Kisqali 200 mg filmom obložene tablete

Farmakoterapijska skupina: antineoplastici, inhibitori protein kinaze, ATK oznaka: L01EF02 Mehanizam djelovanja

Ribociklib je selektivni inhibitor ciklin-ovisnih kinaza (engl. Cyclin-dependent kinase, CDK) 4 i 6, što

rezultira vrijednostima 50-postotne inhibicije (IC⁵⁰) od 0,01 (4,3 ng/ml), odnosno 0,039 μM

(16,9 ng/ml), u biokemijskim testovima. Te se kinaze aktiviraju nakon vezanja za D-cikline i igraju ključnu ulogu u signalnim putevima koji dovode do progresije staničnog ciklusa i stanične proliferacije. Kompleks ciklin D-CDK4/6 regulira progresiju staničnog ciklusa putem fosforilacije proteina retinoblastoma (pRb).

In vitro je ribociklib smanjio fosforilaciju pRb, što je rezultiralo zastojem u G1 fazi staničnog ciklusa, smanjilo proliferaciju i senescentni fenotip u modelima izvedenim iz raka dojke. In vivo je liječenje ribociklibom, kao monoterapijom, dovelo do regresija tumora koje su korelirale s inhibicijom fosforilacije pRb.

U in vivo ispitivanjima u kojima se koristio model ksenografta bolesnika s rakom dojke pozitivnim na estrogenski receptor, kombinacije ribocikliba i antiestrogena (odnosno letrozola) rezultirale su superiornom inhibicijom rasta tumora s održanom tumorskom regresijom i odgođenim ponovnim rastom tumora nakon prekida primjene u usporedbi sa svakim od lijekova kao monoterapijom. Kada se primjenjuje bolesnicima, ribociklib može djelovati imunomodulacijski te smanjivati razine regulatornih T-stanica i relativne razine CD3+ T-stanica. Nadalje, in vivo antitumorska aktivnost ribocikliba u kombinaciji s fulvestrantom ocijenjena je u imunodeficijentnih miševa sa ZR751 ER+ ksenograftima humanog raka dojke te je kombinacija s fulvestrantom rezultirala potpunom inhibicijom rasta tumora.

Kada je bio testiran u panelu linija stanica raka dojke s poznatim ER statusom, ribociklib se pokazao djelotvornijim u ER+ linijama stanica raka dojke nego u onima koje su bile ER-. U dosad testiranim nekliničkim modelima, za aktivnost ribocikliba bio je potreban intaktni pRb.

Srčana elektrofiziologija

Serijski, trostruki EKG-ovi bili su prikupljeni nakon jednokratne doze i u stanju dinamičke ravnoteže da bi se ocijenio učinak ribocikliba na QTc interval u bolesnika s uznapredovalim rakom.

Farmakokinetičko-farmakodinamička analiza uključivala je ukupno 997 bolesnika liječenih ribociklibom u dozama od 50 do 1200 mg. Analiza je ukazala da ribociklib uzrokuje povećanja QTc intervala ovisna o koncentraciji.

U bolesnika s uznapredovalim ili metastatskim rakom dojke, procijenjena srednja promjena za QTcF u odnosu na početnu vrijednost za lijek Kisqali u dozi od 600 mg u kombinaciji s NSAI-jem iznosila je 22,0 ms (90 % interval pouzdanosti [engl. confidence interval, CI]: 20,56; 23,44), a u kombinaciji s fulvestrantom 23,7 ms (90 % CI: 22,31; 25,08), pri geometrijskom srednjem C^max u stanju dinamičke ravnoteže u usporedbi s 34,7 ms (90 % CI: 31,64; 37,78) u kombinaciji s tamoksifenom (vidjeti

dio 4.4).

U bolesnika s ranim rakom dojke postoji slično povećanje QTc intervala ovisno o koncentraciji. Procjenjuje se da je procijenjena srednja vrijednost promjene QTcF intervala od početne vrijednosti niža u bolesnika s ranim rakom dojke liječenih dozom od 400 mg lijeka Kisqali u usporedbi s bolesnicima s uznapredovalim ili metastatskim rakom dojke liječenim dozom od 600 mg lijeka Kisqali.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Rani rak dojke

Ispitivanje CLEE011O12301C (NATALEE)

Lijek Kisqali ocjenjivan je u kombinaciji s inhibitorom aromataze (IA, letrozolom ili anastrozolom) u odnosu na primjenu samo IA u randomiziranom, otvorenom, multicentričnom kliničkom ispitivanju faze III u liječenju predmenopauzalnih/postmenopauzalnih žena, i muškaraca, s HR-pozitivnim, HER2-negativnim ranim rakom dojke anatomskog stadija II ili III bez obzira na status limfnih čvorova, s visokim rizikom povrata bolesti, a koji je bio:

• anatomskog stadija IIB-III, ili

• anatomskog stadija IIA koji je:

  • imao pozitivne limfne čvorove ili

  • imao negativne limfne čvorove s:

    • histološkim gradusom 3, ili

    • histološkim gradusom 2, s bilo kojim od sljedećih kriterija:

- Ki67 ≥ 20 %

- visoki rizik utvrđen genomskim testiranjem.

Predmenopauzalne žene i muškarci primali su i goserelin. Primjenjujući TNM kriterije, ispitivanje NATALEE je uključivalo bolesnike sa zahvaćenim bilo kojim limfnim čvorom ili, ako nije bilo zahvaćenih limfnih čvorova, s veličinom tumora > 5 cm, ili veličinom tumora 2-5 cm bilo gradusa 2 (i visokim genomskim rizikom ili Ki67 ≥ 20 %) ili gradusa 3.

Ukupno je 5101 bolesnik, uključujući 20 muških, randomiziran u omjeru 1:1 da prima ili Kisqali 400 mg i IA (n = 2549) ili samo IA (n = 2552). Randomizacija liječenja bila je stratificirana prema

anatomskom stadiju (skupina stadija II [n = 2154 (42,2 %)] u odnosu na skupinu stadija III [n = 2947 (57,8 %)]), prethodnom liječenju (neoadjuvantna/adjuvantna kemoterapija Da [n = 4432 (86,9 %)] u odnosu na Ne [n = 669 (13,1 %)]), menopauzalni status (predmenopauzalne žene i muškarci [n = 2253 (44,2 %)] u odnosu na postmenopauzalne žene [n = 2848 (55,8 %)]) i regiji (Sjeverna

Amerika / Zapadna Europa / Oceanija [n = 3128 (61,3 %)] u odnosu na ostatak svijeta [n = 1973

(38,7 %)]). Kisqali se davao peroralno u dozi od 400 mg jedanput na dan tijekom 21 uzastopnog dana, nakon čega je slijedilo 7 dana bez liječenja, u kombinaciji s letrozolom 2,5 mg ili anastrozolom 1 mg peroralno jedanput na dan tijekom 28 dana. Goserelin se primjenjivao u dozi od 3,6 mg kao injektabilni potkožni implantat koji se primjenjuje 1. dana svakog ciklusa od 28 dana. Terapija lijekom Kisqali nastavila se do dovršetka trogodišnjeg liječenja od datuma randomizacije (otprilike

39 ciklusa).

Bolesnici uključeni u ovo ispitivanje imali su medijan dobi od 52 godine (raspon od 24 do 90). 15,2 % bolesnika bilo je u dobi od 65 godina ili starije, uključujući 123 bolesnika (2,4 %) u dobi od 75 i više godina. Uključeni bolesnici bili su bijelci (73,4 %), Azijati (13,2 %) i crnci ili Afroamerikanci (1,7 %). Svi su bolesnici imali ECOG funkcionalno stanje 0 ili 1. Ukupno je 88,2 % bolesnika primalo kemoterapiju kao neoadjuvantnu ili adjuvantnu terapiju, a 71,6 % je primalo endokrinu terapiju kao neoadjuvantnu ili adjuvantnu terapiju unutar 12 mjeseci prije uključivanja u ispitivanje.

Mjera primarnog ishoda za ispitivanje bilo je preživljenje bez invazivne bolesti (engl. invasive disease-free survival, iDFS) definirano kao vrijeme od randomizacije do prve pojave: lokalnog recidiva invazivnog raka dojke, regionalnog invazivnog recidiva, udaljenog recidiva, smrti (bilo kojeg uzroka), kontralateralnog invazivnog raka dojke ili drugog primarnog invazivnog raka koji nije rak dojke (isključujući karcinom bazalnih ili pločastih stanica kože).

Mjera primarnog ishoda u ispitivanju ostvarena je kod primarne analize (zaključni datum 11. siječnja 2023.). Statistički značajno poboljšanje iDFS-a (HR: 0,748, 95 % CI: 0,618; 0,906; jednostrana

p-vrijednost stratificiranog log-rang testa 0,0014) dokazano je u bolesnika koji su primali lijek Kisqali zajedno s IA-om u odnosu na samo IA. Zabilježeni su dosljedni rezultati u svim podskupinama anatomskog stadija, menopauzalnog statusa, regije, statusa limfnih čvorova, dobi, rase te prethodnog adjuvantnog/neoadjuvantnog kemoterapijskog ili hormonskog liječenja.

Podaci iz sljedeće analize (zaključni datum 21. srpnja 2023.) sažeti su u Tablici 8., a Kaplan-Meierova krivulja za iDFS prikazana je na Slici 1. Medijan trajanja liječenja u vrijeme konačne analize iDFS-a bio je približno 30 mjeseci, a medijan vremena praćenja za iDFS 33,3 mjeseca u obje ispitivane skupine. Podaci o ukupnom preživljenju (OS) i dalje nisu dovoljno zreli. Umrla su ukupno

172 bolesnika (3,5 %) (83/2525 u skupini koja je primala ribociklib u odnosu na 89/2442 u skupini koja je primala samo IA, HR 0,892, 95 % CI: 0,661; 1,203).

Tablica 8 NATALEE – Rezultati u pogledu djelotvornosti (iDFS) na temelju ispitivačeve

procjene (FAS) (zaključni datum 21. srpnja 2023.)

Slika 1 NATALEE – Kaplan-Meierov dijagram iDFS-a na temelju ispitivačeve procjene

(zaključni datum 21. srpnja 2023.)

Liječenje Događaji/Ukupno

IA + ribociklib 226/2549

Samo IA 283/2552

Stratificirani log-rang P-vrij.: 0,0006

0,749 (0,628; 0,892)

Referenca

+ Cenzor

100

90

80

Vjerojatnost izostanka događaja, %

70

60

50

40

30

20

10

0

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54

Vrijeme (mjeseci)

IA = inhibitor aromataze (letrozol ili anastrozol)

P-vrijednost iz stratificiranog log-rang testa je jednostrana.

Bilo je 204 (8,0 %) događaja preživljenja bez udaljene bolesti (engl. distant disease-free survival, DDFS) u skupini koja je primala lijek Kisqali zajedno s IA-om u usporedbi s 256 (10 %) događaja u skupini koja je primala samo IA (HR: 0,749, 95 % CI: 0,623; 0,900).

Uznapredovali rak dojke

Ispitivanje CLEE011A2301 (MONALEESA-2)

Lijek Kisqali je bio ocijenjen u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom, multicentričnom kliničkom ispitivanju faze III u kojem se ispitivalo liječenje postmenopauzalnih žena s uznapredovalim HER2-negativnim rakom dojke pozitivnim na hormonski receptor, koje prethodno nisu primale terapiju za uznapredovalu bolest, u kombinaciji s letrozolom, u odnosu na liječenje samim letrozolom.

Ukupno je 668 bolesnika bilo randomizirano u omjeru 1:1 da primaju ili kombinaciju lijeka Kisqali od 600 mg i letrozol (n = 334) ili kombinaciju placebo i letrozol (n = 334), stratificirano prema prisutnosti metastaza u jetri i/ili plućima (Da [n = 292 (44 %)]) u odnosu na Ne [n = 376 (56 %)]). Demografske karakteristike i početne karakteristike bolesti bile su uravnotežene i usporedive između ispitivanih skupina. Lijek Kisqali se davao peroralno u dozi od 600 mg dnevno tijekom 21 uzastopnog dana, nakon čega je uslijedilo 7 dana bez liječenja u kombinaciji s letrozolom 2,5 mg jedanput na dan tijekom 28 dana. Bolesnici nisu smjeli prijeći s placeba na lijek Kisqali tijekom ispitivanja ili nakon progresije bolesti.

Medijan dobi bolesnika uključenih u ovo ispitivanje bio je 62 godine (raspon od 23 do 91). 44,2 % bolesnika imalo je 65 godina ili više, što uključuje i 69 bolesnika koji su bili stariji od 75 godina. Uključeni bolesnici bili su bijele rase (82,2 %), Azijatkinje (7,6 %) i crne rase (2,5 %). Svi su bolesnici imali funkcionalni status mjeren prema kriterijima Istočne kooperativne onkološke skupine (engl. Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) 0 ili 1. U skupini koja je primala lijek Kisqali, 46,6 % bolesnika prethodno je primalo kemoterapiju kao neoadjuvantnu ili adjuvantnu terapiju, a 51,3 % primalo je antihormonsku terapiju kao neoadjuvantnu ili adjuvantnu terapiju prije uključenja u

ispitivanje. 34,1 % bolesnika bilo je de novo. 22,0 % bolesnika imalo je bolest koja je zahvaćala samo kosti, a 58,8 % bolesnika imalo je visceralnu bolest. Bolesnici s prethodnom (neo)adjuvantnom terapijom anastrozolom ili letrozolom morali su dovršiti tu terapiju najmanje 12 mjeseci prije randomizacije u ispitivanju.

Primarna analiza

Mjera primarnog ishoda za ispitivanje ostvarena je u planiranoj interim analizi provedenoj nakon opažanja 80 % ciljanih događaja preživljenja bez progresije (engl. progression-free survival, PFS) koristeći Kriterije za procjenu odgovora kod solidnih tumora (engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST v1.1), na temelju procjene ispitivača u cjelokupnoj populaciji (svih randomiziranih bolesnika) te potvrđeno maskiranom neovisnom središnjom radiološkom procjenom.

Rezultati djelotvornosti pokazali su statistički značajno poboljšanje PFS-a u bolesnika koji su primali lijek Kisqali u kombinaciji s letrozolom u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo u kombinaciji s letrozolom u potpunom skupu podataka za analizu (omjer hazarda [engl. hazard ratio, HR] od 0,556, 95 % CI: 0,429; 0,720, p-vrijednost jednostranog stratificiranog log-rang testa 0,00000329) s klinički važnim terapijskim učinkom.

Podaci o općem zdravstvenom stanju / kvaliteti života pokazali su da nema relevantne razlike između skupine koja je primala lijek Kisqali u kombinaciji s letrozolom i one koja je primala placebo u kombinaciji s letrozolom.

Kasniji ažurirani podaci o djelotvornosti (zaključni datum 2. siječnja 2017.) navedeni su u

Tablicama 9 i 10.

Medijan PFS-a bio je 25,3 mjeseca (95 % CI; 23,0; 30,3) za bolesnike liječene ribociklibom u kombinaciji s letrozolom te 16,0 mjeseci (95 % CI: 13,4; 18,2) za bolesnike koji su primali placebo u kombinaciji s letrozolom. U 54,7 % bolesnika koji su primali ribociklib u kombinaciji s letrozolom bilo je procijenjeno da nije bilo progresije nakon 24 mjeseca u usporedbi s 35,9 % u skupini koja je primala placebo u kombinaciji s letrozolom.

Tablica 9 MONALEESA-2 - Rezultati djelotvornosti (PFS) na temelju radiološke procjene ispitivača (zaključni datum 2. siječnja 2017.)

Slika 2 MONALEESA-2 - Kaplan-Meierov dijagram PFS-a na temelju procjene ispitivača

(zaključni datum 2. siječnja 2017.)

Vrijeme cenzuriranja Ribociklib (N = 334) Placebo (N = 334)

Broj događaja- ribociklib: 140, placebo: 205

Omjer hazarda = 0,568; 95% CI [0,457; 0,704]

Kaplan-Meierov medijan - ribociklib: 25,3 mjeseca; placebo: 16,0 mjeseci Log rang p-vrijednost = 9,63*10^(-8)

100

Vjerojatnost izostanka događaja (%)

80

60

40

20

0

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34

Vrijeme (mjeseci)

Serija analiza PFS-a za unaprijed utvrđene podskupine provedena je na temelju prognostičkih čimbenika i početnih karakteristika da bi se istražila interna dosljednost terapijskog učinka. Opaženo je smanjenje rizika od progresije bolesti ili smrti u korist skupine koja je primala lijek Kisqali u kombinaciji s letrozolom u svim pojedinačnim podskupinama bolesnika prema dobi, rasi, prethodnoj adjuvantnoj ili neoadjuvantnoj kemoterapiji ili hormonskim terapijama, zahvaćenosti jetre i/ili pluća i metastatskoj bolesti koja zahvaća samo kosti. To je bilo očito za bolesnike s metastazama na jetri i/ili plućima (HR od 0,561 [95 % CI: 0,424; 0,743], medijan preživljenja bez progresije [mPFS]

24,8 mjeseci za lijek Kisqali u kombinaciji s letrozolom u odnosu na 13,4 mjeseca za sam letrozol), ili bez metastaza na jetri i/ili plućima (HR od 0,597 [95 % CI: 0,426; 0,837], mPFS 27,6 mjeseci, u odnosu na 18,2 mjeseca).

Ažurirani rezultati za stope ukupnog odgovora i kliničke koristi prikazani su u Tablici 10.

Tablica 10 MONALEESA-2 - Rezultati djelotvornosti (ORR, CBR) na temelju procjene

ispitivača (zaključni datum 2. siječnja 2017.)

Završna analiza OS-a

Rezultati iz ove završne analize OS-a na cjelokupnoj ispitivanoj populaciji navedeni su u Tablici 11 i Slici 3.

Tablica 11 MONALEESA-2 – Rezultati djelotvornosti (OS) (zaključni datum 10. lipnja 2021.)

Vrijeme cenzuriranja Ribociklib (N = 334) Placebo (N = 334)

Broj događaja

Ribociklib: 181, Placebo: 219

Omjer hazarda = 0,765 95% CI [0,628; 0,932]

Kaplan-Meierov medijan Ribociklib: 63,9 mjeseci

Placebo: 51,4 mjeseci

Log-rank p-vrijednost = 0,004

Vjerojatnost izostanka događaja (%)

Slika 3 MONALEESA-2 - Kaplan-Meierov dijagram OS-a u cjelokupnoj populaciji (zaključni datum 10. lipnja 2021.)

Vrijeme Ribociklib Placebo

Broj bolesnika još pod rizikom

Vrijeme (mjeseci)

Log-rank test i Cox PH model stratificirani su prema metastazama u jetri i/ili plućima po IRT-u. Jednostrana P-vrijednost je dobivena iz stratificiranog log-rang testa.

Ispitivanje CLEEO11E2301(MONALEESA-7)

Lijek Kisqali je bio ocijenjen u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom, multicentričnom kliničkom ispitivanju faze III u kojem se ispitivalo liječenje predmenopauzalnih i perimenopauzalnih žena s uznapredovalim HER2-negativnim rakom dojke pozitivnim na hormonski receptor u kombinaciji s NSAI-jem ili tamoksifenom i goserelinom u odnosu na placebo u kombinaciji s NSAI-jem ili tamoksifenom i goserelinom. Bolesnici u ispitivanju MONALEESA-7 nisu prethodno primali endokrinu terapiju za uznapredovali rak dojke.

Ukupno su 672 bolesnika bila randomizirana u omjeru 1:1 da primaju ili lijek Kisqali u dozi od 600 mg zajedno s kombinacijom NSAI/tamoksifen i goserelin (n = 335) ili placebo zajedno s kombinacijom NSAI/tamoksifen i goserelin (n = 337), stratificirano prema: prisutnosti metastaza u

jetri i/ili plućima (Da [n = 344 (51,2 %)] u odnosu na Ne [n = 328 (48,8 %)]), prethodnoj kemoterapiji za uznapredovalu bolest (Da [n = 120 (17,9 %)] u odnosu na Ne [n = 552 (82,1 %)]), te kombinaciji u endokrinoj terapiji (NSAI i goserelin [n = 493 (73,4 %)] u odnosu na tamoksifen i goserelin [n = 179 (26,6 %)]). Demografska obilježja i početne karakteristike bolesti bile su uravnotežene i usporedive između ispitivanih skupina. Lijek Kisqali se davao peroralno u dozi od 600 mg dnevno tijekom

21 uzastopnog dana, nakon čega je uslijedilo 7 dana bez liječenja u kombinaciji s NSAI-jem (letrozol 2,5 mg ili anastrozol 1 mg) ili tamoksifenom (20 mg) peroralno jedanput na dan tijekom 28 dana te goserelin (3,6 mg) supkutano svakih 28 dana, do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.

Bolesnici nisu smjeli prijeći s placeba na lijek Kisqali tijekom ispitivanja ili nakon progresije bolesti.

Također, nije bilo dozvoljeno mijenjati kombinaciju u endokrinoj terapiji.

Medijan dobi bolesnika uključenih u ovo ispitivanje bio je 44 godine (raspon od 25 do 58), a 27,7 % bolesnika bilo je mlađe od 40 godina. Većina uključenih bolesnika bila je bijele rase (57,7 %), Azijatkinje (29,5 %) ili crne rase (2,8 %) te su gotovo svi bolesnici (99,0 %) imale početni ECOG funkcionalni status 0 ili 1. Prije uključivanja u ispitivanje, od tih 672 bolesnika, 14 % prethodno je primalo kemoterapiju za metastatsku bolest, 32,6 % bolesnika primalo je kemoterapiju kao adjuvantnu, a 18,0 % kao neoadjuvantnu terapiju. 39,6 % primalo je endokrinu terapiju kao adjuvantnu, a 0,7 % kao neoadjuvantnu terapiju. U ispitivanju E2301, 40,2 % bolesnika imalo je de novo metastatsku bolest, 23,7 % imalo je metastatsku bolest koja je zahvaćala samo kosti, a 56,7 % imalo je visceralnu bolest.

Mjera primarnog ishoda za ispitivanje ostvarena je u vrijeme primarne analize provedene nakon opažanja 318 događaja preživljenja bez progresije bolesti (PFS) na temelju procjene ispitivača uz korištenje kriterija RECIST v1.1, u potpunom skupu podataka za analizu (svih randomiziranih bolesnika). Rezultati primarne djelotvornosti potvrđeni su rezultatima za PFS na temelju maskirane neovisne središnje radiološke procjene. Medijan vremena praćenja u vrijeme primarne analize PFS-a iznosio je 19,2 mjeseci.

U cjelokupnoj ispitivanoj populaciji, rezultati djelotvornosti pokazali su statistički značajno poboljšanje PFS-a u bolesnika koji su primali lijek Kisqali zajedno s kombinacijom NSAI/tamoksifen i goserelin u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo zajedno s kombinacijom NSAI/tamoksifen i goserelin (omjer hazarda 0,553; 95 % CI: 0,441; 0,694, p-vrijednost jednostranog stratificiranog log-rang testa 9,83x10^-8) s klinički važnim terapijskim učinkom. Medijan PFS-a bio je 23,8 mjeseci (95 % CI: 19,2; NP) za bolesnike liječene lijekom Kisqali zajedno s kombinacijom NSAI/tamoksifen i goserelin te 13,0 mjeseci (95 % CI: 11,0;16,4) za bolesnike koji su primali placebo zajedno s kombinacijom NSAI/tamoksifen i goserelin.

Distribucija PFS-a sažeto je prikazana u Kaplan-Meierovoj krivulji za PFS na Slici 4.

Slika 4 MONALEESA-7 – Kaplan-Meierov dijagram PFS-a na temelju procjene ispitivača u cjelokupnoj populaciji

Vjerojatnost izostanka događaja (%)

Vrijeme cenzuriranja Ribociklib (N = 335) Placebo (N = 337)

Broj događaja

Ribociklib: 131, placebo: 187 Omjer hazarda = 0,553

95% CI [0,441; 0,694]

Kaplan-Meierov medijan Ribociklib: 23,8 mjeseci

Placebo: 13,0 mjeseci

Log rang p-vrijednost = 9,83*10^(-8)

Vrijeme (mjeseci)

Broj bolesnika još pod rizikom

Vrijeme (mjeseci) Ribociklib Placebo

Rezultati PFS-a temeljeni na maskiranoj neovisnoj središnjoj radiološkoj procjeni nasumično odabranog podskupa podataka od otprilike 40 % randomiziranih bolesnika potvrdili su rezultate primarne djelotvornosti na temelju procjene ispitivača (omjer hazarda 0,427; 95 % CI: 0,288; 0,633).

U vrijeme primarne analize PFS-a podaci o ukupnom preživljenju nisu bili zreli uz 89 (13 %) smrtnih

slučajeva (HR 0,916 [95 % CI: 0,601; 1,396]).

Stopa ukupnog odgovora (ORR) prema procjeni ispitivača temeljenoj na kriterijima RECIST v1.1 bila je viša za skupinu koja je primala lijek Kisqali (40,9 %; 95 % CI: 35,6; 46,2) u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo (29,7 %; 95 % CI: 24,8; 34,6, p = 0,00098). Opažena stopa kliničke koristi (CBR) bila je viša za skupinu koja je primala lijek Kisqali (79,1 %; 95 % CI: 74,8:83,5) u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo (69,7 %; 95 % CI: 64,8:74,6, p = 0,002).

U unaprijed utvrđenoj analizi podskupine od 495 bolesnika koji su primali lijek Kisqali ili placebo u kombinaciji s NSAI-jem i goserelinom, medijan PFS-a bio je 27,5 mjeseci (95 % CI: 19,1; NP) u podskupini koja je primala lijek Kisqali zajedno s NSAI-jem, te 13,8 mjeseci (95 % CI: 12,6; 17,4) u podskupini koja je primala placebo zajedno s NSAI-jem [HR: 0,569; 95 % CI: 0,436; 0,743]. Rezultati djelotvornosti sažeto su prikazani u Tablici 12, a Kaplan-Meierove krivulje za PFS prikazane su na Slici 5.

Tablica 12 MONALEESA-7 – Rezultati djelotvornosti (PFS) u bolesnika koji su primali NSAI

Slika 5 MONALEESA-7 – Kaplan-Meierov dijagram PFS-a u bolesnika koji su primali NSAI na temelju procjene ispitivača

Vjerojatnost izostanka događaja (%)

Vrijeme cenzuriranja Ribociklib (N = 248) Placebo (N = 247)

Broj događaja

Ribociklib: 92, placebo: 132

Omjer hazarda = 0,569 95% CI [0,436, 0,743]

Kaplan-Meierov medijan Ribociklib: 27,5 mjeseci

Placebo: 13,8 mjeseci

Broj bolesnika još pod rizikom

Vrijeme (mjeseci) Ribociklib Placebo

Vrijeme (mjeseci)

Rezultati djelotvornosti za stopu ukupnog odgovora (ORR) i stopu kliničke koristi (CBR) prema procjeni ispitivača temeljenoj na kriterijima RECIST v1.1 prikazani su u Tablici 13.

Tablica 13 MONALEESA-7 – Rezultati djelotvornosti (ORR, CBR) na temelju procjene

ispitivača u bolesnika koji su primali NSAI

Rezultati u podskupini koja je primala lijek Kisqali zajedno s NSAI-jem bili su dosljedni u podskupinama bolesnika prema dobi, rasi, prethodnoj adjuvantnoj / neoadjuvantnoj kemoterapiji ili hormonskim terapijama, zahvaćenosti jetre i/ili pluća i metastatskoj bolesti koja zahvaća samo kosti.

Noviji podaci o ukupnom preživljenju (zaključni datum 30. studenog 2018.) navedeni su u Tablici 14 i Slikama 6 i 7.

U drugoj analizi OS-a mjera ključnog sekundarnog ishoda za ispitivanje ostvarena je demonstrirajući statistički značajno poboljšanje OS-a.

Tablica 14 MONALEESA-7 – Rezultati djelotvornosti (OS) (zaključni datum 30. studenog 2018.)

Slika 6 MONALEESA-7: Kaplan-Meierov dijagram završne OS analize (zaključni datum

30. studenog 2018.)

Vjerojatnost izostanka događaja (%)

Vrijeme cenzuriranja Ribociklib (N = 335) Placebo (N = 337)

Broj događaja

Ribociklib: 83, Placebo: 109

Omjer hazarda = 0,712 95% CI [0,535, 0,948]

Kaplan-Meierov medijan Ribociklib: NP

Placebo: 40,9 mjeseci

Log-rang p-vrijednost = 0,00973

Vrijeme (mjeseci)

Ribociklib Placebo

Broj bolesnika još pod rizikom

Vrijeme (mjeseci)

Log-rang test i Cox model stratificirani su prema metastazama u jetri i/ili plućima, prethodnoj kemoterapiji za uznapredovalu bolest, te kombinacijskom endokrinom partneru po IRT-u.

Slika 7 MONALEESA-7: Kaplan-Meierov dijagram završne OS analize u bolesnika koji su primali NSAI (zaključni datum 30. studenog 2018.)

Vjerojatnost izostanka događaja (%)

Vrijeme cenzuriranja Ribociklib (N = 248) Placebo (N = 247)

Broj događaja

Ribociklib: 61, Placebo: 80

Omjer hazarda = 0,699 95% CI [0,501; 0,976]

Kaplan-Meierov medijan Ribociklib: NP

Placebo: 40,7 mjeseci

Vrijeme (mjeseci)

Ribociklib Placebo

Broj bolesnika još pod rizikom

Vrijeme (mjeseci)

Omjer hazarda je baziran na nestratificiranom Cox modelu.

Nadalje, vjerojatnost progresije na iduću liniju terapije ili smrti (PFS2) u bolesnika koji su prethodno primali ribociklib u ispitivanju bila je niža u usporedbi s bolesnicima u placebo skupini s HR-om od 0,692 (95 % CI: 0,548; 0,875) u cjelokupnoj ispitivanoj populaciji. Medijan PFS2-a bio je

32,3 mjeseca (95 % CI: 27,6; 38,3) u skupini koja je primala placebo i nije bio dosegnut (95 % CI: 39,4; NP) u skupini koja je primala ribociklib. Slični rezultati bili su opaženi za NSAI podgrupu, s HR-om od 0,660 (95 % CI: 0,503; 0,868) i medijanom PFS2-a od 32,3 mjeseca (95 % CI: 26,9; 38,3)

u skupini koja je primala placebo u odnosu na skupinu koja je primala ribociklib u kojoj PFS2 nije dosegnut (95 % CI: 39,4; NP).

Ispitivanje CLEEO11F2301 (MONALEESA-3)

Lijek Kisqali je bio ocijenjen u dvostruko slijepom, placebom kontroliranom, multicentričnom kliničkom ispitivanju faze III randomiziranom u omjeru 2:1 u kojem se ispitivalo

726 postmenopauzalnih žena s uznapredovalim HER2-negativnim rakom dojke pozitivnim na hormonski receptor, koje prethodno nisu primale endokrino liječenje ili su primile samo jednu liniju prethodnog endokrinog liječenja, u kombinaciji s fulvestrantom u odnosu na samo fulvestrant.

Medijan dobi bolesnika uključenih u ovo ispitivanje bio je 63 godine (raspon od 31 do 89). 46,7 % bolesnika bilo je starije od 65 godina, što uključuje 13,8 % bolesnika koji su bili stariji od 75 godina. Uključeni bolesnici bili su bijele rase (85,3%), Azijatkinje (8,7 %) i crne rase (0,7 %) te su gotovo svi bolesnici (99,7 %) imali ECOG funkcionalni status 0 ili 1. U ovom su ispitivanju sudjelovali bolesnici liječeni terapijom u prvoj i drugoj liniji (od kojih je 19,1 % imalo de novo metastatsku bolest). Prije uključenja u ispitivanje, 42,7 % bolesnika prethodno je primalo kemoterapiju kao adjuvantnu i 13,1 % kao neoadjuvantnu terapiju, dok je 58,5 % primalo endokrinu terapiju kao adjuvantnu i 1,4 % kao neoadjuvantnu terapiju, te je 21 % prethodno primalo endokrinu terapiju za uznapredovali rak dojke. U ispitivanju F2301, 21,2 % imalo je bolest koja je zahvaćala samo kosti, a 60,5 % imalo je visceralnu bolest.

Primarna analiza

Mjera primarnog ishoda za ispitivanje ostvarena je u vrijeme primarne analize provedene nakon zabilježenog 361 događaja preživljenja bez progresije bolesti (PFS) na temelju procjene ispitivača uz korištenje kriterija RECIST v1.1, u potpunom skupu podataka za analizu (svih randomiziranih bolesnika, zaključni datum 3. studenoga 2017.). Medijan vremena praćenja u vrijeme primarne analize PFS-a iznosio je 20,4 mjeseca.

Rezultati primarne djelotvornosti pokazali su statistički značajno poboljšanje PFS-a u bolesnika koji su primali lijek Kisqali u kombinaciji s fulvestrantom u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo u kombinaciji s fulvestrantom u potpunom skupu podataka za analizu (omjer hazarda 0,593, 95 % CI: 0,480; 0,732, p-vrijednost jednostranog stratificiranog log-rang testa 4,1x10^-7), uz procijenjeno smanjenje relativnog rizika od progresije bolesti ili smrti od 41 % u korist skupine koja je primala lijek Kisqali u kombinaciji s fulvestrantom.

Rezultati primarne djelotvornosti potvrđeni su maskiranom neovisnom središnjom radiološkom procjenom putem nasumične središnje revizije 40 % podskupa slikovnih podataka (omjer hazarda 0,492; 95 % CI: 0,345; 0,703).

Deskriptivno ažuriranje PFS-a provedeno je u vrijeme druge interim analize OS-a te su ažurirani rezultati PFS-a u cjelokupnoj populaciji i podskupinama na temelju prethodne endokrine terapije sažeto prikazani u Tablici 15 i Kaplan-Meierovoj krivulji prikazanoj na Slici 8.

Tablica 15 MONALEESA-3 (F2301) – Ažurirani rezultati za PFS na temelju procjene

ispitivača (zaključni datum 3. lipnja 2019.)

Slika 8 MONALEESA-3 (F2301) – Kaplan-Meierov dijagram PFS-a na temelju procjene

ispitivača (FAS) (zaključni datum 3. lipnja 2019.)

Broj događaja

Ribociklib+Fulvestrant: 283, Placebo+Fulvestrant: 193

Omjer hazarda = 0,587 95% CI [0,488; 0,705]

Kaplan-Meierov medijan Ribociklib+Fulvestrant: 20,6 mjeseci

Placebo+Fulvestrant: 12,8 mjeseci

Vrijeme cenzuriranja

Ribociklib+Fulvestrant (N = 484) Placebo+Fulvestrant (N = 242)

10

8

6

4

2

0

Rezultati djelotvornosti za stopu ukupnog odgovora (ORR) i stopu kliničke koristi (CBR) prema procjeni ispitivača na temelju kriterija RECIST v1.1 prikazani su u Tablici 16.

Tablica 16 MONALEESA-3 – Rezultati djelotvornosti (ORR, CBR) na temelju procjene ispitivača (zaključni datum 3. studenoga 2017.)

Omjeri hazarda temeljeni na unaprijed utvrđenoj analizi podskupina bolesnika liječenih lijekom Kisqali u kombinaciji s fulvestrantom pokazali su dosljednu korist u različitim podskupinama bolesnika prema dobi, prethodnom liječenju (rane ili uznapredovale bolesti), prethodnoj adjuvantnoj / neoadjuvantnoj kemoterapiji ili hormonskim terapijama, zahvaćenosti jetre i/ili pluća i metastatskoj bolesti koja zahvaća samo kosti.

Analiza OS-a

U drugoj analizi OS-a ispitivanje je postiglo mjeru sekundarnog ishoda, dokazavši statistički značajno poboljšanje OS-a.

Rezultati ove završne analize OS-a na cjelokupnoj ispitivanoj populaciji i analize podskupina prikazani su u Tablici 17 i Slici 9.

Tablica 17 MONALEESA-3 (F2301) – Rezultati djelotvornosti (OS) (zaključni datum 3. lipnja 2019.)

Slika 9 MONALEESA-3 (F2301) – Kaplan-Meierov dijagram OS-a (potpuni skup podataka za analizu [FAS]) (zaključni datum 3. lipnja 2019.)

Vrijeme cenzuriranja Ribociklib+Fulvestrant (N = 484) Placebo+Fulvestrant (N = 242)

Broj događaja

Ribociklib+Fulvestrant: 167, Placebo+Fulvestrant: 108

Omjer hazarda = 0,724 95% CI [0,568; 0,924]

Kaplan-Meierov medijan Ribociklib+Fulvestrant: NP Placebo+Fulvestrant: 40,0 mjeseci

Log rang p-vrijednost = 0,00455

10

8

6

4

2

0

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48

Log-rang test i Coxov model stratificirani su prema metastazama u plućima i/ili jetri, prethodnoj

kemoterapiji za uznapredovalu bolest i endokrinom lijeku u kombinaciji po IRT-u

Vrijeme do progresije na idućoj liniji terapije ili do smrti (PFS2) u bolesnika u skupini koja je primala lijek Kisqali bilo je duže u usporedbi s bolesnicima u skupini koja je primala placebo (HR: 0,670

[95 % CI: 0,542; 0,830]) u cjelokupnoj ispitivanoj populaciji. Medijan PFS2-a bio je 39,8 mjeseci (95 % CI: 32,5; NP) za skupinu koja je primala lijek Kisqali i 29,4 mjeseca (95 % CI: 24,1; 33,1) za skupinu koja je primala placebo.

Ispitivanje CLEE011A3201C (RIGHT Choice)

RIGHT Choice bilo je randomizirano, otvoreno ispitivanje faze II (N = 222) u kojem se uspoređivala kombinacija ribocikliba, NSAI-ja (letrozola ili anastrozola) i goserelina (n = 112) s kombiniranom kemoterapijom (docetaksel i kapecitabin, paklitaksel i gemcitabin ili kapecitabin i vinorelbin, n = 110) u predmenopauzalnih/perimenopauzalnih žena s HR-pozitivnim, HER2-negativnim uznapredovalim rakom dojke kod kojih je bila indicirana kombinirana kemoterapija. Bolesnice nisu prethodno primale hormonsku terapiju, osim agonista LHRH-a, niti kemoterapiju za uznapredovali rak dojke.

Mjera primarnog ishoda, preživljenje bez progresije bolesti (PFS), ostvarena je u vrijeme primarne analize (zaključni datum 12. travnja 2022.), uz statistički značajno poboljšanje PFS-a u skupini koja je primala ribociklib u kombinaciji s NSAI-jem u usporedbi sa skupinom koja je primala kombiniranu kemoterapiju (HR: 0,536; 95 % CI: 0,363; 0,793; p-vrijednost jednostranog stratificiranog log-rang testa = 0,000727). Medijan PFS-a bio je 24,0 mjeseca u skupini koja je primala ribociklib u kombinaciji s NSAI-jem u odnosu na 12,3 mjeseca u skupini koja je primala kombiniranu kemoterapiju.

Mjere sekundarnog ishoda uključivale su stopu ukupnog odgovora (ORR) i vrijeme do odgovora prema procjeni lokalnog ispitivača bez slikovne potvrde. Nepotvrđeni ORR iznosio je 65,2 % u skupini koja je primala ribociklib u kombinaciji s NSAI-jem u odnosu na 60,0 % u skupini koja je primala kombiniranu kemoterapiju. Medijan vremena do odgovora bio je 4,9 mjeseci u skupini koja je primala ribociklib u kombinaciji s NSAI-jem u odnosu na 3,2 mjeseca u skupini koja je primala kombiniranu kemoterapiju.

Podaci o OS-u nisu bili dovoljno zreli na konačni zaključni datum prikupljanja podataka (10. svibnja 2023.), uz 34 smrtna slučaja (30,4 %) u skupini koja je primala ribociklib u kombinaciji s NSAI-jem i 29 smrtnih slučajeva (26,4 %) u skupini koja je primala kombiniranu kemoterapiju. Medijan OS-a nije dosegnut ni u skupini koja je primala ribociklib u kombinaciji s NSAI-jem (95 % CI: 38,6 mjeseci; NP) ni u skupini koja je primala kombiniranu kemoterapiju (95 % CI: 30,8 mjeseci; NP); HR: 0,92; 95 % CI: 0,56; 1,52.

Starije osobe

Od svih bolesnika koji su primali lijek Kisqali u ispitivanjima MONALEESA-2 i MONALEESA-3, udio bolesnika ≥ 65 godina i ≥ 75 godina bio je reprezentativan (vidjeti dio 5.1). Nisu opažene općenite razlike u pogledu sigurnosti ili djelotvornosti lijeka Kisqali između ovih bolesnika i mlađih bolesnika (vidjeti dio 4.2).

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega

U tri pivotalna ispitivanja (MONALEESA-2, MONALEESA-3 i MONALEESA-7), 510 (53,8 %) bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom, 341 (36 %) bolesnik s blagim oštećenjem funkcije bubrega i 97 (10,2 %) bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega liječeno je ribociklibom. Nije bio uključen nijedan bolesnik s teškim oštećenjem funkcije bubrega. PFS rezultati su bili dosljedni kod bolesnika s blagim i umjerenim oštećenjem funkcije bubrega koji su primali ribociklib u početnoj dozi od 600 mg u usporedbi s onima s normalnom bubrežnom funkcijom. Sigurnosni profil općenito je bio dosljedan u svim kohortama stupnja bubrežne funkcije (vidjeti dio 4.8).

Pedijatrijska populacija

Ispitivanje CLEE011Q12101

Provedeno je multicentrično ispitivanje faze I/II kako bi se procijenile djelotvornost i sigurnost kombinacije ribocikliba s TOTEM-om u pedijatrijskih (od 4 do < 18 godina, n = 10) i mladih odraslih (od 18 do 20 godina, n = 2) bolesnika s relapsnim ili refraktornim (r/r) neuroblastomom (NB) ili

drugim solidnim tumorima (uključujući alveolarne rabdomiosarkome / rabdomiosarkome, maligne gliome, maligne astrocitome, glioblastome i meduloblastome). U fazi I ispitivanja za određivanje doze dovršene su tri kohorte koje su ispitivale sljedeće režime doziranja u 28-dnevnom ciklusu liječenja: ribociklib 200 mg/m²/dan (od 1. do 21. dana) plus topotekan 0,75 mg/m²/dan i temozolomid

150 mg/m²/dan (od 1. do 5. dana) (istodobno doziranje); ribociklib 100 mg/m²/dan (od 6. do 21. dana) nakon topotekana 0,75 mg/m²/dan i temozolomida 150 mg/m²/dan (od 1. do 5. dana) (sekvencijsko doziranje); ribociklib 100 mg/m²/dan (od 1. do 14. dana) plus topotekan 0,75 mg/m²/dan i temozolomid 100 mg/m²/dan (od 1. do 5. dana) (istodobno doziranje). Bolesnici su imali medijan dobi od 14 godina (n = 12), od kojih je 7 bilo ženskog spola. Nije zabilježen nikakav objektivni odgovor.

Maksimalna podnošljiva doza i preporučena doza za fazu II (engl. recommended phase II dose, RP2D) nisu mogle biti utvrđene u ovom ispitivanju zbog toksičnosti koja ograničava dozu. Nisu uočeni novi sigurnosni signali.

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Kisqali u svim podskupinama pedijatrijske populacije za liječenje raka dojke (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Farmakokinetika ribocikliba istraživana je u bolesnika s uznapredovalim rakom nakon peroralnih dnevnih doza od 50 mg do 1200 mg. Zdravi ispitanici primali su jednokratne peroralne doze u rasponu od 400 mg do 600 mg ili ponovljene dnevne doze (8 dana) od 400 mg.

Apsorpcija

Geometrijska srednja vrijednost apsolutne bioraspoloživosti ribocikliba nakon jednokratne peroralne

doze od 600 mg iznosila je 65,8 % u zdravih ispitanika.

Vrijeme do postizanja C^max (T^max) nakon peroralne primjene ribocikliba bilo je između 1 i 4 sata. Ribociklib je pokazao povećanja izloženosti (C^max i AUC) neznatno veća od proporcionalnih u ispitivanom rasponu doza (od 50 do 1200 mg). Nakon ponovljenog doziranja jedanput na dan, stanje dinamičke ravnoteže općenito je bilo postignuto nakon 8 dana, a ribociklib se akumulirao uz geometrijsku srednju vrijednost omjera akumulacije od 2,51 (raspon: od 0,97 do 6,40).

Učinak hrane

U usporedbi sa stanjem natašte, peroralna primjena jednokratne doze filmom obloženih tableta od 600 mg ribocikliba uz obrok visokog udjela masti i kalorijske vrijednosti nije utjecala na brzinu i opseg apsorpcije ribocikliba.

Distribucija

Vezanje ribocikliba za proteine ljudske plazme in vitro iznosilo je otprilike 70 % i bilo je neovisno o koncentraciji (10 do 10 000 ng/ml). Ribociklib je bio jednako distribuiran između crvenih krvnih stanica i plazme uz srednji in vivo omjer krv-plazma od 1,04. Prividni volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže (Vss/F) bio je 1090 l na temelju populacijske farmakokinetičke analize.

Biotransformacija

In vitro i in vivo ispitivanja ukazala su na to da se ribociklib u ljudi eliminira prvenstveno putem hepatičkog metabolizma uglavnom putem CYP3A4. Nakon peroralne primjene jednokratne doze od 600 mg [¹⁴C] ribocikliba u ljudi, primarni metabolički putevi za ribociklib uključivali su oksidaciju (dealkilaciju, C i/ili N-oksigenaciju, oksidaciju (-2H)) i njihove kombinacije. Konjugati faze II metabolita ribocikliba faze I uključivali su N-acetilaciju, sulfaciju, konjugaciju cisteina, glikozilaciju i glukuronidaciju. Ribociklib je bio glavni cirkulirajući entitet u plazmi izveden iz lijeka. Glavni cirkulirajući metaboliti uključivali su metabolit M13 (CCI284, N-hidroksilacija), M4 (LEQ803,

N-demetilacija) i M1 (sekundarni glukuronid). Klinička aktivnost (farmakološka i sigurnosna)

ribocikliba bila je u prvom redu uzrokovana ishodišnim lijekom, uz zanemariv doprinos cirkulirajućih

metabolita.

Ribociklib se ekstenzivno metabolizirao, pri čemu je nepromijenjeni lijek predstavljao 17,3 % doze u fecesu, odnosno 12,1 % doze u urinu. Metabolit LEQ803 bio je značajan metabolit u izlučinama i predstavljao je otprilike 13,9 % primijenjene doze u fecesu, odnosno 3,74 % primijenjene doze u urinu. Brojni drugi metaboliti bili su detektirani i u fecesu i u urinu u manjim količinama (≤ 2,78 % primijenjene doze).

Eliminacija

Geometrijska srednja vrijednost efektivnog poluvijeka u plazmi (na temelju omjera akumulacije) bila je 32,0 sata (63 % CV), a geometrijska srednja vrijednost prividnog oralnog klirensa (CL/F) bila je 25,5 l/h (66 % CV) u stanju dinamičke ravnoteže uz 600 mg u bolesnika s uznapredovalim rakom. Na temelju populacijske farmakokinetičke analize, očekuje se da će izloženost ribociklibu u bolesnika s ranim rakom dojke biti nešto niža nego u bolesnika s uznapredovalim rakom dojke liječenih istom dozom. Geometrijska srednja vrijednost prividnog terminalnog poluvijeka (T^1/2) ribocikliba u plazmi kretala se u rasponu od 29,7 do 54,7 sati, a geometrijska srednja vrijednost CL/F ribocikliba bila je u rasponu od 39,9 do 77,5 l/h uz 600 mg u svim ispitivanjima u zdravih ispitanika.

Ribociklib i njegovi metaboliti se eliminiraju uglavnom putem fecesa, a mali dio putem bubrega. U 6 zdravih muških ispitanika, nakon jednokratne peroralne doze [¹⁴C] ribocikliba, 91,7 % ukupne

primijenjene radioaktivne doze izlučilo se unutar 22 dana; feces je bio glavni put izlučivanja (69,1 %), a 22,6 % doze izlučilo se u urinu.

Linearnost/nelinearnost

Ribociklib je pokazao povećanja izloženosti (C^max i AUC) neznatno veća od proporcionalnih u rasponu doze od 50 mg do 1200 mg i nakon jednokratne doze i nakon ponovljenih doza. Ta je analiza ograničena malom veličinom uzorka za većinu kohorti prema dozama, pri čemu većina podataka dolazi iz kohorte koja je primala dozu od 600 mg.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Učinak funkcije bubrega na farmakokinetiku ribocikliba je procjenjivan u ispitivanju oštećenja funkcije bubrega koje je uključivalo 14 zdravih ispitanika s normalnom bubrežnom funkcijom (apsolutna vrijednost brzine glomerularne filtracije [engl. absolute Glomerular Filtration Rate, aGFR]

≥ 90 ml/min), 8 ispitanika s blagim oštećenjem funkcije bubrega (aGFR od 60 do < 90 ml/min),

6 ispitanika s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (aGFR od 30 do < 60 ml/min), 7 ispitanika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (aGFR od 15 do < 30 ml/min) i 3 ispitanika sa završnim stadijem bubrežne bolesti (engl. end stage renal disease, ESRD) (aGFR < 15 ml/min) uz jednokratnu dozu ribocikliba od 400 mg.

AUC^inf se povećao 1,6 puta, 1,9 puta, odnosno 2,7 puta, a C^max se povećao 1,8 puta, 1,8 puta, odnosno 2,3 puta u ispitanika s blagim, umjerenim, odnosno teškim oštećenjem funkcije bubrega u odnosu na izloženost u ispitanika s normalnom funkcijom bubrega. Budući da su ispitivanja djelotvornosti i sigurnosti ribocikliba uključivala veliki udio bolesnika s blagim oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 5.1), podaci od ispitanika s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega u ispitivanju oštećenja funkcije bubrega također su se uspoređivali s objedinjenim podacima za ispitanike s normalnom bubrežnom funkcijom i blagim oštećenjem funkcije bubrega. U usporedbi s objedinjenim podacima za ispitanike s normalnom bubrežnom funkcijom i blagim oštećenjem funkcije bubrega, AUC^inf se povećao 1,6 puta, odnosno 2,2 puta, a C^max se povećao 1,5 puta, odnosno 1,9 puta u ispitanika s umjerenim, odnosno teškim oštećenjem funkcije bubrega. Faktor razlike za ispitanike s ESRD-om nije bio izračunat zbog malog broja ispitanika, ali rezultati ukazuju na slično ili nešto veće povećanje izloženosti ribociklibu u usporedbi s ispitanicima s teškim oštećenjem funkcije bubrega.

Učinak funkcije bubrega na farmakokinetiku ribocikliba bio je procijenjen i u oboljelih od uznapredovalog ili metastatskog raka dojke uključenih u ispitivanja djelotvornosti i sigurnosti gdje su bolesnici dobivali početnu dozu od 600 mg (vidjeti dio 5.1). U analizi farmakokinetičkih podataka za podskupine iz ispitivanja oboljelih od uznapredovalog ili metastatskog raka dojke nakon peroralne primjene 600 mg ribocikliba u obliku jednokratne doze ili ponovljenih doza, AUC^inf i C^max ribocikliba u bolesnika s blagim (n = 57) ili umjerenim (n = 14) oštećenjem funkcije bubrega bili su usporedivi s AUC^inf i C^max u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega (n = 86), što ukazuje da nema klinički važnog učinka blagog ili umjerenog oštećenja funkcije bubrega na izloženost ribociklibu.

Oštećenje funkcije jetre

Na temelju farmakokinetičkog ispitivanja u ispitanika bez raka s oštećenjem funkcije jetre, blago oštećenje funkcije jetre nije imalo učinka na izloženost ribociklibu (vidjeti dio 4.2). Srednja vrijednost izloženosti ribociklibu bila je povišena manje nego dvostruko u bolesnika s umjerenim (omjer geometrijskih srednjih vrijednosti [GMR]: 1,44 za C^max; 1,28 za AUC^inf) i teškim (GMR: 1,32 za C^max; 1,29 za AUC^inf) oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.2).

Na temelju populacijske farmakokinetičke analize koja je uključivala 160 bolesnika s uznapredovalim ili metastatskim rakom dojke s normalnom funkcijom jetre i 47 bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre, blago oštećenje funkcije jetre nije imalo učinka na izloženost ribociklibu, što dodatno podupire rezultate iz specifičnih ispitivanja oštećenja funkcije jetre. Ribociklib nije ispitivan u bolesnika s rakom dojke s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre.

Učinak dobi, težine, spola i rase

Populacijska farmakokinetička analiza pokazala je da nema klinički relevantnih učinaka dobi, tjelesne težine ili spola na sistemsku izloženost ribociklibu zbog kojih bi bila potrebna prilagodba doze. Podaci o razlici u farmakokinetici uzrokovani rasom preograničeni su da bi se mogli izvući zaključci.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika ribocikliba procijenjena je u pedijatrijskih (n = 10) i mladih odraslih (n = 2) bolesnika s relapsnim ili refraktornim neuroblastomom ili drugim solidnim tumorima u dijelu ispitivanja faze I/II za određivanje doze lijeka Kisqali u kombinaciji s TOTEM-om, primijenjenih istodobno ili sekvencijski (vidjeti dio 5.1). Izloženost ribociklibu povećala se s dozom od 100 do 200 mg/m²/dan, pri čemu je T^max kod bolesnika bio između 1 i 4 sata. Pri dozi ribocikliba od

100 mg/m²/dan uz istodobno doziranje TOTEM-a, geometrijska srednja vrijednost CL/F u stanju dinamičke ravnoteže za ribociklib iznosila je 35,4 l/h (69 % CV), dok je geometrijska srednja vrijednost omjera akumulacije iznosila 1,06 (53,9 % CV) (n = 5).

In vitro podaci o interakcijama

Učinak ribocikliba na enzime citokroma P450

In vitro, u klinički relevantnim koncentracijama ribociklib je reverzibilni inhibitor CYP1A2, CYP2E1 i CYP3A4/5 i vremenski ovisan inhibitor CYP3A4/5 In vitro procjene ukazale su da ribociklib nema potencijal inhibiranja aktivnosti CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6 u klinički relevantnim koncentracijama. Ribociklib nema potencijal za vremenski ovisnu inhibiciju CYP1A2, CYP2C9 i CYP2D6.

In vitro podaci ukazuju na to da ribociklib nema potencijal induciranja UGT enzima ili CYP enzima CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 putem PXR receptora. Stoga je malo vjerojatno da će lijek Kisqali utjecati na supstrate tih enzima. In vitro podaci nisu dostatni da bi se isključio potencijal ribocikliba za induciranje CYP2B6 putem CAR receptora.

Učinak transportera na ribociklib

Ribociklib je supstrat za P-gp in vitro, no na temelju podataka o ravnoteži mase mala je vjerojatnost da će inhibicija P-gp ili BCRP utjecati na izloženost ribociklibu u terapijskim dozama. Ribociklib nije supstrat za transportere unosa u jetru OATP1B1, OATP1B3 ili OCT-1 in vitro.

Učinak ribocikliba na transportere

In vitro procjene ukazale su da ribociklib ima potencijal inhibiranja aktivnosti transportera lijeka P-gp, BCRP, OATP1B1/1B3, OCT1, OCT2, MATE1 i BSEP. Ribociklib nije inhibirao OAT1, OAT3 ili MRP2 u klinički relevantnim koncentracijama in vitro.

Jezgra tablete

celuloza, mikrokristalična

krospovidon, vrsta A

hidroksipropilceluloza, djelomično supstituirana

magnezijev stearat

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni Film ovojnica

željezov oksid, crni (E172) željezov oksid, crveni (E172) sojin lecitin (E322)

poli(vinilni alkohol) (djelomično hidroliziran)

talk

titanijev dioksid (E171) ksantanska guma

Nije primjenjivo.

2 godine.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage. Lijek ne zahtijeva čuvanje na određenoj temperaturi.

PVC/PCTFE (poli(vinilklorid)/poliklorotrifluoroetilen) ili PA/Al/PVC (poliamid/aluminij/poli(vinilklorid)) blisteri koji sadrže 14 ili 21 filmom obloženu tabletu.

Jedinična pakiranja koja sadrže 21, 42, 63, 126 ili 189 filmom obloženih tableta i višestruka pakiranja

koja sadrže 63 (3 pakiranja od 21), 126 (3 pakiranja od 42) ili 189 (3 pakiranja od 63) filmom

obloženih tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.