Valganciklovir Pliva 450 mg filmom obložene tablete
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Interakcije sa
Ograničenja
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Valganciklovir 450 mg
Valganciklovir Pliva je indiciran za uvodnu terapiju i terapiju održavanja citomegalovirusnog (CMV) retinitisa u odraslih bolesnika oboljelih od sindroma stečenog nedostatka imuniteta (AIDS).
Valganciklovir Pliva je indiciran za prevenciju CMV bolesti u CMV-negativnih odraslih bolesnika i djece (u dobi od rođenja do 18 godina) s presađenim solidnim organom od CMV-pozitivnog davatelja.
Doziranje
Oprez - da bi se izbjeglo predoziranje, nužno je strogo se pridržavati preporučenog doziranja (vidjeti dijelove 4.4. i 4.9.).Valganciklovir se nakon peroralne primjene brzo i opsežno metabolizira u ganciklovir. Peroralna doza valganciklovira od 900 mg dvaput dnevno terapijski je ekvivalentna intravenskoj dozi ganciklovira od 5 mg/kg primijenjenoj dvaput dnevno.
Liječenje citomegalovirusnog (CMV) retinitisaOdrasli bolesnici
Uvodna terapija CMV retinitisa:
Za bolesnike s aktivnim CMV retinitisom preporučena doza valganciklovira iznosi 900 mg (dvije Valganciklovir Pliva tablete od 450 mg) dvaput dnevno tijekom 21 dana. Kad god je moguće, tablete treba uzimati s hranom. Produljena uvodna terapija može povećati rizik od toksičnosti za koštanu srž (vidjeti dio 4.4.).
H A L M E D
1
Terapija održavanja za CMV retinitis:
Nakon uvodne terapije ili u bolesnika s neaktivnim CMV retinitisom preporučena doza valganciklovira iznosi 900 mg (dvije Valganciklovir Pliva tablete od 450 mg) jedanput dnevno. Kad god je moguće, tablete treba uzimati s hranom. U bolesnika kod kojih dođe do pogoršanja retinitisa može se ponoviti uvodna terapija. Treba, međutim, obratiti pozornost na moguću rezistenciju virusa na lijek.
Trajanje terapije održavanja treba odrediti za svakog bolesnika pojedinačno.
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost valganciklovira u liječenju CMV retinitisa nisu ustanovljene u odgovarajućim i dobro kontroliranim kliničkim ispitivanjima s pedijatrijskim bolesnicima.
Prevencija CMV bolesti u primatelja presatka solidnog organaOdrasli bolesnici
U bolesnika s bubrežnim presatkom preporučena doza iznosi 900 mg (dvije Valganciklovir Pliva tablete od 450 mg) jedanput dnevno, a liječenje treba započeti u roku od 10 dana od presađivanja i nastaviti do 100. dana nakon presađivanja. Profilaksa se može nastaviti do 200. dana nakon presađivanja (vidjeti dijelove 4.4., 4.8. i 5.1.).
U bolesnika s presađenim solidnim organom, osim bubrega, preporučena doza iznosi 900 mg (dvije Valganciklovir Pliva tablete od 450 mg) jedanput dnevno, a liječenje treba započeti u roku od 10 dana od presađivanja i nastaviti do 100. dana nakon presađivanja.
Kad god je moguće, tablete treba uzimati s hranom.
Pedijatrijska populacija
U pedijatrijskih bolesnika s presađenim solidnim organom (od rođenja nadalje) u kojih postoji rizik od razvoja CMV bolesti, preporučena doza lijeka Valganciklovir Pliva primijenjena jedanput na dan određuje se na temelju tjelesne površine (eng. body surface area, BSA) i klirensa kreatinina (Clcr) dobivenoga modificiranom Schwartzovom formulom (ClcrS), a izračunava se uz pomoć sljedeće jednadžbe:
Pedijatrijska doza (mg) = 7 x BSA x ClcrS (vidjeti formule za BSA prema Mostelleru i za klirens kreatinina prema Schwartzu u nastavku).
Ako je klirens kreatinina izračunat prema Schwartzovoj formuli veći od 150 ml/min/1,73 m2, u jednadžbu treba uvrstiti najveću vrijednost od 150 ml/min/1,73 m2:
BSA prema Mostelleru (m2) = √
klirens kreatinina prema Schwartzu (ml/min/1,73 m2) =
gdje je k = 0,45* za bolesnike mlađe od 2 godine, 0,55 za dječake u dobi od 2 do < 13 godina i djevojčice u dobi od 2 do 16 godina te 0,7 za dječake u dobi od 13 do 16 godina. Za bolesnike starije od 16 godina vidjeti doziranje za odrasle bolesnike.
Navedene k-vrijednosti izračunate su na temelju Jaffeove metode mjerenja kreatinina u serumu i mogu zahtijevati korekciju kod primjene enzimskih metoda.
*Smanjenje k-vrijednosti možda će biti potrebno i u određenim subpopulacijama (npr. u pedijatrijskih bolesnika male porođajne mase).
U pedijatrijskih bolesnika s bubrežnim presatkom preporučenu dozu izraženu u mg koja se uzima jedanput na dan (7 x BSA x ClcrS) treba početi primjenjivati unutar 10 dana nakon presađivanja, a primjena se mora nastaviti do 200. dana nakon presađivanja.
U pedijatrijskih bolesnika koji su primili presadak nekog drugog solidnog organa osim bubrega, preporučenu dozu izraženu u mg koja se uzima jedanput na dan (7 x BSA x ClcrS) treba početi primjenjivati unutar 10 dana nakon presađivanja, a primjena se mora nastaviti do 100. dana nakon presađivanja.
Da bi se utvrdila stvarna doza koja se može primijeniti, sve izračunate doze treba zaokružiti na najbližih 25 mg. Ako je izračunata doza veća od 900 mg, treba primijeniti maksimalnu dozu od 900 mg. Poželjno je primjenjivati lijek u obliku oralne otopine jer ona omogućuje primjenu doze izračunate prema gore navedenoj formuli; međutim, mogu se primijeniti i Valganciklovir Pliva filmom obložene tablete ako izračunata doza ne odstupa od doza dostupnih u obliku tableta više od 10% i ako bolesnik može progutati tablete. Primjerice, ako je izračunata doza između 405 mg i 495 mg, može se uzeti jedna tableta od 450 mg.
Preporučuje se redovito kontrolirati razine kreatinina u serumu i uzeti u obzir promjene visine i tjelesne mase te po potrebi prilagoditi dozu tijekom razdoblja profilakse.
Upute za posebno doziranje
Pedijatrijska populacija:
Doziranje u pedijatrijskih bolesnika s presatkom solidnog organa je individualno, a temelji se na bubrežnoj funkciji i tjelesnoj površini.
Stariji bolesnici:
Sigurnost i djelotvornost valganciklovira u ovoj populaciji bolesnika nisu ustanovljene. Nisu provedena ispitivanja u odraslih osoba starijih od 65 godina. Budući da se bubrežni klirens smanjuje s dobi, kod primjene lijeka valganciklovira u starijih osoba potrebno je posebno razmotriti status bubrežne funkcije (vidjeti tablicu u nastavku) (vidjeti dio 5.2.).
Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega:
Potrebno je pomno pratiti razine serumskog kreatinina ili procijenjeni klirens kreatinina. Dozu je potrebno prilagoditi prema klirensu kreatinina, kako je prikazano u sljedećoj tablici (vidjeti dijelove 4.4. i 5.2.).
Procijenjena razina klirensa kreatinina (ml/min) može se povezati s vrijednostima kreatinina u serumu prema sljedećoj formuli:
Za muškarce = [ ] [ ]
( * +)
Za žene = 0,85 x vrijednost za muškarce
| Klirens kreatinina(ml/min) | Početna doza valganciklovira | Valganciklovir u doziodržavanja/prevencije |
| ≥ 6040-5925-3910-24< 10 | 900 mg (2 tablete) dvaput dnevno450 mg (1 tableta) dvaput dnevno450 mg (1 tableta) jedanput dnevno450 mg (1 tableta) svaka 2 dana ne preporučuje se | 900 mg (2 tablete) jedanput dnevno450 mg (1 tableta) jedanput dnevno450 mg (1 tableta) svaka 2 dana450 mg (1 tableta) dvaput tjedno ne preporučuje se |
Bolesnici na hemodijalizi:
Za bolesnike na hemodijalizi (klirens kreatinina < 10 ml/min) ne može se dati preporuka za doziranje. Zbog toga se valganciklovir tablete ne smiju primjenjivati u takvih bolesnika (vidjeti dijelove 4.4. i 5.2.).
Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre:
Sigurnost i djelotvornost primjene valganciklovir tableta u bolesnika s oštećenjem jetre nisu ustanovljene (vidjeti dio 5.2.).
Bolesnici s teškom leukopenijom, neutropenijom, anemijom, trombocitopenijom i pancitopenijom:
Prije početka liječenja vidjeti dio 4.4.
Ako dođe do značajnog pada broja krvnih stanica tijekom liječenja lijekom Valganciklovir Pliva, potrebno je razmotriti liječenje hematopoetskim faktorima rasta i/ili izostavljanje doza (vidjeti dio 4.4.).
Način primjene
Valganciklovir Pliva se primjenjuje peroralno i treba ga uzimati s hranom kad god je moguće (vidjeti dio 5.2.).
Pedijatrijskim bolesnicima koji ne mogu progutati Valganciklovir Pliva filmom obložene tablete može se dati lijek u farmaceutskom obliku praška za oralnu otopinu, ukoliko je dostupan na tržištu.
Mjere opreza koje treba poduzeti prije rukovanja lijekom ili primjene lijeka
Tablete se ne smiju lomiti niti drobiti. Budući da se smatra da je valganciklovir potencijalno teratogen i kancerogen za ljude, pri rukovanju razlomljenim tabletama potreban je oprez (vidjeti dio 4.4.). Izbjegavajte izravan kontakt kože ili sluznice s razlomljenim ili zdrobljenim tabletama. Ako ipak dođe do kontakta, kožu temeljito operite sapunom i vodom, a oči dobro isperite sterilnom vodom ili, ako je nemate, običnom vodom.
Primjena valganciklovira kontraindicirana je u bolesnika preosjetljivih na valganciklovir, ganciklovir ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
Primjena valganciklovira kontraindicirana je tijekom dojenja (vidjeti dio 4.6.).
Križna reakcija preosjetljivosti
Zbog sličnosti kemijske strukture ganciklovira s onom aciklovira i penciklovira, moguća je križna reakcija preosjetljivosti između tih lijekova. Stoga je potreban oprez kada se valganciklovir propisuje bolesnicima s poznatom preosjetljivošću na aciklovir ili penciklovir (ili njihove predlijekove: valaciklovir odnosno famciklovir).
Mutagenost, teratogenost, kancerogenost, plodnost i kontracepcija
Prije početka liječenja valganciklovirom, bolesnice je potrebno upozoriti na moguće rizike za plod. U ispitivanjima na životinjama ganciklovir je imao mutagena, teratogena i kancerogena svojstva, a djelovao je supresivno i na plodnost. Stoga je potrebno uzeti u obzir da je valganciklovir potencijalno teratogen i kancerogen za ljude te da može biti uzrokom prirođenih mana i raka (vidjeti dio 5.3.). Na temelju kliničkih i nekliničkih ispitivanja, također se smatra vjerojatnim da valganciklovir privremeno ili trajno inhibira spermatogenezu. Žene reproduktivne dobi potrebno je upozoriti da tijekom liječenja najmanje 30 dana nakon završetka liječenja koriste učinkovitu kontracepciju. Muškarce je potrebno savjetovati da tijekom i barem 90 dana nakon završetka liječenja koriste mehaničku kontracepcijsku zaštitu, osim ako je sigurno da partnerica ne može zatrudnjeti (vidjeti dijelove 4.6., 4.8. i 5.3.).
Valganciklovir dugoročno može biti kancerogen i reproduktivno toksičan. Mijelosupresija
U bolesnika liječenih valganciklovirom (i ganciklovirom) zamijećene su teška leukopenija, neutropenija, anemija, trombocitopenija, pancitopenija, zatajenje funkcije koštane srži i aplastična anemija. Liječenje se ne smije započinjati ako je apsolutni broj neutrofila manji od 500 stanica/µl, broj trombocita manji od 25000/µl ili ako je razina hemoglobina manja od 8 g/dl (vidjeti dijelove 4.2. i 4.8.).
Kad profilaksa traje dulje od 100 dana, potrebno je uzeti u obzir rizik od pojave leukopenije i neutropenije (vidjeti dijelove 4.2., 4.8. i 5.1.).
Valganciklovir je potrebno s oprezom primjenjivati u bolesnika s već postojećom hematološkom citopenijom ili hematološkom citopenijom vezanom uz primjenu lijekova u anamnezi te u bolesnika koji primaju terapiju zračenjem.
Tijekom liječenja potrebno je redovito pratiti kompletnu krvnu sliku i broj trombocita. U bolesnika s oštećenom bubrežnom funkcijom i pedijatrijskih bolesnika potreban je intenzivniji hematološki nadzor, najmanje svaki put kad bolesnik dođe na kontrolu. U bolesnika u kojih se javi teška leukopenija, neutropenija, anemija i/ili trombocitopenija preporučuje se razmotriti liječenje hematopoetskim faktorima rasta i/ili izostavljanje doza (vidjeti dio 4.2.).
Razlika u bioraspoloživosti u odnosu na oralni ganciklovir
Bioraspoloživost ganciklovira nakon primjene jedne doze od 900 mg valganciklovira iznosi otprilike 60%, u usporedbi s bioraspoloživosti nakon peroralne primjene 1000 mg ganciklovira (u obliku kapsula), koja iznosi otprilike 6%. Prekomjerna izloženost gancikloviru može se povezati s nuspojavama opasnima po život. Zbog toga se prilikom uvođenja terapije, pri prijelazu s početne terapije na terapiju održavanja, te u bolesnika koji s peroralnog oblika ganciklovira prelaze na valganciklovir, savjetuje pažljivo se pridržavati preporučenih doza, jer tablete valganciklovira ne mogu biti zamjena za kapsule ganciklovira po načelu “jedan za jedan”.
Bolesnike koji su prije uzimali kapsule ganciklovira potrebno je kod prelaska na ovaj lijek upozoriti na rizik od predoziranja ako uzmu više od propisanog broja tableta valganciklovira (vidjeti dijelove 4.2. i 4.9.).
Oštećenje funkcije bubrega
U bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega potrebno je prilagoditi dozu na osnovi procijenjenog klirensa kreatinina (vidjeti dijelove 4.2. i 5.2.).
Valganciklovir Pliva se ne smije primjenjivati u bolesnika koji su na hemodijalizi (vidjeti dijelove 4.2. i 5.2.).
Primjena s drugim lijekovima
U bolesnika koji su uzimali imipenem/cilastatin i ganciklovir prijavljeni su napadaji. Valganciklovir se ne smije primjenjivati istodobno s imipenem/cilastatinom, osim ako moguća korist nadilazi moguće rizike (vidjeti dio 4.5.).
Bolesnike liječene valganciklovirom i (a) didanozinom, (b) lijekovima koji su poznati kao mijelosupresivi (npr. zidovudin) ili (c) tvarima koje utječu na funkciju bubrega potrebno je pažljivo nadzirati kako bi se uočili mogući znakovi dodatne toksičnosti (vidjeti dio 4.5.).
Kontrolirano kliničko ispitivanje primjene valganciklovira za profilaktičko liječenje CMV bolesti u bolesnika s presađenim organom, kao što je navedeno u dijelu 5.1, nije obuhvaćalo bolesnike s presađenim plućima i crijevima. Stoga je iskustvo u ovih bolesnika oskudno.
Valganciklovir Pliva sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.
Interakcije lijekova s valganciklovirom
Nisu provedena ispitivanja interakcija drugih lijekova s valganciklovirom in vivo. Budući da se valganciklovir opsežno i brzo metabolizira u ganciklovir, za valganciklovir se mogu očekivati interakcije tipične za ganciklovir.
Interakcije lijekova s ganciklovirom
Farmakokinetičke interakcije
Probenecid
Istodobna primjena probenecida s peroralnim oblikom ganciklovira rezultira statistički značajnim smanjenjem bubrežnog klirensa ganciklovira (20%), što dovodi do statistički značajno veće ekspozicije (40%). Te su promjene u skladu s mehanizmom interakcije koji uključuje kompeticiju za bubrežnu tubularnu sekreciju. Stoga bolesnike koji uzimaju probenecid i valganciklovir treba pomno nadzirati kako bi se uočili mogući znakovi toksičnosti ganciklovira.
Didanozin
Utvrđeno je da je koncentracija didanozina u plazmi stalno povećana kada se didanozin primjenjuje s intravenskim ganciklovirom. Pri intravenskoj primjeni u dozama od 5 i 10 mg/kg/dan primijećen je porast AUC-a didanozina u rasponu od 38% do 67%, što potvrđuje farmakokinetičku interakciju tijekom istodobne primjene tih lijekova. Nije bilo značajnog učinka na koncentracije ganciklovira. Bolesnike treba pomno nadzirati kako bi se uočili mogući znakovi toksičnosti didanozina, npr. pankreatitis (vidjeti dio 4.4.).
Ostali antiretrovirusni lijekovi
Izoenzimi citokroma P450 ne igraju nikakvu ulogu u farmakokinetici ganciklovira. Zbog toga se ne očekuju farmakokinetičke interakcije s inhibitorima proteaze i nenukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze.
Farmakodinamičke interakcije Imipenem/cilastatin
U bolesnika koji su istodobno uzimali imipenem/cilastatin i ganciklovir prijavljeni su napadaji pa se ne može
isključiti farmakodinamička interakcija između tih dvaju lijekova. Ovi se lijekovi ne smiju primjenjivati istodobno, osim ako moguća korist ne nadilazi moguće rizike (vidjeti dio 4.4.).
Zidovudin
I zidovudin i ganciklovir mogu uzrokovati neutropeniju i anemiju. Tijekom istodobne primjene tih lijekova može doći do farmakodinamičke interakcije. Neki bolesnici možda neće podnositi istodobno liječenje punim dozama (vidjeti dio 4.4.).
Moguće interakcije između lijekova
Moguća je povećana toksičnost kod istodobne primjene ganciklovira/valganciklovira i drugih lijekova za koje se zna da su mijelosupresivni ili da narušavaju bubrežnu funkciju. Među njih se ubrajaju analozi nukleozida (npr. zidovudin, didanozin, stavudin) i analozi nukleotida (npr. tenofovir, adefovir), imunosupresivi (npr. ciklosporin, takrolimus, mofetilmikofenolat), antineoplastici (npr. doksorubicin, vinblastin, vinkristin, hidroksiureja) i antiinfektivi (trimetoprim/sulfonamidi, dapson, amfotericin B, flucitozin, pentamidin). Dakle, istodobnu primjenu tih lijekova s valganciklovirom treba razmotriti samo ako moguće koristi nadmašuju moguće rizike (vidjeti dio 4.4.)..
Kontracepcija u muškaraca i žena
Zbog potencijalne reproduktivne toksičnosti i teratogenosti, ženama reproduktivne dobi mora se savjetovati da koriste učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i najmanje 30 dana nakon završetka liječenja.
Muškarcima se mora savjetovati da tijekom liječenja i najmanje 90 dana nakon završetka liječenja valganciklovirom koriste mehaničku kontracepciju, osim ako je sigurno da žena ne može zatrudnjeti (vidjeti dijelove 4.4. i 5.3.).
Trudnoća
Nije ustanovljena sigurnost primjene valganciklovira u trudnica. Njegov aktivni metabolit, ganciklovir, lako prolazi kroz ljudsku posteljicu. Na temelju farmakološkog mehanizma djelovanja i reproduktivne toksičnosti zamijećene u ispitivanjima ganciklovira na životinjama (vidjeti dio 5.3.) teoretski postoji rizik od teratogenosti u ljudi.
Valganciklovir Pliva ne smije se primjenjivati tijekom trudnoće osim ako terapijska korist za majku ne nadmašuje mogući rizik teratogenog učinka na plod.
Dojenje
Nije poznato izlučuje li se ganciklovir u majčino mlijeko te se ne smije odbaciti ta mogućnost i mogućnost uzrokovanja ozbiljnih nuspojava kod dojenčeta. Podaci prikupljeni u životinja ukazuju na to da se ganciklovir izlučuje u mlijeko ženki štakora u laktaciji. Stoga se tijekom liječenja valganciklovirom dojenje mora prekinuti (vidjeti dijelove 4.3. i 5.3.).
Plodnost
Malo kliničko ispitivanje provedeno u primatelja bubrežnog presatka koji su primali valganciklovir za profilaksu CMV bolesti do 200 dana pokazalo je utjecaj valganciklovira na spermatogenezu, uz smanjenu gustoću i pokretljivost sperme nakon završetka liječenja. Čini se da je taj učinak reverzibilan, pa se približno šest mjeseci nakon prekida primjene valganciklovira srednja vrijednost gustoće i pokretljivosti sperme vratila na razinu usporedivu s onom opaženom u neliječenih kontrolnih ispitanika.
U ispitivanjima na životinjama ganciklovir je štetno utjecao na plodnost mužjaka i ženki miševa te se pokazalo da inhibira spermatogenezu i inducira atrofiju testisa u miševa, štakora i pasa pri dozama koje su se smatrale klinički važnima.
Na temelju kliničkih i nekliničkih ispitivanja, smatra se da bi ganciklovir (i valganciklovir) vjerojatno mogao uzrokovati privremenu ili trajnu inhibiciju spermatogeneze u ljudi (vidjeti dijelove 4.4. i 5.3.).
Nisu provedena ispitivanja o utjecaju ovog lijeka na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Tijekom primjene valganciklovira i/ili ganciklovira prijavljene su nuspojave poput napadaja, omaglice i konfuzije. Ako do njih dođe, takve pojave mogu utjecati na zadatke koji zahtijevaju pozornost, uključujući sposobnost bolesnika da upravlja vozilima ili rukuje strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Valganciklovir je predlijek ganciklovira te se nakon peroralne primjene brzo i u velikoj mjeri metabolizira u ganciklovir. Poznate nuspojave vezane uz primjenu ganciklovira mogu se očekivati i kod primjene valganciklovira. Sve nuspojave opažene u kliničkim ispitivanjima valganciklovira već su bile opažene kod primjene ganciklovira. Stoga su u tablicu nuspojava u nastavku uključene nuspojave prijavljene kod primjene intravenskog ili peroralnog ganciklovira (ta formulacija više nije dostupna) kao i kod primjene valganciklovira.
Najozbiljnije i najčešće nuspojave lijeka u bolesnika liječenih valganciklovirom/ganciklovirom su hematološke reakcije koje uključuju neutropeniju, anemiju i trombocitopeniju (vidjeti dio 4.4.).
Tablični popis nuspojava
Učestalosti navedene u tablici nuspojava određene su na temelju objedinjene populacije bolesnika (n=1704) koji su primali terapiju održavanja ganciklovirom ili valganciklovirom. Izuzetak su anafilaktička reakcija, agranulocitoza i granulocitopenija, čije su učestalosti određene na temelju praćenja nakon stavljanja lijeka u promet. Nuspojave se navode prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava. Učestalost je definirana kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000) i vrlo rijetko (< 1/10 000).
Ukupan sigurnosni profil ganciklovira/valganciklovira dosljedan je u populaciji s HIV infekcijom i onoj primatelja presadaka, izuzev odvajanja mrežnice, koje je prijavljeno samo u bolesnika koji su imali CMV retinitis. Međutim, postoje određene razlike u učestalosti nekih nuspojava. Valganciklovir je povezan s većim rizikom od proljeva nego intravenski oblik ganciklovira. Vrućica, infekcije čiji je uzročnik Candida, depresija, teška neutropenija (ABN < 500 μl) i kožne reakcije češće su prijavljeni u bolesnika s HIV infekcijom. Bubrežna i jetrena disfunkcija češće su prijavljene u primatelja presadaka organa.
| Nuspojava lijeka (MedDRA)Organski sustav | Kategorija učestalosti | |
| Infekcije i infestacije: | ||
| infekcije čiji je uzročnik Candida, uključujući oralnu kandidijazu | vrlo često | |
| infekcija gornjih dišnih putova | ||
| sepsa | često | |
| gripa | ||
| infekcija mokraćnih putova | ||
| celulitis | ||
| Poremećaji krvi i limfnog sustava: | ||
| neutropenija | vrlo često | |
| anemija | ||
| trombocitopenija | često | |
| leukopenija | ||
| pancitopenija | ||
| zatajenje koštane srži | manje često | |
| aplastična anemija | rijetko | |
| agranulocitoza* | ||
| granulocitopenija* | ||
| Poremećaji imunološkog sustava: | ||
| preosjetljivost | često | |
| anafilaktička reakcija* | rijetko | |
| Poremećaji metabolizma i prehrane: | ||
| smanjen tek | vrlo često | |
| smanjenje tjelesne mase | često | |
| Psihijatrijski poremećaji: | ||
| depresija | često | |
| konfuzija | ||
| anksioznost | ||
| agitacija | manje često | |
| psihotični poremećaj | ||
| poremećeno razmišljanje | ||
| halucinacije | ||
| Poremećaji živčanog sustava: | ||
| glavobolja | vrlo često | |
| nesanica | često | |
| periferna neuropatija | ||
| omaglica | ||
| parestezija | ||
| hipoestezija | ||
| napadaji | ||
| disgeuzija (poremećaj okusa) | ||
| tremor | manje često | |
| Poremećaji oka: | ||
| poremećaj vida | često | |
| odvajanje mrežnice** | ||
| zamućenja u vidnom polju | ||
| bol u oku | ||
| konjunktivitis | ||
| makularni edem | ||
| 8 | H A L M E D14 - 04 - 2020O D O B R E N O | |
| Nuspojava lijeka (MedDRA)Organski sustav | Kategorija učestalosti | |
| Poremećaji uha i labirinta: | ||
| bol u uhu | često | |
| gluhoća | manje često | |
| Srčani poremećaji: | ||
| aritmije | manje često | |
| Krvožilni poremećaji: | ||
| hipotenzija | često | |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja: | ||
| kašalj | vrlo često | |
| dispneja | ||
| Poremećaji probavnog sustava: | ||
| proljev | vrlo često | |
| mučnina | ||
| povraćanje | ||
| bol u abdomenu | ||
| dispepsija | često | |
| flatulencija | ||
| bol u gornjem dijelu abdomena | ||
| konstipacija | ||
| ulceracija u ustima | ||
| disfagija | ||
| distenzija abdomena | ||
| pankreatitis | ||
| Poremećaji jetre i žuči: | ||
| povišena razina alkalne fosfataze u krvi | često | |
| poremećaj jetrene funkcije | ||
| povišena razina aspartat aminotransferaze | ||
| povišena razina alanin aminotransferaze | ||
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva: | ||
| dermatitis | vrlo često | |
| noćno znojenje | često | |
| pruritus | ||
| osip | ||
| alopecija | ||
| suha koža | manje često | |
| urtikarija | ||
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva: | ||
| bol u leđima | često | |
| mialgija | ||
| artralgija | ||
| mišićni spazmi | ||
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava: | ||
| oštećenje bubrežne funkcije | često | |
| smanjen bubrežni klirens kreatinina | ||
| povišene razine kreatinina u krvi | ||
| zatajenje bubrega | manje često | |
| hematurija | ||
| Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki: | ||
| neplodnost u muškaraca | manje često | |
| 9 | H A L M E D14 - 04 - 2020O D O B R E N O | |
| Nuspojava lijeka (MedDRA)Organski sustav | Kategorija učestalosti |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene: | |
| vrućica | vrlo često |
| umor | |
| bol | često |
| zimica | |
| malaksalost | |
| astenija | |
| bol u prsištu | manje često |
* Učestalost tih nuspojava utvrđena je na temelju praćenja nakon stavljanja lijeka u promet.
**Odvajanje mrežnice prijavljeno je samo u bolesnika zaraženih HIV-om koji su primali liječenje za CMV retinitis
Opis odabranih nuspojava
Neutropenija
Rizik od neutropenije nije moguće predvidjeti na temelju broja neutrofila prije početka liječenja. Neutropenija obično nastupa tijekom prvog ili drugog tjedna uvodnog liječenja. Broj stanica obično se normalizira unutar 2 – 5 dana nakon prekida primjene lijeka ili smanjenja doze (vidjeti dio 4.4).
Trombocitopenija
Bolesnici s niskim početnim brojem trombocita (< 100 000 stanica/ml) imaju povećan rizik od razvoja trombocitopenije. Bolesnici s jatrogenom imunosupresijom izazvanom liječenjem imunosupresivima izloženi su većem riziku od trombocitopenije nego bolesnici oboljeli od AIDS-a (vidjeti dio 4.4). Teška trombocitopenija može biti povezana s krvarenjem koje može biti opasno po život.
Utjecaj trajanja liječenja ili indikacije na nuspojave
Teška neutropenija (ABN < 500 stanica/μl) češće se javlja u bolesnika s CMV retinitisom (14%) koji se liječe valganciklovirom, intravenskim ganciklovirom ili peroralnim ganciklovirom nego u bolesnika s presađenim solidnim organom koji primaju valganciklovir ili peroralni ganciklovir. U bolesnika koji su primali valganciklovir ili peroralni ganciklovir do 100. dana nakon presađivanja incidencija teške neutropenije iznosila je 5% odnosno 3%, dok je u bolesnika koji su primali valganciklovir do 200. dana nakon presađivanja incidencija teške neutropenije iznosila 10%.
I uz valganciklovir i uz peroralni ganciklovir zabilježen je veći porast razine kreatinina u serumu u bolesnika s presatkom solidnog organa koji su primali liječenje do 100. ili 200. dana nakon presađivanja nego u bolesnika s CMV retinitisom. Međutim, bolesnici s presatkom solidnog organa često imaju narušenu bubrežnu funkciju.
Kada je u visokorizičnih bolesnika s bubrežnim presatkom profilaksa produljena na do 200 dana, ukupan sigurnosni profil valganciklovira nije se promijenio. Incidencija prijavljenih slučajeva leukopenije bila je nešto viša u skupini koja je lijek primala tijekom 200 dana, dok je incidencija neutropenije, anemije i trombocitopenije bila slična u obje skupine.
Pedijatrijska populacija
Valganciklovir je ispitivan u 179 pedijatrijskih bolesnika s presatkom solidnog organa u kojih je postojao rizik od razvoja CMV bolesti (u dobi od 3 tjedna do 16 godina) te u 133 novorođenčadi sa simptomatskom prirođenom CMV bolešću (u dobi od 2 do 31 dana), pri čemu se izloženost gancikloviru kretala u rasponu od 2 do 200 dana.
Najčešće prijavljivane nuspojave liječenja u pedijatrijskim kliničkim ispitivanjima bile su proljev, mučnina, neutropenija, leukopenija i anemija.
Među bolesnicima koji su primili presadak solidnog organa, ukupan sigurnosni profil bio je sličan u pedijatrijskih i odraslih bolesnika. Incidencija prijavljenih slučajeva neutropenije također je bila nešto veća u dvama ispitivanjima provedenima s pedijatrijskim bolesnicima koji su primili presadak solidnog organa u odnosu na odrasle bolesnike, ali nije postojala korelacija između neutropenije i infektivnih nuspojava u pedijatrijskih bolesnika. Povećan rizik od citopenija u novorođenčadi i dojenčadi zahtijeva pažljivo praćenje broja krvnih stanica u tim dobnim skupinama (vidjeti dio 4.4).
U pedijatrijskih bolesnika s bubrežnim presatkom produljenje izloženosti valgancikloviru na 200 dana nije bilo povezano s ukupnim povećanjem incidencije nuspojava. Incidencija teške neutropenije
(ABN < 500/µl) bila je veća u pedijatrijskih bolesnika s bubrežnim presatkom koji su liječeni do
200. dana nego u pedijatrijskih bolesnika s bubrežnim presatkom koji su liječeni do 100. dana i odraslih bolesnika s bubrežnim presatkom liječenih do 100. ili 200. dana (vidjeti dio 4.4.).
Dostupni su samo ograničeni podaci o liječenju valganciklovirom u novorođenčadi i dojenčadi sa simptomatskom prirođenom CMV infekcijom, ali se čini da je sigurnosni profil u skladu s poznatim sigurnosnim profilom valganciklovira/ganciklovira.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Iskustva s predoziranjem valganciklovirom i intravenskim ganciklovirom
Očekuje se da bi predoziranje valganciklovirom moglo dovesti i do povećane toksičnosti za bubrege (vidjeti dijelove 4.2. i 4.4.).
Izvješća o slučajevima predoziranja intravenski primijenjenim ganciklovirom, od kojih su neki imali smrtni ishod, prikupljena su tijekom kliničkih ispitivanja i iskustava nakon stavljanja lijeka u promet. U nekima od tih slučajeva nisu prijavljene nuspojave. Većina bolesnika imala je jednu ili više od sljedećih nuspojava:
-
hematološka toksičnost: mijelosupresija, uključujući pancitopeniju, zatajenje koštane srži, leukopeniju, neutropeniju, granulocitopeniju
-
hepatotoksičnost: hepatitis, poremećaj funkcije jetre
-
bubrežna toksičnost: pogoršanje hematurije u bolesnika s otprije postojećim oštećenjem bubrega, akutno oštećenje bubrega, povišena razina kreatinina
-
gastrointestinalna toksičnost: bol u abdomenu, proljev, povraćanje
-
neurotoksičnost: generalizirani tremor, napadaji.
Hemodijaliza i hidracija mogu biti korisne za snižavanje razine lijeka u krvnoj plazmi bolesnika koji prime preveliku dozu valganciklovira (vidjeti dio 5.2.).
Farmakološka svojstva - Valganciklovir 450 mg
Farmakoterapijska skupina: Pripravci za liječenje sustavnih virusnih infekcija; Nukleozidi i nukleotidi, isključujući inhibitore reverzne transkriptaze. ATK oznaka : J05AB14
Mehanizam djelovanja
Valganciklovir je L-valil ester (predlijek) ganciklovira. Nakon peroralne primjene valganciklovir se brzo i u velikoj mjeri metabolizira do ganciklovira pomoću crijevnih i jetrenih esteraza. Ganciklovir je sintetički analog 2’-deoksigvanozina koji inhibira replikaciju virusa herpesa in vitro i in vivo. Virusi koji su patogeni za ljudski rod i osjetljivi na ganciklovir su humani citomegalovirus (HCMV), herpes simpleks virus tip 1 i 2 (HSV-1 i HSV-2), ljudski herpes -6, -7 i -8 virus (HHV-6, HHV-7, HHV-8), Epstein-Barrov virus (EBV), varičela-zoster virus (VZV) i virus hepatitisa B (HBV).
U stanicama zaraženima CMV-om ganciklovir se u početku fosforilira u ganciklovir monofosfat pomoću virusne proteinske kinaze, pUL97. Daljnja fosforilacija odvija se pomoću staničnih kinaza kako bi se proizveo ganciklovir trifosfat, koji se potom polako metabolizira unutar stanica. Dokazano je da se metabolizam trifosfata odvija u stanicama zaraženima HSV-om i HCMV-om s poluvijekom eliminacije od 18 sati, odnosno između 6 i 24 sata nakon uklanjanja izvanstaničnog ganciklovira. Budući da fosforilacija uvelike ovisi o virusnoj kinazi, fosforilacija ganciklovira uglavnom se odvija u stanicama zaraženima virusom.
Virostatsko djelovanje ganciklovira posljedica je inhibicije sinteze virusne DNK do koje dolazi zbog: (a) kompetitivne inhibicije inkorporiranja deoksigvanozin trifosfata u DNK pomoću virusne DNK polimeraze i
(b) inkorporacije ganciklovir trifosfata u virusnu DNK što uzrokuje prekid, odnosno, vrlo ograničeno daljnje produljivanje virusne DNK.
Antivirusna aktivnost
Antivirusna aktivnost in vitro, mjerena kao IC50 ganciklovira u djelovanju na CMV u rasponu je od 0,08 µM (0,02 µg/ml) do 14 µM (3,5 µg/ml).
Kliničko antivirusno djelovanje valganciklovira potvrđeno je u liječenju bolesnika s AIDS-om s novodijagnosticiranim CMV retinitisom. Izlučivanje CMV-a urinom smanjeno je sa 46% (32/69) bolesnika na početku ispitivanja na 7% (4/55) bolesnika nakon četiri tjedna liječenja valganciklovirom.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Odrasli bolesnici
Liječenje CMV retinitisa:
U jednom su ispitivanju bolesnici s novodijagnosticiranim CMV retinitisom randomizirani u skupine za indukcijsku terapiju valganciklovirom od 900 mg dvaput na dan ili intravenski primijenjenim ganciklovirom od 5 mg/kg dvaput na dan. Udio bolesnika s napredovanjem CMV retinitisa zabilježenim na fotografijama nakon četiri tjedna bio je podjednak u obje skupine – 7/70 bolesnika koji su intravenski primali ganciklovir i 7/71 bolesnika koji su primali valganciklovir.
Nakon uvodne terapije svi su bolesnici iz ovog ispitivanja dobivali terapiju održavanja valganciklovirom u dozi od 900 mg jedanput dnevno. Srednje vrijeme (medijan) od randomizacije do napredovanja CMV retinitisa u skupini koja je primala i uvodnu terapiju i terapiju održavanja valganciklovirom iznosilo je 226
(160) dana, a u skupini koja je uvodno liječena intravenskim ganciklovirom i primala terapiju održavanja valganciklovirom 219 (125) dana.
Prevencija CMV bolesti u bolesnika s presatkom :
Provedeno je dvostruko slijepo, dvostruko maskirano kliničko ispitivanje s aktivnim usporednim lijekom u primatelja presatka srca, jetre i bubrega (u ispitivanje nisu uključeni bolesnici s plućnim i gastrointestinalnim presatkom) koji su imali visok rizik od razvoja CMV bolesti (D+/P-) i koji su primali ili valganciklovir (900 mg jedanput dnevno) ili peroralni ganciclovir (1000 mg triput dnevno), počevši najkasnije unutar 10 dana nakon presađivanja pa sve do 100. dana nakon presađivanja. Incidencija CMV bolesti (CMV sindrom i invazivna bolest tkiva) tijekom prvih 6 mjeseci nakon presađivanja iznosila je 12,1% u skupini koja je primala valganciklovir (n = 239) odnosno 15,2% u skupini koja je peroralno uzimala ganciklovir (n = 125). Najveći broj slučajeva bolesti dogodio se nakon prestanka profilakse (nakon 100. dana), a u prosjeku su nastupali kasnije u skupini koja je primala valganciklovir nego u skupini koja je peroralno uzimala ganciklovir. Incidencija akutnog odbacivanja u prvih 6 mjeseci iznosila je 29,7% u bolesnika u skupini liječenoj valganciklovirom i 36,0% u skupini liječenoj oralnim ganciklovirom, dok je incidencija gubitka presatka bila jednaka u obje skupine i iznosila 0,8%.
Provedeno je dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje u 326 bolesnika s bubrežnim presatkom i visokim rizikom od CMV bolesti (D+/P-) kako bi se ispitala djelotvornost i sigurnost produljenja CMV profilakse valganciklovirom sa 100 na 200 dana nakon presađivanja. Bolesnici su bili randomizirani (1:1) u skupinu koja je primala tablete valganciklovira (900 mg jedanput dnevno) počevši unutar 10 dana od
presađivanja do 200. dana nakon presađivanja ili u skupinu koja je tablete valganciklovira primala do 100. dana nakon presađivanja, nakon čega je slijedilo 100 dana primjene placeba.
Udio bolesnika u kojih se razvila CMV bolest tijekom prvih 12 mjeseci nakon presađivanja prikazan je u tablici u nastavku.
Udio bolesnika s bubrežnim presatkom i CMV bolešću 1, ITT populacijaA tijekom 12 mjeseci| Valganciklovir900 mg jedanput dnevno 100 dana(N = 163) | Valganciklovir900 mg jedanput dnevno 200 dana(N = 155) | Razlika između liječenih skupina | |
| Bolesnici s potvrđenom CMV bolešću2 ili sumnjom na CMV bolest | 71 (43,6%)[35,8% ; 51,5%] | 36 (23,2%)[16,8% ; 30,7%] | 20,3%[9,9% ; 30,8%] |
| Bolesnici s potvrđenom CMV bolešću | 60 (36,8%)[29,4% ; 44,7%] | 25 (16,1%)[10,7% ; 22,9%] | 20,7%[10,9% ; 30,4%] |
1
CMV bolest definira se kao CMV sindrom ili invazivna CMV bolest tkiva.
2
Potvrđeni CMV je klinički potvrđeni slučaj CMV bolesti. Pretpostavlja se da bolesnici imaju CMV bolest
ako procjena nije provedena u 52. tjednu i CMV bolest nije potvrđena prije tog vremena.
A
Rezultati dobiveni za 24 mjeseca u skladu su s rezultatima dobivenim za 12 mjeseci: Potvrđena CMV bolest ili sumnja na CMV bolest u skupini liječenoj do stotog dana nakon presađivanja iznosi 48,5 % odnosno 34,2 % u skupini liječenoj dvjesto dana nakon presađivanja; razlika između skupina je iznosila 14,3% [3,2%; 25,3%].
(ITT populacija = populacija bolesnika predviđenih za liječenje)
Znatno manji broj visokorizičnih bolesnika s bubrežnim presatkom razvio je CMV bolest nakon CMV profilakse valganciklovirom do dvjestotog dana nakon presađivanja u odnosu na bolesnike koji su primali CMV profilaksu valganciklovirom do stotog dana nakon presađivanja.
Stopa preživljenja presatka kao i incidencija akutnog odbacivanja presatka dokazanog biopsijom bila je slična u obje liječene skupine. Stopa preživljenja presatka 12 mjeseci nakon presađivanja iznosila je 98,2% (160/163) za režim doziranja od sto dana te 98,1% (152/155) za režim doziranja od dvjesto dana. U razdoblju od 24 mjeseca nakon presađivanja, prijavljena su četiri dodatna slučaja odbacivanja presatka i to u skupini liječenoj 100 dana nakon presađivanja. Incidencija akutnog odbacivanja dokazanog biopsijom 12 mjeseci nakon presađivanja iznosila je 17,2% (28/163) za režim doziranja od sto dana te 11,0% (17/155) za režim doziranja od dvjesto dana. U razdoblju od 24 mjeseca nakon presađivanja, prijavljen je jedan dodatni slučaj akutnog odbacivanja presatka dokazanog biopsijom u skupini koja je liječena dvjesto dana nakon presađivanja.
Otpornost virusa
Virus otporan na ganciklovir može se pojaviti nakon kronične primjene valganciklovira putem niza mutacija virusnog gena za kinazu (UL97), koji omogućuje monofosforilaciju ganciklovira i/ili virusnog gena za polimeraze (UL54). U kliničkim izolatima, sedam kanoničkih supstitucija gena UL97: M460V/I, H520Q, C592G, A594V, L595S i C603W predstavljaju najčešće prijavljene supstitucije povezane s otpornošću na ganciklovir. Virusi s mutacijom gena UL97 otporni su samo na ganciklovir, dok su virusi s mutacijom gena UL54 otporni na ganciklovir, ali mogu pokazivati križnu otpornost na druge antivirotike koji djeluju na virusnu polimerazu.
Liječenje CMV retinitisa:
Analiza CMV genotipa u izolatima polimorfonuklearnih leukocita (PMNL engl. polymorphonuclear leucocytes) dobivenih od 148 bolesnika s CMV retinitisom uključenih u jedno kliničko ispitivanje pokazala je prisutnost mutacije gena UL97 u 2,2% izolata nakon tri mjeseca liječenja valganciklovirom, u njih 6,5% nakon šest mjeseci liječenja, u 12,8% nakon 12 mjeseci liječenja te u 15,3% nakon 18 mjeseci liječenja valganciklovirom.
Prevencija CMV bolesti u bolesnika s presatkom:
Ispitivanje s aktivnim usporednim lijekom
Pomoću analize genotipa ispitana je otpornost CMV-a u PMNL uzorcima uzetima 1) stotoga dana (završetak prevencije) i 2) kad se posumnjalo na CMV bolest do 6 mjeseci nakon presađivanja organa. Od 245 bolesnika randomiziranih u skupinu za primanje valganciklovira, za testiranje je bilo dostupno 198 uzoraka uzetih 100. dana i nisu primijećene mutacije koje uzrokuju rezistenciju na ganciklovir. Ovo je usporedivo s nalazom dviju mutacija odgovornih za rezistenciju na ganciklovir koje su otkrivene u 103 ispitana uzorka (1,9%) iz usporedne skupine koja je peroralno primala ganciklovir.
Od 245 bolesnika slučajno odabranih za primanje valganciklovira, analizirani su uzorci od njih 50 za koje se sumnjalo da imaju CMV bolest i u kojih nisu nađene mutacije odgovorne za rezistenciju. Od 127 bolesnika iz skupine koja je uzimala ganciklovir, ispitani su uzorci uzeti od 29 bolesnika za koje se sumnjalo da imaju CMV bolest te su uočene dvije mutacije odgovorne za rezistenciju, čime incidencija otpornosti u toj skupini iznosi 6,9 %.
Ispitivanje produljenja profilakse sa 100 na 200 dana nakon presađivanja
Analiza genotipa provedena je na virusnim genima za UL54 i UL97 virusa izoliranih iz uzoraka 72 bolesnika koji su ispunili kriterije za ispitivanje rezistencije i to: bolesnici koji su imali pozitivno virusno opterećenje (> 600 kopija/ml) na kraju profilakse i/ili potvrđenu CMV bolest do 12 mjeseci (52 tjedna) nakon presađivanja. Tri su bolesnika u svakoj liječenoj skupini imala utvrđenu mutaciju koja uzrokuje rezistenciju na ganciklovir.
Pedijatrijska populacija
Liječenje CMV retinitisa:
Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu provođenja ispitivanja valganciklovira u svim podskupinama pedijatrijske populacije u liječenju infekcije uzrokovane CMV-om u imunokompromitiranih bolesnika (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Prevencija CMV bolesti u bolesnika s presatkom:
U kliničkom ispitivanju faze II u kojemu su se ispitivale farmakokinetika i sigurnost primjene u djece s presatkom solidnog organa (u dobi od 4 mjeseca do 16 godina, n=63) koja su primala valganciklovir jedanput dnevno najdulje 100 dana u skladu s algoritmom doziranja za pedijatrijske bolesnike (vidjeti dio 4.2), postignuta ekspozicija lijeku bila je slična onoj u odraslih bolesnika (vidjeti dio 5.2). Razdoblje praćenja nakon liječenja trajalo je 12 tjedana. Početni serološki status davatelja (D) i primatelja (P) s obzirom na CMV bio je D+/P- u 40% slučajeva, D+/P+ u 38% slučajeva, D-/P+ u 19% slučajeva te D-/P- u 3% slučajeva. Prisutnost CMV-a prijavljena je u 7 bolesnika. Zabilježene nuspojave lijeka bile su slične naravi kao one u odraslih bolesnika (vidjeti dio 4.8).
U ispitivanju podnošljivosti faze IV u pedijatrijskih bolesnika s bubrežnim presatkom (u dobi od 1 do
16 godina, n=57) koji su primali valganciklovir jedanput na dan tijekom najviše 200 dana prema algoritmu doziranja (vidjeti dio 4.2) utvrđena je niska incidencija CMV-a. Razdoblje praćenja nakon liječenja trajalo je 24 tjedna. Početni serološki status davatelja (D) i primatelja (P) s obzirom na CMV bio je D+/P+ u 45% slučajeva, D+/P- u 39% slučajeva, D-/P+ u 7% slučajeva, D-/P- u 7% slučajeva te ND/P+ u 2% slučajeva.
CMV viremija prijavljena je u 3 bolesnika, dok se u jednoga bolesnika sumnjalo na CMV sindrom, ali on nije potvrđen testom lančane reakcije polimerazom (PCR) na CMV u središnjem laboratoriju. Zabilježene nuspojave na lijek bile su slične naravi kao one u odraslih bolesnika (vidjeti dio 4.8.).
Ovi podaci podupiru ekstrapolaciju podataka o djelotvornosti u odraslih bolesnika na djecu te omogućuju davanje preporuka za doziranje u pedijatrijskih bolesnika.
U ispitivanju faze I, u kojemu su se ispitivale farmakokinetika i sigurnost lijeka u bolesnika sa srčanim presatkom (u dobi od 3 tjedna do 125 dana, n=14) koji su primili jednu dnevnu dozu valganciklovira u skladu s algoritmom doziranja za pedijatrijske bolesnike (vidjeti dio 4.2) 2 uzastopna dana, postignuta izloženost lijeku bila je slična onoj u odraslih bolesnika (vidjeti dio 5.2). Razdoblje praćenja nakon liječenja
trajalo je 7 dana. Sigurnosni profil bio je sukladan ostalim ispitivanjima provedenima u pedijatrijskih i odraslih bolesnika, iako su u ovome ispitivanju broj bolesnika i izloženost valgancikloviru bili ograničeni.
Prirođen CMV:
Djelotvornost i sigurnost ganciklovira i/ili valganciklovira ispitivane su u dvama ispitivanjima u novorođenčadi i dojenčadi s prirođenom simptomatskom infekcijom CMV-om.
U prvome su ispitivanju farmakokinetika i sigurnost primjene jedne doze valganciklovira (u rasponu od 14- 16-20 mg/kg) ispitane u 24 novorođena djeteta (u dobi od 8 do 34 dana) sa simptomatskom prirođenom CMV bolešću (vidjeti dio 5.2). Novorođenčad je 6 tjedana primala antivirusno liječenje, pri čemu je 19 od 24 bolesnika primalo valganciklovir peroralno najdulje četiri tjedna, dok su tijekom preostala dva tjedna primali intravenski ganciklovir. Preostalih 5 bolesnika je tijekom najvećeg dijela ispitivanja intravenski primalo ganciklovir. U drugome su ispitivanju ispitivane djelotvornost i sigurnost liječenja valganciklovirom u trajanju od šest tjedana u odnosu na liječenje valganciklovirom u trajanju od 6 mjeseci u 109 novorođenčadi u dobi od 2 do 30 dana sa simptomatskom prirođenom CMV bolešću. Sva novorođenčad primala je peroralni valganciklovir u dozi od 16 mg/kg dvaput na dan tijekom 6 tjedana. Nakon 6 tjedana liječenja novorođenčad je randomizirana u omjeru 1:1 za nastavak liječenja valganciklovirom u istoj dozi ili za primjenu istovjetne doze placeba do ukupno 6 mjeseci liječenja.
Trenutno se ne preporučuje primjena valganciklovira u ovoj indikaciji. Dizajn ispitivanja i dobiveni rezultati nisu dovoljni da bi se mogli donijeti odgovarajući zaključci o djelotvornosti i sigurnosti primjene valganciklovira.
valganciklovira ispitivana su u HIV i CMV seropozitivnih bolesnika te u bolesnika oboljelih od AIDS-a i CMV retinitisa i u bolesnika s presađenim solidnim organom.
Proporcionalnost doze s obzirom na AUC ganciklovira nakon primjene valganciklovira u rasponu doza od 450 do 2625 mg dokazana je samo kada je lijek primijenjen s hranom.
Apsorpcija
Valganciklovir je predlijek ganciklovira. Dobro se apsorbira iz probavnog trakta te se brzo i u velikoj mjeri metabolizira u ganciklovir u stijenci crijeva i u jetri. Sistemska ekspozicija valgancikloviru prolazna je i mala. Bioraspoloživost ganciklovira iz peroralno primijenjenog valganciklovira iznosi približno 60% u svim ispitanim skupinama bolesnika, a rezultantna ekspozicija gancikloviru slična je onoj nakon intravenske primjene istog lijeka (vidjeti u nastavku). Radi usporedbe, bioraspoloživost ganciklovira nakon peroralne primjene 1000 mg ganciklovira (u obliku kapsula) iznosi 6 – 8%
Valganciklovir u HIV pozitivnih i CMV pozitivnih bolesnika
Sistemska izloženost HIV pozitivnih i CMV pozitivnih bolesnika nakon primjene ganciklovira i valganciklovira dvaput na dan tijekom jednog tjedna je:
| Farmakokinetički parametar | Ganciklovir (5 mg/kg, i.v.)n = 18 | Valganciklovir (900 mg, p.o.) n = 25 | |
| Ganciklovir | Valganciklovir | ||
| AUC (0 - 12 h) (μg·h/ml) | 28,6 ± 9,0 | 32,8 ± 10,1 | 0,37 ± 0,22 |
| Cmax (μg/ml) | 10,4 ± 4,9 | 6,7 ± 2,1 | 0,18 ± 0,06 |
Pokazalo se da je djelotvornost ganciklovira u produljenju vremena do napredovanja CMV retinitisa u korelaciji sa sistemskom izloženošću lijeku (AUC).
Valganciklovir u bolesnika s presatkom solidnog organa:
H A L M E D
14 - 04 - 2020
O D O B R E N OU stanju dinamičke ravnoteže, sistemska izloženost gancikloviru u bolesnika s presađenim solidnim organom nakon svakodnevne peroralne primjene ganciklovira i valganciklovira iznosi:
15
| Farmakokinetički parametar | Ganciklovir (1000 mg triput na dan)n = 82 | Valganciklovir (900mg, jedanput na dan) n = 161 |
| Ganciklovir | ||
| AUC (0 - 24 h) (μg·h/ml) | 28,0 ± 10,9 | 46,3 ± 15,2 |
| Cmax (μg/ml) | 1,4 ± 0,5 | 5,3 ± 1,5 |
Sistemska izloženost gancikloviru u bolesnika s presađenim srcem, bubregom ili jetrom bila je slična kao i
nakon peroralne primjene valganciklovira u skladu s algoritmom doziranja prilagođenim bubrežnoj funkciji.
Utjecaj hrane:
Kod primjene valganciklovira u preporučenoj dozi od 900 mg s hranom opažene su više srednje vrijednosti AUC ganciklovira (oko 30%) i više srednje vrijednosti Cmax ganciklovira (oko 14%) nego ako se on primjenjuje natašte. Isto tako, kad se valganciklovir primjenjuje s hranom, smanjuju se interindividualne varijacije u izloženosti gancikloviru. Valganciklovir se u kliničkim ispitivanjima uvijek primjenjivao s hranom. Stoga se preporučuje primjena lijeka Valganciklovir Pliva s hranom (vidjeti dio 4.2.).
Distribucija
Zbog brze pretvorbe valganciklovira u ganciklovir nije opaženo vezivanje valganciklovira za proteine. Volumen distribucije (Vd) ganciklovira u stanju dinamičke ravnoteže nakon intravenske primjene iznosio je 0,680 ± 0,161 l/kg (n=114). Volumen distribucije intravenskog ganciklovira u korelaciji je s tjelesnom masom, pri čemu se vrijednosti volumena distribucije u stanju dinamičke ravnoteže kreću u rasponu od 0,54 do 0,87 l/kg. Ganciklovir prodire u cerebrospinalnu tekućinu. Vezivanje ganciklovira za proteine plazme iznosilo je 1 – 2% pri koncentracijama od 0,5 do 51 μg/ml.
Biotransformacija
Valganciklovir se brzo i u velikoj mjeri metabolizira u ganciklovir; nisu otkriveni drugi metaboliti. Sam ganciklovir ne metabolizira se u značajnoj mjeri.
Eliminacija
Nakon peroralne primjene valganciklovira lijek se brzo hidrolizira u ganciklovir. Ganciklovir se eliminira iz sistemske cirkulacije glomerularnom filtracijom i aktivnom tubularnom sekrecijom. U bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom više od 90% intravenski primijenjenog ganciklovira pronađeno je u nemetaboliziranom obliku u mokraći unutar 24 sata. Nakon primjene valganciklovira u bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom plazmatske koncentracije ganciklovira se nakon postizanja vršne vrijednosti smanjuju uz poluvijek eliminacije u rasponu od 0,4 do 2,0 sata.
Farmakokinetika u posebnim kliničkim situacijama
Pedijatrijska populacija
U kliničkom ispitivanju faze II, u kojemu su se ispitivale farmakokinetika i sigurnost primjene u djece s presatkom solidnog organa (u dobi od 4 mjeseca do 16 godina, n=63), valganciklovir se davao jednom dnevno u trajanju do 100 dana. Farmakokinetički parametri bili su podjednaki za sve vrste organa i za sve dobne skupine i usporedivi s onima u odraslih bolesnika. Bioraspoloživost lijeka prema modelu populacijske farmakokinetike iznosila je oko 60%. Na klirens su povoljno utjecale i tjelesna površina i bubrežna funkcija.
U ispitivanju faze I, u kojem su se ispitivale farmakokinetika i sigurnost lijeka u pedijatrijskih bolesnika sa srčanim presatkom (u dobi od 3 tjedna do 125 dana, n=14), valganciklovir se primjenjivao jedanput na dan tijekom dva dana ispitivanja. Populacijskom farmakokinetikom procijenjeno je da je srednja bioraspoloživost iznosila 64%.
Usporedba rezultata iz tih dvaju ispitivanja i farmakokinetičkih rezultata u odrasloj populaciji pokazuje da je raspon vrijednosti AUC0-24h bio veoma sličan u svim dobnim skupinama, uključujući odrasle bolesnike.
H A L M E D
14 - 04 - 2020
O D O B R E N OSrednje vrijednosti AUC0-24h i Cmax također su bile slične u svim pedijatrijskim dobnim skupinama mlađima od 12 godina, no primijećen je trend smanjenja srednjih vrijednosti AUC0-24h i Cmax u svim pedijatrijskim dobnim skupinama, koji je, čini se, bio u korelaciji s povećanjem dobi. Taj je trend bio izraženiji kod srednjih vrijednosti klirensa i poluvijeka eliminacije (t1/2); međutim, ta je pojava očekivana jer na klirens
16
utječu promjene tjelesne mase, visine i bubrežne funkcije povezane s rastom bolesnika, na što ukazuju populacijski farmakokinetički modeli.
U sljedećoj je tablici sažeto prikazan raspon vrijednosti AUC0-24h ganciklovira iz spomenutih dvaju ispitivanja procijenjen na temelju modela, kao i srednje i standardne vrijednosti devijacije za AUC0-24h, Cmax, klirens i t1/2, u relevantnim pedijatrijskim dobnim skupinama u usporedbi s vrijednostima u odraslih bolesnika:
| Farmakokinetički parametar | Odrasli* | Djeca | |||
| ≥ 18 godina | < 4 mjeseca | 4 mjeseca - ≤ | > 2 - < 12 | ≥ 12 godina | |
| (n=160) | (n = 14) | 2 godine | godina | (n=25) | |
| (n=17) | (n=21) | ||||
| AUC0-24h (μg·h/mL) | 46,3 ± 15,2 | 68,1 ± 19,8 | 64,3 ± 29,2 | 59,2 ± 15,1 | 50,3 ± 15,0 |
| raspon AUC0-24h | 15,4 – 116,1 | 34 – 124 | 34 – 152 | 36 – 108 | 22 – 93 |
| Cmax (μg/mL) | 5,3 ± 1,5 | 10,5 ± 3,36 | 10,3 ± 3,3 | 9,4 ± 2,7 | 8,0 ± 2,4 |
| klirens (L/h) | 12,7 ± 4,5 | 1,25 ± 0,473 | 2,5 ± 2,4 | 4,5 ± 2,9 | 6,4 ± 2,9 |
| t1/2 (h) | 6,5 ± 1,4 | 1,97 ± 0,185 | 3,1 ±1,4 | 4,1 ± 1,3 | 5,5 ± 1,1 |
* izvadak iz izvješća o kliničkom ispitivanju PV 16000
Doza valganciklovira koja se primjenjivala jedanput dnevno u oba prethodno opisana ispitivanja određena je na temelju tjelesne površine (BSA, od engl. body surface area) i klirensa kreatinina (Clcr) dobivenoga modificiranom Schwartzovom formulom, a izračunata je uz pomoć algoritma doziranja koji je prikazan u dijelu 4.2.
Farmakokinetika ganciklovira nakon primjene valganciklovira ispitana je i u dvama ispitivanjima u novorođenčadi i dojenčadi sa simptomatskom prirođenom CMV bolešću. U prvome su ispitivanju
24 novorođena djeteta u dobi od 8 do 34 dana primala ganciklovir u intravenskoj dozi od 6 mg/kg dvaput dnevno. Bolesnici su zatim primali valganciklovir peroralno, a doza valganciklovir praška za oralnu otopinu kretala se između 14 mg/kg i 20 mg/kg dvaput dnevno; liječenje je ukupno trajalo 6 tjedana. Pri dozi od 16 mg/kg dvaput dnevno valganciklovir praška za oralnu otopinu u novorođenčadi je postignuta ekspozicija gancikloviru slična onoj kod primjene intravenskog ganciklovira u dozi od 6 mg/kg dvaput dnevno, odnosno slična ekspoziciji koja se postiže djelotvornom intravenskom dozom za odrasle od 5 mg/kg.
U drugome je ispitivanju 109 novorođenčadi u dobi od 2 do 30 dana primalo valganciklovir u obliku praška za oralnu otopinu u dozi od 16 mg/kg dvaput na dan tijekom 6 tjedana, a kasnije je 96 od 109 bolesnika uključenih u ispitivanje randomizirano za nastavak liječenja valganciklovirom ili za primanje placeba tijekom 6 mjeseci. Međutim, srednji AUC0-12h bio je niži u usporedbi sa srednjim vrijednostima AUC0-12h iz prvoga ispitivanja. U sljedećoj su tablici prikazane srednje vrijednosti AUC-a, Cmax i t½, uključujući standardne devijacije, u usporedbi s vrijednostima u odraslih bolesnika:
| Farmakokinetički parametar | Odrasli | Djeca (novorođenčad i dojenčad) | |||
| 5 mg/kg GAN Jednokratna doza (n=8) | 6 mg/kg GAN Dvaput na dan (n=19) | 16 mg/kg VAL Dvaput na dan (n=19) | 16 mg/kg VAL dvaput na dan (n = 100) | ||
| AUC0-∞ (mg·h/l) | 25,4 ± 4,32 | - | - | - | |
| AUC12h (mg·h/l) | - | 38,2 5 ± 42,7 | 30,1 ± 15,1 | 20,85 ± 5,40 | |
| Cmax (μg/ml) | 9,03 ± 1,26 | 12,9 ± 21,5 | 5,44 ± 4,04 | - | |
| 17 | H A L M E D14 - 04 - 2020O D O B R E N O | ||||
| t1/2 (h) | 3,32 ± 0,47 | 2,52 ± 0,55 | 2,98 ± 1,26 | 2,98 ± 1,12 |
GAN = ganciklovir, i.v.
VAL = valganciklovir, peroralno
Ovi su podaci nedovoljni za bilo kakav zaključak o djelotvornosti lijeka odnosno za donošenje preporuka o doziranju lijeka u djece s prirođenom CMV infekcijom.
Stariji bolesnici
Nisu provedena ispitivanja farmakokinetike valganciklovira ili ganciklovira u odraslih osoba starijih od 65 godina (vidjeti dio 4.2).
Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega
Farmakokinetika ganciklovira nakon jednokratne peroralne doze valganciklovira od 900 mg ocjenjivala se u 24 inače zdrave osobe s oštećenom bubrežnom funkcijom.
Farmakokinetički parametri ganciklovira nakon jednokratne peroralne doze tableta valganciklovira od 900 mg u bolesnika s različitim stupnjevima oštećenja bubrežne funkcije:
| Procijenjeni klirens kreatinina (ml/min) | N | Prividni klirens (ml/min)Srednja vrijednost± standardno odstupanje | AUClast (μg∙h/ml) Srednja vrijednost± standardno odstupanje | Poluvijek eliminacije (sati) Srednja vrijednost± standardno odstupanje |
| 51 – 70 | 6 | 249 ± 99 | 49,5 ± 22,4 | 4,85 ± 1,4 |
| 21 – 50 | 6 | 136 ± 64 | 91,9 ± 43,9 | 10,2 ± 4,4 |
| 11 – 20 | 6 | 45 ± 11 | 223 ± 46 | 21,8 ± 5,2 |
| ± 10 | 6 | 12,8 ± 8 | 366 ± 66 | 67,5 ± 34 |
Oštećena funkcija bubrega smanjila je klirens ganciklovira iz valganciklovira uz odgovarajuće produljenje terminalnog poluvijeka eliminacije. Stoga je u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega potrebno prilagoditi dozu (vidjeti dijelove 4.2. i 4.4.).
Bolesnici na hemodijalizi
Za bolesnike na hemodijalizi nije moguće dati preporuku za doziranje Valganciklovir 450 mg filmom obloženih tableta zbog toga što je pojedinačna doza valganciklovira potrebna takvim bolesnicima manja od tablete jačine 450 mg. Stoga se Valganciklovir 450 mg filmom obložene tablete ne smiju primjenjivati u tih bolesnika (vidjeti dijelove 4.2. i 4.4.).
Stabilni bolesnici s jetrenim presatkom
Farmakokinetika ganciklovira iz valganciklovira u stabilnih bolesnika s jetrenim presatkom ocjenjivala se u jednom otvorenom 4-dijelnom ukriženom ispitivanju (N=28). Bioraspoloživost ganciklovira iz valganciklovira nakon jednokratne doze valganciklovira od 900 mg primijenjene s hranom iznosila je približno 60%. U bolesnika s jetrenim presatkom AUC0-24h ganciklovira bio je usporediv s onim koji se postiže nakon intravenske primjene ganciklovira u dozi od 5 mg/kg.
Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre
Sigurnost i djelotvornost valganciklovir filmom obložnih tableta nisu ispitivane u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre. Oštećenje funkcije jetre ne bi trebalo utjecati na farmakokinetiku valganciklovira jer se on izlučuje putem bubrega pa stoga nema ni posebnih preporuka za doziranje.
Bolesnici s cističnom fibrozom
U farmakokinetičkom ispitivanju faze I u bolesnika s plućnim presatkom, od kojih su neki imali cističnu fibrozu (CF), a neki ne, 31 bolesnik (16 s CF-om/15 bez CF-a) je nakon transplantacije primao profilaksu valganciklovirom u dozi od 900 mg/dan. Ispitivanje je pokazalo da cistična fibroza nije statističkiHznaAčajnLo
M E D
utjecala na ukupnu sistemsku izloženost gancikloviru u primatelja plućnih presadaka. Izloženost gancikloviru u primatelja plućnih presadaka bila je usporediva s onom koja se pokazala djelotvornom u prevenciji CMV bolesti u primatelja presadaka drugih solidnih organa.
Farmaceutski podaci - Valganciklovir 450 mg
Jezgra:
celuloza, mikrokristalična, manitol,
magnezijev stearat,
silicijev dioksid, koloidni, bezvodni, krospovidon, vrste A
Film ovojnica:
boja Opadry II 32K54870 pink: hipromeloza 15 cP (E464) laktoza hidrat,
titanijev dioksid (E171), triacetin (E1518),
željezov oksid, crveni (E172)