV) ili C (HCV) Pacijenti s kroničnim hepatitisom B ili C liječeni CART-om izloženi su povećanom riziku od teških i potencijalno smrtonosnih jetrenih nuspojava.

U cilju optimalnog liječenja infekcije HIV-om u pacijenata koji su istovremeno zaraženi virusom HBV-a, liječnici se trebaju pridržavati trenutno važećih smjernica za liječenje HIV-a.

U slučaju istovremene antivirusne terapije hepatitisa B ili C, molimo također pročitajte Sažetak opisa svojstava lijeka za te lijekove.

Nije utvrđena sigurnost i djelotvornost primjene kombinacije fiksne doze efavirenza/emtricitabina/tenofovirdizoproksila u liječenju kronične infekcije virusom HBV-a. Emtricitabin i tenofovir su u farmakodinamičkim ispitivanjima pojedinačno i u kombinaciji pokazali aktivnost protiv HBV-a (vidjeti dio 5.1). Ograničeno kliničko iskustvo navodi na zaključak da emtricitabin i tenofovirdizoproksil posjeduju anti-HBV aktivnost kada se upotrebljavaju u antiretrovirusnoj kombiniranoj terapiji za kontrolu infekcije HIV-om. Prekid liječenja Emtenefom u pacijenata istovremeno inficiranih HIV-om i HBV-om može biti povezan s teškim akutnim egzacerbacijama hepatitisa. Pacijente istovremeno inficirane HIV-om i HBV-om koji prekinu liječenje ovim lijekom treba pažljivo klinički i laboratorijski pratiti najmanje četiri mjeseca nakon prekida liječenja Emtenefom. Ako je to prikladno, može biti opravdano nastaviti terapiju za hepatitis B. U pacijenata s uznapredovalom bolesti jetre ili cirozom jetre ne preporučuje se prekid liječenja, jer egzacerbacija hepatitisa nakon liječenja može dovesti do dekompenzacije jetre.

Produljenje QTc intervala

Opaženo je produljenje QTc intervala kod primjene efavirenza (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1). Za bolesnike s povećanim rizikom od torsade de pointes ili koji primaju lijekove za koje je poznat rizik od razvoja torsade de pointes potrebno je razmotriti zamjenu za lijek Emtenef.

Psihijatrijski simptomi

Postoje izvješća o psihijatrijskim nuspojavama u pacijenata koji su uzimali efavirenz. Čini se da u pacijenata s postojećim psihijatrijskim poremećajima postoji veći rizik od ozbiljnih psihijatrijskih nuspojava. Posebno je uočena češća teška depresija u osoba s depresijom u anamnezi. Iz razdoblja nakon stavljanja lijeka u promet postoje izvješća o teškoj depresiji, samoubojstvu, halucinacijama, ponašanju sličnome psihozi i katatoniji. Pacijente treba uputiti da se, osjete li simptome poput teške depresije, psihoze ili samoubilačkih ideja, moraju odmah obratiti svojem liječniku radi procjene moguće povezanosti tih simptoma s upotrebom efavirenza te, radi utvrđivanja nadmašuje li rizik uslijed nastavka terapije koristi od terapije (vidjeti dio 4.8).

Simptomi živčanog sustava

U pacijenata koji su tijekom kliničkih ispitivanja primali 600 mg efavirenza dnevno često su uočene nuspojave koje između ostalog uključuju vrtoglavicu, nesanicu, somnolenciju, smanjenu koncentraciju i abnormalne snove. Vrtoglavica je uočena i u kliničkim ispitivanjima s emtricitabinom i tenofovirdizoproksilom. U kliničkim ispitivanjima s emtricitabinom prijavljeni su slučajevi glavobolje (vidjeti dio 4.8). Simptomi na živčanom sustavu povezani s efavirenzom obično počinju tijekom prvog, ili prva dva dana terapije i uglavnom nestaju nakon prva dva do četiri tjedna. Pacijentima treba objasniti da će, ukoliko se pojave, ti uobičajeni simptomi biti ublaženi tijekom trajanja terapije te da se na temelju njih ne može predvidjeti naknadna pojava bilo kakvih manje čestih psihijatrijskih simptoma.

Napadaji

U pacijenata koji primaju efavirenz uočene su konvulzije, obično uz pozitivnu anamnezu napadaja. U pacijenata koji istovremeno primaju antikonvulzivne lijekove koji se primarno metaboliziraju u jetri, poput fenitoina, karbamazepina i fenobarbitala, može postojati potreba za povremenom kontrolom razine ovih lijekova u plazmi. U ispitivanju interakcija među lijekovima, koncentracije karbamazepina u plazmi smanjile su se kada je karbamazepin primjenjivan istovremeno s efavirenzom (vidjeti dio 4.5). Oprez je potreban kod svih pacijenata s napadajima u anamnezi.

Oštećenje funkcije bubrega

Ne preporučuje se davanje Emtenefa pacijentima s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 50 ml/min). U pacijenata s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega nužno je prilagođavanje doziranja tenofovirdizoproksila, što se ne može postići kombiniranom tabletom (vidjeti dio 4.2 i 5.2). Treba izbjegavati primjenu ovog lijeka istovremeno s primjenoHm ilAi

L M E D

neposredno nakon primjene nefrotoksičnog lijeka. Ako se ne može izbjeći istovremena primjena ^{10 - 11 - 2022}

Emtenefa i nefrotoksičnih lijekova (npr. aminoglikozida, amfotericina B, foskarneta, ganciklovira, pentamidina, vankomicina, cidofovira, interleukina-2), nužno je jednom tjedno provjeravati funkciju bubrega (vidjeti dio 4.5).

Zabilježeni su slučajevi akutnog zatajenja bubrega u pacijenata s čimbenicima rizika za oštećenje funkcije bubrega koji su liječeni tenofovirdizoproksilom nakon uvođenja visokih doza ili više nesteroidnih antiinflamatornih lijekova (NSAIL). Ako se Emtenef primjenjuje istovremeno s NSAIL- om, potrebno je provjeravati funkciju bubrega na odgovarajući način.

Pri primjeni tenofovirdizoproksila u kliničkoj praksi, zabilježeno je zatajenje bubrega, oštećenje funkcije bubrega, povišen kreatinin, hipofosfatemija i proksimalna tubulopatija (uključujući Fanconijev sindrom) (vidjeti dio 4.8).

Preporučuje se izračunati klirens kreatinina u svih pacijenata prije nego se započne terapija Emtenefom te pratiti funkciju bubrega (klirens kreatinina i razinu fosfata u serumu) nakon dva do četiri tjedna liječenja, nakon tri mjeseca liječenja i svakih tri do šest mjeseci nakon toga u pacijenata bez bubrežnih čimbenika rizika. U pacijenata s anamnezom bubrežne disfunkcije ili rizikom od oštećenja funkcije bubrega potrebno je češće pratiti funkciju bubrega.

Ako je razina fosfata u serumu < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) ili ako se klirens kreatinina smanji na

< 50 ml/min u bilo kojeg pacijenta koji prima Emtenef, unutar jednoga tjedna treba ponovno ocijeniti funkciju bubrega, uključujući mjerenja koncentracije glukoze u krvi, kalija u krvi i glukoze u mokraći (vidjeti dio 4.8, proksimalna tubulopatija). Budući da je Emtenef kombinirani lijek i intervali doziranja pojedinačnih komponenti ne mogu se mijenjati, liječenje Emtenefom mora se prekinuti u pacijenata u kojih je klirens kreatinina smanjen na < 50 ml/min ili u kojih je razina fosfata u serumu sniženi na < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Prekid liječenja Emtenefom također treba razmotriti u slučaju progresivnog slabljenja funkcije bubrega ako se nije utvrdio niti jedan drugi uzrok. Kada je indiciran prekid terapije jednom od komponenti Emtenefa ili ako je potrebno prilagoditi dozu, postoje odvojeni pripravci efavirenza, emtricitabina i tenofovirdizoproksila.

Učinci na kosti

Abnormalnosti na kostima poput osteomalacije, koje se mogu manifestirati kao postojana ili pogoršavajuća koštana bol i koje rijetko mogu pridonijeti prijelomima, mogu biti povezane s tenofovirdizoproksil-induciranom proksimalnom bubrežnom tubulopatijom (vidjeti dio 4.8).

Tenofovirdizoproksil također može uzrokovati smanjenje mineralne gustoće kosti (engl. bone mineral density, BMD).

U kontroliranom kliničkom ispitivanju koje je trajalo 144 tjedna i u kojem je uspoređivan tenofovirdizoproksil sa stavudinom u kombinaciji s lamivudinom i efavirenzom u pacijenata koji prethodno nisu bili liječeni antiretrovirusnim lijekovima, u obje je liječene skupine zapaženo malo smanjenje mineralne gustoće kosti kuka i kralježnice. Smanjenje mineralne gustoće kosti kralježnice i promjene koštanih biomarkera od početne vrijednosti bile su pri 144 tjedna značajno veće u skupini liječenoj tenofovirdizoproksilom. Smanjenje mineralne gustoće kosti kuka bilo je značajno veće u toj skupini do 96-og tjedna. Međutim, tijekom 144 tjedna nije bilo povećanog rizika od prijeloma ili znakova klinički važnih abnormalnosti kosti u ovom ispitivanju.

U drugim ispitivanjima (prospektivnim i presječnim), najizraženija smanjenja BMD-a bila su opažena u pacijenata liječenih tenofovirdizoproksilom u sklopu režima koji je sadržavao pojačan inhibitor proteaze. Općenito, s obzirom na koštane abnormalnosti povezane s tenofovirdizoproksilom i ograničenja dugoročnih podataka o utjecaju tenofovirdizoproksila na zdravlje kosti i rizik prijeloma, u pacijenata s osteoporozom i visokim rizikom od prijeloma potrebno je razmotriti druge režime liječenja.

U slučaju sumnje ili potvrđene koštane abnormalnosti, potrebno je odgovarajuće se konzultirati.

Reakcije na koži

Zabilježen je blag do umjeren osip pri uzimanju pojedinačnih komponenti kombinacije fiksneHdozAe

L M E D

efavirenza/emtricitabina/tenofovirdizoproksila. Osip povezan s komponentom efavirenzom običn¹o^{0 - 11 - 2022}

nestaje u nastavku terapije. Odgovarajući antihistaminici i/ili kortikosteroidi mogu poboljšati podnošljivost i ubrzati nestajanje osipa. U manje od 1% pacijenata liječenih efavirenzom zabilježen je teški oblik osipa s mjehurima, vlažna deskvamacija ili ulceracija (vidjeti dio 4.8). Incidencija multiformnog eritema ili Stevens-Johnsonovog sindroma bila je približno 0,1%. Primjena Emtenefa mora se prekinuti ako se u pacijenta razvije težak osip povezan s nastajanjem mjehura, deskvamacija, uključenost sluznica ili povišena tjelesna temperatura. Iskustva s efavirenzom u pacijenata koji su prekinuli uzimanje drugih antiretrovirusnih lijekova klase NNRTI ograničena su. Uzimanje Emtenefa ne preporučuje se pacijentima u kojih se tijekom uzimanja NNRTI lijekova pojavila po život opasna kožna reakcija (npr. Stevens-Johnsonov sindrom).

Tjelesna težina i metabolički parametri

Povećanje tjelesne težine i razina lipida i glukoze u krvi mogu se pojaviti tijekom antiretrovirusne terapije. Te promjene mogu biti djelomično povezane s kontrolom bolesti i stilom života. Za lipide, u nekim slučajevima postoji dokaz o učinku liječenja, dok za debljanje nema čvrstog dokaza povezanog s bilo kojim posebnim liječenjem. Za nadzor lipida i glukoze u krvi date su preporuke u utvrđenim smjernicama za liječenje HIV-a. Poremećaje lipida potrebno je prikladno klinički liječiti.

Poremećaj funkcije mitohondrija nakon izloženosti in utero

Analozi nukleozida i nukleotida mogu u različitom stupnju utjecati na funkciju mitohondrija, a taj je utjecaj najizraženiji uz stavudin, didanozin i zidovudin. Postoje izvješća o poremećaju funkcije mitohondrija kod HIV-negativne dojenčadi koja je bila in utero i/ili postnatalno izložena analozima nukleozida; ova izvješća su se pretežno odnosila na liječenje režimima koji su sadržavali zidovudin. Glavne zabilježene nuspojave su hematološki poremećaji (anemija, neutropenija) i metabolički poremećaji (hiperlaktatemija, hiperlipazemija). Ti su događaji često bili prolazni. Rijetko su zabilježeni neurološki poremećaji s kasnim nastupom (hipertonija, konvulzija, abnormalno ponašanje). Trenutno nije poznato jesu li takvi neurološki poremećaji prolazni ili trajni. Te nalaze treba uzeti u obzir u svakog djeteta koje je in utero bilo izloženo analozima nukleozida i nukleotida, a koje je imalo tešku kliničku sliku nepoznate etiologije, osobito neurološke nalaze. Ti nalazi ne utječu na trenutno važeće nacionalne preporuke za primjenu antiretrovirusne terapije u trudnica u cilju sprječavanja vertikalnog prijenosa HIV-a.

Sindrom imunološke reaktivacije

U pacijenata inficiranih HIV-om s teškom imunodeficijencijom u vrijeme uvođenja CART-a može doći do upalne reakcije na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene koja može uzrokovati ozbiljna klinička stanja ili pogoršanje simptoma. Takve su reakcije tipično zapažene unutar prvih nekoliko tjedana ili mjeseci po uvođenju kombinirane antiretrovirusne terapije. Relevantni primjeri su citomegalovirusni retinitis, generalizirane i/ili žarišne mikobakterijske infekcije te upala pluća uzrokovana s Pneumocystis jirovecii. Svaki upalni simptom treba procijeniti i, kada je to potrebno, uvesti liječenje.

Autoimuni poremećaji (poput Gravesove bolesti i autoimunog hepatitisa) također su zabilježeni u okruženju imunološke reaktivacije; međutim, prijavljeno vrijeme do nastupa poremećaja više varira i ti događaji mogu se pojaviti puno mjeseci nakon početka liječenja.

Osteonekroza

Iako se smatra da je etiologija multifaktorska (uključujući primjenu kortikosteroida, konzumaciju alkohola, tešku imunosupresiju, veći indeks tjelesne mase), zabilježeni su slučajevi osteonekroze osobito u pacijenata s uznapredovalom HIV-bolešću i/ili dugotrajnom izloženošću CART-u. Pacijente treba uputiti da se obrate liječniku ako osjete bolove u zglobovima, ukočenost zglobova ili poteškoće pri kretanju.

Pacijenti s mutacijama virusa HIV-1

Primjenu Emtenefa treba izbjegavati u pacijenata inficiranih virusom HIV-1 s mutacijama K65R, M184V/I ili K103N (vidjeti dio 4.1 i 5.1).

Starije osobe

Kombinacija fiksne doze efavirenza/emtricitabina/tenofovirdizoproksila nije ispitivana u pacijenata starijih od 65 godina. Kod starijih je bolesnika veća vjerojatnost smanjene bubrežne ili jetreneHfunAkcijLe

M E D

pa je stoga nužan oprez kad se starije osobe liječe Emtenefom (vidjeti dio 4.2).

Pomoćne tvari

Ovaj lijek sadrži sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Obzirom da Emtenef sadrži emtricitabin i tenofovirdizoproksil, sve interakcije koje su utvrđene u zasebnoj primjeni tih lijekova mogu se pojaviti i s Emtenefom. Ispitivanja interakcija s ovim tvarima provedena su samo u odraslih.

Kao lijek s fiksnom kombinacijom doza, Emtenef se ne smije primjenjivati istodobno s drugim lijekovima koji sadržavaju te iste komponente, emtricitabin ili tenofovirdizoproksil. Emtenef se ne smije istovremeno primjenjivati s lijekovima koji sadrže efavirenz, osim kada je to potrebno zbog prilagodbe doze, npr. s rifampicinom (vidjeti dio 4.2). Zbog sličnosti s emtricitabinom, Emtenef se ne smije primjenjivati istodobno s drugim analozima citidina, kao što je lamivudin. Emtenef se ne smije primjenjivati istodobno s adefovirdipivoksilom ili s lijekovima koji sadrže tenofoviralafenamid.

Efavirenz djeluje kao in vivo induktor CYP3A4, CYP2B6 i UGT1A1. Spojevi koji su supstrati ovih enzima mogu imati smanjene koncentracije u plazmi kada se primjenjuju istovremeno s efavirenzom. Efavirenz može biti induktor CYP2C19 i CYP2C9; međutim in vitro je opažena i inhibicija pa neto učinak istodobne primjene sa supstratima ovih enzima nije jasan (vidjeti dio 5.2).

Izloženost efavirenzu može biti povećana kada se primjenjuje s lijekovima (na primjer, ritonavirom) ili hranom (na primjer, sokom od grejpa) koji inhibiraju aktivnost CYP3A4 ili CYP2B6. Spojevi ili biljni preparati (na primjer, ekstrakt Ginko biloba i gospina trava), koji induciraju ove enzime, mogu dovesti do smanjenja koncentracije efavirenza u plazmi. Istovremena primjena gospine trave je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3). Ne preporučuje se istovremena primjena ekstrakta Ginko biloba (vidjeti dio 4.4).

In vitro i klinička ispitivanja farmakokinetičkih interakcija pokazala su da je potencijal za interakcije emtricitabina i tenofovirdizoproksila s drugim lijekovima, posredovane CYP sustavom, nizak.

Test interakcije kanabinoida

Efavirenz se ne vezuje za kanabinoidne receptore. S nekim testovima za probir zabilježeni su lažno pozitivni rezultati kanabinoidnih testova urina u neinficiranih i HIV-om inficiranih ispitanika koji su primali efavirenz. U takvim se slučajevima preporučuje potvrditi pozitivan rezultat specifičnijom metodom kao što je plinska kromatografija/masena spektrometrija.

Kontraindikacije za istodobno korištenje

Emtenef se ne smije uzimati istodobno s terfenadinom, astemizolom, cisapridom, midazolamom, triazolamom, pimozidom, bepridilom ili ergot alkaloidima (na primjer, ergotamin, dihidroergotamin, ergonovin i metilergonovin) jer inhibicija njihovih metabolizama može dovesti to ozbiljnih i po život opasnih učinaka (vidjeti dio 4.3).

Elbasvir/grazoprevir: Istodobna primjena Emtenefa i elbasvira/grazoprevira kontraindicirana je jer može dovesti do gubitka virološkog odgovora na elbasvir/grazoprevir (vidjeti dio 4.3 i Tablicu 1).

Vorikonazol: Istovremena primjena standardnih doza efavirenza i vorikonazola je kontraindicirana. Budući da je Emtenef lijek s kombinacijom fiksnih doza, doza efavirenza se ne može mijenjati, što znači da se vorikonazol i Emtenef ne smiju primjenjivati istovremeno (vidjeti dio 4.3 i Tablicu 1).

H A L M E D

Gospina trava (Hypericum perforatum): Istovremena primjena Emtenefa i gospine trave ili biljnih preparata koji sadržavaju gospinu travu je kontraindicirana. Razine efavirenza u plazmi mogu biti snižene u slučaju istodobnog uzimanja gospine trave jer ona inducira enzime koji metaboliziraju lijek i/ili transportne proteine. Ako pacijent već uzima gospinu travu, treba prestati s njezinim uzimanjem te se moraju provjeriti razine virusa i, ako je moguće, razine efavirenza. Razine efavirenza mogu se povećati s prestankom uzimanja gospine trave. Indukcijski učinak gospine trave može perzistirati najmanje 2 tjedna nakon prestanka njezinog uzimanja (vidjeti dio 4.3).

Lijekovi koji produljuju QT interval: Lijek Emtenef kontraindiciran je za istodobnu primjenu s lijekovima za koje je poznato da produljuju QTc interval i mogu dovesti do torsade de pointes, kao što su: antiaritmici skupina IA i III, neuroleptici i antidepresivi, određeni antibiotici uključujući neke lijekove iz sljedećih skupina: makrolidi, fluorokinoloni, antimikotici derivati imidazola i triazola, određeni nesedacijski antihistaminici (terfenadin, astemizol), cisaprid, flekainid, određeni antimalarici i metadon (vidjeti dio 4.3).

Istodobna primjena koja se ne preporučuje

Atazanavir/ritonavir: Nije dostupno dovoljno podataka za određivanje preporučene doze za atazanavir/ritonavir kada se primjenjuje u kombinaciji s Emtenefom. Iz tog se razloga ne preporučuje istovremena primjena atazanavira/ritonavira i Emtenefa (vidjeti Tablicu 1).

Didanozin: ne preporučuje se istovremena primjena Emtenefa i didanozina (vidjeti Tablicu 1).

Sofosbuvir/velpatasvir i sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir: ne preporučuje se istovremena primjena Emtenefa i sofosbuvira/velpatasvira ili sofosbuvira/velpatasvira/voksilaprevira: (vidjeti dio 4.4 i Tablicu 1).

Lijekovi koji se eliminiraju bubrezima: Kako se emtricitabin i tenofovir primarno eliminiraju putem bubrega, istovremena primjena Emtenefa i lijekova koji smanjuju funkciju bubrega ili se natječu za aktivnu tubularnu sekreciju (npr. cidofovir) može povećati serumske koncentracije emtricitabina, tenofovira i/ili istovremeno primijenjenih lijekova.

Treba izbjegavati primjenu Emtenefa istovremeno s primjenom ili neposredno nakon primjene nefrotoksičnog lijeka. Neki primjeri uključuju, ali nisu ograničeni na aminoglikozide, amfotericin B, foskarnet, ganciklovir, pentamidin, vankomicin, cidofovir ili interleukin-2 (vidjeti dio 4.4).

Prazikvantel: Ne preporučuje se istodobna primjena s prazikvantelom zbog značajnog smanjenja koncentracije prazikvantela u plazmi, uz rizik od neuspješnog liječenja zbog pojačanog metabolizma u jetri izazvanog efavirenzom. U slučaju da je ta kombinacija potrebna, može se razmotriti povećana doza prazikvantela.

Druge interakcije

Interakcije između Emtenefa ili njenih pojedinačnih komponenti i drugih lijekova navedene su u nastavku u Tablici 1 (povećanje je označeno kao „↑”, smanjenje kao „↓”, bez promjene kao „↔”, dvaput na dan kao „b.i.d.”, jedanput na dan kao „q.d.” i svakih 8 sati kao „q8h”). U zagradama su prikazani 90%-tni intervali pouzdanosti, ako su dostupni.

lopinavir/ritonavir meke kapsule ili oralna otopina/ efavirenz

tablete lopinavira/ritonavira/ efavirenz (400/100 mg b.i.d./600 mg q.d.) (500/125 mg b.i.d./600 mg q.d.)

Značajno smanjenje izloženosti lopinaviru zbog koje je nužno prilagođavanje doze lopinavira/ritonavira. U slučaju uzimanja dva puta dnevno u kombinaciji s efavirenzom i dva NRTI lijeka, 533/133 mg lopinavira/ritonavira (meke kapsule) dovodi do sličnih koncentracija lopinavira u plazmi u usporedbi s lopinavirom/ritonavirom (meke kapsule) u dozi 400/100 mg dva puta dnevno, bez efavirenza (podaci iz prošlosti).

Koncentracije lopinavira: ↓ 30-40%

lopinavir/ritonavir/emtricitabin ritonavir/efavirenz

(500 mg b.i.d./600 mg q.d.)

Koncentracije lopinavira: slične dozi lopinavira/ritonavira od 400/100 mg dva puta dnevno, bez efavirenza.

Kada se primjenjuje zajedno s efavirenzom, nužno je podešavanje doze lopinavira/ritonavira. Podatke o istovremenoj primjeni efavirenza s niskom dozom ritonavira u kombinaciji s inhibitorom proteaze potražite u odjeljku za ritonavir u nastavku.

Interakcija nije ispitana. ritonavir:

AUC ujutro: ↑ 18% (↑ 6 do ↑ 33)

AUC navečer: ↔

C^max ujutro: ↑ 24% (↑ 12 do ↑ 38) C^max navečer: ↔

C^min ujutro: ↑ 42% (↑ 9 do ↑ 86)

C^min navečer: ↑ 24% (↑ 3 do ↑ 50)

efavirenz:

AUC: ↑ 21% (↑ 10 do ↑ 34)

C^max: ↑ 14% (↑ 4 do ↑ 26)

C^min: ↑ 25% (↑ 7 do ↑ 46) (inhibicija oksidativnog metabolizma u kojem sudjeluju enzimi CYP)

Kada je efavirenz davan s ritonavirom u dozi 500 mg ili 600 mg dva puta dnevno, pacijenti nisu dobro podnosili tu kombinaciju (na primjer, dolazilo je do vrtoglavica, mučnina, parastezije i povećanja vrijednosti enzima jetre). Nije dostupno dovoljno podataka o toleranciji efavirenza u kombinaciji s niskom dozom ritonavira (100 mg, jednom ili dva puta dnevno).

12

Ne preporučuje se istovremena primjena ritonavira u dozama od 600 mg s Emtenefom. Ako se Emtenef daje s niskim dozama ritonavira, nužno je uzeti u obzir veću mogućnost pojave štetnih događaja povezanih s efavirenzom zbog moguće farmakodinamičke interakcije.

H A L M E D

O D O B R E N O

H A L M E D

O D O B R E N O

13

H A L M E D

O D O B R E N O

18

1 Glavni metabolit sofosbuvira u cirkulaciji.

Metamizol: Istovremena primjena efavirenza s metamizolom, koji inducira metabolizirajuće enzime, uključujući CYP2B6 i CYP3A4, može dovesti do smanjenja koncentracije efavirenza u plazmi i moguće do smanjenog kliničkog učinka. Stoga se preporuča oprez kod istovremene primjene metamizola i efavirenza; treba pratiti klinički odgovor i/ili razine lijekova kako je prikladno.

Ispitivanja provedena s drugim lijekovima

Nema klinički značajnih farmakokinetičkih interakcija kada se efavirenz primjenjuje istovremeno s azitromicinom, cetirizinom, fosampremavirom/ritonavirom, lorazepamom, zidovudinom, antacidima koji sadržavaju hidroksid aluminija/magnezija, famotidinom ili flukonazolom. Potencijal za interakcije s efavirenzom i drugim azolskim antimikoticima, poput ketokonazola, nije ispitan.

Nema klinički značajnih farmakokinetičkih interakcija kada se emtricitabin primjenjuje zajedno sa stavudinom, zidovudinom ili famciklovirom. Nema klinički značajnih farmakokinetičkih interakcija kada se tenofovirdizoproksil primjenjuje istovremeno s emtricitabinom ili ribavirinom.

Žene reproduktivne dobi (pogledajte nastavak teksta i dio 5.3).

Žene koje primaju Emtenef trebaju izbjegavati trudnoću. Žene reproduktivne dobi trebaju prije početka terapije ovim lijekom obaviti testiranje trudnoće.

Kontracepcija u muškaraca i žena

Tijekom terapije Emtenefom barijerna kontracepcija se uvijek treba koristiti u kombinaciji s drugim metodama kontracepcije (na primjer, oralnim ili drugim hormonalnim kontraceptivima, vidjeti dio 4.5). Zbog dugog poluvremena efavirenza preporučuje se korištenje odgovarajućih metoda kontracepcije 12 tjedana nakon prekida terapije Emtenefom.

Trudnoća

Efavirenz: Postoji sedam retrospektivnih izvješća s nalazima koji upućuju na oštećenja neuralne cijevi, uključujući meningomijelokelu, u djece čije su majke u prvom tromjesečju trudnoće bile izložene režimu liječenja efavirenzom (ne uključuje tablete s fiksnom kombinacijom koje sadrže efavirenz).

Prijavljena su dva dodatna slučaja (1 prospektivni i 1 retrospektivni) koja su uključivala događaje s oštećenjem neuralne cijevi s primjenom tableta s fiksnom kombinacijom efavirenza, emtricitabina i tenofovir dizoproksila. Uzročno-posljedična veza ovih događaja s primjenom efavirenza nije utvrđena i nije poznat zajednički nazivnik. Budući da do oštećenja neuralne cijevi dolazi u prva 4 tjedna razvoja

H A L M E D

ploda (kada se neuralna cijev zatvara), ovaj potencijalni rizik odnosi se na žene koje su izložene efavirenzu u prvom tromjesečju trudnoće.

Zaključno sa srpnjem 2013. godine u Registar trudnica koje primaju antiretrovirotik (Antiretroviral Pregnancy Registry, APR) zaprimljena su prospektivna izvješća o praćenju ishoda 904 trudnoće u kojima su trudnice bile izložene režimu liječenja s efavirenzom tijekom prvog tromjesečja trudnoće, a rezultirale su rođenjem 766 žive djece. U jednog djeteta je prijavljeno oštećenje neuralne cijevi, dok su učestalost i obrazac pojavljivanja drugih kongenitalnih malformacija bili slični onima opaženim u djece čije su majke bile izložene režimima liječenja bez efavirenza te onima u kontrolnoj skupini HIV- negativnih trudnica. Incidencija oštećenja neuralne cijevi u općoj populaciji iznosi 0,5 do 1 slučaj na 1000 živorođene djece.

Malformacije su uočene u plodova majmuna koji su tretirani efavirenzom (vidjeti dio 5.3).

Emtricitabin i tenofovirdizoproksil: Opsežni podaci u trudnica (više od 1000 trudnoća) ne ukazuju na malformacije ili fetalnu/neonatalnu toksičnost povezanu s emtricitabinom i tenofovirdizoproksilom. Ispitivanja emtricitabina i tenofovirdizoproksila na životinjama ne ukazuju na reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Emtenef se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće osim u slučaju da kliničko stanje žene zahtijeva liječenje efavirenzom/emtricitabinom/tenofovirdizoproksilom.

Dojenje

Pokazalo se da se efavirenz, emtricitabin i tenofovir izlučuju u majčino mlijeko. Nema dovoljno podataka o učincima efavirenza, emtricitabina i tenofovira u novorođenčadi/dojenčadi. Ne može se isključiti rizik za dojenčad. Stoga se Emtenef ne smije primjenjivati tijekom dojenja.

Kao opće pravilo, preporučuje se da žene inficirane HIV-om ne doje svoju dojenčad kako bi se izbjegao prijenos virusa HIV-a na dojenče.

Plodnost

Nema podataka o učinku kombinacije fiksne doze efavirenza/emtricitabina/tenofovirdizoproksila na plodnost u čovjeka. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na štetan učinak efavirenza, emtricitabina ili tenofovirdizoproksila na plodnost.

Nisu provedena ispitivanja utjecaja na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. No tijekom liječenja efavirenzom, emtricitabinom i tenofovirdizoproksilom zabilježeni su slučajevi omaglice. Efavirenz može uzrokovati i pad koncentracije i/ili somnolenciju. Pacijente treba uputiti da u slučaju da osjete te simptome trebaju izbjegavati potencijalno opasne radnje poput vožnje i rukovanja strojevima.

Sažetak profila sigurnosti primjene

Kombinacija efavirenza, emtricitabina i tenofovirdizoproksila ispitivana je u 460 pacijenata koji su primali tabletu s kombinacijom fiksnih doza (ispitivanje AI266073) ili lijekove s pojedinačnom komponentom (ispitivanje GS-01-934). Nuspojave su općenito bile konzistentne s onima koje su zabilježene u prethodnim ispitivanjima pojedinačnih komponenti. Najčešće zabilježene nuspojave u pacijenata koji su liječeni do 48 tjedana u ispitivanju AI266073 za koje se smatra da su moguće ili vjerojatno povezane s kombinacijom fiksne doze efavirenza/emtricitabina/tenofovirdizoproksila bile su psihijatrijski poremećaji (16%), poremećaji živčanog sustava (13%) i poremećaji probavnog sustava (7%).

Zabilježene su teške reakcije na koži poput Stevens-Johnsonovog sindroma i multiformnog eritema, neuropsihijatrijske nuspojave (uključujući tešku depresiju, samoubojstvo, ponašanje slično psihozi, epileptične napadaje), teški poremećaji jetre, pankreatitis i laktacidoza (ponekad sa smrtnim isHhodAom)L.

M E D

Zabilježeni su i su rijetki slučajevi oštećenja bubrega, zatajenja bubrega i manje česti slučajevi proksimalne bubrežne tubulopatije (uključujući Fanconijev sindrom), što je ponekad dovelo do abnormalnosti kostiju (rijetko pridonoseći nastanku prijeloma). Preporučuje se praćenje funkcije bubrega u pacijenata koji primaju kombinaciju fiksne doze efavirenza/emtricitabina/tenofovirdizoproksila (vidjeti dio 4.4).

Prekid terapije Emtenefom u pacijenata istovremeno inficiranih HIV-om i HBV-om može biti povezan s teškim akutnim egzacerbacijama hepatitisa (vidjeti dio 4.4).

Primjenjivanje Emtenefa s hranom može povećati izloženost efavirenzu te može dovesti do povećane učestalosti nuspojava (vidjeti dio 4.4 i 5.2).

Tablični popis nuspojava

Nuspojave iz kliničkih ispitivanja i iskustva nakon stavljanja lijeka u promet s kombinacijom fiksne doze efavirenza/emtricitabina/tenofovirdizoproksila i pojedinačnim komponentama u kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji navedene su u Tablici 2 u nastavku, prema klasifikaciji organskih sustava, učestalosti i komponenti/komponentama kombinacije fiksne doze efavirenza/emtricitabina/tenofovirdizoproksila kojima se nuspojave pripisuju. Unutar svake skupine po učestalosti, nuspojave su prikazane od ozbiljnijih prema manje ozbiljnima. Učestalost je definirana kao vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), manje često (≥ 1/1000 do < 1/100) ili rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1000).

Nuspojave povezane s primjenom kombinacije fiksne doze efavirenza/emtricitabina/tenofovirdizoproksila: Nuspojave koje su se pojavile tijekom liječenja i za koje se smatra da su moguće ili vjerojatno povezane s kombinacijom fiksne doze efavirenza/emtricitabina/tenofovirdizoproksila zabilježene u istraživanju AI266073 (trajanje 48 tjedana, n = 203), a koje nisu povezane s nekom od pojedinačnih komponenti kombinacije fiksne doze efavirenza/emtricitabina/tenofovirdizoproksila uključuju:

Često: - anoreksija Manje često: - suha usta

• inkoherentan govor

• povećani apetit

• smanjeni libido

• mialgija

1 Anemija je bila česta, a promjena boje kože (povećana pigmentacija) vrlo česta kad se emtricitabin primjenjivao u pedijatrijskih pacijenata.

2 Ova nuspojava može nastati kao posljedica proksimalne bubrežne tubulopatije. Ne smatra se da je uzročno povezana s tenofovirdizoproksilom ako tubulopatija nije prisutna.

3 Dodatne podatke potražite u odjeljku 4.8 Opis odabranih nuspojava.

4 Ova je nuspojava uočena tijekom nadzora koji je nakon stavljanja u promet vršen na efavirenzu, emtricitabinu ili tenofovirdizoproksilu. Kategorija učestalosti procijenjena je na osnovi statističkog izračuna temeljenog na ukupnom broju pacijenata liječenih efavirenzom u kliničkim ispitivanjima (n = 3969) ili izloženih emtricitabinu u randomiziranim kontroliranim kliničkim ispitivanjima (n = 1563) ili tenofovirdizoproksilu u randomiziranim kontroliranim kliničkim ispitivanjima i programu proširenog pristupa liječenju (n = 7319).

Opis odabranih nuspojava

H A L M E D

Osip: U kliničkim ispitivanjima efavirenza kod osipa se uglavnom radilo o blagom do umjerenom makulopapuloznom osipu koji se pojavio unutar prva dva tjedna od početka terapije efavirenzom. U većine pacijenata osip je nestao u nastavku terapije efavirenzom, unutar jednog mjeseca. Može se ponovo započeti s davanjem Emtenefa pacijentima u kojih je terapija prekinuta zbog osipa. U slučaju ponovne primjene Emtenefa preporučuje se primjena odgovarajućih antihistaminika i/ili kortikosteroida.

Psihijatrijski simptomi: Čini se da su pacijenti s psihijatrijskim poremećajima u anamnezi podložni većem riziku od razvoja ozbiljnih psihijatrijskih nuspojava koje su navedene u stupcu Tablice 2 o efavirenzu.

Simptomi živčanog sustava: Simptomi živčanog sustava česti su kod efavirenza, jedne od komponenti Emtenefa. U klinički kontroliranim ispitivanjima efavirenza simptomi živčanog sustava umjerenog do teškog intenziteta uočeni su u 19% (teški oblik 2%) pacijenata, a u 2% pacijenata terapija je zbog tih simptoma prekinuta. Simptomi obično započinju tijekom prvog dana ili prva dva dana terapije efavirenzom i uglavnom nestaju nakon prva dva do četiri tjedna. Mogu se pojaviti i češće ako se Emtenef uzima istovremeno s obrocima, moguće zbog povećanih razina efavirenza u plazmi (vidjeti dio 5.2). Izgleda da davanje doze prije spavanja povećava podnošljivost tih simptoma (vidjeti dio 4.2).

Zatajenje jetre kod efavirenza: Slučajevi zatajenja jetre, uključujući i slučajeve pacijenata bez prethodnih bolesti jetre ili drugih prepoznatljivih faktora rizika, prijavljene nakon stavljanja lijeka u promet, ponekad su karakterizirani fulminantnim tijekom koji je u nekim slučajevima doveo do transplantacije ili smrti.

Oštećenje funkcije bubrega: Emtenef može prouzročiti oštećenje bubrega, pa se preporučuje praćenje funkcije bubrega (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8 Sažetak profila sigurnosti primjene). Proksimalna bubrežna tubulopatija općenito se povukla ili poboljšala nakon prekida terapije tenofovirdizoproksilom.

Međutim, u nekih se pacijenata smanjenje klirensa kreatinina nije potpuno riješilo usprkos prekidu terapije tenofovirdizoproksila. Pacijenti s rizikom od oštećenja funkcije bubrega (kao što su pacijenti s početnim bubrežnim čimbenicima rizika, uznapredovalom HIV bolešću ili pacijenti koji istovremeno primaju nefrotoksične lijekove) pod povećanim su rizikom od nepotpunog oporavka funkcije bubrega usprkos prekidu terapije tenofovirdizoproksilom (vidjeti dio 4.4).

Laktacidoza: Slučajevi laktacidoze prijavljeni su kod primjene tenofovirdizoproksila samog ili u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima. Bolesnici s predisponirajućim čimbenicima kao što je teško oštećenje funkcije jetre (CPT, stadij C) (vidjeti dio 4.3) ili bolesnici koji istodobno primaju lijekove za koje je poznato da izazivaju laktacidozu, izloženi su povećanom riziku od pojave teške laktacidoze tijekom liječenja tenofovirdizoproksilom, uključujući smrtne ishode.

Metabolički parametri: Tijekom antivirusne terapije mogu se povećati tjelesna težina i povisiti razine lipida i glukoze u krvi (vidjeti dio 4.4).

Sindrom imunološke reaktivacije: U pacijenata inficiranih HIV-om s teškom imunodeficijencijom u vrijeme početka CART-a može nastati upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije. Autoimuni poremećaji (poput Gravesove bolesti i autoimunog hepatitisa) također su zabilježeni; međutim, prijavljeno vrijeme do nastupa poremećaja više varira i ti događaji mogu se pojaviti puno mjeseci nakon početka liječenja (vidjeti dio 4.4).

Osteonekroza: Zabilježeni su slučajevi osteonekroze, osobito u pacijenata s općepoznatim čimbenicima rizika, uznapredovalom HIV bolešću ili dugotrajnom izloženošću CART-u. Učestalost nije poznata (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Nije dostupno dovoljno podataka o sigurnosti primjene kod djece mlađe od 18 godina. Ne preporučuje se primjena Emtenefa u ovoj populaciji (vidjeti dio 4.2).

Druge posebne populacije

Starije osobe: Kombinacija fiksne doze efavirenza/emtricitabina/tenofovirdizoproksila se nije ispitivala u pacijenata starijih od 65 godina. Kod starijih je osoba veća vjerojatnost da imaju smanjenu funkciju bubrega pa je stoga nužan oprez kad se starije osobe liječe Emtenefom (vidjeti dio 4.2).

H A L M E D

Pacijenti s oštećenjem funkcije bubrega: Tenofovirdizoproksil može prouzročiti bubrežnu toksičnost pa se preporučuje pomno nadziranje funkcije bubrega u svakog pacijenta s blagim oštećenjem funkcije bubrega koji se liječi Emtenefom (vidjeti dio 4.2, 4.4 i 5.2).

Pacijenti istovremeno inficirani HIV/HBV-om ili HCV-om: U ispitivanju GS-01-934 samo je ograničeni broj pacijenata bio istovremeno zaražen HBV-om (n=13) ili HCV-om (n=26). Profil nuspojava efavirenza, emtricitabina i tenofovirdizoproksila u pacijenata s istovremenom infekcijom HIV/HBV ili HIV/HCV bio je sličan profilu koji je zapažen u pacijenata zaraženih virusom HIV-a bez istovremene druge infekcije. No kao što se u toj populaciji pacijenata moglo očekivati, porast vrijednosti AST i ALT bio je češći nego u općoj populaciji zaraženoj HIV-om.

Egzacerbacije hepatitisa nakon prekida liječenja: U pacijenata s HIV-om koji su istovremeno imali infekciju HBV-om, nakon prekida liječenja mogući su klinički i laboratorijski znakovi hepatitisa. (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

U nekih su pacijenata, koji su slučajno uzeli 600 mg efavirenza dva puta dnevno, uočeni pojačani simptomi na živčanom sustavu. Kod jednog je pacijenata došlo do nekontrolirane kontrakcije mišića.

U slučaju predoziranja pacijenata mora biti pod nadzorom zbog znakova toksičnosti (vidjeti dio 4.8) te mu se, prema potrebi, mora pružiti standardno potporno liječenje.

Kao pomoć u eliminaciji neapsorbiranog efavirenza može se koristiti aktivni ugljen. Ne postoji specifični antidot u slučaju predoziranja efavirenzom. Budući da efavirenz ima svojstvo snažnog vezivanja na proteine, nije vjerojatno da se dijalizom mogu ukloniti značajne količine efavirenza iz krvi.

Hemodijalizom se može ukloniti do 30% doze emtricitabina i približno 10% doze tenofovira. Nije poznato mogu li se emtricitabin ili tenofovir ukloniti peritonejskom dijalizom.