Rystiggo 140 mg/ml otopina za injekciju

Farmakoterapijska skupina: Imunosupresivi, inhibitori receptora za neonatalni fragment kristalizacije (FcRn), ATK oznaka: L04AL02.

Mehanizam djelovanja

Rozanoliksizumab je humanizirano IgG4 monoklonsko protutijelo koje smanjuje koncentraciju IgG-a u serumu inhibiranjem vezanja IgG-a na FcRn, receptor koji u fiziološkim uvjetima štiti IgG od unutarstanične razgradnje i reciklira IgG natrag na površinu stanica.

Istim mehanizmom rozanoliksizumab smanjuje koncentraciju patogenih IgG autoprotutijela povezanih s gMG-om. Klinički podaci za rozanoliksizumab nisu identificirali klinički značajan utjecaj na razine albumina koji se veže na drugom mjestu na FcRn.

Farmakodinamički učinci

U dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju u bolesnika s gMG-om, tjedna supkutana primjena rozanoliksizumaba u preporučenoj dozi (vidjeti dio 4.2) dovela je do je brzog i održanog smanjenja ukupnih koncentracija IgG-a u serumu, sa značajnim smanjenjem IgG-a za 45 % u usporedbi s početnom vrijednosti unutar 1 tjedna i maksimalnim smanjenjem od 73 % nakon približno 3 tjedna. Nakon prekida primjene, koncentracije IgG-a vratile su se na početne razine unutar približno 8 tjedana. Slične promjene opažene su tijekom narednih ciklusa ispitivanja.

Smanjenje ukupnih IgG-a rozanoliksizumabom u bolesnika pozitivnih na neutralizirajuća protutijela nije se razlikovalo u odnosu na bolesnike koji su bili negativni na protutijela na lijek (vidjeti dio 4.4).

Klinička djelotvornost i sigurnost

Sigurnost i djelotvornost rozanoliksizumaba procijenjene su u bolesnika s gMG-om u pivotalnom ispitivanju faze 3 MG0003. Dugoročna sigurnost, podnošljivost i djelotvornost rozanoliksizumaba procijenjene su u dva otvorena produžetka (engl. open-label extension, OLE) ispitivanja faze 3, s 1 OLE-om (MG0007) u kojem se rozanoliksizumab primjenjivao u vidu 6-tjednih ciklusa liječenja na temelju kliničkih potreba.

Ispitivanje MG0003

U ispitivanju MG0003 procjenjivalo se 200 bolesnika u razdoblju do 18 tjedana u kojem su bolesnici bili randomizirani za primanje doza rozanoliksizumaba prema tjelesnoj težini ekvivalentnih približno (≈) 7 mg/kg (što odgovara preporučenoj dozi; vidjeti dio 4.2) ili više doze ili placeba. Liječenje se sastojalo od 1 doze tjedno tijekom razdoblja od 6 tjedana, nakon čega je slijedilo razdoblje promatranja od 8 tjedana.

U ovom ispitivanju bolesnici su morali zadovoljiti sljedeće glavne kriterije na probiru:

• najmanje 18 godina starosti, tjelesna težina od najmanje 35 kg

• dijagnoza gMG-a i autoprotutijela na AChR ili MuSK

• klasa II do IVa prema Američkoj zakladi za miasteniju gravis (engl. Myasthenia Gravis Foundation of America, MGFA),

• rezultat procjene svakodnevnih aktivnosti bolesnika s miastenijom gravis (engl. Myasthenia Gravis Activities of Daily Living, MG-ADL; mjera ishoda prema procjeni bolesnika [engl. patient reported outcome, PRO]) od najmanje 3 (s ≥ 3 boda od simptoma nevezanih za oči)

• rezultat kvantitativne procjene miastenije gravis (engl. Quantitative Myasthenia Gravis, QMG) od najmanje 11

• ako su primali terapiju za gMG, trebalo ju je održavati stabilnom prije početka i tijekom ispitivanja (osim za inhibitore kolinesteraze)

• razmatrani su za dodatno liječenje kao što su i.v. Ig i/ili PLEX

  Bolesnicima nije bilo dopušteno uključivanje u ispitivanje ako su:

• imali ukupnu razinu IgG-a u serumu ≤ 5,5 g/l ili apsolutni broj neutrofila < 1500 stanica/mm³

• imali klinički značajne aktivne infekcije ili ozbiljne infekcije, mikobakterijske infekcije, hepatitis B, hepatitis C, HIV infekcije

• bili liječeni PLEX-om, i.v. Ig-om mjesec dana i monoklonskim protutijelima 3 do 6 mjeseci prije početka liječenja

Primarna mjera ishoda bila je promjena od početne vrijednosti do 43. dana u rezultatu MG-ADL. Sekundarne mjere ishoda djelotvornosti uključivale su promjenu od početne vrijednosti do 43. dana u kompozitnom rezultatu procjene miastenije gravis (engl. Myasthenia Gravis Composite, MG-C) i rezultatu QMG. U ovom je ispitivanju odgovor bio definiran kao poboljšanje od najmanje 2,0 boda u rezultatu MG-ADL u 43. danu u usporedbi s početnom vrijednosti ciklusa liječenja.

Općenito, demografski podaci bolesnika i početne karakteristike bolesti uravnotežene su u svim skupinama liječenja. Većina bolesnika bile su žene (60,5 %), mlađi od 65 godina (75,5 %), pretežno bijele (68,0 %) ili azijske (10,5 %) rase i imala je gMG MGFA klase II ili III (96,0 %). Medijan dobi kod dijagnoze MG-a bio je 44,0 godina, a medijan vremena od dijagnoze bio je 5,8 godina. Udio bolesnika muškog spola bio je niži u skupini koja je primala placebo (29,9 %) nego u skupini koja je primala rozanoliksizumab u dozi od ≈ 7 mg/kg (40,9 %). Distribucija autoprotutijela među bolesnicima u ispitivanju MG0003 bila je 10,5 % pozitivnih na protutijela na MuSK, 89,5 % pozitivnih na protutijela na AChR. Ukupno je 95,5 % bolesnika na početku ispitivanja primalo najmanje jedan osnovni lijek za MG čija je primjena nastavljena tijekom ispitivanja, uključujući

85,5 % bolesnika koji su primali inhibitore acetilkolinesteraze, kao i 64,0 % bolesnika koji su primali kortikosteroide, 50,0 % bolesnika koji su primali imunosupresive i 35,5 % bolesnika koji su primali kortikosteroide i imunosupresive u stabilnim dozama.

U skupinama koje su primale rozanoliksizumab i placebo, medijan ukupnog rezultata MG-ADL bio je 8,0; a medijan ukupnog rezultata QMG bio je 15,0.

Rezultati za primarne i sekundarne mjere ishoda djelotvornosti navedeni su tablici 2 u nastavku. Sveukupno je 71,9 % bolesnika u skupini koja je primala rozanoliksizumab i 31,3 % bolesnika u skupini koja je primala placebo ispunilo kriterije MG-ADL za bolesnike s odgovorom.

Tablica 2: Promjena ishoda djelotvornosti od početne vrijednosti do 43. dana

≈ = približna doza; CI (engl. confidence interval) = interval pouzdanosti;

N = ukupan broj bolesnika u terapijskoj skupini; LS (engl. least squares) = metoda najmanjih kvadrata; SE (engl. standard error) = standardna pogreška;

MG-ADL = svakodnevne aktivnosti bolesnika s MG; MG-C = kompozitni rezultat procjene miastenije gravis; QMG = rezultat kvantitativne procjene miastenije gravis; MG = miastenija gravis.

Za MuSK+ bolesnike koji su primali rozanoliksizumab u dozi od ≈ 7 mg/kg i koji su imali dostupne podatke 43. dana (n = 5), rezultati su dosljedni rezultatima cijele skupine.

Nijedan bolesnik liječen rozanoliksizumabom nije primio terapiju spasa (engl. rescue therapy), a 3 bolesnika liječena placebom primila su terapiju spasa tijekom razdoblja liječenja. Tijekom razdoblja promatranja, među bolesnicima liječenim dozom rozanoliksizumaba od ≈ 7 mg/kg, jedan je bolesnik primio terapiju spasa, a 19 bolesnika rano je prešlo u otvoreni produžetak ispitivanja kako bi primili terapiju rozanoliksizumabom.

Dozna skupina: RLZ ~ 7mg/kg

Dan

Ciklus 6

Srednja vrijednost promjene u odnosu na početnu vrijednost u ukupnom rezultatu MG-ADL

U OLE ispitivanju MG0007 opaženo je dosljedno kliničko poboljšanje nakon primjene narednih ciklusa rozanoliksizumaba.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Rystiggo u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u liječenju miastenije gravis (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Apsorpcija

Nakon supkutane primjene rozanoliksizumaba, vršne razine u plazmi postižu se nakon približno 2 dana. Apsolutna bioraspoloživost rozanoliksizumaba nakon supkutane primjene bila je oko 70 % što je procijenjeno populacijskom farmakokinetičkom analizom.

Distribucija

Prividni volumen distribucije rozanoliksizumaba procijenjen populacijskom farmakokinetičkom analizom iznosi približno 7 l.

Biotransformacija

Očekuje se da će se rozanoliksizumab razgraditi na male peptide i aminokiseline kataboličkim putevima na način sličan endogenom IgG-u.

Eliminacija

Prividni linearni klirens za slobodnu djelatnu tvar iznosi približno 0,9 l/dan. Poluvijek eliminacije rozanoliksizumaba ovisan je o koncentraciji i ne može se izračunati. Koncentracije rozanoliksizumaba u plazmi ne mogu se otkriti unutar jednog tjedna nakon doziranja.

Linearnost/nelinearnost

Rozanoliksizumab je pokazao nelinearnu farmakokinetiku tipičnu za monoklonsko protutijelo čija je raspoloživost ovisna o vezivanju za ciljno mjesto. U stanju dinamičke ravnoteže, predviđalo se da su maksimalne koncentracije u plazmi i površina ispod krivulje koncentracije u ovisnosti o vremenu (engl. area under curve, AUC) 3 puta i 4 puta više pri dozama prema tjelesnoj težini od ≈ 10 mg/kg u usporedbi s ≈ 7 mg/kg.

Posebne populacije

Dob, spol ili rasa

Populacijska farmakokinetička analiza nije otkrila klinički značajan utjecaj dobi, spola ili rase na farmakokinetiku rozanoliksizumaba.

Oštećenje funkcije bubrega ili jetre

Nisu provedena posebna ispitivanja u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega ili jetre. Međutim, ne očekuje se da će oštećenje funkcije bubrega ili jetre utjecati na farmakokinetiku rozanoliksizumaba. Na temelju populacijske farmakokinetičke analize, pretrage funkcije bubrega (procijenjena brzina glomerularne filtracije [eGFR] 38 – 161 ml/min/1,73m²) ili biokemijske pretrage i pretrage funkcije jetre (alanin transaminaza [ALT], aspartat transaminaza [AST], alkalna fosfataza i bilirubin) nisu imale klinički značajan učinak na prividni linearni klirens rozanoliksizumaba.

Imunogenost

Razvoj neutralizirajućih protutijela bio je povezan sa smanjenjem ukupne izloženosti rozanoliksizumabu u plazmi za 24 %. Nije bilo vidljivog utjecaja imunogenosti na djelotvornost i sigurnost (vidjeti dio 4.4).

histidin histidinklorid hidrat prolin

polisorbat 80 voda za injekcije

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima za infuziju.

3 godine

Kemijska i fizikalna stabilnost lijeka u primjeni dokazana je u trajanju od 19 sati na 25 °C. S mikrobiološkog stajališta, osim ako metoda pripreme isključuje rizike od mikrobiološke kontaminacije, lijek se mora primijeniti odmah. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja u primjeni odgovornost su korisnika.

Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati.

Bočicu čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Bočica lijeka Rystiggo može se čuvati na sobnoj temperaturi (do 25 °C) tijekom jednokratnog razdoblja od najviše 20 dana, zaštićena od svjetlosti. Kada se izvadi iz hladnjaka i čuva u skladu s navedenim uvjetima, mora se baciti nakon 20 dana ili po isteku roka valjanosti, što god nastupi prije.

Bočica (staklo tipa I) s čepom (guma) zatvorena prstenastim zatvaračem i flip-off kapicom. Veličina pakiranja od 1 bočice.

Svaka bočica za jednokratnu upotrebu sadrži 2 ml, 3 ml, 4 ml ili 6 ml otopine za injekciju. Na tržištu se ne moraju nalaziti bočice svih volumena.

i druga rukovanja lijekom

Specifičnosti materijala

Rozanoliksizumab otopina za injekciju može se primijeniti pomoću štrcaljki od polipropilena kao i pomoću infuzijskih setova koji sadrže polietilen (PE), polipropilen (PP), polietilen niske gustoće (LDPE), poliester, poli(vinilklorid) (PVC bez DEHP-a), polikarbonat (PC), fluorirani etilen polipropilen (FEP), uretan/akrilat, poliuretan, meta-akrilonitril butadien stiren (MABS), silikon ili cikloheksanon. Ne smiju se koristiti pomagala za primjenu s oznakom da sadrže di-2-etilheksilftalat (DEHP).

Jedna bočica namijenjena je samo za jednokratnu uporabu. Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Upute za uporabu

Prije primjene lijeka Rystiggo, moraju se pažljivo pročitati upute za uporabu (za više detalja pogledajte upute za uporabu navedene u uputi o lijeku):

Uobičajene upute za infuziju pumpom i ručnim potiskivanjem

• Pustite da bočice dostignu sobnu temperaturu. To može potrajati najmanje 30 minuta do 120 minuta. Ne smiju se koristiti uređaji za zagrijavanje. Ako se bočice čuvaju na sobnoj temperaturi, mogu se upotrijebiti odmah.

• Provjerite svaku bočicu prije uporabe:

  • rok valjanosti: ne smije se upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti.

  • boja: otopina treba biti bezbojna do blijedo smećkasto-žuta, bistra do blago opalescentna.

    Bočica se ne smije upotrijebiti ako tekućina izgleda mutno, sadrži strane čestice ili je promijenila boju.

  • kapica: ne smije se upotrijebiti ako zaštitna kapica bočice nedostaje ili je neispravna.

• Uzmite sve što je potrebno za infuziju. Pored bočice/a, uzmite sljedeće što se ne isporučuje: štrcaljku (5 ‒ 10 ml, ovisno o propisanoj dozi), iglu/e za štrcaljku, iglu za prijenos ili odzračni adapter za bočicu, tupfer natopljen alkoholom, set za infuziju, posudu ili papirnati ručnik, ljepljivu medicinsku traku ili prozirni flaster, infuzijsku pumpu (ako je primjenjivo) i spremnik za odlaganje oštrih predmeta.

• Kako bi se izbjegli potencijalni prekidi u isporuci lijeka Rystiggo, potrebno je poštovati sljedeće

  kriterije:

  • Preporučuje se duljina linije za primjenu od 61 cm ili kraća.

  • Potrebno je koristiti set za infuziju s iglom promjera 26 G ili većim promjerom.

• Pri pripremi i primjeni ovog lijeka koristite aseptičnu tehniku.

• Za punjenje štrcaljke koristite igle za prijenos promjera 18 G ili većim promjerom.

• Izvucite cjelokupan sadržaj bočice u štrcaljku. U bočici će ostati mala količina i treba je baciti.

• Za više bočica koristite novu iglu i ponovite prethodne korake.

• Izvadite iglu iz štrcaljke i pričvrstite set za infuziju na štrcaljku.

• Svaka bočica sadrži višak volumena (kako bi se omogućilo punjenje infuzijske linije); stoga unaprijed postavite pumpu da isporuči propisani volumen ili podesite volumen koji će se primijeniti izbacivanjem viška volumena.

• Primijenite odmah nakon punjenja seta za infuziju.

• Odaberite područje za infuziju: donji desni ili donji lijevi dio abdomena, ispod pupka. Nemojte nikad primjenjivati infuziju u područja na kojima je koža osjetljiva, prekrivena modricama, crvena ili otvrdnula. Izbjegavajte primjenu infuzije na mjestu ožiljaka ili strija.

• Očistite mjesto primjene infuzije tupferom natopljenim alkoholom. Ostavite da se osuši.

• Umetnite iglu seta za infuziju u potkožno tkivo.

• Ako je potrebno, upotrijebite ljepljivu medicinsku traku ili prozirni flaster kako biste pričvrstili iglu.

• Po završetku infuzije, nemojte ispirati infuzijsku liniju jer je volumen infuzije prilagođen uzimajući u obzir gubitke u liniji.

  Kad se Rystiggo primjenjuje putem infuzijske pumpe

• Ograničenja alarma začepljenja infuzijske pumpe sa štrcaljkom moraju se postaviti na maksimalnu postavku, ako je primjenjivo.

• Slijedite upute priložene uz infuzijsku pumpu za pripremu pumpe i punjenje infuzijske linije.