Zirabev 25 mg/ml koncentrat za otopinu za infuziju

Farmakoterapijska skupina: pripravci za liječenje zloćudnih bolesti imunomodulatori, antineoplastici, monoklonska protutijela i konjugati lijekova protutijela ATK oznaka: L01FG01

Zirabev je biosličan lijek. Detaljnije informacije dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove https://www.ema.europa.eu.

Mehanizam djelovanja

Bevacizumab se veže na krvožilni endotelni faktor rasta (engl. vascular endothelial growth factor, VEGF), ključni medijator vaskulogeneze i angiogeneze, i time inhibira vezivanje VEGF-a za receptore Flt-1 (VEGFR-1) i KDR (VEGFR-2) na površini endotelnih stanica. Neutralizacijom biološke aktivnosti VEGF-a smanjuje se vaskularizacija tumora, normalizira preostala tumorska krvožilna mreža i smanjuje stvaranje novih krvnih žila tumora, a time i inhibira njegov rast.

Farmakodinamički učinci

Primjena bevacizumaba ili njegova parentalnog mišjeg protutijela na ksenotransplantacijske modele raka u golih miševa rezultirala je ekstenzivnom antitumorskom aktivnošću u ljudskim zloćudnim tumorima, uključujući rak kolona, dojke, gušterače i prostate. Inhibirana je metastatska progresija bolesti i smanjena je mikrovaskularna propusnost.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Metastatski karcinom kolona ili rektuma

Sigurnost i djelotvornost preporučene doze (5 mg/kg tjelesne težine svaka dva tjedna) u liječenju metastatskog karcinoma kolona ili rektuma ispitane su u tri randomizirana, aktivno kontrolirana klinička ispitivanja u kombinaciji s kemoterapijom prve linije baziranom na fluoropirimidinu. Bevacizumab je kombiniran s dva režima kemoterapije:

• AVF2107g: tjedna primjena kombinacije irinotekan/bolus 5-fluorouracil/folinatna kiselina (IFL) kroz ukupno 4 tjedna tijekom svakog šestotjednog ciklusa (Saltzov režim)

• AVF0780g: u kombinaciji s bolusom 5-fluorouracila/folinatne kiseline (5-FU/FA) kroz ukupno 6 tjedana tijekom svakog osmotjednog ciklusa (Roswell-Parkov režim)

• AVF2192g: u kombinaciji s bolusom 5-FU/FA kroz ukupno 6 tjedana tijekom svakog osmotjednog ciklusa (Roswell-Parkov režim) u bolesnika koji nisu bili optimalni kandidati za primjenu irinotekana u prvoj liniji liječenja

Provedena su tri dodatna ispitivanja bevacizumaba u bolesnika s metastatskim karcinomom kolona ili rektuma: ispitivanje u prvoj liniji liječenja (NO16966), ispitivanje u drugoj liniji liječenja bez prethodne primjene bevacizumaba (E3200) i ispitivanje u drugoj liniji liječenja nakon progresije bolesti uz prethodnu primjenu bevacizumaba u prvoj liniji liječenja (ML18147). U tim je ispitivanjima bevacizumab primjenjivan u kombinaciji s protokolima FOLFOX-4 (5-FU/LV/oksaliplatin), XELOX (kapecitabin/oksaliplatin) te fluoropirimidin/irinotekan i fluoropirimidin/oksaliplatin u sljedećim režimima doziranja:

• NO16966: Bevacizumab u dozi od 7,5 mg/kg tjelesne težine svaka 3 tjedna u kombinaciji s peroralno primijenjenim kapecitabinom i intravenski primijenjenim oksaliplatinom (XELOX), ili bevacizumab u dozi od 5 mg/kg svaka 2 tjedna u kombinaciji s leukovorinom i bolusom 5-fluorouracila nakon čega slijedi infuzija 5-fluorouracila i intravenski primijenjen oksaliplatin (FOLFOX-4).

• E3200: Bevacizumab u dozi od 10 mg/kg tjelesne težine svaka 2 tjedna u kombinaciji s leukovorinom i bolusom 5-fluorouracila nakon čega slijedi infuzija 5-fluorouracila i intravenski primijenjen oksaliplatin (FOLFOX-4) u bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni bevacizumabom.

• ML18147: Bevacizumab u dozi od 5,0 mg/kg tjelesne težine svaka 2 tjedna ili bevacizumab u dozi od 7,5 mg/kg tjelesne težine svaka 3 tjedna u kombinaciji s fluoropirimidinom/irinotekanom ili fluoropirimidinom/oksaliplatinom u bolesnika u kojih je došlo do progresije bolesti nakon liječenja bevacizumabom u prvoj liniji. Primjena režima koji sadrže irinotekan ili oksaliplatin promijenjena je ovisno o tome je li u prvoj liniji primijenjen oksaliplatin ili irinotekan.

AVF2107g

Riječ je o randomiziranom, dvostruko slijepom, aktivno kontroliranom kliničkom ispitivanju faze III, u kojemu se proučavala primjena bevacizumaba u kombinaciji s IFL-om kao prva linija liječenja metastatskog karcinoma kolona ili rektuma. Randomizirano je 813 bolesnika, u skupinu koja je primala IFL + placebo (skupina 1) ili u skupinu koja je primala IFL + bevacizumab

(5 mg/kg svaka 2 tjedna, skupina 2). Treća skupina sa 110 bolesnika primala je bolus 5-FU/FA + bevacizumab (skupina 3). Prema planu ispitivanja uključivanje u treću skupinu prekinuto je čim je utvrđena i prihvatljivom ocijenjena sigurnost primjene bevacizumaba u kombinaciji s režimom IFL. Liječenje je u svih bolesnika nastavljeno do progresije bolesti. Prosječna ukupna dob iznosila je 59,4 godine; 56,6 % bolesnika imalo je ECOG funkcionalni status 0, njih 43 % status 1, a 0,4 % status 2. 15,5 % bolesnika prethodno je primilo radioterapiju, a 28,4 % kemoterapiju.

Primarna varijabla korištena za ocjenu djelotvornosti liječenja bilo je ukupno preživljenje. Dodatak bevacizumaba IFL-u rezultirao je statistički značajnim porastom ukupnog preživljenja, preživljenja bez progresije bolesti i ukupne stope odgovora (vidjeti tablicu 4). Klinička korist, mjerena ukupnim preživljenjem, uočena je u svim unaprijed definiranim podskupinama bolesnika, uključujući i one određene dobi, spolom, funkcionalnim statusom, lokacijom primarnog tumora, brojem zahvaćenih organa i trajanjem metastatske bolesti.

Rezultati djelotvornosti bevacizumaba u kombinaciji s IFL kemoterapijom prikazani su u tablici 4.

Tablica 4. Rezultati djelotvornosti za ispitivanje AVF2107g

a 5 mg/kg svaka 2 tjedna

b u odnosu na kontrolnu skupinu

Za 110 bolesnika randomiziranih u skupinu 3 (5-FU/FA + bevacizumab) prije prekida uključivanja u tu skupinu medijan ukupnog preživljenja iznosio je 18,3 mjeseca, a medijan preživljenja bez progresije bolesti 8,8 mjeseci.

AVF2192g

Riječ je o randomiziranom, dvostruko slijepom, aktivno kontroliranom kliničkom ispitivanju faze II, u kojemu se određivala djelotvornost i sigurnost primjene bevacizumaba u kombinaciji s režimom 5-FU/FA kao prve linije liječenja metastatskog kolorektalnog raka u bolesnika koji nisu bili optimalni kandidati za primjenu irinotekana u prvoj liniji liječenja. 105 bolesnika je bilo randomizirano u skupinu 5-FU/FA + placebo, a 104 bolesnika u skupinu 5-FU/FA + bevacizumab (5 mg/kg svaka

1. tjedna). Liječenje je u svih bolesnika nastavljeno do progresije bolesti. Dodavanjem bevacizumaba u dozi od 5 mg/kg režimu 5-FU/FA svaka dva tjedna povećala se stopa objektivnog odgovora, značajno je produljeno preživljenje bez progresije bolesti uz tendenciju poboljšanja preživljenja u usporedbi s primjenom samo režima kemoterapije 5-FU/FA.

   AVF0780g

   Riječ je o randomiziranom, aktivno kontroliranom, otvorenom kliničkom ispitivanju faze II, u kojemu se ispitivala primjena bevacizumaba u kombinaciji s režimom 5-FU/FA u prvoj liniji liječenja metastatskog kolorektalnog raka. Medijan dobi iznosio je 64 godine. 19 % bolesnika prethodno je primilo kemoterapiju, a 14 % radioterapiju. Randomiziran je 71 bolesnik, ili za bolus 5-FU/FA ili za 5-FU/FA + bevacizumab (5 mg/kg svaka 2 tjedna). Treća skupina od 33 bolesnika primala je bolus 5-FU/FA + bevacizumab (10 mg/kg svaka 2 tjedna). Bolesnici su liječeni do progresije bolesti. Primarne mjere ishoda ispitivanja bile su stopa objektivnog odgovora i preživljenje bez progresije bolesti. Dodavanjem bevacizumaba u dozi od 5 mg/kg režimu 5-FU/FA svaka dva tjedna povećala se stopa objektivnog odgovora, produljilo se preživljenje bez progresije

   bolesti uz tendenciju poboljšanja preživljenja u usporedbi s primjenom samo režima kemoterapije 5-FU/FA (vidjeti tablicu 5). Ovi podaci o djelotvornosti podudaraju se s rezultatima iz ispitivanja AVF2107g.

   Podaci o djelotvornosti iz ispitivanja AVF0780g i AVF2192g, u kojima je ispitivana primjena bevacizumaba u kombinaciji s režimom kemoterapijom 5-FU/FA, sažeti su u tablici 5.

   Tablica 5. Rezultati djelotvornosti za ispitivanja AVF0780g i AVF2192g

   	AVF0780g			AVF2192g
   	5-FU/FA	5-FU/FA +bevacizumaba	5-FU/FA +bevacizumabb	5-FU/FA +placebo	5-FU/FA +bevacizumab
   Broj bolesnika	36	35	33	105	104
   Ukupno preživljenje
   Medijan vremena (mjeseci)	13,6	17,7	15,2	12,9	16,6
   95 % CI				10,35 -16,95	13,63 -19,32
   Omjer hazardac	-	0,52	1,01		0,79
   p-vrijednost		0,073	0,978		0,16
   Preživljenje bez progresije bolesti
   Medijan vremena (mjeseci)	5,2	9,0	7,2	5,5	9,2
   Omjer hazarda		0,44	0,69		0,5
   p-vrijednost	-	0,0049	0,217		0,0002
   Ukupna stopa odgovora
   Stopa (postotak)	16,7	40,0	24,2	15,2	26
   95 % CI	7,0 – 33,5	24,4 – 57,8	11,7 – 42,6	9,2 – 23,9	18,1 – 35,6
   p-vrijednost		0,029	0,43		0,055
   Trajanje odgovora
   Medijan vremena (mjeseci)	ND	9,3	5,0	6,8	9,2
   25. – 75. percentila (mjeseci)	5,5 – ND	6,1 – ND	3,8 – 7,8	5,59 – 9,17	5,88 – 13,01

   a 5 mg/kg svaka 2 tjedna

   b 10 mg/kg svaka 2 tjedna

   c u odnosu na kontrolnu skupinu ND = nije dostignuto.

   NO16966

   Riječ je o randomiziranom, dvostruko slijepom (za bevacizumab) kliničkom ispitivanju faze III u kojemu se ispitivala primjena bevacizumaba u dozi od 7,5 mg/kg svaka 3 tjedna u kombinaciji s peroralno primijenjenim kapecitabinom i intravenski primijenjenim oksalipaltinom (XELOX), odnosno primjena bevacizumaba u dozi od 5 mg/kg svaka 2 tjedna u kombinaciji s leukovorinom i bolusom 5-fluorouracila, nakon čega je slijedila infuzija 5-fluorouracila uz intravensku primjenu oksaliplatina (FOLFOX-4). Ispitivanje se sastojalo od dva dijela: u početnom otvorenom dijelu s 2 skupine (dio I) bolesnici su bili randomizirani u dvije različite terapijske skupine (XELOX i FOLFOX-4). U sljedećem dijelu (dio II) sastavljenom od 4 skupine prema faktorijalnom nacrtu 2 x 2 bolesnici su bili randomizirani u četiri terapijske skupine (XELOX + placebo, FOLFOX-4 + placebo, XELOX + bevacizumab, FOLFOX-4 + bevacizumab). U dijelu II je randomizacija bolesnika bila dvostruko slijepa s obzirom na bevacizumab.

   U svaku od 4 skupine u dijelu II ispitivanja randomizirano je približno 350 bolesnika.

   Tablica 6. Režimi liječenja u ispitivanju NO16966 (metastatski karcinom kolona ili rektuma)

   	Liječenje	Početna doza	Raspored
   FOLFOX-4 ili FOLFOX-4 +bevacizumab	oksaliplatin leukovorin5-fluorouracil	85 mg/m2 intravenski2 h200 mg/m2 intravenski2 h400 mg/m2 intravenski bolus600 mg/m2 intravenski22 h	oksaliplatin 1. danaleukovorin 1. i 2. dana5-fluorouracil intravenski bolus/infuzija, oboje 1. i 2. dana
   	placebo ili bevacizumab	5 mg/kgintravenski 30 – 90 min.	1. dana prije primjene protokola FOLFOX-4,svaka 2 tjedna
   XELOXili XELOX + bevacizumab	oksaliplatin kapecitabin	130 mg/m2 intravenski2 h1000 mg/m2 peroralno dva puta na dan	oksaliplatin 1. danakapecitabin, peroralno, dva puta na dan tijekom 2 tjedna (nakon čega slijedi jednotjedni prekid)
   	placebo ili bevacizumab	7,5 mg/kgintravenski 30 – 90 min.	1. dana, prije primjene režima XELOX, svaka 3tjedna
   5-fluorouracil:	intravenska bolus injekcija odmah nakon leukovorina

   Primarni parametar djelotvornosti u ispitivanju bilo je trajanje preživljenja bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS). Ovo je ispitivanje imalo dva primarna cilja: pokazati neinferiornost režima XELOX u odnosu na režim FOLFOX-4 i pokazati da je primjena bevacizumaba u kombinaciji s kemoterapijskim režimima FOLFOX-4 ili XELOX superiornija od liječenja samo kemoterapijom. Oba su primarna cilja bila postignuta:

   • Neinferiornost liječenja režimom XELOX u odnosu na liječenje režimom FOLFOX-4 u cjelovitoj je usporedbi dokazana s obzirom na preživljenje bez progresije bolesti i ukupno preživljenje u populaciji bolesnika liječenih prema protokolu koje je bilo moguće ocijeniti.

   • Superiornost liječenja režimom koji obuhvaća bevacizumab u odnosu na samu kemoterapiju u cjelovitoj je usporedbi dokazana s obzirom na preživljenje bez progresije bolesti u populaciji bolesnika u kojoj je planirano liječenje (engl. Intent-to-treat,, ITT) (tablica 7).

     Sekundarne analize PFS-a, temeljene na procjeni odgovora tijekom liječenja, potvrdile su značajno superiorniju kliničku korist za bolesnike liječene bevacizumabom (analize su prikazane u tablici 7), što je u skladu sa statistički značajnom koristi opaženom u analizi objedinjenih podataka.

     Tablica 7. Ključni rezultati djelotvornosti za analizu superiornosti (ITT populacija, ispitivanje NO16966)

     Mjera ishoda (mjeseci)	FOLFOX-4 ili XELOX+ placebo (n = 701)	FOLFOX-4 ili XELOX+ bevacizumab (n = 699)	p-vrijednost
     Primarna mjera ishoda
     Medijan PFS-a**	8,0	9,4	0,0023
     Omjer hazarda (97,5 % CI) a	0,83 (0,72 – 0,95)
     Sekundarne mjere ishoda
     Medijan PFS-a (tijekom liječenja)**	7,9	10,4	< 0,0001
     Omjer hazarda (97,5 % CI)	0,63 (0,52 – 0,75)
     Ukupna stopa odgovora (procjena ispitivača)**	49,2%	46,5 %
     Medijan ukupnog preživljenja*	19,9	21,2	0,0769
     Omjer hazarda (97,5 % CI)	0,89 (0,76 -– 1,03)

     * analiza ukupnog preživljenja prema kliničkim podacima prikupljenim do 31. siječnja 2007.

     ** primarna analiza prema kliničkim podacima prikupljenim do 31. siječnja 2006.

     a u odnosu na kontrolnu skupinu

     U podskupini bolesnika liječenih režimom FOLFOX medijan preživljenja bez progresije bolesti iznosio je 8,6 mjeseci u bolesnika koji su primali placebo, a 9,4 mjeseca u bolesnika liječenih bevacizumabom: omjer hazarda (engl. Hazard Ratio, HR) = 0,89; 97,5 % CI = [0,73; 1,08]; p-vrijednost = 0,1871. U podskupini bolesnika liječenih režimom XELOX medijan preživljenja bez progresije bolesti je iznosio 7,4 mjeseca u bolesnika koji su primali placebo, u usporedbi s 9,3 mjeseca u bolesnika liječenih bevacizumabom: HR = 0,77; 97,5 % CI = [0,63; 0,94]; p-vrijednost = 0,0026.

     Medijan ukupnog preživljenja iznosio je 20,3 mjeseca u bolesnika u podskupini liječenoj režimom FOLFOX koji su primali placebo, a 21,2 mjeseca u onih liječenih bevacizumabom: HR = 0,94; 97,5 % CI = [0,75; 1,16]; p-vrijednost = 0,4937. U podskupini liječenoj režimom XELOX, medijan ukupnog preživljenja bio je 19,2 mjeseca u bolesnika koji su dobivali placebo, u usporedbi s 21,4 mjeseca u bolesnika liječenih bevacizumabom, HR = 0,84; 97,5 % CI = [0,68; 1,04]; p-

     vrijednost = 0,0698.

     ECOG E3200

     Riječ je o randomiziranom, aktivno kontroliranom, otvorenom kliničkom ispitivanju faze III u kojemu se ispitivao bevacizumab u dozi od 10 mg/kg svaka 2 tjedna u kombinaciji s leukovorinom i bolusom 5-fluororuracila, a zatim infuzijom 5-fluorouracila uz intravensku primjenu oksaliplatina (FOLFOX-4) u prethodno liječenih bolesnika (druga linija) s uznapredovalim kolorektalnim rakom. U skupinama koje su primale kemoterapiju, u liječenju režimom FOLFOX-4 koristile su se iste doze i raspored doziranja kao one prikazanima u tablici 6 za ispitivanje NO16966.

     Primarni parametar djelotvornosti ispitivanja bilo je ukupno preživljenje (engl. overall survival, OS), definirano kao vrijeme od randomizacije do smrti uzrokovane bilo kojim uzrokom.

     Randomizirano je 829 bolesnika (292 za režim FOLFOX-4, 293 za bevacizumab + FOLFOX-4 i 244 za monoterapiju bevacizumabom). Dodatak bevacizumaba režimu FOLFOX-4 rezultirao je statistički značajnim produljenjem preživljenja. Uočeno je i statistički značajno produljenje preživljenja bez progresije bolesti i povećanje stope objektivnog odgovora (vidjeti tablicu 8).

     Tablica 8. Rezultati djelotvornosti za ispitivanje E3200

     	E3200
     	FOLFOX-4	FOLFOX-4 +bevacizumaba
     Broj bolesnika	292	293
     Ukupno preživljenje
     Medijan (mjeseci)	10,8	13,0
     95 % CI	10,12 – 11,86	12,09 – 14,03
     Omjer hazardab	0,751(p-vrijednost = 0,0012)
     Preživljenje bez progresije bolesti
     Medijan (mjeseci)	4,5	7,5
     Omjer hazarda	0,518(p-vrijednost < 0,0001)
     Stopa objektivnog odgovora
     Stopa	8,6%	22,2%
     	(p-vrijednost < 0,0001)

     a 10 mg/kg svaka 2 tjedna

     b u odnosu na kontrolnu skupinu

     Nije opažena značajna razlika u duljini ukupnog preživljenja između bolesnika koji su primali bevacizumab u monoterapiji i bolesnika liječenih režimom FOLFOX-4. Preživljenje bez progresije bolesti i stopa objektivnog odgovora bili su lošiji u skupini koja je primala bevacizumab u monoterapiji nego u skupini liječenoj režimom FOLFOX-4.

     ML18147

     Riječ je o randomiziranom, kontroliranom, otvorenom ispitivanju faze III u kojemu se ispitivao bevacizumab u dozi od 5,0 mg/kg svaka 2 tjedna ili 7,5 mg/kg svaka 3 tjedna u kombinaciji s kemoterapijom na bazi fluoropirimidina u usporedbi s primjenom samo kemoterapije na bazi fluoropirimidina u bolesnika s metastatskim karcinomom kolona ili rektuma u kojih je došlo do progresije bolesti nakon prve linije liječenja koja je obuhvaćala bevacizumab.

     Bolesnici s histološki potvrđenim metastatskim karcinomom kolona ili rektuma i progresijom bolesti su unutar 3 mjeseca od prekida primjene bevacizumaba u prvoj liniji liječenja randomizirani u omjeru 1:1 da primaju kemoterapiju na bazi fluoropirimidina/oksaliplatina ili fluoropirimidina/irinotekana (ta je kemoterapija bila promijenjena ovisno o kemoterapiji u prvoj liniji), s bevacizumabom ili bez njega. Liječenje se nastavilo do progresije bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti. Primarna mjera ishoda bilo je ukupno preživljenje, definirano kao vrijeme od randomizacije do smrti zbog bilo kojeg razloga.

     Ukupno je randomizirano 820 bolesnika. Dodavanje bevacizumaba kemoterapiji na bazi fluoropirimidina dovelo je do statistički značajnog produljenja preživljenja u bolesnika s metastatskim karcinomom kolona ili rektuma u kojih je došlo do progresije bolesti nakon prve linije liječenja koja je sadržavala bevacizumab (ITT = 819) (vidjeti tablicu 9).

     Tablica 9. Rezultati djelotvornosti za ispitivanje ML18147 (ITT populacija)

     	ML18147
     	Kemoterapija na bazi fluoropirimidina/irinotekana ili fluoropirimidina/oksaliplatina	Kemoterapija na bazifluoropirimidina/irinotekana ili fluoropirimidina/oksaliplatinaa+ bevacizumab
     Broj bolesnika	410	409
     Ukupno preživljenje
     Medijan (mjeseci)	9,8	11,2
     Omjer hazarda (95 % CI)	0,81 (0,69; 0,94)(p-vrijednost = 0,0062)
     Preživljenje bez progresije bolesti
     Medijan (mjeseci)	4,1		5,7
     Omjer hazarda (95 % CI)	0,68 (0,59; 0,78)(p-vrijednost < 0,0001)
     Stopa objektivnog odgovora (ORR)
     Bolesnici obuhvaćeni analizom	406		404
     Stopa	3,9%		5,4%
     	(p-vrijednost = 0,3113)

     a 5,0 mg/kg svaka 2 tjedna ili 7,5 mg/kg svaka 3 tjedna

     Opaženo je i statistički značajno poboljšanje preživljenja bez progresije bolesti. Stopa objektivnog odgovora bila je niska u obje terapijske skupine, a razlika nije bila značajna.

     U ispitivanju E3200 je u bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni bevacizumabom primijenjena doza bevacizumaba ekvivalentna dozi od 5 mg/kg na tjedan, dok je u ispitivanju ML18147 u bolesnika prethodno liječenih bevacizumabom primijenjena doza bevacizumaba ekvivalentna dozi od 2,5 mg/kg na tjedan. Usporedba podataka o djelotvornosti i sigurnosti između ta dva ispitivanja ograničena je razlikama prije svega u populacijama bolesnika, prethodnoj izloženosti bevacizumabu i kemoterapijskim režimima. I doza bevacizumaba ekvivalentna dozi od 5 mg/kg na tjedan i ona ekvivalentna dozi od 2,5 mg/kg na tjedan pružile su statistički značajnu korist s obzirom na ukupno preživljenje (HR 0,751 u ispitivanju E3200; HR 0,81 u ispitivanju ML18147) i preživljenje bez progresije bolesti (HR 0,518 u ispitivanju E3200; HR 0,68 u ispitivanju ML18147). Što se tiče sigurnosti primjene, u ispitivanju E3200 ukupna incidencija štetnih događaja stupnja 3 – 5 bila je veća nego u ispitivanju ML18147.

     Metastatski rak dojke

     Djelotvornost liječenja bevacizumabom u kombinaciji s dva zasebna kemoterapijska lijeka ispitana je u dva velika ispitivanja faze III, u kojima je primarna mjera ishoda bilo preživljenje bez progresije bolesti. U oba su ispitivanja opažena klinički i statistički značajna poboljšanja preživljenja bez progresije bolesti.

     Slijedi sažeti pregled rezultata preživljenja bez progresije bolesti za svaki kemoterapijski lijek obuhvaćen indikacijom:

     • Ispitivanje E2100 (paklitaksel)

       • Medijan produljenja preživljenja bez progresije bolesti: 5,6 mjeseci, HR = 0,421 (p < 0,0001; 95% CI = 0,343; 0,516)

     • Ispitivanje AVF3694g (kapecitabin)

       • Medijan produljenja preživljenja bez progresije bolesti: 2,9 mjeseci, HR = 0,69 (p = 0,0002; 95% CI = 0,56; 0,84)

     Dodatne pojedinosti i rezultati svakoga od ispitivanja navedeni su u nastavku.

     ECOG E2100

     Ispitivanje E2100 bilo je otvoreno, randomizirano, aktivno kontrolirano multicentrično kliničko ispitivanje u kojemu se ispitivala primjena bevacizumaba u kombinaciji s paklitakselom u liječenju lokalno recidivirajućeg ili metastatskog raka dojke u bolesnica koje prethodno nisu primale kemoterapiju za lokalno recidivirajuću ili metastatsku bolest. Bolesnice su bile randomizirane u skupinu koja je primala samo paklitaksel (90 mg/m² intravenski u trajanju od 1 sata, jedanput na tjedan tijekom tri od četiri tjedna), ili u skupinu koja je primala paklitaksel u kombinaciji s bevacizumabom (10 mg/kg intravenskom infuzijom svaka dva tjedna). Bila je dopuštena prethodna hormonska terapija radi liječenja metastatske bolesti. Adjuvantna terapija taksanom bila je dopuštena samo ako je završila najmanje 12 mjeseci prije uključivanja u ispitivanje. Od 722 bolesnika koji su sudjelovali u ispitivanju većina je imala HER2-negativan oblik bolesti (90 %), uz mali broj bolesnica u kojih status nije bio poznat (8 %) ili su imale potvrđen HER2-pozitivan status (2 %), te su prethodno ili bile liječene trastuzumabom ili nisu bile smatrane pogodnima za liječenje trastuzumabom. Nadalje, 65% bolesnica je primilo adjuvantnu kemoterapiju, od toga u 19% slučajeva taksane, a u 49% antracikline. U ispitivanje nisu bile uključene bolesnice s metastazama u središnjem živčanom sustavu, uključujući prethodno liječene ili odstranjene lezije mozga.

     U ispitivanju E2100 bolesnice su liječene do progresije bolesti. U situacijama u kojima je bilo potrebno prije vremena prekinuti kemoterapiju, nastavljena je monoterapija bevacizumabom do progresije bolesti. Karakteristike bolesnica bile su slične u obje ispitivane skupine. Primarna mjera ishoda ovog ispitivanja bilo je preživljenje bez progresije bolesti, na temelju procjene progresije bolesti od strane ispitivača. Dodatno je provedena i neovisna revizija primarne mjere ishoda.

     Rezultati ovog ispitivanja prikazani su u tablici 10.

     Tablica 10. Rezultati djelotvornosti za ispitivanje E2100

     Preživljenje bez progresije bolesti
     	Procjena ispitivača*		Procjena neovisnog ocjenjivačkogpovjerenstva
     	paklitaksel(n = 354)	Paklitaksel/bevacizumab (n = 368)	paklitaksel(n = 354)	Paklitaksel/bevacizumab (n = 368)
     Medijan PFS-a (mjeseci)	5,8	11,4	5,8	11,3
     Omjer hazarda (95%CI)	0,421(0,343; 0,516)		0,483(0,385; 0,607)
     p-vrijednost	< 0,0001		< 0,0001
     Stope odgovora na liječenje (za bolesnike s mjerljivom bolešću)
     	Procjena ispitivača		Procjena neovisnog ocjenjivačkogpovjerenstva
     	paklitaksel(n = 273)	Paklitaksel/bevacizumab (n = 252)	paklitaksel(n = 243)	Paklitaksel/bevacizumab (n = 229)
     % bolesnika s objektivnim odgovorom	23,4	48,0	22,2	49,8
     p-vrijednost	< 0,0001		< 0,0001

     * primarna analiza

     Ukupno preživljenje
     	paklitaksel (n = 354)	Paklitaksel/bevacizumab (n = 368)
     Medijan OS-a (mjeseci)	24,8	26,5
     Omjer	0,869
     hazarda (95%	(0,722; 1,046)
     CI)
     p-vrijednost	0,1374

     Klinička korist bevacizumaba, određena prema preživljenju bez progresije bolesti, uočena je u svim unaprijed definiranim ispitanim podskupinama (uključujući razdoblje bez bolesti, broj metastatskih mjesta, prethodno liječenje adjuvantnom kemoterapijom i status estrogenskih receptora (ER)).

     AVF3694g

     Ispitivanje AVF3694g bilo je multicentrično, randomizirano, placebom kontrolirano kliničko ispitivanje faze III u kojemu se ispitivala djelotvornost i sigurnost primjene bevacizumaba u kombinaciji s kemoterapijom u odnosu na kemoterapiju plus placebo, u prvoj liniji liječenja bolesnika s HER2 negativnim metastatskim ili lokalno recidivirajućim karcinomom dojke.

     Izbor kemoterapije bio je prepušten ispitivaču prije randomizacije u omjeru 2:1 za kemoterapiju plus bevacizumab u odnosu na kemoterapiju plus placebo. Moguća kemoterapija obuhvaćala je kapecitabin, taksan (paklitaksel vezan za proteine, docetaksel) i lijekove na bazi antraciklina (doksorubicin/ciklofosfamid, epirubicin/ciklofosfamid, 5-fluorouracil/doksorubicin/ciklofosfamid, 5-fluorouracil/epirubicin/ciklofosfamid) koji su davani svaka tri tjedna. Bevacizumab odnosno placebo davani su u dozi od 15 mg/kg svaka tri tjedna.

     Ovo je ispitivanje obuhvatilo tri faze: slijepu fazu liječenja, neobaveznu otvorenu fazu nakon progresije bolesti te fazu praćenja preživljenja. Tijekom slijepe faze liječenja bolesnici su primali kemoterapiju i lijek (bevacizumab odnosno placebo) svaka 3 tjedna do nastupa progresije bolesti, toksičnosti koja ograničava daljnje liječenje ili smrti. Čim bi se potvrdila progresija bolesti, bolesnici koji su ušli u neobaveznu otvorenu fazu ispitivanja mogli su primati bevacizumab u kombinaciji sa širokim izborom lijekova druge linije.

     Statističke analize napravljene su posebno za: 1) bolesnike koji su primali kapecitabin u kombinaciji s bevacizumabom odnosno placebom te 2) bolesnike koji su primali kemoterapiju na bazi taksana ili antraciklina u kombinaciji s bevacizumabom odnosno placebom. Primarna mjera ishoda ispitivanja bilo je preživljenje bez progresije bolesti prema ocjeni ispitivača. Osim toga, primarnu mjeru ishoda ocijenilo je i neovisno ocjenjivačko povjerenstvo.

     U Tablici 11 prikazani su rezultati za preživljenje bez progresije bolesti i stope odgovora na liječenje dobiveni analizama prema konačnom protokolu za kapecitabin kohortu iz ispitivanja AVF3694g koja je bila dizajnirana na način da ima neovisnu statističku snagu. Uz to su prikazani i rezultati eksploracijske analize ukupnog preživljenja, koji obuhvaćaju dodatnih sedam mjeseci praćenja (oko 46% bolesnika je umrlo). Postotak bolesnika koji su u otvorenoj fazi primali bevacizumab iznosio je 62,1% u skupini kapecitabin + placebo te 49,9% u skupini kapecitabin + bevacizumab.

     Tablica 11. Rezultati djelotvornosti za ispitivanje AVF3694g: – kapecitabin^a i bevacizumab/placebo (Kap +bevacizumab/pl)

     Preživljenje bez progresije bolestib
     	Procjena ispitivača		Procjena neovisnog ocjenjivačkog povjerenstva
     	Kap + pl (n=206)	Kap + bevacizumab(n=409)	Kap + pl (n=206)	Kap + bevacizumab (n=409)
     Medijan PFS-a (mjeseci)	5,7	8,6	6,2	9,8
     Omjer hazarda u odnosu na skupinu na placebu(95% CI)	0,69 (0,56; 0,84)		0,68 (0,54; 0,86)
     p-vrijednost	0,0002		0,0011
     bStopa odgovora (za bolesnike s mjerljivom bolešću)
     	Kap + pl (n=161)		Kap + bevacizumab (n=325)
     % bolesnika sobjektivnim odgovorom	23,6		35,4
     p-vrijednost	0,0097
     Ukupno preživljenjeb
     Omjer hazarda(95% CI)	0,88 (0,69; 1,13)
     p-vrijednost (eksploracijska)	0,33

     a 1000 mg/m2 peroralno dvaput na dan tijekom 14 dana, svaka 3 tjedna.

     b Stratificirana analiza obuhvatila je sve događaje progresije i smrti izuzev tamo gdje je prije nego je utvrđena progresija uvedena terapija koja nije obuhvaćena protokolom ispitivanja; podaci o ovim bolesnicima su izostavljeni kod posljednje procjene tumora prije uvođenja terapije koja nije obuhvaćena protokolom.

     Napravljena je nestratificirana analiza preživljenja bez progresije bolesti (prema ocjeni ispitivača) koja nije isključila bolesnike koji su prije progresije bolesti primali terapiju koja nije bila obuhvaćena protokolom. Rezultati ove analize bili su vrlo slični primarnim rezultatima preživljenja bez progresije.

     Rak pluća nemalih stanica (engl. non-small cell lung cancer, NSCLC)

     Prva linija liječenja neskvamoznog NSCLC-a u kombinaciji s kemoterapijom na bazi platine

     Sigurnost i djelotvornost bevacizumaba u kombinaciji s kemoterapijom na bazi platine kao prvom linijom liječenja bolesnika koji boluju od neskvamoznog raka pluća nemalih stanica (NSCLC) ispitana je u ispitivanjima E4599 i BO17704. Korist za ukupno preživljenje dokazana je u ispitivanju E4599 uz primjenu bevacizumaba u dozi od 15 mg/kg svaka 3 tjedna. Ispitivanje BO17704 pokazalo je da bevacizumab i u dozi od 7,5 mg/kg svaka 3 tjedna i u dozi od 15 mg/kg svaka 3 tjedna produljuje preživljenje bez progresije bolesti te povećava stopu odgovora na liječenje.

     E4599

     E4599 je bilo otvoreno, randomizirano, aktivno kontrolirano, multicentrično kliničko ispitivanje u kojemu se procjenjivala primjena bevacizumaba u prvoj liniji liječenja bolesnika s lokalno

     uznapredovalim (stadij IIIb sa zloćudnim pleuralnim izljevom), metastatskim ili recidivirajućim rakom pluća nemalih stanica u kojem histološki ne prevladavaju skvamozne stanice.

     Bolesnici su randomizirani u skupinu koja je primala kemoterapiju na bazi platine (paklitaksel 200 mg/m²) i karboplatin AUC = 6,0, oba intravenskom infuzijom (PK) 1. dana svakog trotjednog

     ciklusa u trajanju do najviše šest ciklusa ili u skupinu koja je primala isti kemoterapijski protokol na bazi platine (PK) u kombinaciji s bevacizumabom u dozi od 15 mg/kg primijenjen intravenskom infuzijom 1. dana svakog trotjednog ciklusa. Nakon završetka šest ciklusa kemoterapije s karboplatinom i paklitakselom ili preuranjenog prekida kemoterapije, bolesnici u skupini koja je primala bevacizumab + karboplatin i paklitaksel nastavili su primati samo bevacizumab svaka

2. tjedna do progresije bolesti. U te je dvije skupine bilo randomizirano 878 bolesnika.

Od bolesnika koji su tijekom ispitivanja primali ispitivani lijek, njih 32,2 % (136/422) je primilo između 7 i 12 aplikacija bevacizumaba, a 21,1 % (89/422) 13 ili više aplikacija bevacizumaba.

Primarna mjera ishoda bilo je trajanje preživljenja. Rezultati su prikazani u tablici 12.

Tablica 12. Rezultati djelotvornosti za ispitivanje E4599

U eksploracijskoj analizi je utvrđeno da je opseg koristi liječenja bevacizumabom u pogledu ukupnog preživljenja bio manje izražen u podskupini bolesnika koji histološki nisu imali adenokarcinom.

BO17704

Ispitivanje BO17704 bilo je randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje faze III u kojem je bevacizumab kao dodatak cisplatinu i gemcitabinu uspoređivan s placebom, cisplatinom i gemcitabinom u bolesnika s lokalno uznapredovalim (stadij IIIb s metastazama u supraklavikularnim limfnim čvorovima ili sa zloćudnim pleuralnim ili perikardijalnim izljevom), metastatskim ili recidivirajućim neskvamoznim rakom pluća nemalih stanica, koji ranije nisu primali kemoterapiju. Primarna mjera ishoda bila je preživljenje bez progresije bolesti, dok su sekundarne mjere ishoda obuhvaćale i trajanje ukupnog preživljenja.

Bolesnici su bili randomizirani ili u skupinu koja je primala kemoterapiju na bazi platine, i to cisplatin u dozi od 80 mg/m² primijenjen intravenskom infuzijom 1. dana i gemcitabin u dozi od 1250 mg/m² primijenjen intravenskom infuzijom 1. i 8. dana svakog trotjednog ciklusa u trajanju do najviše 6 ciklusa (CG) i placebo ili u skupinu koja je primala CG u kombinaciji s bevacizumabom u dozi od 7,5 ili 15 mg/kg, primijenjenim intravenskom infuzijom 1. dana svakog trotjednog ciklusa. U skupinama koje su primale bevacizumab bolesnici su mogli dobivati bevacizumab kao jedini lijek svaka 3 tjedna do progresije bolesti ili razvoja neprihvatljive toksičnosti. Rezultati ispitivanja pokazuju da je 94 % (277/296) bolesnika koji su ispunjavali uvjete u 7. ciklusu nastavilo liječenje

samo bevacizumabom. Visok udio bolesnika (oko 62 %) je u nastavku liječenja primao različite antitumorske lijekove koji nisu navedeni u protokolu, a koji su mogli utjecati na analizu ukupnog preživljenja.

Rezultati djelotvornosti prikazani su u tablici 13.

Tablica 13. Rezultati djelotvornosti za ispitivanje BO17704

a bolesnici s mjerljivom bolešću na početku ispitivanja

Prva linija liječenja neskvamoznog NSCLC-a s aktivirajućim mutacijama EGFR-a u kombinaciji s erlotinibom

JO25567

Ispitivanje JO25567 je randomizirano, otvoreno, multicentrično ispitivanje faze II provedeno u Japanu u kojem se procjenjivala djelotvornost i sigurnost bevacizumaba primijenjenog uz erlotinib u bolesnika s neskvamoznim NSCLC-om s aktivirajućim mutacijama EGFR-a (delecija egzona 19 ili mutacija L858R egzona 21) koji nisu prethodno primili sistemsku terapiju za stadij IIIB/IV ili rekurentnu bolest.

Primarna mjera ishoda ispitivanja bilo je preživljenje bez progresije bolesti prema neovisnoj procjeni. Sekundarne mjere ishoda uključivale su ukupno preživljenje, stopu odgovora, stopu kontrole bolesti, trajanje odgovora i sigurnost.

Status mutacije EGFR-a određen je za svakog od bolesnika prije probira bolesnika te su 154 bolesnika randomizirana u skupinu koja je primala bilo kombinaciju erlotinib + bevacizumab (150 mg erlotiniba peroralno svaki dan + bevacizumab [15 mg/kg intravenski svaka 3 tjedna]) ili erlotinib u monoterapiji (150 mg peroralno svaki dan) do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. U odsutnosti progresije bolesti prekid primjene jedne komponente terapijske faze ispitivanja u skupini koja je primala kombinaciju erlotinib + bevacizumab nije doveo do prekida ispitivanja druge komponente terapijske faze ispitivanja prema planu ispitivanja.

Rezultati djelotvornosti ispitivanja prikazani su u tablici 14.

Tablica 14 Rezultati djelotvornosti za ispitivanje JO25567

# Randomizirana su ukupno 154 bolesnika (ECOG funkcionalni status 0 ili 1). Međutim dva randomizirana bolesnika izašla su iz ispitivanja prije terapijske faze ispitivanja.

^ Zaslijepljena neovisna ocjena podataka (primarna analiza određena planom ispitivanja).

* Eksploracijska analiza: završna analiza ukupnog preživljenja prilikom prekida kliničkog promatranja

31. listopada 2017., umrlo je približno 59% bolesnika.

CI, interval pouzdanosti (engl. confidence interval); HR, omjer hazarda (engl. hazard ratio) iz nestratificirane Coxove regresijske analize; ND, nije dostignuto.

Uznapredovali i/ili metastatski rak bubrežnih stanica

Bevacizumab u kombinaciji s interferonom alfa-2a u prvoj liniji liječenja uznapredovalog i/ili metastatskog raka bubrežnih stanica (BO17705)

Radi se o randomiziranom, dvostruko slijepom ispitivanju faze III kojim se uspoređivala djelotvornost i sigurnost primjene bevacizumaba u kombinaciji s interferonom (IFN) alfa-2a u odnosu na primjenu samog interferona alfa-2a u prvoj liniji liječenja metastatskog raka bubrežnih stanica. Randomizirano je 649 bolesnika (od kojih je 641 liječen) funkcionalnog statusa prema Karnofskom ≥ 70 %, bez metastaza u središnjem živčanom sustavu i sa zadovoljavajućom funkcijom organa. Bolesnicima je prethodno učinjena nefrektomija zbog primarnog raka bubrežnih stanica. Bevacizumab se primjenjivao u dozi od 10 mg/kg svaka 2 tjedna do progresije bolesti.

Interferon alfa-2a se primjenjivao najdulje 52 tjedna ili do progresije bolesti u preporučenoj početnoj dozi od 9 milijuna IU tri puta tjedno, uz mogućnost postupnog (u dva koraka) smanjenja doze na

3 milijuna IU tri puta tjedno. Bolesnici su bili stratificirani po zemljama i rezultatu prema Motzeru, a terapijske skupine su bile dobro uravnotežene u pogledu prognostičkih čimbenika.

Primarna mjera ishoda bila je ukupno preživljenje, dok su sekundarne mjere ishoda obuhvaćale i preživljenje bez progresije bolesti. Dodavanjem bevacizumaba IFN alfa-2a značajno se produljilo preživljenje bez progresije bolesti i povećala stopa objektivnog tumorskog odgovora. Ti su rezultati potvrđeni neovisnim radiološkim pregledom. Međutim, produljenje ukupnog preživljenja, kao primarne mjere ishoda, za 2 mjeseca nije bilo značajno (HR = 0,91). Velik udio bolesnika (oko

63 % za IFN/placebo; 55 % za bevacizumab/IFN) je nakon završetka ispitivanja primao različite nespecificirane antitumorske terapije, uključujući antineoplastičke lijekove, što je moglo utjecati na analizu ukupnog preživljenja.

Rezultati djelotvornosti prikazani su u tablici 15.

Tablica 15. Rezultati djelotvornosti za ispitivanje BO17705

a Interferon alfa-2a 9 milijuna IU 3 puta tjedno

b Bevacizumab 10 mg/kg svaka 2 tjedna

Eksploracijski multivarijatni Coxov regresijski model sa selekcijom unatrag (engl. backward selection) pokazao je da su sljedeći ishodišni prognostički čimbenici izrazito povezani s preživljenjem, neovisno o liječenju: spol, broj bijelih krvnih stanica, trombociti, gubitak tjelesne težine tijekom 6 mjeseci prije uključenja u ispitivanje, broj metastatskih mjesta, zbroj najdužeg promjera ciljnih lezija i rezultat prema Motzeru. Nakon prilagodbe za navedene ishodišne čimbenike dobiven je omjer hazarda liječenja od 0,78 (95% CI [0,63;0,96]; p = 0,0219), koji ukazuje da je rizik od smrti u skupini bevacizumab + IFN alfa-2a bio 22% manji nego u skupini bolesnika koji su primali IFN alfa-2a.

U 97 bolesnika koji su primali IFN alfa-2a i 131 bolesnika koji je primao bevacizumab doza interferona alfa-2a smanjena je s 9 milijuna IU na 6 ili 3 milijuna IU tri puta tjedno, kako je prethodno utvrđeno u protokolu ispitivanja. Analiza podskupina pokazala je da smanjenje doze IFN alfa-2a nije utjecalo na djelotvornost kombinacije bevacizumaba i IFN alfa-2a, sudeći po udjelima preživljenja bez progresije bolesti u promatranom vremenu. U 131 bolesnika koji su primali bevacizumab + IFN alfa-2a i kojima je doza IFN alfa-2a smanjena i održana tijekom ispitivanja na 6 ili 3 milijuna IU, stopa preživljenja bez progresije bolesti iznosila je 73 % nakon 6 mjeseci, 52 % nakon 12 mjeseci te 21 % nakon 18 mjeseci, u usporedbi sa 61 %, 43 % odnosno 17 % u ukupnoj populaciji bolesnika koji su primali bevacizumab + IFN alfa-2a.

AVF2938

Riječ je o randomiziranom, dvostruko slijepom kliničkom ispitivanju faze II kojim se ispitivala primjena bevacizumaba u dozi od 10 mg/kg svaka 2 tjedna u usporedbi s istom dozom bevacizumaba u kombinaciji s erlotinibom u dozi od 150 mg na dan, u bolesnika s metastatskim svijetlostaničnim rakom bubrežnih stanica. U ovom su ispitivanju randomizirana ukupno 104 bolesnika: 53 za liječenje bevacizumabom u dozi od 10 mg/kg svaka 2 tjedna u kombinaciji s placebom, a 51 za liječenje bevacizumabom u dozi od 10 mg/kg svaka 2 tjedna u kombinaciji s erlotinibom u dozi od 150 mg na dan. Analiza primarne mjere ishoda pokazala je da nema razlike između skupine liječene kombinacijom bevacizumab + placebo i skupine liječene kombinacijom bevacizumab + erlotinib (medijan PFS-a 8,5 naspram 9,9 mjeseci). Sedam bolesnika u svakoj skupini postiglo je objektivan odgovor. Dodavanje erlotiniba bevacizumabu nije poboljšalo ukupno preživljenje (HR = 1,764;

p = 0,1789), trajanje objektivnog odgovora (6,7 naspram 9,1 mjeseci) niti vrijeme do progresije simptoma (HR = 1,172; p = 0,5076).

AVF0890

Riječ je o randomiziranom ispitivanju faze II u kojem se uspoređivala djelotvornost i sigurnost primjene bevacizumaba u odnosu na placebo. Ukupno je 116 bolesnika bilo randomizirano u tri skupine. Jedna je skupina primala bevacizumab u dozi od 3 mg/kg svaka 2 tjedna (n = 39), druga u dozi od 10 mg/kg svaka 2 tjedna (n = 37), a treća je skupina primala placebo (n = 40). Interim analiza pokazala je značajno produljenje vremena do progresije bolesti u skupini koja je primala bevacizumab u dozi od 10 mg/kg u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo (omjer hazarda 2,55; p < 0,001). Istodobno je utvrđena mala razlika, granične značajnosti, u vremenu do progresije bolesti u skupini koja je primala bevacizumab u dozi od 3 mg/kg u odnosu na skupinu koja je primala placebo (omjer hazarda 1,26; p = 0,053). U četiri bolesnika, koji su primali bevacizumab u dozi od 10 mg/kg, postignut je objektivan (djelomičan) odgovor, a stopa ukupnog odgovora na liječenje za dozu od 10 mg/kg iznosila je 10 %.

Epitelni karcinom jajnika, karcinom jajovoda i primarni peritonealni karcinom

Prva linija liječenja karcinoma jajnika

Sigurnost primjene i djelotvornost bevacizumaba u prvoj liniji liječenja bolesnica s epitelnim karcinomom jajnika, karcinomom jajovoda ili primarnim peritonealnim karcinomom ispitivane su u dva ispitivanja faze III (GOG-0218 i BO17707), koja su procjenjivala učinak dodavanja bevacizumaba karboplatinu i paklitakselu u usporedbi s liječenjem samo tim kemoterapijskim protokolom.

GOG-0218

Ispitivanje GOG-0218 bilo je multicentrično, randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje faze III u tri skupine, koje je procjenjivalo učinak dodavanja bevacizumaba odobrenom kemoterapijskom protokolu (karboplatin i paklitaksel) u bolesnica s uznapredovalim (stadiji IIIB, IIIC i IV prema FIGO klasifikaciji, verzija iz 1988.) epitelnim karcinomom jajnika, karcinomom jajovoda ili primarnim peritonealnim karcinomom.

Bolesnice koje su prethodno liječene bevacizumabom ili sustavnom terapijom za liječenje karcinoma jajnika (npr. kemoterapijom, terapijom monoklonskim protutijelom, terapijom inhibitorom tirozin kinaze ili hormonskom terapijom) ili radioterapijom abdomena ili zdjelice bile su isključene iz ispitivanja.

Ukupno su randomizirane 1873 bolesnice u jednakim omjerima u sljedeće tri skupine:

• skupina CPP: pet ciklusa placeba (počevši od 2. ciklusa) u kombinaciji sa 6 ciklusa karboplatina (AUC 6) i paklitaksela (175 mg/m²), nakon čega je slijedio samo placebo u ukupnom trajanju do 15 mjeseci liječenja

• skupina CPB15: pet ciklusa bevacizumaba (15 mg/kg svaka 3 tjedna, počevši od 2. ciklusa) u kombinaciji sa 6 ciklusa karboplatina (AUC 6) i paklitaksela (175 mg/m²), nakon čega je slijedio samo placebo u ukupnom trajanju do 15 mjeseci liječenja

• skupina CPB15+: pet ciklusa bevacizumaba (15 mg/kg svaka 3 tjedna, počevši od 2. ciklusa) u kombinaciji sa 6 ciklusa karboplatina (AUC 6) i paklitaksela (175 mg/m²), nakon čega je slijedila trajna primjena bevacizumaba (15 mg/kg svaka 3 tjedna) kao jedinog lijeka u ukupnom trajanju do 15 mjeseci liječenja.

  Većina bolesnica obuhvaćenih ispitivanjem bile su bijele rase (87% u sve tri skupine), medijan dobi iznosio je 60 godina u skupinama CPP i CPB15, a 59 godina u skupini CPB15+, dok je 29% bolesnica u skupinama CPP i CPB15 te 26% u skupini CPB15+ bilo starije od 65 godina. Sveukupno je približno 50% bolesnica imalo GOG (Gynecologic Oncology Group) funkcionalni status 0 na početku liječenja, njih 43% imalo je GOG funkcionalni status 1, a 7% GOG funkcionalni status 2. Većina bolesnica bolovala je od epitelnog karcinoma jajnika (82% u skupinama CPP i CPB15, a 85% u 40 skupini CPB15+), nakon čega je po učestalosti slijedio primarni peritonealni karcinom (16% u skupini CPP, 15% u skupini CPB15, 13% u skupini CPB15+) te karcinom jajovoda (1% u skupini CPP, 3% u skupini CPB15, 2% u skupini CPB15+). Većina je bolesnica po histološkom tipu imala serozni adenokarcinom (85% u skupinama CPP i CPB15 te 86% u skupini CPB15+). Približno 34% bolesnica imalo je po FIGO klasifikaciji bolest stadija III uz optimalno odstranjenu tumorsku masu, ali uz velik

  rezidualni tumor; 40% bolesnica bolest stadija III uz suboptimalno odstranjenu tumorsku masu, a 26% bolesnica bilo je u stadiju IV.

  Primarna mjera ishoda bilo je preživljenje bez progresije bolesti, prema ispitivačevoj procjeni progresije bolesti na temelju radioloških snimaka, razine CA-125 ili simptomatskog pogoršanja po protokolu. Dodatno je provedena i unaprijed određena analiza podataka u koju nisu bili uključeni slučajevi porasta razine CA-125, kao i neovisna procjena preživljenja bez progresije bolesti na temelju radioloških snimaka.

  Ispitivanje je ispunilo svoj primarni cilj - produljenje preživljenja bez progresije bolesti. U usporedbi s bolesnicama liječenima samo kemoterapijom (karboplatin i paklitaksel) u prvoj liniji liječenja, bolesnice koje su dobivale 15 mg/kg bevacizumaba svaka tri tjedna u kombinaciji s kemoterapijom te nastavile primati samo bevacizumab (CPB15+) imale su klinički i statistički značajno poboljšano preživljenje bez progresije bolesti.

  U bolesnica koje su primale bevacizumab samo u kombinaciji s kemoterapijom te nisu nastavile primati samo bevacizumab (CPB15) nisu uočena klinički značajna poboljšanja u preživljenju bez progresije bolesti.

  Rezultati ovog ispitivanja sažeti su u Tablici 16.

  Tablica 16. Rezultati djelotvornosti za ispitivanje GOG-0218:

  Preživljenje bez progresije bolesti 1
  	CPP	CPB15	CPB15+
  	(n = 625)	(n = 625)	(n = 623)
  Medijan PFS (mjeseci)	10,6	11,6	14,7
  Omjer hazarda		0,89	0,70
  (95% CI) 2
  		(0,78; 1.02)	(0.61; 0,81)
  p-vrijednost 3,4		0,0437	< 0,0001
  Objektivna stopa odgovora 5
  	CPP	CPB15	CPB15 +
  	(n = 396)	(n = 393)	(n = 403)
  % bolesnica s objektivnim	63,4	66,2	66,0
  odgovorom
  p-vrijednost		0,2341	0,2041
  Ukupno preživljenje 6
  	CPP	CPB15	CPB15 +
  	(n = 625)	(n = 625)	(n = 623)
  Medijan OS (mjeseci)	40,6	38,8	43,8
  Omjer hazarda (95% CI) 2		1,07 (0,91; 1,25)	0,88 (0,75; 1,04)
  p-vrijednost 3		0,2197	0,0641

  1 Analiza preživljenja bez progresije bolesti po procjeni ispitivača sukladno protokolu GOG (nije cenzurirana za porast razine CA-125 ni za terapiju izvan protokola prije progresije bolesti), prema podacima do 25. veljače 2010.

  2 U odnosu na kontrolnu skupinu, stratificirani omjer rizika

  3 p-vrijednost jednostranog log-rang testa

  4 Ovisno o graničnoj p-vrijednosti od 0,0116

  5 Bolesnice s mjerljivom bolešću na početku ispitivanja

  6 Finalna analiza ukupnog preživljenja izvršena je nakon što je umrlo 46,9% bolesnica.

  Provedene su unaprijed određene analize preživljenja bez progresije bolesti; u svima je završni datum prikupljanja podataka bio 29. rujna 2009. Rezultati tih unaprijed određenih analiza su sljedeći:

• Protokolom predviđena analiza preživljenja bez progresije bolesti prema procjeni

  ispitivača (bez cenzuriranja za porast razine CA-125 ili terapiju izvan protokola) pokazuje stratificirani omjer rizika od 0,71 (95% CI: 0,61 – 0,83; p-vrijednost jednostranog log-rang testa < 0,0001) kada se skupina CPB15+ usporedi sa skupinom CPP, uz medijan preživljenja bez progresije bolesti od 10,4 mjeseca u skupini CPP te 14,1 mjesec u skupini CPB15+.

• Primarna analiza preživljenja bez progresije bolesti prema procjeni ispitivača (cenzurirana za porast razine CA-125 i terapiju izvan protokola) pokazuje stratificirani omjer rizika od 0,62 (95% CI: 0,52 – 0,75; p-vrijednost jednostranog log-rang testa < 0,0001) kada se skupina CPB15+ usporedi sa skupinom CPP, uz medijan preživljenja bez progresije bolesti od 12,0 mjeseci u skupini CPP te 18,2 mjeseca u skupini CPB15+.

• Analiza preživljenja bez progresije bolesti prema procjeni neovisnog ocjenjivačkog povjerenstva (cenzurirana za terapiju izvan protokola) pokazuje stratificirani omjer rizika od 0,62 (95% CI: 0,50 – 0,77; p-vrijednost jednostranog log-rang testa < 0,0001) kada se skupina CPB15+ usporedi sa skupinom CPP, uz medijan preživljenja bez progresije bolesti od 13,1 mjesec u skupini CPP te 19,1 mjesec u skupini CPB15+.

  Analize preživljenja bez progresije bolesti po podskupinama prema stadiju bolesti i statusu smanjenja tumorske mase sažeti su u Tablici 17. Ti rezultati pokazuju robusnost analize preživljenja bez progresije bolesti koja je prikazana u Tablici 16.

  Tablica 17. Rezultati preživljenja bez progresije bolesti¹ prema stadiju bolesti i statusu smanjenja tumorske mase iz ispitivanja GOG-0218

  Randomizirane bolesnice sa stadijem III bolesti uz optimalno smanjenu tumorsku masu2,3
  Medijan PFS-a (mjeseci) Omjer hazarda (95% CI)4	CPP (n = 219)12,4	CPB15 (n = 204)14,30,81(0,62; 1,05)	CPB15+ (n = 216)17,50,66(0,50; 0,86)
  Randomizirane bolesnice sa stadijem III bolesti uz suboptimalno smanjenu tumorsku masu3
  Medijan PFS-a (mjeseci) Omjer hazarda (95% CI)4	CPP (n = 253)10,1	CPB15 (n = 256)10,90,93(0,77; 1,14)	CPB15+ (n = 242)13,90,78(0,63; 0,96)
  Randomizirane bolesnice sa stadijem IV bolesti
  Medijan PFS-a (mjeseci) Omjer hazarda (95% CI)4	CPP (n = 153)9,5	CPB15 (n = 165)10,40,90(0,70; 1,16)	CPB15+ (n = 165)12,80,64(0,49; 0,82)

  1 Analiza preživljenja bez progresije bolesti po procjeni ispitivača sukladno protokolu GOG (nije cenzurirana za porast razine CA-125 ni za terapiju izvan protokola prije progresije bolesti), prema podacima do 25. veljače 2010.

  2 Uz veliki rezidualni tumor

  3 3,7% ukupne populacije randomiziranih bolesnica bilo je u stadiju bolesti IIIB.

  4 U odnosu na kontrolnu skupinu.

  (ICON7)

  BO17707 bilo je multicentrično, randomizirano, kontrolirano, otvoreno ispitivanje faze III, s dvije skupine, koje je uspoređivalo učinak dodavanja bevacizumaba terapiji karboplatinom i paklitakselom u bolesnica s epitelnim karcinomom jajnika, karcinomom jajovoda ili primarnim peritonealnim karcinomom FIGO stadija I ili IIA (samo stupnja 3 ili s histologijom svijetlih stanica, n = 142) ili FIGO stadija IIB – IV (svih stupnjeva i svih histoloških tipova, n = 1386) nakon kirurškog zahvata (NCI-CTCAE v.3). U ovom se ispitivanju koristila verzija FIGO klasifikacije iz 1988. godine.

  Bolesnice koje su prethodno liječene bevacizumabom ili sustavnom terapijom za liječenje karcinoma jajnika (npr. kemoterapijom, terapijom monoklonskim protutijelom, inhibitorom tirozin kinaze ili hormonskom terapijom) ili radioterapijom abdomena ili zdjelice bile su isključene iz ispitivanja.

  Ukupno je randomizirano 1528 bolesnica u jednakim omjerima u sljedeće dvije skupine:

• skupina CP: karboplatin (AUC 6) i paklitaksel (175 mg/m²) u 6 trotjednih ciklusa

• skupina CPB7.5+: karboplatin (AUC 6) i paklitaksel (175 mg/m²) tijekom 6 trotjednih ciklusa uz bevacizumabom (7,5 mg/kg svaka 3 tjedna) do najviše 12 mjeseci (primjena bavacizumaba započela je u drugom ciklusu kemoterapije ako je od kirurškog zahvata do liječenja prošlo manje od 4 tjedna ili u prvom ciklusu ako je od kirurškog zahvata do liječenja prošlo više od 4 tjedna).

Većina bolesnica obuhvaćenih ispitivanjem bila je bijele rase (96%), medijan dobi u obje je skupine iznosio 57 godina, a 25% bolesnica u svakoj skupini imalo je 65 ili više godina. Približno 50% bolesnica imalo je ECOG funkcionalni status 1, dok je 7% bolesnica u svakoj skupini imalo ECOG status 2. Većina bolesnica bolovala je od epitelnog karcinoma jajnika (87,7%), nakon kojega po učestalosti slijede primarni peritonealni karcinom (6,9%) i karcinom jajovoda (3,7%) ili kombinacija tih triju bolesti (1,7%). Većina bolesnica bila je u FIGO stadiju III bolesti (68% u obje skupine), nakon čega je najčešći bio FIGO stadij IV (13% odnosno 14%), FIGO stadij II (10% odnosno 11%) te FIGO stadij I (9% odnosno 7%). U većine bolesnica u svakoj skupini (74% odnosno 71%) primarni su tumori na početku liječenja bili slabo diferencirani (stupnja 3). Incidencija svake histološke podvrste epitelnog karcinoma jajnika bila je slična u obje skupine; 69% bolesnica u svakoj skupini bolovalo je od seroznog adenokarcinoma.

Primarna mjera ishoda ispitivanja bilo je preživljenje bez progresije bolesti po procjeni ispitivača prema RECIST-u.

Ispitivanje je ispunilo svoj primarni cilj - produljenje preživljenja bez progresije bolesti. U usporedbi s bolesnicama liječenima samo kemoterapijom (karboplatinom i paklitakselom) u prvoj liniji liječenja, u bolesnica koje su dobivale 7,5 mg/kg bevacizumaba svaka 3 tjedna u kombinaciji s kemoterapijom te nastavile primati bevacizumab do najviše 18 ciklusa zabilježeno je statistički značajno produljenje preživljenja bez progresije bolesti.

Rezultati ovog ispitivanja sažeti su u Tablici 18.

Tablica 18. Rezultati djelotvornosti za ispitivanje BO17707 (ICON7)

1 u bolesnica s mjerljivom bolešću na početku ispitivanja

2 Analiza preživljenja bez progresije bolesti po procjeni ispitivača, prema podacima do 30. studenog 2010.

3 Konačna analiza ukupnog preživljenja izvršena nakon što je umrlo 46,7% bolesnica, prema podacima do 31. ožujka 2013.

Primarna analiza preživljenja bez progresije bolesti prema procjeni ispitivača i na temelju podataka prikupljenih do 28. veljače 2010. pokazuje nestratificirani omjer rizika od 0,79 (95% CI: 0,68 – 0,91; p-vrijednost dvostranog log-rang testa = 0,0010), uz medijan preživljenja bez progresije bolesti od 16,0 mjeseci u skupini CP te 18,3 mjeseca u skupini CPB7.5+.

Analize preživljenja bez progresije bolesti po podskupinama prema stadiju bolesti i statusu smanjenja tumorske mase sažeti su u Tablici 19. Ti rezultati pokazuju robusnost analize preživljenja bez progresije bolesti koja je prikazana u Tablici 18.

Tablica 19. Rezultati preživljenja bez progresije bolesti¹ prema stadiju bolesti i statusu smanjenja tumorske mase iz ispitivanja

1 Analiza preživljenja bez progresije bolesti po procjeni ispitivača, prema podacima do 30. studenog 2010.

2 Uz veliki rezidualni tumor ili bez njega

3 5,8% ukupne populacije randomiziranih bolesnica imalo je stadij bolesti IIIB.

4 U odnosu na kontrolnu skupinu

Rekurentni karcinom jajnika

Sigurnost i djelotvornost bevacizumaba u liječenju recidiva epitelnog karcinoma jajnika, karcinoma jajovoda ili primarnog peritonealnog karcinoma ispitivane su u trima ispitivanjima faze III (AVF4095g, MO22224 i GOG-0213) s različitim populacijama bolesnica i različitim kemoterapijskim protokolima.

• U ispitivanju AVF4095g ocijenjene su djelotvornost i sigurnost bevacizumaba u kombinaciji s karboplatinom i gemcitabinom, nakon čega se bevacizumab primjenjivao sam, u bolesnica s recidivom epitelnog karcinoma jajnika, karcinoma jajovoda ili primarnog peritonealnog karcinoma osjetljivih na platinu.

• U ispitivanju GOG-0213 ocijenjene su djelotvornost i sigurnost bevacizumaba u kombinaciji s karboplatinom i paklitakselom, nakon čega se bevacizumab primjenjivao sam, u bolesnica s recidivom epitelnog karcinoma jajnika, karcinoma jajovoda ili primarnog peritonealnog karcinoma osjetljivih na platinu.

• U ispitivanju MO22224 ocijenjene su djelotvornost i sigurnost bevacizumaba u kombinaciji s paklitakselom, topotekanom ili pegiliranim liposomalnim doksorubicinomu u bolesnica s

  recidivom epitelnog karcinoma jajnika, karcinoma jajovoda ili primarnog peritonealnog karcinoma rezistentnih na platinu.

  AVF4095g

  Sigurnost i djelotvornost bevacizumaba u liječenju bolesnica s recidivom epitelnog karcinoma jajnika, karcinoma jajovoda ili primarnog peritonealnog karcinoma osjetljivih na platinu, koje nisu prethodno primale kemoterapiju za liječenje recidiva i nisu prethodno bile liječene bevacizumabom, ispitivane su u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebo kontroliranom ispitivanju (AVF4095g). U ovom se ispitivanju uspoređivao učinak na progresiju kod dodavanja bevacizumaba kemoterapiji karboplatinom i gemcitabinom i zatim nastavka primjene samo bevacizumaba u odnosu na terapiju samo karboplatinom i gemcitabinom.

  U ispitivanje su uključene samo bolesnice s histološki potvrđenim karcinomom jajnika, primarnim peritonealnim karcinomom ili karcinomom jajovoda koji je recidivirao nakon > 6 mjeseci od kemoterapije utemeljene na platini, a koje nisu primale kemoterapiju za liječenje recidiva i nisu prethodno bile liječene bevacizumabom, drugim VEGF inhibitorima niti lijekovima koji djeluju na VEGF receptore.

  Ukupno je randomizirano 484 bolesnica s mjerljivom bolešću u omjeru 1:1 da primaju:

• karboplatin (AUC4, 1. dan) i gemcitabin (1000 mg/m², 1. i 8. dan) uz placebo svaka 3 tjedna tijekom 6, a najviše 10 ciklusa, a zatim samo placebo (svaka 3 tjedna) do progresije bolesti ili razvoja neprihvatljive toksičnosti, ili

• karboplatin (AUC4, 1. dan) i gemcitabin (1000 mg/m², 1. i 8. dan) uz bevacizumab (15 mg/kg, 1. dan) svaka 3 tjedna tijekom 6, a najviše 10 ciklusa, a zatim samo bevacizumab (15 mg/kg svaka 3 tjedna) do progresije bolesti ili razvoja neprihvatljive toksičnosti.

  Primarna mjera ishoda ispitivanja bilo je preživljenje bez progresije bolesti po procjeni ispitivača prema RECIST-u. Dodatne mjere ishoda obuhvaćale su objektivni odgovor, trajanje odgovora, ukupno preživljenje i sigurnost primjene. Provedena je i neovisna procjena primarne mjere ishoda.

  Rezultati ovog ispitivanja sažeti su u Tablici 20.

  Tablica 20. Rezultati djelotvornosti za ispitivanje AVF4095g

  Preživljenje bez progresije bolesti
  	Procjena ispitivača		Procjena neovisnog povjerenstva
  	Placebo+ C/G (n=242)	bevacizumab+C/G (n=242)	Placebo+ C/G (n=242)	bevacizumab+C/G (n=242)
  Nije cenzurirano zaterapiju izvan protokola
  Medijan PFS-a (mjeseci)	8,4	12,4	8,6	12,3
  Omjerhazarda (95% CI)	0,524 [0,425; 0,645]		0,480 [0,377; 0,613]
  p –vrijednost	<0,0001		<0,0001
  Cenzurirano za terapiju izvan protokola
  Medijan PFS (mjeseci)	8,4	12,4	8,6	12,3
  Omjerhazarda (95% CI)	0,484 [0,388; 0,605]		0,451 [0,351; 0.580]
  p–vrijednost	< 0,0001		<0,0001
  Stopa objektivnog odgovora
  	Procjena ispitivača		Procjena neovisnogpovjerenstva

  	Placebo+ C/G (n = 242)	bevacizumab+C/G (n = 242)	Placebo+ C/G (n = 242)	bevacizumab+C/G(n = 242)
  % bolesnica s objektivnim odgovorom	57,4%	78,5%	53,7%	74,8%
  p –vrijednost	< 0,0001		< 0,0001
  Ukupno preživljenje
  	Placebo+ C/G (n = 242)			bevacizumab+C/G(n = 242)
  Medijan OS-a (mjeseci)	32,9			33,6
  Omjer hazarda(95% CI)	0,952 [0,771; 1,176]
  p-vrijednost	0,6479

  Analize preživljenja bez progresije bolesti po podskupinama prema nastupu recidiva u odnosu na posljednju terapiju platinom sažete su u Tablici 21.

  Tablica 21. Preživljenje bez progresije bolesti prema vremenu od posljednje terapije platinom do recidiva

  	Procjena ispitivača
  Vrijeme od posljednje terapije pla	tinom do rePclaidcievbao + C/G(n = 242)	bevacizumab+C/G(n = 242)
  6 - 12 mjeseci (n=202)
  Medijan	8,0	11,9
  Omjer hazarda (95% CI)	0,41 (0,29 – 0,58)
  > 12 mjeseci (n=282)
  Medijan	9,7	12,4
  Omjer hazarda (95% CI)	0,55 (0,41 – 0,73)

  GOG-0213

  U ispitivanju GOG-0213, randomiziranom, kontroliranom, otvorenom ispitivanju faze III, ispitivale su se sigurnost i djelotvornost bevacizumaba u liječenju bolesnica s recidivom epitelnog karcinoma jajnika, karcinoma jajovoda ili primarnog peritonealnog karcinoma osjetljivih na platinu, koje prethodno nisu primale kemoterapiju za liječenje recidiva. Prethodna antiangiogena terapija nije bila isključni kriterij. U ovom se ispitivanju ocjenjivao učinak dodavanja bevacizumaba karboplatinu i paklitakselu i zatim nastavka primjene samo bevacizumaba do progresije bolesti ili razvoja neprihvatljive toksičnosti u odnosu na terapiju samo karboplatinom i paklitakselom.

  Ukupno su 673 bolesnice randomizirane u jednakim udjelima u sljedeće dvije liječene skupine:

• skupina CP: karboplatin (AUC5) i paklitaksel (175 mg/m² intravenski) svaka 3 tjedna tijekom 6, a najviše 8 ciklusa.

• skupina CPB: karboplatin (AUC5) i paklitaksel (175 mg/m² intravenski) uz bevacizumab (15 mg/kg) svaka 3 tjedna tijekom 6, a najviše 8 ciklusa, a zatim samo bevacizumab (15 mg/kg svaka 3 tjedna) do progresije bolesti ili razvoja neprihvatljive toksičnosti.

  Većina bolesnica i u skupini CP (80,4%) i u skupini CPB (78,9%) bila je bijele rase. Medijan dobi iznosio je 60,0 godina u skupini CP te 59,0 godina u skupini CPB. Većina je bolesnica (CP: 64,6%; CPB: 68,8%) bila u dobnoj skupini < 65 godina. Na početku ispitivanja, većina bolesnica u obje liječene skupine imala je GOG funkcionalni status 0 (CP: 82,4%; CPB: 80,7%) ili 1 (CP: 16,7%; CPB:

  18,1%). GOG funkcionalni status 2 na početku ispitivanja zabilježen je u 0,9% bolesnica u skupini CP te u 1,2% bolesnica u skupini CPB.

  Primarna mjera ishoda za djelotvornost bilo je ukupno preživljenje (OS). Glavna sekundarna mjera ishoda za djelotvornost bilo je preživljenje bez progresije bolesti (PFS). Rezultati su prikazani u Tablici 22.

  Tablica 22. Rezultati djelotvornosti ^1,2 za ispitivanje GOG-0213

  Primarna mjera ishoda
  Ukupno preživljenje (OS)	CP (n=336)	CPB (n=337)
  Medijan OS (mjeseci)	37,3	42,6
  Omjer hazarda (95% CI) (eCRF)a	0,823 [CI: 0,680; 0,996]
  p-vrijednost	0,0447
  Omjer hazarda (95% CI) (registracijski obrazac)b	0,838 [CI: 0,693; 1,014]
  p-vrijednost	0,0683
  Sekundarna mjera ishoda
  Preživljenje bez progresije bolesti (PFS)	CP (n=336)	CPB (n=337)
  Medijan PFS (mjeseci)	10,2	13,8
  Omjer hazarda (95% CI)	0,613 [CI: 0,521; 0,721]
  p-vrijednost	<0,0001

  1 Završna analiza

  2 Ocjene tumora i procjene odgovora provodili su ispitivači na temelju GOG RECIST kriterija (Revidirana RECIST smjernica (verzija 1.1). Eur J Cancer. 2009;45:228Y247).

  a Omjer hazarda procjenjivao se Coxovim modelima proporcionalnog hazarda stratificiranima prema duljini razdoblja bez primjene platine prije uključivanja u ovo ispitivanje sukladno navodima u elektroničkim test listama ispitanika (engl. electronic case report form, eCRF) i statusu sekundarnog smanjenja tumorske mase kirurškim putem: Da/Ne (Da=randomizirana za citoredukciju ili randomizirana za neprovođenje citoredukcije; Ne=nije pogodna ili nije pristala na citoredukciju).

  b Stratificirano prema duljini razdoblja bez primjene liječenja prije uključivanja u ovo ispitivanje sukladno navodima u registracijskim obrascima i statusu sekundarnog smanjenja tumorske mase kirurškim putem: Da/Ne

  Ispitivanje je postiglo svoj primarni cilj – produljenje ukupnog preživljenja. Liječenje bevacizumabom u dozi od 15 mg/kg svaka 3 tjedna u kombinaciji s kemoterapijom (karboplatinom i paklitakselom) tijekom 6, a najviše 8 ciklusa, a zatim bevacizumabom do progresije bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti, dovelo je, kada su prikupljeni podaci iz elektroničkih test lista ispitanica, do klinički važnog i statistički značajnog poboljšanja OS-a u usporedbi s liječenjem samo karboplatinom i paklitakselom.

  MO22224

  U ispitivanju MO22224 ocijenjene su djelotvornost i sigurnost bevacizumaba u kombinaciji s kemoterapijom za liječenje recidiva epitelnog karcinoma jajnika, karcinoma jajovoda ili primarnog peritonealnog karcinoma rezistentnih na platinu. Ispitivanje je osmišljeno kao otvoreno, randomizirano ispitivanje faze III u dvije skupine, u kojem se ocjenjivala primjena bevacizumaba i kemoterapije (KT+BV) naspram primjene samo kemoterapije (KT).

  U ispitivanje je uključena ukupno 361 bolesnica. Bolesnice su primale ili samo kemoterapiju (paklitaksel, topotekan ili pegilirani liposomalni doksorubicin (PLD)) ili kemoterapiju u kombinaciji s bevacizumabom:

• Skupina KT (samo kemoterapija):

  • paklitaksel 80 mg/m² u obliku jednosatne intravenske infuzije 1., 8., 15. i 22. dana svaka

    4 tjedna.

  • topotekan 4 mg/m² u obliku 30-minutne intravenske infuzije 1., 8. i 15. dana svaka 4 tjedna. Alternativno se mogla primjenjivati doza od 1,25 mg/m² tijekom 30 minuta od

    1. do 5.dana svaka 3 tjedna.

  • PLD 40 mg/m² u obliku intravenske infuzije brzinom od 1 mg/min samo 1. dana svaka 4 tjedna. Nakon 1. ciklusa lijek se mogao primjenjivati u obliku jednosatne infuzije.

• Skupina KT+BV (kemoterapija i bevacizumab):

  • odabrana kemoterapija kombinirana je s bevacizumabom primijenjenim u dozi od 10 mg/kg intravenski svaka 2 tjedna (ili s bevacizumabom u dozi od 15 mg/kg svaka 3 tjedna ako se radilo o kombinaciji s topotekanom u dozi od 1,25 mg/m² od 1. do 5. dana svaka 3 tjedna).

Bolesnice koje su se mogle uključiti u ispitivanje imale su epitelni karcinom jajnika, karcinom jajovoda ili primarni peritonealni karcinom koji je progredirao unutar < 6 mjeseci od prethodne terapije platinom, koja je obuhvaćala najmanje 4 ciklusa terapije platinom. Bolesnice su morale imati očekivan životni vijek od ≥ 12 tjedana i prethodno nisu smjele biti liječene radioterapijom zdjelice ili abdomena. Većina bolesnica imala je bolest stadija IIIC ili stadija IV prema FIGO klasifikaciji. Većina bolesnica u obje skupine imala je ECOG funkcionalni status (engl. Performance Status, PS) 0 (KT: 56,4% naspram KT+BV: 61,2%). Postotak bolesnica s ECOG funkcionalnim statusom 1 odnosno ≥ 2 iznosio je 38,7% odnosno 5,0% u skupini koja je primala KT te 29,8% odnosno 9,0% u skupini koja je primala KT+BV. Podaci o rasi na raspolaganju su za 29,3% bolesnica i gotovo sve su bile bijele rase. Medijan dobi bolesnica bio je 61,0 godinu (raspon 25 – 84 godine). Ukupno je 16 bolesnica bilo starije od 75 godina. Ukupna stopa prekida ispitivanja zbog nuspojava iznosila je 8,8% u skupini KT te 43,6% u skupini KT+BV (uglavnom zbog nuspojava stupnja 2 – 3), a medijan vremena do prekida ispitivanja u skupini KT+BV bio je 5,2 mjeseca u usporedbi s 2,4 mjeseca u skupini KT. Stope prekida ispitivanja zbog nuspojava u podskupini bolesnica starijih od 65 godina iznosile su 8,8% u skupini KT te 50,0% u skupini KT+BV. Omjer hazarda za preživljenje bez progresije bolesti iznosio je 0,47 (95% CI: 0,35; 0,62) za podskupinu bolesnica mlađih od 65 godina, odnosno 0,45 (95% CI: 0,31; 0,67) za podskupinu u dobi od ≥ 65 godina.

Primarna mjera ishoda bilo je preživljenje bez progresije bolesti, dok su sekundarne mjere ishoda obuhvaćale stopu objektivnog odgovora i ukupno preživljenje. Rezultati su prikazani u Tablici 23.

Tablica 23. Rezultati djelotvornosti za ispitivanje MO22224

Sve analize prikazane u ovoj tablici su stratificirane.

* Završni dan prikupljanja podataka za primarnu analizu bio je 14. studenoga 2011.

** Randomizirane bolesnice s mjerljivom bolešću na početku ispitivanja.

***Završna analiza ukupnog preživljenja provedena je nakon što je umrlo 266 bolesnica, što predstavlja 73,7% uključenih bolesnica.

Ispitivanje je postiglo svoj primarni cilj – produljenje preživljenja bez progresije bolesti. U usporedbi s bolesnicama koje su zbog recidiva bolesti rezistentnih na platinu liječene samo kemoterapijom (paklitaksel, topotekan ili PLD), bolesnice koje su primale bevacizumab u dozi od 10 mg/kg svaka 2 tjedna (ili 15 mg/kg svaka 3 tjedna ako se radilo o kombinaciji s topotekanom u dozi od 1,25 mg/m² od 1. do 5. dana svaka 3 tjedna) u kombinaciji s kemoterapijom i nastavile primati bevacizumab do progresije bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti imale su statistički značajno poboljšano preživljenje bez progresije bolesti. Eksploracijske analize PFS-a i OS-a prema kemoterapijskoj kohorti pokazale su poboljšanja u svim kohortama (paklitaksel, topotekan i PLD) nakon dodavanja bevacizumaba. Rezultati su sažeti u Tablici 24.

Tablica 24. Eksploracijske analize PFS-a i OS-a prema kemoterapijskoj kohorti

Rak cerviksa

GOG-0240

Djelotvornost i sigurnost bevacizumaba u kombinaciji s kemoterapijom (paklitakselom i cisplatinom ili paklitakselom i topotekanom) u liječenju bolesnica s perzistentnim, recidivirajućim ili metastatskim rakom cerviksa ispitivane su u ispitivanju GOG-0240, randomiziranom, otvorenom, multicentričnom ispitivanju faze III s četiri skupine.

Ukupno su randomizirane 452 bolesnice kako bi primale jedan od sljedećih režima:

• paklitaksel u dozi od 135 mg/m² intravenski tijekom 24 sata 1. dana i cisplatin u dozi od 50 mg/m² intravenski 2. dana, svaka 3 tjedna; ili

  paklitaksel u dozi od 175 mg/m² intravenski tijekom 3 sata 1. dana i cisplatin u dozi od 50 mg/m² intravenski 2. dana (svaka 3 tjedna); ili

  paklitaksel u dozi od 175 mg/m² intravenski tijekom 3 sata 1. dana i cisplatin u dozi od 50 mg/m² intravenski 1. dana (svaka 3 tjedna)

• paklitaksel u dozi od 135 mg/m² intravenski tijekom 24 sata 1. dana i cisplatin u dozi od 50 mg/m² intravenski 2. dana u kombinaciji s bevacizumabom u dozi od 15 mg/kg intravenski 2. dana (svaka 3 tjedna); ili

  paklitaksel u dozi od 175 mg/m² intravenski tijekom 3 sata 1. dana i cisplatin u dozi od

  50 mg/m² intravenski 2. dana u kombinaciji s bevacizumabom u dozi od 15 mg/kg intravenski

  2. dana (svaka 3 tjedna); ili

  paklitaksel u dozi od 175 mg/m² intravenski tijekom 3 sata 1. dana i cisplatin u dozi od 50 mg/m² intravenski 1. dana u kombinaciji s bevacizumabom u dozi od 15 mg/kg intravenski 1. dana (svaka 3 tjedna)

• paklitaksel u dozi od 175 mg/m² intravenski tijekom 3 sata 1. dana i topotekan u dozi od 0,75 mg/m² intravenski tijekom 30 minuta od 1. do 3. dana (svaka 3 tjedna)

• paklitaksel u dozi od 175 mg/m² intravenski tijekom 3 sata 1. dana i topotekan u dozi od 0,75 mg/m² intravenski tijekom 30 minuta od 1. do 3. dana u kombinaciji s bevacizumabom u dozi od 15 mg/kg intravenski 1. dana (svaka 3 tjedna)

  Bolesnice pogodne za uključivanje u ispitivanje imale su perzistentni, recidivirajući ili metastatski planocelularni karcinom, adenoplanocelularni karcinom ili adenokarcinom cerviksa koji nije odgovorio na kurativno liječenje kirurškim zahvatom i/ili radioterapijom i prethodno nisu bile liječene bevacizumabom ili drugim VEGF inhibitorima niti lijekovima koji djeluju na VEGF receptore.

  Medijan dobi bio je 46,0 godina (u rasponu od 20 do 83) u skupini koja je primala samo kemoterapiju, a 48,0 godina (u rasponu od 22 do 85) skupini koja je primala kemoterapiju u kombinaciji s bevacizumabom; 9,3 % bolesnica u skupini koja je primala samo kemoterapiju i 7,5 % bolesnica u skupini koja je primala kemoterapiju u kombinaciji s bevacizumabom bilo je starije od 65 godina.

  Od 452 bolesnice randomizirane na početku ispitivanja većina su bile bjelkinje (80,0 % u skupini koja je primala samo kemoterapiju i 75,3 % u skupini koja je primala kemoterapiju u kombinaciji s bevacizumabom) te su većinom imale planocelularni karcinom (67,1 % u skupini koja je primala samo kemoterapiju i 69,6 % u skupini koja je primala kemoterapiju u kombinaciji s bevacizumabom), perzistentnu/recidivirajuću bolest (83,6 % u skupini koja je primala samo kemoterapiju i 82,8 % u skupini koja je primala kemoterapiju u kombinaciji s bevacizumabom), 1 do 2 metastatska mjesta (72,0 % u skupini koja je primala samo kemoterapiju i 76,2 % u skupini koja je primala kemoterapiju u kombinaciji s bevacizumabom), zahvaćene limfne čvorove (50,2 % u skupini koja je primala samo kemoterapiju i 56,4 % u skupini koja je primala kemoterapiju u kombinaciji s bevacizumabom) i interval bez liječenja platinom ≥ 6 mjeseci (72,5 % u skupini koja je primala samo kemoterapiju i 64,4 % u skupini koja je primala kemoterapiju u kombinaciji s bevacizumabom).

  Primarna mjera ishoda za djelotvornost bilo je ukupno preživljenje. Sekundarne mjere ishoda za djelotvornost uključivale su preživljenje bez progresije bolesti i stopu objektivnog odgovora.

  Rezultati primarne analize i analize nakon praćenja su prikazani prema liječenju bevacizumabom i prema ispitivanom liječenju u tablici 25 odnosno tablici 26.

  Tablica 25. Rezultati djelotvornosti za ispitivanje GOG-0240 prema liječenju bevacizumabom

  	Kemoterapija (n = 225)	Kemoterapija + bevacizumab (n = 227)
  Primarna mjera ishoda
  Ukupno preživljenje – Primarna analiza6
  Medijan (mjeseci)1	12,9	16,8
  Omjer hazarda [95 % CI]	0,74 [0,58; 0,94](p-vrijednost5 = 0,0132)
  Ukupno preživljenje –Analiza nakon praćenja7
  Medijan (mjeseci)1	13,3	16,8
  Omjer hazarda [95 % CI]	0,76 [0,62; 0,94](p-vrijednost5,8 = 0,0126)
  Sekundarne mjere ishoda
  Preživljenje bez progresije bolesti – Primarna analiza6
  Medijan PFS-a (mjeseci)1	6,0	8,3
  Omjer hazarda [95 % CI]	0,66 [0,54; 0,81](p-vrijednost5 <0,0001)
  Najbolji ukupni odgovor – Primarna analiza6
  Bolesnice s odgovorom (stopa odgovora2)	76 (33,8%)	103 (45,4%)
  95 % CI za stope odgovora3	[27,6%; 40,4%]	[38,8 %; 52,1 %]
  Razlika u stopama odgovora	11,60%
  95 % CI za razliku u stopama odgovora4	[2,4%; 20,8%]
  p-vrijednost (hi-kvadrat test)	0,0117

  1 Kaplan-Meierove procjene

  2 Bolesnice i postotak bolesnica s najboljim ukupnim odgovorom koji uključuje potvrđeni potpun ili djelomičan odgovor; postotak izračunat na temelju bolesnica s mjerljivom bolešću na početku ispitivanja

  3 95 % CI za binomski test na jednom uzorku primjenom Pearson-Clopperove metode

  4 Približno 95% CI za razliku između dviju stopa primjenom Hauck-Andersonove metode

  5 Log-rank test (stratificirani)

  6 Primarna analiza provedena je na temelju podataka prikupljenih do 12. prosinca 2012. i smatra se završnom analizom

  7 Analiza nakon praćenja provedena je na temelju podataka prikupljenih do 7. ožujka 2014.

  8 p-vrijednost navedena je samo u ilustrativne svrhe

  Tablica 26. Rezultati ukupnog preživljenja za ispitivanje GOG-0240 prema ispitivanom liječenju

  Usporedba liječenja	Drugi čimbenik	Ukupno preživljenje – primarna analiza1 Omjer hazarda (95 % CI)	Ukupno preživljenje – analiza nakon praćenja2Omjer hazarda (95 % CI)
  bevacizumab naspram bez bevacizumaba	cisplatin + paklitakseltopotekan +	0,72 (0,51; 1,02)(17,5 naspram 14,3 mjeseci; p = 0,0609)0,76 (0,55; 1,06)	0,75 (0,55; 1,01)(17,5 naspram 15,0 mjeseci; p= 0,0584)0,79 (0,59; 1,07)
  	paklitaksel	(14,9 naspram 11,9 mjeseci; p = 0,1061)	(16,2 naspram 12,0 mjeseci; p
  			= 0,1342)
  topotekan + paklitaksel naspram cisplatin + paklitaksel	bevacizumabbez bevacizumaba	1,15 (0,82; 1,61)(14,9 naspram 17,5 mjeseci; p = 0,4146)1,13 (0,81; 1,57)(11,9 naspram 14,3 mjeseci; p = 0,4825)	1,15 (0,85; 1,56)(16,2 naspram 17,5 mjeseci; p= 0,3769)1,08 (0,80; 1,45)(12,0 naspram 15,0 mjeseci; p= 0,6267)

  1 Primarna analiza provedena je na temelju podataka prikupljenih do 12. prosinca 2012. i smatra se završnom analizom

  2 Analiza nakon praćenja provedena je na temelju podataka prikupljenih do 7. ožujka 2014.; sve p-vrijednosti navedene su samo u ilustrativne svrhe

  Pedijatrijska populacija

  Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja bevacizumaba u svim podskupinama pedijatrijske populacije u indikacijama karcinoma dojke, adenokarcinoma kolona i rektuma, karcinoma pluća (malih i nemalih stanica), karcinoma bubrega i bubrežne zdjelice (izuzev nefroblastoma, nefroblastomatoze, sarkoma svijetlih stanica, mezoblastičnog nefroma, medularnog karcinoma bubrega i rabdoidnog tumora bubrega), karcinoma jajnika (izuzev rabdomiosarkoma i tumora zametnih stanica), karcinoma jajovoda (izuzev rabdomiosarkoma i tumora germinativnih stanica), peritonealnog karcinoma (izuzev blastoma i sarkoma) te karcinoma vrata i tijela uterusa.

  Gliom visokog stupnja

  Antitumorska aktivnost nije opažena u dva ranija ispitivanja među ukupno 30 djece u dobi od

  > 3 godine s relapsnim ili progresivnim gliomom visokog stupnja malignosti, kada su bila liječena bevacizumabom i irinotekanom (CPT-11). Nema dovoljno informacija na temelju kojih bi se utvrdila sigurnost i djelotvornost bevacizumaba u djece s novodijagnosticiranim gliomom visokog stupnja malignosti.

• U ispitivanju (PBTC-022) koje je uključivalo jednu skupinu, 18 djece s rekurentnim ili progresivnim gliomom visokog stupnja malignosti koji ne zahvaća pons (uključujući 8 s glioblastomom [stupnja IV prema Svjetskoj zdravstvenoj organizaciji], 9 s anaplastičnim astrocitomom [stupnja III] i 1 s anaplastičnim oligodendrogliomom [stupnja III]) liječeno je bevacizumabom (10 mg/kg) u razmaku od dva tjedna i zatim bevacizumabom u kombinaciji s CPT-11 (125 – 350 mg/m²) jednom svaka dva tjedna do progresije bolesti. Nije bilo objektivnih (djelomičnih ili potpunih) radioloških odgovora (kriterij prema MacDonaldu). Toksičnost i nuspojave su uključivali arterijsku hipertenziju i umor te ishemiju centralnog živčanog sustava s akutnim neurološkim deficitom.

• Retrospektivnim pregledom u jednoj ustanovi, 12 uzastopno (od 2005. do 2008.) otkrivene djece s relapsirajućim ili progresivnim gliomom visokog stupnja malignosti (3 stupnja IV prema Svjetskoj zdravstvenoj organizaciji, 9 stupnja III) liječeno je bevacizumabom

(10 mg/kg) i irinotekanom (125 mg/m²) svaka 2 tjedna. Nije bilo potpunih odgovora na liječenje, a dobivena su 2 djelomična odgovora (kriterij prema MacDonaldu).

U randomiziranom ispitivanju faze II (BO25041) ukupno je 121 bolesnik u dobi od ≥ 3 godine do

< 18 godina s novodijagnosticiranim supratentorijalnim ili infratentorijalnim cerebelarnim ili pedunkularnim gliomom visokog stupnja malignosti bio liječen poslijeoperacijskom radioterapijom (RT) i adjuvantnim temozolomidom (T) u kombinaciji s bevacizumabom i bez njega: 10 mg/kg svaka 2 tjedna intravenski.

Ispitivanje nije postiglo primarnu mjeru ishoda, tj. nije pokazalo značajno poboljšanje preživljenja bez događaja (prema ocjeni središnjeg povjerenstva za radiološku ocjenu) nakon dodavanja bevacizumaba kombinaciji RT/T u odnosu na skupinu koja je primala samo RT/T (HR = 1,44; 95 % CI: 0,90; 2,30). Ti su rezultati bili u skladu s onima iz različitih analiza osjetljivosti te u klinički značajnim podskupinama. Rezultati za sve sekundarne mjere ishoda (preživljenje bez događaja prema ocjeni ispitivača te ORR i OS) bili su dosljedni u smislu da nisu pokazivali poboljšanje povezano s dodavanjem bevacizumaba kombinaciji RT/T u odnosu na skupinu koja je primala samo RT/T.

U ispitivanju BO25041, dodavanje bevacizumaba kombinaciji RT/T nije pokazalo kliničku korist u 60 ocjenjive djece s novodijagnosticiranim supratentorijalnim ili infratentorijalnim cerebelarnim ili pedunkularnim gliomom visokog stupnja malignosti (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Sarkom mekog tkiva

U randomiziranom ispitivanju faze II (BO20924) ukupno su 154 bolesnika u dobi od ≥ 6 mjeseci do

< 18 godina s novodijagnosticiranim metastatskim rabdomiosarkomom ili sarkomom mekog tkiva koji nije rabdomiosarkom bila liječena standardnom terapijom (uvodno liječenje režimom IVADO/IVA +/- lokalna terapija, a zatim terapija održavanja vinorelbinom i ciklofosfamidom) uz bevacizumab (2,5 mg/kg/tjedan) ili bez njega, a liječenje je ukupno trajalo približno 18 mjeseci. U trenutku završne primarne analize, za primarnu mjeru ishoda, preživljenje bez događaja prema ocjeni neovisnog središnjeg povjerenstva, nije bilo statistički značajne razlike između dvije liječene skupine, uz HR 0,93 (95% CI: 0,61; 1.41; p-vrijednost = 0,72).

Prema ocjeni neovisnog središnjeg povjerenstva, razlika u ORR-u između dvije liječene skupine iznosila je 18 % (CI: 0,6 %; 35,3 %) u malobrojnih bolesnika koji su na početku ispitivanja imali tumor koji se mogao ocijeniti te potvrđen odgovor prije nego što su primili bilo koju lokalnu terapiju: 27/75 bolesnika (36,0 %; 95 % CI: 25,2 %; 47,9 %) u skupini liječenoj kemoterapijom te 34/63 bolesnika (54,0 %; 95 % CI: 40,9 %; 66,6 %) u skupini koja je primala bevacizumab + kemoterapiju. Podaci za sekundarnu mjeru ishoda, ukupno preživljenje, nisu bili spremni. Analize omjera koristi i rizika ne pokazuju značajne kliničke koristi zbog dodatka bavacizumaba kemoterapiji u ove populacije bolesnika.

U kliničkom ispitivanju BO20924, dodavanje bevacizumaba standardnom liječenju nije pokazalo kliničku korist kod 71 pedijatrijskog bolesnika kojeg se moglo ocijeniti (u dobi od 6 mjeseci do manje od 18 godina) s metastatskim rabdomiosarkomom i sarkomom mekog tkiva koji nije rabdomiosarkom.

(vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Incidencija štetnih događaja, uključujući štetne događaje stupnja ≥ 3 i ozbiljne štetne događaje, bila je slična u obje liječene skupine. Niti u jednoj liječenoj skupini nisu nastupili štetni događaji koji bi doveli do smrti; svi smrtni ishodi bili su pripisani progresiji bolesti. Čini se da ova pedijatrijska populacija dobro podnosi dodavanje bevacizumaba multimodalnom standardnom liječenju.

Dostupni su farmakokinetički podaci o bevacizumabu iz deset kliničkih ispitivanja u bolesnika sa solidnim tumorima. U svim je kliničkim ispitivanjima bevacizumab primijenjen u obliku intravenske infuzije. Brzina infuzije ovisila je o podnošljivosti, a početna infuzija trajala je

90 minuta. Farmakokinetika bevacizumaba bila je linearna pri dozama od 1 do 10 mg/kg. Distribucija

Karakteristična vrijednost volumena raspodjele u središnjem odjeljku (Vc) bila je 2,73 l za bolesnike ženskog spola i 3,28 l za bolesnike muškog spola, što je u rasponu opisanom za IgG i druga monoklonska protutijela. Kod istodobne primjene bevacizumaba i antineoplastičkih lijekova, karakteristična vrijednost volumena raspodjele u perifernom odjeljku (Vp) iznosila je 1,69 l za bolesnike ženskog spola i 2,35 l za bolesnike muškog spola. Uz korekciju s obzirom na tjelesnu težinu, bolesnici muškog spola su imali veći Vc (+ 20 %) od bolesnika ženskog spola.

Biotransformacija

Procjena metabolizma bevacizumaba u kunića nakon jednokratne intravenske doze ¹²⁵ I-bevacizumaba pokazala je da je njegov metabolički profil sličan onome kakav bi se očekivao od prirodne molekule IgG-a koja ne vezuje VEGF. Metabolizam i eliminacija bevacizumaba slični su endogenom IgG-u, tj. primarno se odvijaju putem proteolitičkog katabolizma u čitavom tijelu, uključujući endotelne stanice, te se primarno ne oslanjaju na eliminaciju putem bubrega i jetre.

Vezivanje IgG-a na FcRn receptor rezultira zaštitom od staničnog metabolizma i dugim terminalnim poluvijekom.

Eliminacija

Vrijednost klirensa iznosi u prosjeku 0,188 l/dan za žene i 0,220 l/dan za muškarce. Uz korekciju s obzirom na tjelesnu težinu, bolesnici muškog spola su imali veći klirens bevacizumaba (+ 17 %) od bolesnika ženskog spola. Prema modelu s dva odjeljka, poluvrijeme eliminacije u tipičnog bolesnika ženskog spola iznosi 18 dana, a u tipičnog bolesnika muškog spola 20 dana.

Općenito, niske vrijednosti albumina i visoko tumorsko opterećenje pokazuju težinu bolesti. U usporedbi s tipičnim bolesnikom s medijanom vrijednosti albumina i tumorskog opterećenja, klirens bevacizumaba bio je oko 30 % brži u bolesnika s niskom koncentracijom serumskog albumina i 7 % brži u ispitanika s visokim tumorskim opterećenjem.

Farmakokinetika u posebnim populacijama

U odraslih i pedijatrijskih bolesnika analizirana je populacijska farmakokinetika kako bi se procijenili učinci demografskih karakteristika. U odraslih rezultati nisu pokazali značajne razlike u farmakokinetici bevacizumaba s obzirom na dob.

Oštećenje funkcije bubrega

Budući da bubrezi nisu glavni organ metaboliziranja ili izlučivanja bevacizumaba, nisu provedena ispitivanja farmakokinetike bevacizumaba u bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije.

Oštećenje funkcije jetre

Budući da jetra nije glavni organ metaboliziranja i izlučivanja bevacizumaba, nisu provedena ispitivanja farmakokinetike bevacizumaba u bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika bevacizumaba ispitana je u 152 djece, adolescenata i mlađih odraslih osoba (7 mjeseci do 21 godine; 5,9 do 125 kg) u 4 klinička ispitivanja uz pomoć populacijskog

farmakokinetičkog modela. Farmakokinetički podaci pokazuju da su klirens i volumen distribucije bevacizumaba u pedijatrijskih i mlađih odraslih bolesnika usporedivi kada se normaliziraju za tjelesnu težinu, uz trend smanjenja izloženosti sa smanjenjem tjelesne težine. Kada se uzela u obzir tjelesna težina, dob nije bila povezana s farmakokinetikom bevacizumaba.

Farmakokinetika bevacizumaba dobro je okarakterizirana pedijatrijskim populacijskim farmakokinetičkim modelom za 70 bolesnika u ispitivanju BO20924 (od 1,4 do 17,6 godina; od 11,6 do 77,5 kg) te 59 bolesnika u ispitivanju BO25041 (od 1 do 17 godina; od 11,2 do 82,3 kg). U ispitivanju BO20924, izloženost bevacizumabu načelno je bila niža nego u tipičnog odraslog bolesnika pri istoj dozi. U ispitivanju BO25041, izloženost bevacizumabu bila je slična onoj u tipičnog odraslog bolesnika pri istoj dozi. U oba se ispitivanja izloženost bevacizumabu obično smanjivala sa smanjenjem tjelesne težine.

saharoza sukcinatna kiselina dinatrijev edetat

polisorbat 80 (E 433)

natrijev hidroksid (za prilagođavanje pH) voda za injekcije

Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

Razgradnja bevacizumaba ovisna o koncentraciji primijećena je pri razrjeđivanju otopinama glukoze (5 %).

Bočica (neotvorena)

3 godine.

Razrijeđeni lijek

Kemijska i fizikalna stabilnost u primjeni nakon razrjeđivanja u otopini natrijevog klorida za injekciju od 9 mg/ml (0,9 %) dokazana je za razdoblje od 35 dana nakon razrjeđivanja ako se čuva na temperaturi od 2 °C do 8 °C i za razdoblje od 48 sati nakon razrjeđivanja ako se čuva na temperaturi koja nije viša od 30 °C. S mikrobiološkog stajališta, lijek se mora primijeniti odmah. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja do primjene odgovornost su korisnika te obično ne smiju biti dulji od 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C, osim ako je razrjeđivanje provedeno u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima.

Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati.

Bočicu čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti. Uvjete čuvanja nakon razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

4 ml otopine u bočici (staklo tip I) s čepom (butilna guma) sadrži 100 mg bevacizumaba. 16 ml otopine u bočici (staklo tip I) s čepom (butilna guma) sadrži 400 mg bevacizumaba.

Pakiranje od 1 bočice.

i druga rukovanja lijekom

Ne tresite bočicu.

Zirabev mora pripremiti zdravstveni radnik u aseptičkim uvjetima kako bi se osigurala sterilnost pripremljene otopine. Za pripremu Zirabeva potrebno je koristiti sterilnu iglu i injekciju.

Treba izvući potrebnu količinu bevacizumaba i razrijediti je otopinom natrijevog klorida za injekciju od 9 mg/ml (0,9 %) do volumena potrebnog za primjenu. Konačna koncentracija otopine s bevacizumabom treba biti unutar raspona od 1,4 mg/ml do 16,5 mg/ml. U većini slučajeva potrebna količina lijeka Zirabev se može razrijediti s 0,9%-tnom otopinom natrijevog klorida za injekciju do ukupnog volumena od 100 ml.

Lijekove za parenteralnu primjenu potrebno je prije primjene vizualno pregledati na moguću prisutnost čestica i promjenu boje.

Nisu opažene nekompatibilnosti između lijeka Zirabev i polivinilkloridnih ili poliolefinskih vrećica ili kompleta za infuziju.

Zirabev je namijenjen samo za jednokratnu primjenu jer ne sadrži konzervanse. Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.