Casgevy 4 ‒ 13 × 10 stanica/ml disperzija za infuziju

Farmakoterapijska skupina: drugi hematološki lijekovi, drugi hematološki lijekovi, ATK oznaka: B06AX05

Mehanizam djelovanja

Casgevy je stanična terapija koja se sastoji od autolognih CD34⁺ hematopoetskih matičnih i progenitorskih stanica (HMPS) ex vivo uređenih CRISPR/Cas9 tehnologijom. Visokospecifična navodeća RNA omogućava sustavu CRISPR/Cas9 da napravi precizan dvolančani lom DNA na ključnom veznom mjestu transkripcijskog faktora (GATA1) u regiji pojačivača specifičnog za eritroid u genu BCL11A. Kao posljedica uređivanja, vezivanje GATA1 nepovratno je poremećeno, a ekspresija BCL11A smanjena. Smanjena ekspresija BCL11A rezultira povećanjem ekspresije

γ-globina i proizvodnje proteina fetalnog hemoglobina (HbF) u eritroidnim stanicama, čime se rješava odsutnost globina u β-talasemiji ovisnoj o transfuziji (TDT) i aberantni globin u bolesti srpastih stanica (SCD), što su temeljni uzroci bolesti. U bolesnika s TDT-om, očekuje se da će proizvodnja

γ-globina korigirati neravnotežu između α-globina i ne-α-globina, čime će se smanjiti neučinkovita eritropoeza i hemoliza i povećati razine ukupnog hemoglobina. U bolesnika s teškim SCD-om, očekuje se da će ekspresija HbF smanjiti međustaničnu koncentraciju HbS, sprječavajući nastanak srpastih crvenih krvnih stanica.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Djelotvornost lijeka Casgevy procijenjena je u adolescentnih i odraslih bolesnika s β-talasemijom ovisnom o transfuziji (TDT) ili bolesti srpastih stanica (SCD) u dva otvorena ispitivanja s jednom skupinom ispitanika (ispitivanje 111 i ispitivanje 121) i jednom dugoročnom ispitivanju praćenja (ispitivanje 131).

β-talasemija ovisna o transfuziji

Ispitivanje 111 koje je još u tijeku, otvoreno je multicentrično ispitivanje s jednom skupinom ispitanika u kojemu se procjenjuju sigurnost i djelotvornost lijeka Casgevy u odraslih i adolescentnih bolesnika s β-talasemijom ovisnom o transfuziji. Nakon završetka 24-mjesečnog praćenja u ispitivanju 111, bolesnicima je ponuđeno da se uključe u ispitivanje 131, dugoročno ispitivanje sigurnosti i djelotvornosti koje još traje.

Bolesnici su bili prikladni za sudjelovanje ako su im, prema anamnezi, u prethodne 2 godine bile potrebne transfuzije eritrocita od najmanje 100 ml/kg godišnje ili 10 jedinica godišnje. Osim toga, bolesnici su morali imati rezultat procjene opće tjelesne aktivnosti na ljestvici Lanskyja ili Karnofskyja ≥ 80 %.

Bolesnici su bili isključeni iz ispitivanja ako su imali dostupnog donora hematopoetskih matičnih stanica s podudarnim HLA-om. Iz ispitivanja su isključeni i bolesnici koji su imali izrazito povišenu vrijednost željeza u srcu (tj. bolesnici sa srčanim T2* manjim od 10 ms izmjerenim snimanjem magnetskom rezonancijom [MR]) ili uznapredovalu bolest jetre. U svih je bolesnika provedeno MR snimanje jetre. Bolesnicima u kojih su rezultati MR-a pokazivali sadržaj željeza u jetri ≥ 15 mg/g provedena je biopsija jetre radi daljnje procjene. Bolesnici u kojih je biopsija jetre pokazala premoštavajuću fibrozu ili cirozu bili su isključeni.

Od 59 bolesnika u kojih je u ispitivanju 111 započeta mobilizacija, 3 bolesnika (5,1 %) povukla su pristanak i prekinula sudjelovanje u ispitivanju prije infuzije lijeka Casgevy.

Ključni demografski podaci i početne značajke (1) svih bolesnika uključenih u ispitivanje 111 i

(2) svih bolesnika koji su primili infuziju lijeka Casgevy u ispitivanju 111 prikazani su u tablici 5.

Tablica 5.: Demografski podaci i početne značajke u ispitivanju 111

§ N predstavlja ukupni broj uključenih bolesnika koji su potpisali informirani pristanak.

† Interim analiza provedena na podacima prikupljenim do travnja 2023. za 54 bolesnika kojima je primijenjen Casgevy i 2 bolesnika koja su čekala na infuziju lijeka Casgevy.

^‡ Proizvodnja endogenog β-globina mala ili je nema (β⁰/β⁰, β⁰/IVS-I-110 i IVS-I-110/IVS-I-110).

Mobilizacija i afereza

Kako bi se održala vrijednost koncentracije ukupnog Hb ≥ 11 g/dl, bolesnici su prije mobilizacije i afereze primili transfuzije eritrocita i nastavili su primati transfuzije do početka mijeloablacijskog kondicioniranja.

Za mobilizaciju matičnih stanica prije afereze, bolesnicima u ispitivanju 111 primijenjen je faktor stimulacije rasta granulocita (G-CSF). Bolesnicima koji imaju slezenu, putem intravenske ili supkutane injekcije primjenjivana je planirana doza od 5 μg/kg G-CSF-a približno svakih 12 sati tijekom 5 do 6 dana. Bolesnicima kojima je provedena splenektomija primjenjivana je planirana doza od 5 μg/kg G-CSF jedanput dnevno tijekom 5 do 6 dana. U tih je bolesnika, ako nije došlo do porasta broja bijelih krvnih stanica ili CD34⁺ stanica u perifernoj krvi, učestalost primjene doze povećana na svakih 12 sati. Nakon 4 dana primjene G-CSF-a, svi su bolesnici putem supkutane injekcije primili planiranu dozu pleriksafora od 0,24 mg/kg približno 4 do 6 sati prije svake planirane afereze. Afereza se provodila do 3 uzastopna dana kako bi se prikupila ciljna količina stanica potrebna za proizvodnju i za nemodificirane spasonosne CD34⁺ stanice. Srednja vrijednost (SD) i medijan (min, maks) broja ciklusa mobilizacije i afereze potrebnih za proizvodnju lijeka Casgevy i prikupljanje spasonosnih CD34⁺ stanica iznosili su 1,3 (0,7) odnosno 1 (1; 4).

Kondicioniranje prije terapije

Prije liječenja lijekom Casgevy, svim je bolesnicima provedeno potpuno mijeloablacijsko kondicioniranje busulfanom. Busulfan je primjenjivan intravenski kroz centralni venski kateter, 4 uzastopna dana, u planiranoj početnoj dozi od 3,2 mg/kg na dan jedanput dnevno ili 0,8 mg/kg

svakih 6 sati. Razine busulfana u plazmi mjerene su serijskim uzorkovanjem krvi, a doza je podešena tako da se izloženost zadrži u ciljnom rasponu. Za doziranje jedanput dnevno, četverodnevna ciljna kumulativna izloženost busulfanu iznosila je 82 mg*h/l (raspon: od 74 do 90 mg*h/l), što odgovara vrijednosti AUC0-24h od 5000 μM*min (raspon: od 4500 do 5500 μM*min). Za doziranje svakih 6 sati, četverodnevna ciljna kumulativna izloženost busulfanu iznosila je 74 mg*h/l (raspon: od 59 do

89 mg*h/l), što odgovara vrijednosti AUC0-6h od 1125 μM*min (raspon: od 900 do 1350 μM*min).

Prije početka kondicioniranja busulfanom, svi su bolesnici primili profilaksu protiv napadaja lijekovima koji nisu fenitoin. Fenitoin nije upotrijebljen za profilaksu protiv napadaja jer inducira citokrom P450, a to rezultira povećanim klirensom busulfana.

Profilaksa za venookluzivnu bolest jetre / sindrom sinusoidne opstrukcije jetre primijenjena je prema

smjernicama ustanove.

Primjena lijeka Casgevy

Casgevy je bolesnicima primijenjen kao intravenska infuzija, s medijanom (min, maks) doze od

8,0 (3,0; 19,7) × 10⁶ CD34⁺ stanica/kg. Prije infuzije lijeka Casgevy svim su bolesnicima primijenjeni antihistaminik i antipiretik.

Nakon primjene lijeka Casgevy

Ne preporučuje se primjena G-CSF-a u prvih 21 dan nakon infuzije lijeka Casgevy. Budući da je lijek Casgevy autologna terapija, nakon inicijalnog mijeloablacijskog kondicioniranja nisu bili potrebni imunosupresivni lijekovi.

Rezultati djelotvornosti – β-talasemija

Interim analiza je provedena na podacima za 42 bolesnika kojima je primijenjen Casgevy i koji su bili prikladni za analizu primarne djelotvornosti. Skup za analizu primarne djelotvornosti (engl. primary efficacy set, PES) definiran je kao svi ispitanici koje se pratilo najmanje 16 mjeseci nakon infuzije lijeka Casgevy. U vrijeme interim analize uključeno je 59 bolesnika, a Casgevy su primila

54 bolesnika. Medijan (min, maks) ukupnog trajanja praćenja iznosio je 22,8 (2,1; 51,1) mjeseci od vremena infuzije lijeka Casgevy.

Djelotvornost lijeka Casgevy ocijenjena je na temelju procjene bolesnika praćenih najmanje

16 mjeseci. Primarna mjera ishoda bio je udio bolesnika koji su postigli neovisnost o transfuziji (engl. transfusion independence, TI) u trajanju od 12 uzastopnih mjeseci (TI12), definiranu kao održavanje uprosječene vrijednosti Hb ≥ 9 g/dl bez transfuzija eritrocita tijekom najmanje

12 uzastopnih mjeseci u bilo kojem trenutku unutar prva 24 mjeseca nakon infuzije lijeka Casgevy u ispitivanju 111, prema procjeni koja je započela 60 dana nakon posljednje transfuzije eritrocita primijenjene kao posttransplantacijska potpora ili za liječenje TDT-a.

Podaci o djelotvornosti prikazani su u tablici 6 i tablici 7. Tablica 6 pokazuje mjeru primarnog ishoda

(1) za sve bolesnike uključene u ispitivanje 111 i (2) za sve bolesnike koji su u ispitivanju 111 primili infuziju lijeka Casgevy. Tablica 7 prikazuje mjere sekundarnih ishoda za bolesnike koji su primili infuziju lijeka Casgevy u ispitivanju 111.

Tablica 6.: Primarni ishod djelotvornosti u bolesnika s TDT-om

* Interim analiza provedena na temelju podataka prikupljenih do travnja 2023.

† N predstavlja ukupni broj uključenih bolesnika koji su potpisali informirani pristanak, ali ne i bolesnike koji su u vrijeme analize čekali na primanje lijeka Casgevy ili bolesnike u kojih se mjera primarnog ishoda za djelotvornost još nije mogla procijeniti.

‡ N predstavlja ukupni broj bolesnika u skupu za analizu primarne djelotvornosti (PES), koji čini podskup potpunog skupa podataka za analizu (engl. full analysis set, FAS). Skupina PES definirana je kao svi bolesnici koji su primili infuziju lijeka Casgevy i koji su praćeni najmanje 16 mjeseci nakon infuzije lijeka Casgevy. U ovu su skupinu uključeni i bolesnici koji su praćeni kraće od 16 mjeseci zbog smrti, u kojih je praćenje prestalo zbog štetnih događaja povezanih s lijekom Casgevy ili bolesnici koji su nakon infuzije lijeka Casgevy neprekidno primali transfuzije eritrocita dulje od 12 mjeseci.

§ TI12 definiran je kao održana uprosječena koncentracija Hb ≥ 9 g/dl bez transfuzije eritrocita tijekom najmanje

12 uzastopnih mjeseci u bilo kojem trenutku nakon infuzije lijeka Casgevy. Procjena TI12 počinje 60 dana nakon posljednje transfuzije eritrocita primijenjene kao posttransplantacijska potpora ili za liječenje TDT-a.

Tablica 7.: Sekundarni ishodi djelotvornosti u bolesnika s TDT-om

* Interim analiza provedena na temelju podataka prikupljenih do travnja 2023.

† N predstavlja ukupni broj bolesnika u skupu za analizu primarne djelotvornosti (PES), koji čini podskup potpunog skupa podataka za analizu (FAS). Skupina PES definirana je kao svi bolesnici koji su primili infuziju lijeka Casgevy i koji su praćeni najmanje 16 mjeseci nakon infuzije lijeka Casgevy. U ovu su skupinu uključeni i bolesnici koji su praćeni kraće od 16 mjeseci zbog smrti, u kojih je praćenje prestalo zbog štetnih događaja povezanih s lijekom Casgevy ili bolesnici koji su nakon infuzije lijeka Casgevy neprekidno primali transfuzije eritrocita dulje od 12 mjeseci.

SD: standardna devijacija

Svi bolesnici koji su postigli TI12 ostali su neovisni o transfuzijama s medijanom (min, maks) trajanja neovisnosti od 22,3 (13,5; 48,1) mjeseca i normalnim uprosječenim razinama ukupnog Hb (srednja vrijednost [SD] 13,2 [1,4] g/dl). Medijan (min, maks) vremena do posljednje transfuzije eritrocita u bolesnika koji su postigli TI12 nakon infuzije lijeka Casgevy iznosio je 28 (11; 91) dana. Tri bolesnika nisu postigla TI12. U tih se bolesnika učestalost transfuzija eritrocita s vremenom smanjila, a zatim su između 12,2 i 21,6 mjeseci nakon infuzije lijeka Casgevy prestali primati transfuzije, što je u skladu sa sveukupno sporijim hematopoetskim oporavkom.

Razine ukupnog Hb (g/dl) i HbF (g/dl) tijekom vremena prikazane su na slici 1. za sve bolesnike kojima je Casgevy primijenjen za liječenje β-talasemije.

Mjeseci nakon infuzije

Hemoglobin (g/dl)

Slika 1.: Srednja vrijednost razina ukupnog Hb (g/dl) i HbF (g/dl) tijekom vremena u bolesnika s TDT-om

Srednje vrijednosti ucrtane su na punoj crti, a srednje vrijednosti za standardnu pogrešku, tj. +SE i -SE ucrtane su na isprekidanoj crti za svaki kontrolni pregled. Ispod slike prikazani su brojevi bolesnika u kojih su vrijednosti bile dostupne na odgovarajućim kontrolnim pregledima.

Povećanja srednje vrijednosti (SD) razina ukupnog Hb i HbF opažene su već u 3. mjesecu nakon infuzije lijeka Casgevy i nastavile su se povećavati do 12,2 (2,0) g/dl odnosno 10,9 (2,7) g/dl u

≥ 88 % ukupnog Hb.

U svih bolesnika koji su postigli TI12 u ispitivanju 111 (n = 39) uprosječene vrijednosti razina ukupnog Hb bile su normalne (28/39 bolesnika, 71,8 %) ili blizu normalnih (11/39 bolesnika, 28,2 %). U bolesnika s razinama blizu normalnih, uprosječene vrijednosti razina ukupnog Hb odnosile su se na 6 muškaraca i 5 žena, s time da su te uprosječene vrijednosti razine ukupnog Hb između

< 0,1 i 0,7 g/dl za muškarce i između < 0,4 i 1,4 g/dl za žene bile unutar referentnih graničnih vrijednosti SZO-a za dob i spol.

Analize podskupina u kojima se procjenjivao utjecaj dobi, spola, rase ili genotipa podskupina na mjere ishoda povezane s transfuzijom i hematološke parametre nisu upućivale na razlike nastale zbog tih čimbenika.

Bolest srpastih stanica

Ispitivanje 121 koje još traje, otvoreno je multicentrično ispitivanje s jednom skupinom ispitanika u kojem se procjenjuju sigurnost i djelotvornost lijeka Casgevy u odraslih i adolescentnih bolesnika s teškom bolešću srpastih stanica. Nakon završetka 24-mjesečnog praćenja u ispitivanju 121, bolesnicima je ponuđeno da se uključe u ispitivanje 131, dugoročno ispitivanje sigurnosti i djelotvornosti koje je još u tijeku.

Bolesnici su bili prikladni za sudjelovanje ako su u anamnezi imali najmanje 2 događaja teške vazookluzivne krize (engl. vaso-occlusive crisis, VOC) godišnje unutar 2 godine prije probira, što je bilo definirano kao:

• događaj akutne boli koji je zahtijevao odlazak u zdravstvenu ustanovu i primjenu lijeka protiv bolova (opioida ili intravenskih nesteroidnih protuupalnih lijekova [NSAIL]) ili transfuzije eritrocita

• akutni sindrom prsnog koša

• prijapizam u trajanju > 2 sata koji je zahtijevao odlazak u zdravstvenu ustanovu

• sekvestracija slezene.

Bolesnici s genotipom Hb^S/S, Hb^S/β0 i Hb^S/β+ bili su prikladni za uključenje u ispitivanje. Osim toga, bolesnicima je rezultat procjene opće tjelesne aktivnosti na ljestvici Lanskyja ili Karnofskyja morao iznositi ≥ 80 %.

Bolesnici su bili isključeni iz ispitivanja ako su imali dostupnog donora hematopoetskih matičnih stanica s podudarnim HLA-om. Bolesnici su bili isključeni ako su imali uznapredovalu bolest jetre, neliječenu bolest Moyamoya u anamnezi ili prisutnu bolest Moyamoya koja, po mišljenju ispitivača, predstavlja za bolesnika rizik od krvarenja. Bolesnici u dobi od 12 do 16 godina morali su imati normalan transkranijalni dopler (TCD), a bolesnici u dobi od 12 do 18 godina bili su isključeni ako su u anamnezi imali zabilježena odstupanja u provedenom TCD-u u srednjoj cerebralnoj arteriji i unutarnjoj karotidnoj arteriji.

Od 58 bolesnika koji su u ispitivanju 121 započeli mobilizaciju, 11 bolesnika (19,0 %) prekinulo je sudjelovanje nakon početka mobilizacije i afereze, a prije primjene lijeka Casgevy. Šest bolesnika (10,3 %) nije doseglo minimalnu dozu. Pet bolesnika (8,6 %) prekinulo je sudjelovanje zbog nesuradljivosti, povučenog pristanka ili zato što više nisu ispunjavali uvjete ispitivanja.

Ključni demografski podaci i početne značajke (1) svih bolesnika uključenih u ispitivanje 121 i

(2) svih bolesnika koji su primili infuziju lijeka Casgevy u ispitivanju 121 prikazani su u tablici 8. u nastavku.

Tablica 8.: Demografski podaci i početne značajke u ispitivanju 121

* N predstavlja ukupni broj uključenih bolesnika koji su potpisali informirani pristanak.

† Interim analiza provedena na temelju podataka prikupljenih do travnja 2023. za 43 bolesnika kojima je primijenjen lijek Casgevy i 4 bolesnika koji su čekali na infuziju lijeka Casgevy.

‡ Za bolesnike s drugim genotipovima nema dostupnih podataka.

Mobilizacija i afereza

Tijekom najmanje 8 tjedana prije planiranog početka mobilizacije bolesnicima je provedena transfuzija za zamjenu eritrocita ili jednostavna transfuzija, i te su se transfuzije nastavile provoditi do početka mijeloablacijskog kondicioniranja. Razine HbS održavale su se na vrijednosti < 30 % ukupnog Hb, dok se koncentracija ukupnog Hb održavala na ≤ 11 g/dl.

Radi mobilizacije matičnih stanica za aferezu, bolesnici u ispitivanju 121 primili su supkutanom injekcijom planiranu dozu pleriksafora od 0,24 mg/kg približno 2 do 3 sata prije svake planirane afereze. Afereza se provodila do 3 uzastopna dana kako bi se prikupila ciljna količina stanica za proizvodnju i za nemodificirane spasonosne CD34⁺ stanice. Medijan (min, maks) i srednja vrijednost (SD) broja ciklusa mobilizacije i afereze potrebnih za proizvodnju lijeka Casgevy i za prikupljanje spasonosnih CD34⁺ stanica iznosili su 2 (1; 6) odnosno 2,21 (1,30).

Kondicioniranje prije terapije

Prije nego što su primili Casgevy svim je bolesnicima provedeno potpuno mijeloablacijsko kondicioniranje busulfanom. Busulfan je primjenjivan 4 uzastopna dana, intravenski kroz centralni venski kateter, u planiranoj početnoj dozi od 3,2 mg/kg na dan jedanput dnevno ili 0,8 mg/kg svakih 6 sati. Razine busulfana u plazmi mjerene su serijskim uzorkovanjem krvi, a doza je podešena tako da se izloženost zadrži u ciljnom rasponu. Za doziranje jedanput dnevno, četverodnevna ciljna kumulativna izloženost busulfanu iznosila je 82 mg*h/l (raspon: od 74 do 90 mg*h/l), što odgovara

vrijednosti AUC0-24h od 5000 μM*min (raspon: od 4500 do 5500 μM*min). Za doziranje svakih 6 sati, četverodnevna ciljna kumulativna izloženost busulfanu iznosila je 74 mg*h/l (raspon: od

59 do 89 mg*h/l), što odgovara vrijednosti AUC0-6h od 1125 μM*min (raspon: od 900

do 1350 μM*min).

Prije početka kondicioniranja busulfanom svi su bolesnici primili profilaksu protiv napadaja lijekovima koji nisu fenitoin. Fenitoin nije upotrijebljen za profilaksu protiv napadaja jer inducira citokrom P450, a to rezultira povećanim klirensom busulfana.

Profilaksa za venookluzivnu bolest jetre / sindrom sinusoidne opstrukcije jetre primijenjena je prema

smjernicama regije i ustanove.

Primjena lijeka Casgevy

Lijek Casgevy primijenjen je kao intravenska infuzija s medijanom (min, maks) doze od 4,0 (od 2,9 do 14,4) × 10⁶ CD34⁺ stanica/kg. Prije infuzije lijeka Casgevy, svim je bolesnicima primijenjen antihistaminik i antipiretik.

Nakon primjene lijeka Casgevy

Ne preporučuje se primjena G-CSF-a unutar prvih 21 dan nakon infuzije lijeka Casgevy. Budući da je lijek Casgevy autologna terapija, nakon inicijalnog mijeloablacijskog kondicioniranja nisu bili potrebni imunosupresivni lijekovi.

Rezultati djelotvornosti - bolest srpastih stanica

Interim analiza je provedena na podacima za 29 bolesnika kojima je primijenjen lijek Casgevy i koji su bili prikladni za analizu primarne djelotvornosti. Skup za analizu primarne djelotvornosti (PES) definiran je kao svi bolesnici koje se pratilo najmanje 16 mjeseci nakon infuzije lijeka Casgevy. U vrijeme interim analize bila su uključena 63 bolesnika, a Casgevy su primila 43 bolesnika. Medijan (min, maks) ukupnog trajanja praćenja iznosio je 17,5 (1,2; 46,2) mjeseci od vremena infuzije lijeka Casgevy.

Djelotvornost lijeka Casgevy temeljila se na procjeni bolesnika praćenih najmanje 16 mjeseci. Mjera primarnog ishoda bio je udio bolesnika u kojih u bilo kojem trenutku u prva 24 mjeseca nakon infuzije lijeka Casgevy u ispitivanju 121 nije zabilježena nijedna teška venookluzivna kriza tijekom najmanje 12 uzastopnih mjeseci (VF12, primarna mjera ishoda djelotvornosti). Za ovu mjeru ishoda, teška venookluzivna kriza (VOC) definirana je kao jedno od sljedećeg: (a) događaj akutnog bola koji je zahtijevao odlazak u zdravstvenu ustanovu i primjenu lijeka protiv bolova (opioida ili

intravenskih nesteroidnih protuupalnih lijekova [NSAIL]) ili transfuzije eritrocita), (b) akutni sindrom prsnog koša, (c) prijapizam koji traje > 2 sata i zahtijeva odlazak u zdravstvenu ustanovu,

(d) sekvestracija slezene. Također je procijenjen udio bolesnika kojima nije bila potrebna hospitalizacija zbog teškog VOC-a tijekom najmanje 12 uzastopnih mjeseci (HF12, ključna sekundarna mjera ishoda). Procjena VF12 i HF12 počela je 60 dana nakon posljednje transfuzije eritrocita primijenjene kao posttransplantacijska potpora ili za liječenje SCD-a.

Podaci o djelotvornosti prikazani su u tablici 9 i tablici 10. Tablica 9 pokazuje mjeru primarnog ishoda

(1) za sve bolesnike uključene u ispitivanje 121 i (2) za sve bolesnike koji su u ispitivanju 121 primili infuziju lijeka Casgevy. Tablica 10 prikazuje mjere sekundarnih ishoda za sve bolesnike koji su primili infuziju lijeka Casgevy u ispitivanju 121.

Tablica 9.: Primarni ishodi djelotvornosti u bolesnika sa SCD-om

* Interim analiza provedena na temelju podataka prikupljenih do travnja 2023.

† N predstavlja ukupni broj uključenih bolesnika koji su potpisali informirani pristanak, ali ne i bolesnike koji su u vrijeme interim analize čekali na primanje lijeka Casgevy ili bolesnike u kojih je doza primijenjena ali se mjera primarnog ishoda za djelotvornost u njih još nije mogla procijeniti.

‡ N predstavlja ukupni broj bolesnika u skupu za analizu primarne djelotvornosti (PES), koji čini podskup potpunog skupa podataka za analizu (FAS). Skupina PES definirana je kao svi bolesnici koji su primili infuziju lijeka Casgevy i koji su praćeni najmanje 16 mjeseci nakon infuzije lijeka Casgevy. U ovu su skupinu uključeni i bolesnici koji su praćeni kraće od 16 mjeseci zbog smrti, u kojih je praćenje prestalo zbog štetnih događaja povezanih s lijekom Casgevy ili bolesnici koji su nakon infuzije lijeka Casgevy neprekidno primali transfuzije eritrocita dulje od 12 mjeseci.

§ VF12 definiran je kao razdoblje od najmanje 12 uzastopnih mjeseci bez teškog VOC-a nakon infuzije lijeka Casgevy. Procjena VF12 počinje 60 dana nakon posljednje transfuzije eritrocita primijenjene kao posttransplantacijska potpora ili za liječenje SCD-a.

Tablica 10.: Sekundarni ishodi djelotvornosti u bolesnika sa SCD-om

* Interim analiza provedena na temelju podataka prikupljenih do travnja 2023.

† N predstavlja ukupni broj bolesnika u skupu za analizu primarne djelotvornosti (PES), koji čini podskup potpunog skupa podataka za analizu (FAS). Skupina PES definirana je kao svi bolesnici koji su primili infuziju lijeka Casgevy i koji su praćeni najmanje 16 mjeseci nakon infuzije lijeka Casgevy. U ovu su skupinu uključeni i bolesnici koji su praćeni kraće od 16 mjeseci zbog smrti, u kojih je praćenje prestalo zbog štetnih događaja povezanih s lijekom Casgevy ili bolesnici koji su nakon infuzije lijeka Casgevy neprekidno primali transfuzije eritrocita dulje od 12 mjeseci.

‡ HF12 je definiran kao vrijeme bez hospitalizacije povezane s teškim VOC-om održano najmanje 12 mjeseci nakon infuzije lijeka Casgevy. Procjena HF12 počinje 60 dana nakon posljednje transfuzije eritrocita primijenjene kao posttransplantacijska potpora ili za liječenje SCD-a.

Razine ukupnog Hb (g/dl) i HbF (g/dl) tijekom vremena prikazane su na slici 2. za sve bolesnike kojima je Casgevy primijenjen za liječenje bolesti srpastih stanica.

Hemoglobin (g/dl)

Slika 2.: Srednja vrijednost razina ukupnog Hb (g/dl) i HbF (g/dl) tijekom vremena u bolesnika sa SCD-om

Srednje vrijednosti ucrtane su na punoj crti, a srednje vrijednosti za standardnu pogrešku, tj. +SE i -SE ucrtane su na isprekidanoj crti za svaki kontrolni pregled. Ispod slike prikazani su brojevi bolesnika u kojih su vrijednosti bile dostupne na odgovarajućim kontrolnim pregledima.

Povećanja srednje vrijednosti (SD) razina ukupnog Hb opažene su već u 3. mjesecu nakon infuzije lijeka Casgevy, nastavile su se povećavati do 12,5 (1,8) g/dl u 6. mjesecu, a održale su se i poslije toga.

Srednja vrijednost (SD) udjela Hb koji čini HbF iznosila je 43,2 % (7,6 %) u 6. mjesecu i održala se i poslije toga.

Dosljedno s porastom razina HbF, srednja vrijednost (SD) udjela cirkulirajućih eritrocita koji su izražavali HbF (F-stanice) u 3. mjesecu iznosila je u svih bolesnika kojima je primijenjena doza

70,4 % (14,0 %) i nastavila se povećavati tijekom vremena do 93,9 % (12,6 %) u 6. mjesecu, s time da su razine i kasnije ostale stabilne, što upućuje na održanu pancelularnu ekspresiju HbF.

Analize podskupina u kojima se procjenjivao utjecaj dobi, spola, rase ili genotipa podskupina na mjere ishoda povezane s VOC-om i hematološke parametre nisu upućivale na razlike nastale zbog tih čimbenika.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Casgevy u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u β-talasemiji i bolesti srpastih stanica (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Ovaj lijek je odobren prema shemi takozvanog „uvjetnog odobrenja”. To znači da se očekuju dodatni podaci o ovom lijeku. Europska agencija za lijekove će barem jednom godišnje procjenjivati nove informacije o ovom lijeku te će se tekst sažetka opisa svojstava lijeka ažurirati prema potrebi.

Casgevy je lijek za autolognu staničnu terapiju koji se sastoji od CD34⁺ stanica, uređenih ex vivo sustavom CRISPR/Cas9. Zbog prirode lijeka Casgevy, konvencionalna ispitivanja farmakokinetike, apsorpcije, distribucije, metabolizma i eliminacije nisu primjenjiva.

CryoStor CS5 (sadrži dimetilsulfoksid i dekstran 40)

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj se lijek ne smije miješati s drugim lijekovima.

2 godine na ≤ -135 °C

Odmrznut

20 minuta na sobnoj temperaturi (20 °C – 25 °C)

Lijek Casgevy mora se čuvati i prevoziti u plinovitoj fazi tekućeg dušika (≤ -135 °C), a kako bi se osiguralo da će se bolesniku primijeniti vijabilne stanice, mora ostati zamrznut sve dok bolesnik ne bude spreman za infuziju.

Odmrznuti lijek ne smije se ponovno zamrzavati.

Uvjete čuvanja nakon odmrzavanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

Casgevy se isporučuje u krioprezerviranim bočicama izrađenim od cikličkih olefinskih kopolimera. Jedna bočica sadrži od 1,5 do 20 ml lijeka Casgevy.

Bočice su pakirane u kartonskoj kutiji. Jedna kutija može sadržavati do 9 bočica. Kutija sadrži varijabilni broj bočica, ovisno o dozi potrebnoj za pojedinog bolesnika.

Od mjesta proizvodnje do spremišta u zdravstvenoj ustanovi, Casgevy se prevozi u prijenosnom kriogenom spremniku. Jedan kriogeni spremnik može sadržavati nekoliko kutija u kojima se nalazi više bočica, a sve su namijenjene jednom određenom bolesniku.

i druga rukovanja lijekom

Mjere opreza koje je potrebno poduzeti prije rukovanja lijekom ili primjene lijeka

Lijek nemojte uzorkovati, mijenjati ni ozračivati. Ozračivanjem bi lijek mogao postati neaktivan.

Ovaj lijek sadrži ljudske krvne stanice. Pri rukovanju lijekom Casgevy zdravstveni radnici moraju poduzeti odgovarajuće mjere opreza (nositi rukavice, zaštitnu odjeću i zaštitu za oči) kako bi izbjegli moguće prenošenje zaraznih bolesti.

Dostava i čuvanje lijeka Casgevy

• Casgevy se u zdravstvenu ustanovu dostavlja u plinovitoj fazi tekućeg dušika.

• Provjerite identifikacijske podatke bolesnika na naljepnici/naljepnicama lijeka i u listu s informacijama o seriji (LIS).

• Čuvajte u plinovitoj fazi tekućeg dušika na temperaturi ≤ -135 °C dok ne budete spremni za odmrzavanje i primjenu.

  Priprema prije primjene

  Priprema za infuziju

• Uskladite vrijeme odmrzavanja lijeka Casgevy s vremenom primjene infuzije. Unaprijed potvrdite vrijeme infuzije i uskladite početak odmrzavanja tako da lijek Casgevy bude pripremljen za infuziju kada je i bolesnik spreman, jer se Casgevy mora primijeniti u roku od 20 minuta od odmrzavanja bočice. Odmrzavajte i infundirajte sadržaj bočica jednu za drugom.

• Prije odmrzavanja provjerite podudara li se identitet bolesnika s podacima navedenim na bočici/bočicama lijeka Casgevy. Nemojte vaditi bočice lijeka Casgevy iz kriopohrane ako se podaci na naljepnici specifičnoj za bolesnika ne podudaraju s podacima bolesnika kojemu je lijek namijenjen.

• Doza lijeka Casgevy, specifična za bolesnika, može se nalaziti u jednoj ili više krioprezerviranih bočica. Na temelju popratnog lista s informacijama o seriji lijeka (LIS) provjerite broj bočica i uvjerite se da je datum na svakoj bočici unutar roka valjanosti.

• Prije odmrzavanja pregledajte svaku bočicu da na njoj nema lomova ili pukotina. Ako je cjelovitost bočice ugrožena, nemojte primijeniti njezin sadržaj.

• Sastavite pribor potreban za odmrzavanje i izvlačenje lijeka iz bočice/a. Osim vodene kupelji, pribor je za jednokratnu upotrebu. Pribor u nastavku sastavite u količini dovoljnoj za primjenu svih bočica:

  • vodena kupelj

  • alkoholne maramice

  • priključak za bočicu (omogućuje izvlačenje bez igle)

  • filtar od nehrđajućeg čelika od 18 mikrona

  • luer lock štrcaljka od 30 ml

  • 0,9 %-tna (9 mg/ml) otopina natrijevog klorida za injekcije (za svaku bočicu potrebno je od 5 do 10 ml)

  • luer lock štrcaljka od 10 ml za ispiranje 0,9 %-tnom (9 mg/ml) otopinom natrijevog klorida za injekcije.

    Odmrzavanje bočica lijeka Casgevy

• Ako dozu čini nekoliko bočica, odmrzavajte i primijenite bočice jednu za drugom. Dok se odmrzava jedna bočica, preostale bočice moraju ostati u kriopohrani na temperaturi ≤ -135 °C.

• Svaku bočicu odmrzavajte na 37 °C pomoću vodene kupelji. Pazite da temperatura vode u kupelji ne prelazi 40 °C.

• Svaku bočicu odmrzavajte tako da bočicu uhvatite za vrat i blagim je pokretima mućkate u desnu pa u lijevu stranu. To može trajati između 10 i 15 minuta.

• Ne ostavljajte bočicu bez nadzora tijekom odmrzavanja.

• Odmrzavanje je završeno kad se u bočici više ne primjećuju kristalići leda.

• Čim se odmrzavanje završi, izvadite bočicu iz vodene kupelji.

• Odmrznuti lijek mora izgledom biti prozirna disperzija stanica bez prisutnih stranih čestica.

• Infundirajte u roku od 20 minuta od odmrzavanja.

• Odmrznuti lijek ne smije se ponovno zamrzavati.

  Primjena lijeka Casgevy

  Casgevy je samo za autolognu primjenu. Identitet bolesnika mora se podudarati s podacima navedenim na bočici/bočicama lijeka Casgevy. Nemojte infundirati Casgevy ako se podaci na naljepnici specifičnoj za bolesnika ne podudaraju s podacima bolesnika kojemu je lijek namijenjen.

  Bolesnikova doza može uključivati nekoliko bočica. Primijeniti se moraju sve bočice. Infuzijom se mora primijeniti cjelokupni volumen svake bočice. Ako doza uključuje više od jedne bočice, najprije primijenite cjelokupni sadržaj jedne bočice, a zatim odmrznite i primijenite sljedeću bočicu.

  Pričvršćivanje priključka i filtra na bočicu

• Uklonite kapicu s bočice, očistite septum bočice alkoholnom maramicom.

• Uklonite kapicu sa šiljka priključka za bočicu.

• Palcem i kažiprstom i jedne i druge ruke gurnite priključak u septum bočice, pritiščući jednakim pritiskom dok ne čujete da je škljocnulo.

• Povucite priključak tako da osjetite da je učvršćen.

• Pričvrstite filtar na priključak za bočicu.

  Izvlačenje lijeka Casgevy iz bočice

• Pričvrstite praznu štrcaljku od 30 ml na filtar.

• Izvucite cjelokupni sadržaj bočice.

• Uklonite s filtra napunjenu štrcaljku i odložite je.

• U praznu štrcaljku od 10 ml uvucite 5 – 10 ml 0,9 %-tne (9 mg/ml) otopine natrijevog klorida za injekcije.

• Pričvrstite štrcaljku napunjenu otopinom natrijevog klorida na filtar.

• Ubrizgajte otopinu natrijevog klorida u bočicu lijeka Casgevy i uklonite praznu štrcaljku s filtra. Bacite praznu štrcaljku.

• Štrcaljku napunjenu lijekom pričvrstite na filtar.

• Izvucite sadržaj bočice u štrcaljku s lijekom, a zatim uklonite štrcaljku s filtra.

• Naljepnicu s podacima o lijeku / identifikacijskim podacima bolesnika možete odlijepiti s lista s informacijama o seriji (LIS) i prilijepiti na štrcaljku.

  Primjena lijeka Casgevy kroz centralni venski kateter

• Casgevy se mora primijeniti u roku od 20 minuta od odmrzavanja.

• Prije infuzije sadržaja svake bočice, bolesnikove identifikacijske podatke moraju uz bolesnikov ležaj provjeriti i potvrditi dvije osobe.

• Casgevy se primjenjuje kao intravenski bolus (brza intravenska injekcija).

• Ukupni volumen lijeka Casgevy primijenjen unutar jednog sata ne smije biti veći od 2,6 ml/kg.

• Pri infuziji lijeka Casgevy nemojte upotrijebiti ugrađeni filtar.

• Nakon primjene svake bočice lijeka Casgevy, isperite primarnu liniju 0,9 %-tnom (9 mg/ml) otopinom natrijevog klorida za injekcije.

  Ponovite ove korake za svaku preostalu bočicu.

  Nakon primjene lijeka Casgevy

• Od infuzije prve bočice lijeka Casgevy pa do 2 sata nakon infuzije posljednje bočice, pratite vitalne znakove svakih 30 minuta.

• Poslije infuzije lijeka Casgevy treba se pridržavati standardnih postupaka za liječenje bolesnika nakon transplantacije hematopoetskih matičnih stanica.

• Ozračite svaki krvni pripravak koji je potreban u prva 3 mjeseca nakon infuzije lijeka Casgevy.

• Ovi bolesnici nikada ne smiju darivati krv, organe, tkiva ili stanice.

  Mjere koje treba poduzeti u slučaju nehotičnog izlaganja

  U slučaju nehotičnog izlaganja treba se pridržavati nacionalnih smjernica za rukovanje materijalom ljudskog podrijetla. Radne površine i materijali koji su možda bili u doticaju s lijekom Casgevy moraju se dekontaminirati odgovarajućim dezinfekcijskim sredstvom.

  Mjere opreza koje je potrebno poduzeti pri zbrinjavanju lijeka

  S neiskorištenim lijekom i svim materijalima koji su bili u doticaju s lijekom Casgevy (kruti i tekući otpad) mora se rukovati i zbrinuti ih kao potencijalno infektivni otpad u skladu s nacionalnim smjernicama za rukovanje materijalom ljudskog podrijetla.