mRESVIA disperzija za injekciju u napunjenoj štrcaljki

Farmakoterapijska skupina: Cjepiva, druga virusna cjepiva, ATK oznaka: J07BX05 Mehanizam djelovanja

Cjepivo mRESVIA bazirano je na glasničkoj RNA (mRNA) koja kodira membranski glikoprotein F

virusa RSV-A stabiliziran u prefuzijskoj konformaciji mijenjajući mu sekvenciju aminokiselina. Prefuzijski glikoprotein virusa RSV-A antigenski je križno reaktivan s prefuzijskim glikoproteinom virusa RSV-B. Prefuzijski glikoprotein F ciljno je mjesto djelovanja neutralizirajućih protutijela koja posreduju u zaštiti od bolesti donjih dišnih putova povezanih s RSV-om.

Cjepivo mRESVIA stimulira stvaranje neutralizirajućih protutijela na RSV-A i RSV-B i indukciju antigen-specifičnih staničnih imunosnih odgovora.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Ispitivanje 1 – u osoba u dobi od 60 godina i starijih

Ispitivanje 1 (EUDRA CT broj 2021-005026-20), koje je u tijeku, randomizirano je, za promatrača slijepo, placebom kontrolirano, pivotalno ispitivanje faze 2/3 i provedeno u 22 zemlje Srednje i Južne Amerike, Afrike, Pacifičke Azije, Sjeverne Amerike i Europe. Ovo ispitivanje procjenjivalo je sigurnost i djelotvornost jednokratne doze cjepiva mRESVIA u prevenciji bolesti donjih dišnih putova uzrokovanih respiratornim sincicijskim virusom (RSV-LRTD) u odraslih u dobi ≥ 60 godina, s drugim osnovnim bolestima ili bez njih.

Populacija za primarnu analizu djelotvornosti (skupina za ocjenu djelotvornosti cijepljena prema planu ispitivanja) uključila je 35 088 ispitanika koji su primili ili cjepivo mRESVIA (n = 17 572) ili placebo (n = 17 516). Od svih ispitanika 50,9 % bili su muškarci, 63,5 % bijelci; 12,2 % crnci ili Afroamerikanci, 8,7 % Azijci i 34,6 % Hispano- ili Latinoamerikanci. Medijan dobi iznosio je

67 godina (raspon: od 60 do 96), sa 63,5 % u dobi između 60 i 69 godina, 30,9 % u dobi između 70 i 79 godina, i 5,5 % u dobi od ≥ 80 godina. Ukupno je 6,9 % ispitanika imalo faktore rizika za LRTD definirane planom ispitivanja [kongestivno zatajivanje srca i kroničnu opstruktivnu bolest pluća (KOBP)], a 29,3 % imalo je jedan ili više komorbiditeta od interesa. Ukupno je 21,8 % ispitanika ocijenjeno na temelju Edmontonove ljestvice krhkosti kao „osjetljivi” ili „krhki ”.

Primarne mjere ishoda djelotvornosti bile su prevencija prve epizode RSV-LRTD-a, s ≥ 2 ili

≥ 3 simptoma u razdoblju između 14 dana i 12 mjeseci nakon injekcije. RSV-LRTD definiran je ako su ispitanici imali RSV-infekciju potvrđenu lančanom reakcijom polimerazom nakon reverzne transkripcije (RT-PCR) i radiološki potvrđenu pneumoniju ili pojavu novih ili pogoršanje ≥ 2 prethodno definiranih simptoma, u trajanju od ≥ 24 sata, uključujući nedostatak zraka, kašalj i/ili vrućica, piskanje u plućima, stvaranje sputuma, tahipneju, hipoksemiju i pleuralnu bol u prsištu.

Primarne mjere ishoda djelotvornosti bile su postignute (donja granica intervala pouzdanosti [engl. confidence interval, CI] prilagođenog za alfu za djelotvornost cjepiva [engl. vaccine efficacy, VE] bila je > 20 %), uključujući VE od 83,7 % (95,88 % CI: 66,0 %; 92,2 %) protiv RSV-LRTD-a definiranog prema ≥ 2 simptoma. Druga primarna mjera ishoda djelotvornosti protiv RSV-LRTD-a definiranog s

≥ 3 simptoma također je bila postignuta, uz djelotvornost cjepiva od 82,4 % (96,36 % CI: 34,8 %; 95,3 %). Analize su provedene nakon medijana vremena praćenja od 3,7 mjeseci.

Dodatna analiza djelotvornosti provedena je nakon medijana vremena praćenja od 8,6 mjeseci (raspon: od 0,5 do 17,7 mjeseci). Jednokratna doza cjepiva mRESVIA zadovoljila je isti kriterij prevencije RSV-LRTD-a koji je definiran u primarnoj analizi kao manifestacija s ≥ 2 simptoma (vidjeti

tablicu 2). Djelotvornost cjepiva protiv RSV-LRTD-a s ≥ 3 simptoma bila je 63,0 % (95 % CI:

37,3 %; 78,2 %); broj ispitanika u skupini koja je primila cjepivo mRESVIA iznosio je

n = 19 / N = 18 112, a u skupini koja je primila placebo iznosio je n = 51 / N = 18 045).

U vrijeme dodatne analize, procjene djelotvornosti cjepiva jednim brojem (engl. point estimates) u analizama podskupina prema dobi, komorbiditetu i krhkosti uglavnom su bile u skladu s djelotvornošću cjepiva u cijeloj populaciji cijepljenoj prema planu ispitivanja (tablica 2).

Tablica 2: Dodatna analiza djelotvornosti cjepiva mRESVIA u prevenciji prve epizode RSV-LRTD-a (s 2 ili više simptoma) između 14. dana nakon injekcije do 12 mjeseci nakon injekcije po podskupinama (skupina za određivanje djelotvornosti cijepljena prema planu ispitivanja)

* Na temelju broja ispitanika u svakoj podskupini.

† NP = nije primjenjivo zbog malog ukupnog broja slučajeva u ovoj podskupini.

‡ Komorbiditeti uključeni u ovu analizu obuhvaćaju kronične kardiopulmonalne bolesti uključujući kronično zatajivanje srca, kroničnu opstruktivnu bolest pluća, astmu i kronične respiratorne bolesti te šećernu bolest, uznapredovalu bolest jetre i uznapredovalu bolest bubrega.

Budući da je nedostatak daha povezan s težim oblikom RSV bolesti, provedena je eksplorativna analiza. Ukupno su zabilježena 54 slučaja RSV-LRTD-a s nedostatkom zraka: 43 kod primatelja placeba i 11 kod primatelja cjepiva mRESVIA.

Ispitivanje 2 – u osoba u dobi od 18 do 59 godina

Ispitivanje 2 je randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje faze 3 radi procjene imunogenosti i sigurnosti primjene cjepiva mRESVIA u osoba u dobi od 18 do 59 godina s povećanim rizikom od LRTD-a uzrokovanog RSV-om. Klinička ispitivanja provedena su u Sjedinjenim Američkim Državama, Kanadi i Ujedinjenom Kraljevstvu.

Ispitanici pogodni za uključivanje u ovo ispitivanje imali su barem jedno stanje koje je povećavalo njihov rizik za razvoj RSV-LRTD-a. Od 494 ispitanika u skupini cijepljenoj prema planu ispitivanja, dijabetes melitus (DM) prijavljen je u njih 59,7 %, perzistirajuća astma u 38,1 %, koronarna arterijska bolest u 20,9 %, kronična opstruktivna plućna bolest (KOPB) u 10,1 %, kongestivno zatajivanje srca u 8,9 % i kronična respiratorna bolest osim astme i KOPB-a u približno 2,4 %. Nadalje, 63,6 % ispitanika imalo je indeks tjelesne mase (engl. body mass index, BMI) 30 kg/m² ili veći, što upućuje na značajnu prevalenciju pretilosti unutar ispitivane populacije. Medijan dobi iznosio je 53 godine (raspon: 19 – 59). Većina ispitanika bili su bijelci (80,2 %), 53,6 % bile su žene i 27,5 % ispitanika bili su Hispano- ili Latinoamerikanci.

Djelotvornost cjepiva mRESVIA u ovoj populaciji procijenjena je usporedbom razina neutralizirajućih protutijela protiv RSV-a (nAb) 29. dana nakon cijepljenja s razinama u podskupini sudionika ispitivanja 1 u dobi ≥ 60 godina. Dokazana je neinferiornost geometrijske srednje vrijednosti titara (engl. geometric mean titres, GMT) neutralizirajućih protutijela za RSV A i RSV B [podskupina ispitivanja 2 prema planu ispitivanja (PP) u usporedbi s podskupinom ispitivanja 1 prema planu ispitivanja za imunogenost (PPI)]; donja granica dvostranog 95% intervala pouzdanosti (CI) za omjer geometrijskih srednjih vrijednosti (engl. geometric mean ratio, GMR) bila je veća od 0,667].

Tablica 3: nAb GMT i GMR (nAb protiv RSV-A i RSV-B) 29. dana iz ispitivanja 2 (osobe u dobi od 18 do 59 godina s povećanim rizikom od LRTD-a uzrokovanog RSV-om) i ispitivanja 1 (osobe u dobi od 60 godina i starije)

CI = interval pouzdanosti; GMT = geometrijska srednja vrijednost titra; GMR = omjer geometrijskih srednjih vrijednosti; LRTD = bolest donjeg respiratornog trakta; nAb = neutralizirajuće protutijelo; PP = prema planu ispitivanja; PPI = prema planu ispitivanja imunogenosti; RSV-A = respiratorni sincicijski virus podtip A; RSV-B

= respiratorni sincicijski virus podtip B.

N1 = broj ispitanika kod kojih nisu nedostajali podaci o titru antitijela na početku ispitivanja (1. dan) i 29. dana.

a GMT na temelju modela procijenjena je modelom analize kovarijance (ANCOVA).

Imunosni odgovori na RSV nakon cijepljenja cjepivom mRESVIA bili su ujednačeni u svim demografskim i kliničkim podskupinama ispitivanja, uključujući i one s kroničnim zdravstvenim

stanjima i povećanim indeksom tjelesne mase (BMI). Slični imunosni odgovori i učinkovitost cjepiva očekuju se i u zdravih odraslih u dobi od 18 do 59 godina.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja cjepiva mRESVIA u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u prevenciji bolesti donjih dišnih putova (LRTD) povezane s infekcijom respiratornim sincicijskim virusom (RSV), sukladno odluci o planu istraživanja u pedijatrijskoj populaciji (PIP-u), za odobrenu indikaciju (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Nije primjenjivo.

SM-102 (heptadekan-9-il-8-[(2-hidroksietil)[6-okso-6-(undeciloksi)heksil]amino]oktanoat) kolesterol

1,2-distearoil-sn-glicero-3-fosfokolin (DSPC)

1,2-dimiristoil-rac-glicero-3-metoksipolietilenglikol-2000 (PEG2000-DMG) trometamol

trometamolklorid acetatna kiselina natrijev acetat trihidrat

saharoza

voda za injekcije

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj se lijek ne smije miješati s drugim lijekovima.

1 godina na temperaturi od -40 °C do -15 °C.

Unutar roka valjanosti od 1 godine, podaci o stabilnosti pokazuju da je cjepivo stabilno 30 dana kada se čuva na temperaturi od 2 °C do 8 °C zaštićeno od svjetlosti. Na kraju ovog 30-dnevnog razdoblja cjepivo se mora odmah upotrijebiti ili baciti.

Jedanput odmrznuto cjepivo ne smije se ponovno zamrzavati.

Nakon premještanja cjepiva u uvjete čuvanja na temperaturi od 2 °C do 8 °C, na kutiji cjepiva se mora

zabilježiti novi datum roka valjanosti za čuvanje na temperaturi od 2 °C do 8 °C.

Ako se cjepivo preuzme na temperaturi od 2 °C do 8 °C, mora se čuvati na temperaturi od 2 °C do

8 °C. Datum roka valjanosti na kutiji cjepiva morao je biti zamijenjen novim datumom roka valjanosti za čuvanje na temperaturi od 2 °C do 8 °C.

Napunjene štrcaljke smiju se čuvati na temperaturi od 8 °C do 25 °C do najviše 24 sata nakon vađenja iz hladnjaka. Unutar tog razdoblja napunjenim štrcaljkama smije se rukovati u uvjetima sobnog osvjetljenja. Nakon čuvanja na temperaturi od 8 °C do 25 °C, napunjene štrcaljke nemojte vraćati u hladnjak. Ako štrcaljke nisu primijenjene u tom vremenu, bacite ih.

Čuvati u zamrzivaču na temperaturi od -40 °C do -15 °C.

Napunjene štrcaljke čuvati u originalnoj kutiji radi zaštite od svjetlosti.

Uvjete čuvanja nakon odmrzavanja cjepiva vidjeti u dijelu 6.3.

Transport odmrznutih napunjenih štrcaljki u originalnoj kutiji u tekućem stanju na temperaturi od

2 °C do 8 °C

Ako transport na temperaturi od -40 °C do -15 °C nije moguć, dostupni podaci pokazuju da se jedna ili

više odmrznutih napunjenih štrcaljki mogu transportirati u tekućem stanju na temperaturi od 2 °C do

8 °C (unutar roka valjanosti od 30 dana).

Nakon odmrzavanja i transporta u tekućem stanju na temperaturi od 2 °C do 8 °C, napunjene štrcaljke ne smiju se ponovno zamrzavati i moraju se do upotrebe čuvati na temperaturi od 2 °C do 8 °C (vidjeti dio 6.3).

0,5 ml disperzije u napunjenoj štrcaljki (tijelo štrcaljke od polimera) s čepom klipa i gumenom kapicom vrška (bez igle).

Napunjena štrcaljka pakirana je u kartonskoj kutiji ili na podlošku koji sadrži 1 ili 10 napunjenih štrcaljki ili u 1 prozirnom blisteru koji sadrži 1 napunjenu štrcaljku ili u 5 prozirnih blistera od kojih svaki sadrži 2 napunjene štrcaljke.

Veličine pakiranja:

10 napunjenih štrcaljki u kutiji 1 napunjena štrcaljka u kutiji

Jedna napunjena štrcaljka sadrži 0,5 ml.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

i druga rukovanja lijekom

Cjepivo smije primijeniti samo educirani zdravstveni radnik primjenom aseptične tehnike radi osiguranja sterilnosti.

Upute za rukovanje cjepivom mRESVIA prije upotrebe

Cjepivo je spremno za upotrebu nakon odmrzavanja. Nemojte razrjeđivati.

Prije upotrebe napunjenu štrcaljku nemojte tresti.

Napunjena štrcaljka namijenjena je samo za jednokratnu primjenu.

Nemojte upotrijebiti napunjenu štrcaljku ako je pala ili je oštećena ili je sigurnosna zaštita na kutiji

pokidana.

Cjepivo mRESVIA otprema se i isporučuje u napunjenoj štrcaljki koja je u zamrznutom ili u odmrznutom stanju (vidjeti dio 6.4). Ako je cjepivo zamrznuto, prije primjene mora biti potpuno odmrznuto. Odmrznite svaku napunjenu štrcaljku prije primjene tako što ćete je staviti u hladnjak ili na sobnu temperaturu, prema uputama u tablici 4.

Prije neposredne primjene pojedinačni blister ili napunjena štrcaljka izvadi se iz kutije s 1 ili 10 napunjenih štrcaljki i odmrzne ili u hladnjaku ili na sobnoj temperaturi. Preostali blisteri ili štrcaljke moraju se nastaviti čuvati u originalnoj kutiji u zamrzivaču ili hladnjaku.

Tablica 4: Uvjeti i vrijeme odmrzavanja na temelju veličine pakiranja i temperature prije primjene

• Nakon odmrzavanja, cjepivo se ne smije ponovno zamrzavati.

• Ako je cjepivo odmrzavano na sobnoj temperaturi (od 15 °C do 25 °C), napunjena štrcaljka spremna je za primjenu. Nakon što su odmrznute na sobnoj temperaturi, štrcaljke se ne smiju vratiti u hladnjak.

• Napunjene štrcaljke smiju se čuvati na temperaturi od 8 °C do 25 °C do najviše 24 sata nakon vađenja iz hladnjaka. Unutar tog vremena s napunjenim štrcaljkama smije se rukovati u uvjetima sobnog svjetla. Ako se štrcaljka u tom vremenu ne upotrijebi, bacite je.

  Primjena

• Izvadite napunjenu štrcaljku iz blistera ili podloška.

• Cjepivo je prije primjene potrebno vizualno pregledati i potvrditi da u njemu nema vidljivih čestica odnosno da nije promijenilo boju. Cjepivo mRESVIA bijela je do gotovo bijela disperzija. Može sadržavati bijele ili prozirne čestice koje potječu od lijeka. Nemojte primijeniti cjepivo ako je promijenilo boju ili u njemu ima stranih čestica.

• Držeći štrcaljku tako da je kapica vrha štrcaljke usmjerena prema gore, zakrećite kapicu u smjeru suprotnom od kazaljke na satu dok se ne odvoji kako biste je mogli ukloniti. Kapicu skinite sporim ujednačenim pokretom. Izbjegavajte potezati kapicu dok je zakrećete.

• Cjepivo se mora primijeniti odmah nakon uklanjanja kapice.

• Igle se ne isporučuju u pakiranju.

• Upotrijebite sterilnu iglu odgovarajuće veličine za intramuskularnu injekciju (21 G ili tanju).

• Pričvrstite iglu na napunjenu štrcaljku zakrećući je u smjeru kazaljke na satu sve dok ne bude dobro pričvršćena.

• Primijenite cijelu dozu intramuskularno.

• Nakon upotrebe štrcaljku bacite.

Zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.