Bavencio 20 mg/ml koncentrat za otopinu za infuziju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
KS: Lijekovi koji se mogu u nastavku obrade i liječenja u klinici primjenjivati u drugim stacionarnim zdravstvenim ustanovama.
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Bavencio 20 mg/ml
Bavencio je indiciran kao monoterapija za liječenje odraslih bolesnika s metastatskim karcinomom Merkelovih stanica (engl. Merkel cell carcinoma, MCC).
Bavencio je indiciran kao monoterapija u prvoj liniji terapije održavanja u odraslih bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim urotelnim karcinomom u kojih nije došlo do progresije nakon kemoterapije na bazi platine.
Bavencio u kombinaciji s aksitinibom indiciran je kao prva linija liječenja u odraslih bolesnika s uznapredovalim karcinomom bubrežnih stanica (engl. renal cell carcinoma, RCC) (vidjeti dio 5.1).
Liječenje treba započeti i nadzirati liječnik s iskustvom u liječenju karcinoma.
Doziranje
Preporučena doza lijeka Bavencio u monoterapiji je 800 mg primijenjeno intravenski tijekom 60 minuta svaka 2 tjedna.
Lijek Bavencio treba nastaviti primjenjivati prema preporučenom rasporedu sve do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.
Preporučena doza lijeka Bavencio u kombinaciji s aksitinibom je 800 mg primijenjeno intravenski tijekom 60 minuta svaka 2 tjedna uz aksitinib 5 mg dvaput na dan peroralno (u razmaku od 12 sati) s hranom ili bez nje sve do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.
Za informacije o doziranju aksitiniba, vidjeti informacije o lijeku za aksitinib.
Premedikacija
Bolesnici moraju primiti premedikaciju antihistaminikom i paracetamolom prije prve 4 infuzije lijeka Bavencio. Ako četvrta infuzija završi bez reakcija povezanih s infuzijom, premedikaciju prije sljedećih doza treba primjenjivati prema procjeni liječnika.
Prilagodbe liječenja
Ne preporučuje se povisivati ili snižavati dozu. Ovisno o sigurnosti primjene i podnošljivosti u pojedinog bolesnika, može biti potrebno odgoditi primjenu doze ili prekinuti primjenu lijeka; vidjeti tablicu 1.
Detaljne smjernice za zbrinjavanje imunosno posredovanih nuspojava opisane su u dijelu 4.4.
Tablica 1: Smjernice za odgodu ili prekid primjene lijeka Bavencio
| Nuspojava povezana s liječenjem | Težina* | Prilagodba liječenja |
| Reakcije povezane s infuzijom | Reakcija 1. stupnja povezana s infuzijom | Smanjiti brzinu infuzije za 50 % |
| Reakcija 2. stupnja povezana s infuzijom | Odgoditi primjenu do poboljšanja nuspojava na 0. – 1. stupanj; ponovno početi s infuzijom uz 50 % manju brzinu | |
| Reakcija 3. ili 4. stupnja povezana s infuzijom | Trajno prekinuti primjenu | |
| Pneumonitis | Pneumonitis 2. stupnja | Odgoditi primjenu do poboljšanja nuspojava na 0. – 1. stupanj |
| Pneumonitis 3. ili 4. stupnja ili rekurentni pneumonitis 2. stupnja | Trajno prekinuti primjenu | |
|
Hepatitis Za Bavencio u kombinaciji s aksitinibom vidjeti niže |
Aspartat aminotransferaza (AST) ili alanin aminotransferaza (ALT) više od 3 te do 5 puta iznad gornje granice normale (GGN) ili ukupni bilirubin više od 1,5 tedo 3 puta iznad GGN-a | Odgoditi primjenu do poboljšanja nuspojava na 0. – 1. stupanj |
| AST ili ALT više od 5 puta iznad GGN-a ili ukupni bilirubin više od 3 puta iznad GGN-a | Trajno prekinuti primjenu | |
| Kolitis | Kolitis ili proljev 2. ili 3. stupnja | Odgoditi primjenu dopoboljšanja nuspojava na0. – 1. stupanj |
| Kolitis ili proljev 4. stupnja ili rekurentni kolitis 3. stupnja | Trajno prekinuti primjenu | |
| Pankreatitis | Sumnja na pankreatitis | Odgoditi primjenu |
| Potvrđeni pankreatitis | Trajno prekinuti primjenu | |
| Miokarditis | Sumnja na miokarditis | Odgoditi primjenu |
| Potvrđeni miokarditis | Trajno prekinuti primjenu | |
| Endokrinopatije (hipotireoza, hipertireoza, adrenalna insuficijencija, hiperglikemija) | Endokrinopatije 3. ili 4. stupnja | Odgoditi primjenu do poboljšanja nuspojava na 0. – 1. stupanj |
| Nefritis i poremećaj funkcije bubrega | Kreatinin u serumu više od 1,5 te do 6 puta iznad GGN-a | Odgoditi primjenu do poboljšanja nuspojava na 0. – 1. stupanj |
| Kreatinin u serumu više od 6 puta iznad GGN-a | Trajno prekinuti primjenu | |
| Kožne reakcije | Osip 3. stupnja | Odgoditi primjenu do poboljšanja nuspojava na 0. – 1. stupanj |
| Osip 4. stupnja ili recidivirajući osip 3. stupnja ili potvrđen Stevens-Johnsonov sindrom (SJS) ili toksična epidermalna nekroliza (TEN) | Trajno prekinuti primjenu | |
| Druge imunosno posredovane nuspojave (uključujući druge klinički važne imunosno posredovane nuspojave navedene pod naslovom „Druge imunosno posredovane nuspojaveˮ (vidjeti dio 4.4)) |
Za bilo što od sljedećeg:
|
Odgoditi primjenu do poboljšanja nuspojava na 0. – 1. stupanj |
|
Za bilo što od sljedećeg:
|
Trajno prekinuti primjenu | |
| Sindrom preklapanja miokarditisa, miozitisa i miastenije gravisa | Miozitis 2. stupnja, miastenija gravis 2. stupnja, sumnja na miokarditis | Odgoditi primjenu |
| Miozitis 3. stupnja, miastenija gravis 3. stupnja, potvrđen miokarditis | Trajno prekinuti primjenu |
* Toksičnost je stupnjevana prema verziji 4.0 Zajedničkih terminoloških kriterija za štetne događaje Nacionalnog instituta za rak (engl. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0, NCI-CTCAE v4.03)
a U kliničkoj slici preklapaju se dva ili sva tri stanja. Potrebno je uzeti u obzir najteži stupanj prema CTCAE-u u pojedinim događajima kako bi se procijenila preporučena prilagodba liječenja avelumabom.
Prilagodbe liječenja kad se Bavencio primjenjuje u kombinaciji s aksitinibom
Ako su ALT ili AST ≥ 3 puta iznad GGN-a, ali < 5 puta iznad GGN-a ili je ukupni bilirubin ≥ 1,5 puta iznad GGN-a, ali < 3 puta iznad GGN-a, potrebno je obustaviti primjenu i lijeka Bavencio i aksitiniba dok se ove nuspojave ne povuku na 0. – 1. stupanj. Ako se ne povlače (traju dulje od 5 dana), potrebno je razmotriti primjenu kortikosteroidne terapije prednizonom ili ekvivalentnim lijekom s postupnim snižavanjem doze. Nakon oporavka je potrebno razmotriti ponovno uvođenje (rechallenge) lijeka Bavencio ili aksitiniba, ili ponovno uvođenje i lijeka Bavencio i aksitiniba sekvencijski. U slučaju ponovnog uvođenja aksitiniba, treba razmotriti sniženje doze u skladu s informacijama o lijeku za aksitinib.
Ako su ALT ili AST ≥ 5 puta iznad GGN-a ili > 3 puta iznad GGN-a s ukupnim bilirubinom koji je istovremeno ≥ 2 puta iznad GGN-a ili ako je ukupni bilirubin ≥ 3 puta iznad GGN-a, primjenu oba lijeka, i Bavencio i aksitiniba, potrebno je trajno prekinuti i razmotriti primjenu kortikosteroidne terapije.
Savjet o prilagodbi doze aksitiniba kod primjene s lijekom Bavencio
Kad se Bavencio primjenjuje u kombinaciji s aksitinibom, o preporukama vezanim uz prilagodbu doze za aksitinib potrebno je pročitati u informacijama o lijeku za aksitinib.
Posebne populacije
Starije osobe
U starijih bolesnika (≥ 65 godina) nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
U bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 5.2). Nema dovoljno podataka o bolesnicima s teškim oštećenjem funkcije bubrega da bi se mogle dati preporuke za doziranje.
Oštećenje funkcije jetre
U bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 5.2). Nema dovoljno podataka o bolesnicima s umjerenim ili teškim oštećenjem jetre da bi se mogle dati preporuke za doziranje.
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lijeka Bavencio u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu ustanovljene. Trenutno dostupni podaci za Bavencio opisani su u dijelu 5.1 međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.
Način primjene
Bavencio je samo za intravensku infuziju. Ne smije se primijeniti kao brza intravenska ili bolus injekcija.
Bavencio se mora razrijediti otopinom natrijevog klorida za infuziju od 9 mg/ml (0,9 %) ili otopinom natrijevog klorida za infuziju od 4,5 mg/ml (0,45 %) natrijevim kloridom. Primjenjuje se tijekom 60 minuta kao intravenska infuzija kroz sterilni, nepirogeni filtar s niskom sposobnošću vezanja proteina, veličine pora 0,2 mikrometra, koji je ugrađen (in-line) ili pričvršćen (add-on) na liniju.
Za upute o pripremi i primjeni lijeka vidjeti dio 6.6.
Sljedivost
Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je
jasno evidentirati.
Reakcije povezane s infuzijom
U bolesnika koji primaju avelumab zabilježene su reakcije povezane s infuzijom, koje mogu biti teške
(vidjeti dio 4.8).
Bolesnike je potrebno pratiti radi moguće pojave znakova i simptoma reakcija povezanih s infuzijom uključujući pireksiju, zimicu, navalu crvenila, hipotenziju, dispneju, piskanje pri disanju, bol u leđima, bol u abdomenu i urtikariju.
U slučaju reakcija 3. ili 4. stupnja povezanih s infuzijom, potrebno je zaustaviti infuziju i trajno
prekinuti primjenu avelumaba (vidjeti dio 4.2).
Kod reakcija 1. stupnja povezanih s infuzijom, brzinu trenutno primjenjivane infuzije potrebno je smanjiti za 50 %. U bolesnika s reakcijama 2. stupnja povezanih s infuzijom, infuziju je potrebno privremeno prekinuti do poboljšanja reakcije na 1. stupanj ili njezina povlačenja, a zatim ponovno započeti s infuzijom uz 50 % manju brzinu infuzije (vidjeti dio 4.2).
U slučaju ponovne pojave reakcije 1. ili 2. stupnja povezane s infuzijom, bolesnik može nastaviti primati avelumab uz strogo praćenje, nakon odgovarajuće prilagodbe brzine infuzije i premedikacije paracetamolom i antihistaminikom (vidjeti dio 4.2).
U bolesnika liječenih avelumabom kao monoterapijom, 24,6 % (513/2082) bolesnika imalo je reakcije povezane s infuzijom. Od njih je 97,7 % (501/513) imalo prvu reakciju povezanu s infuzijom tijekom prve 4 infuzije, od čega je njih 2,7 % (14/513) bilo ≥ 3. stupnja. U preostalih su 2,3 % (12/513) bolesnika reakcije povezane s infuzijom nastupile poslije prve 4 infuzije, a 91,7 % (11/12) ih je bilo 1. ili 2. stupnja.
Imunosno posredovane nuspojave
Imunosno posredovane nuspojave, koje mogu biti teške ili imati smrtni ishod, u bolesnika liječenih avelumabom mogu istodobno zahvatiti jedan ili više organskih sustava ili tkiva. Potrebno je odmah započeti s medicinskim zbrinjavanjem i po potrebi potražiti specijalistički savjet (vidjeti dio 4.2) kako bi se smanjio povezani morbiditet i rizik smrtnosti.
Iako se imunosno posredovane nuspojave obično javljaju tijekom liječenja, simptomi se mogu manifestirati i nakon prestanka liječenja.
Rano prepoznavanje i zbrinjavanje imunosno posredovanih nuspojava ključni su za osiguravanje sigurne primjene avelumaba. Bolesnike je potrebno pratiti radi moguće pojave znakova i simptoma imunosno posredovanih nuspojava.
Većina imunosno posredovanih nuspojava avelumaba bila je reverzibilna i zbrinuta privremenim ili trajnim prekidom primjene avelumaba, primjenom kortikosteroida i/ili potpornom skrbi.
Kod sumnje na imunosno posredovane nuspojave potrebno je provesti odgovarajuću procjenu da se potvrdi etiologija ili isključe drugi uzroci. Na temelju težine nuspojave, primjenu avelumaba treba privremeno obustaviti i primijeniti kortikosteroide. Ako se za liječenje nuspojave primjenjuju kortikosteroidi, nakon poboljšanja treba započeti s postupnim snižavanjem doze tijekom najmanje 1 mjeseca.
U bolesnika u kojih se imunosno posredovane nuspojave ne mogu kontrolirati primjenom
kortikosteroida može se razmotriti primjena drugih sistemskih imunosupresiva.
Podaci iz opservacijskih ispitivanja upućuju na mogućnost povećanog rizika od imunosno posredovanih nuspojava nakon terapije inhibitorom kontrolnih točaka imunosnog sustava u bolesnika koji imaju otprije postojeću autoimunu bolest u usporedbi s rizikom u bolesnika koji nemaju autoimunu bolest. Osim toga, razbuktavanja podležeće autoimune bolesti bila su česta, ali većinom blaga i mogla su se kontrolirati.
Imunosno posredovan pneumonitis
U bolesnika liječenih avelumabom javljao se imunosno posredovan pneumonitis. U bolesnika koji su
primali avelumab zabilježen je jedan smrtni slučaj (vidjeti dio 4.8).
Bolesnike je potrebno pratiti radi moguće pojave znakova i simptoma imunosno posredovanog pneumonitisa te je potrebno isključiti druge uzroke osim imunosno posredovanog pneumonitisa. Sumnju na pneumonitis treba potvrditi rendgenskom snimkom.
Kod događaja ≥ 2. stupnja potrebno je primijeniti kortikosteroide (početnu dozu prednizona od 1 do 2 mg/kg tjelesne težine na dan ili ekvivalentni lijek te nakon toga postupno snižavanje doze kortikosteroida).
Kod imunosno posredovanog pneumonitisa 2. stupnja potrebno je privremeno obustaviti primjenu
avelumaba do njegovog povlačenja, a trajno prekinuti kod imunosno posredovanog pneumonitisa 3. ili
4. stupnja ili rekurentnog imunosno posredovanog pneumonitisa 2. stupnja (vidjeti dio 4.2).
Imunosno posredovan hepatitis
U bolesnika liječenih avelumabom javljao se imunosno posredovan hepatitis. U bolesnika koji su primali avelumab zabilježena su dva smrtna slučaja (vidjeti dio 4.8).
Bolesnike je potrebno pratiti radi mogućih promjena u funkciji jetre i simptoma imunosno posredovanog hepatitisa te je potrebno isključiti druge uzroke osim imunosno posredovanog hepatitisa.
Kod događaja ≥ 2. stupnja potrebno je primijeniti kortikosteroide (početnu dozu prednizona od 1 do 2 mg/kg tjelesne težine na dan ili ekvivalentni lijek te nakon toga postupno snižavanje doze kortikosteroida).
Kod imunosno posredovanog hepatitisa 2. stupnja potrebno je privremeno obustaviti primjenu
avelumaba do njegovog povlačenja, a trajno prekinuti kod imunosno posredovanog hepatitisa 3. ili
4. stupnja (vidjeti dio 4.2).
Imunosno posredovan kolitis
U bolesnika koji primaju avelumab zabilježen je imunosno posredovan kolitis (vidjeti dio 4.8).
Bolesnike je potrebno pratiti radi moguće pojave znakova i simptoma imunosno posredovanog kolitisa te je potrebno isključiti druge uzroke osim imunosno posredovanog kolitisa. Kod događaja ≥ 2. stupnja potrebno je primijeniti kortikosteroide (početnu dozu prednizona od 1 do 2 mg/kg tjelesne težine na dan ili ekvivalentni lijek te nakon toga postupno snižavati dozu kortikosteroida).
Kod imunosno posredovanog kolitisa 2. ili 3. stupnja potrebno je privremeno obustaviti primjenu avelumaba do njegova povlačenja, a trajno prekinuti kod imunosno posredovanog kolitisa 4. stupnja ili rekurentnog imunosno posredovanog kolitisa 3. stupnja (vidjeti dio 4.2).
Imunosno posredovan pankreatitis
U bolesnika koji primaju avelumab zabilježen je imunosno posredovan pankreatitis. U bolesnika koji su primali avelumab u kombinaciji s aksitinibom zabilježena su dva smrtna slučaja (vidjeti dio 4.8).
Bolesnike je potrebno pratiti radi moguće pojave znakova i simptoma imunosno posredovanog pankreatitisa. U simptomatskih bolesnika treba zatražiti savjet gastroenterologa i provesti laboratorijske pretrage (uključujući slikovne pretrage) kako bi se provođenje odgovarajućih mjera započelo u ranoj fazi. Kod imunosno posredovanog pankreatitisa potrebno je primijeniti kortikosteroide (početnu dozu prednizona od 1 do 2 mg/kg tjelesne težine na dan ili ekvivalentni lijek te nakon toga postupno snižavati dozu kortikosteroida).
Kod sumnje na imunosno posredovan pankreatitis potrebno je privremeno obustaviti primjenu avelumaba. Ako se imunosno posredovan pankreatitis potvrdi, primjenu avelumaba potrebno je trajno prekinuti (vidjeti dio 4.2).
Imunosno posredovan miokarditis
U bolesnika koji primaju avelumab zabilježen je imunosno posredovan miokarditis. U bolesnika koji su primali avelumab u kombinaciji s aksitinibom zabilježena su dva smrtna slučaja (vidjeti dio 4.8).
Bolesnike je potrebno pratiti radi moguće pojave znakova i simptoma imunosno posredovanog miokarditisa. U simptomatskih bolesnika treba zatražiti savjet kardiologa i provesti laboratorijske pretrage kako bi se provođenje odgovarajućih mjera započelo u ranoj fazi. Kod imunosno posredovanog miokarditisa potrebno je primijeniti kortikosteroide (početnu dozu prednizona od 1 do 2 mg/kg tjelesne težine na dan ili ekvivalentni lijek te nakon toga postupno snižavati dozu kortikosteroida). Ako unutar 24 sata od početka terapije kortikosteroidima ne nastupi poboljšanje, potrebno je razmotriti dodatnu imunosupresiju (npr. mikofenolatom, infliksimabom, antitimocitnim globulinom).
Kod sumnje na imunosno posredovan miokarditis potrebno je privremeno obustaviti primjenu avelumaba. Ako se imunosno posredovan miokarditis potvrdi, primjenu avelumaba potrebno je trajno prekinuti (vidjeti dio 4.2).
Imunosno posredovane endokrinopatije
U bolesnika koji primaju avelumab zabilježeni su imunosno posredovani poremećaji štitne žlijezde, imunosno posredovana adrenalna insuficijencija i šećerna bolest tipa 1 (vidjeti dio 4.8). Bolesnike je potrebno pratiti radi moguće pojave kliničkih znakova i simptoma endokrinopatija. Kod endokrinopatija 3. ili 4. stupnja potrebno je privremeno obustaviti primjenu avelumaba do njihovog povlačenja (vidjeti dio 4.2).
Poremećaji štitne žlijezde (hipotireoza/hipertireoza)
Poremećaji štitne žlijezde mogu nastati bilo kada tijekom liječenja (vidjeti dio 4.8).
Bolesnike je potrebno pratiti radi mogućih promjena u funkciji štitne žlijezde (na početku liječenja, povremeno tijekom liječenja te prema indikaciji na temelju kliničke procjene) te zbog mogućih kliničkih znakova i simptoma poremećaja štitne žlijezde. Hipotireozu treba zbrinuti nadomjesnom terapijom, a hipertireozu antitiroidnim lijekom, po potrebi.
Primjenu avelumaba treba privremeno obustaviti kod poremećaja štitne žlijezde 3. ili 4. stupnja (vidjeti dio 4.2).
Adrenalna insuficijencija
Bolesnike je potrebno pratiti radi moguće pojave znakova i simptoma adrenalne insuficijencije tijekom
i nakon liječenja. Kod adrenalne insuficijencije ≥ 3. stupnja treba primijeniti kortikosteroide
(1 do 2 mg/kg tjelesne težine na dan prednizona intravenski ili peroralni ekvivalent) i potom postupno
snižavati dozu sve dok se ne dosegne doza od 10 mg/dan ili niža.
Primjenu avelumaba treba privremeno obustaviti kod simptomatske adrenalne insuficijencije 3. ili
4. stupnja (vidjeti dio 4.2).
Šećerna bolest tipa 1
Avelumab može uzrokovati šećernu bolest tipa 1, uključujući dijabetičku ketoacidozu (vidjeti dio 4.8).
Bolesnike je potrebno pratiti radi moguće pojave hiperglikemije ili drugih znakova i simptoma šećerne bolesti. Kod šećerne bolesti tipa 1 započnite liječenje inzulinom. U bolesnika s hiperglikemijom
≥ 3. stupnja treba privremeno obustaviti primjenu avelumaba i primijeniti antihiperglikemike. Liječenje avelumabom treba nastaviti kad se postigne metabolička kontrola pomoću nadomjesne terapije inzulinom.
Imunosno posredovan nefritis i poremećaj funkcije bubrega
Avelumab može uzrokovati imunosno posredovan nefritis (vidjeti dio 4.8).
Bolesnike je potrebno pratiti radi mogućeg povišenja kreatinina u serumu prije i povremeno tijekom liječenja. Kod nefritisa ≥ 2. stupnja potrebno je primijeniti kortikosteroide (početnu dozu prednizona od 1 do 2 mg/kg tjelesne težine na dan ili ekvivalentni lijek te potom postupno snižavanje doze kortikosteroida). Kod nefritisa 2. ili 3. stupnja treba privremeno obustaviti primjenu avelumaba do njegovog povlačenja na 1. stupanj ili lakši, a trajno prekinuti njegovu primjenu kod nefritisa
4. stupnja.
Druge imunosno posredovane nuspojave
Druge klinički važne imunosno posredovane nuspojave zabilježene u kliničkim ispitivanjima ili tijekom primjene avelumaba u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet bile su: miozitis, hipopituitarizam, uveitis, miastenija gravis, miastenični sindrom, sindrom preklapanja miokarditisa, miozitisa i miastenije gravis, neinfektivni cistitis, sarkoidoza, Guillain-Barréov sindrom, sklerozirajući kolangitis, artritis, reumatska polimialgija, Sjögrenov sindrom i gastritis (vidjeti dio 4.8).
Kod sumnje na imunosno posredovane nuspojave mora se provesti odgovarajuća procjena radi potvrde etiologije ili isključenja drugih uzroka. Na temelju težine nuspojave, avelumab treba privremeno obustaviti i primijeniti kortikosteroide. S primjenom avelumaba može se nastaviti kad se imunosno posredovana nuspojava nakon snižavanja doze kortikosteroida vrati na 1. stupanj ili niže. Primjenu avelumaba potrebno je trajno prekinuti kod svake imunosno posredovane nuspojave 3. stupnja koja se ponavlja te kod imunosno posredovane nuspojave 4. stupnja (vidjeti dio 4.2).
Kod primjene avelumaba zabilježeni su slučajevi sindroma preklapanja miokarditisa, miozitisa i miastenije gravis (u kliničkoj slici preklapaju se dva ili sva tri stanja), od kojih su neki imali smrtni ishod. Rano prepoznavanje i agresivno zbrinjavanje ključni su za smanjenje povezanog morbiditeta i rizika smrtnosti (vidjeti dio 4.2).
Hepatotoksičnost (u kombinaciji s aksitinibom)
U bolesnika liječenih avelumabom u kombinaciji s aksitinibom došlo je do razvoja hepatotoksičnosti s učestalošću povišenja vrijednosti ALT-a i AST-a 3. i 4. stupnja većom od očekivane u usporedbi s primjenom avelumaba u monoterapiji (vidjeti dio 4.8).
Bolesnike je na promjene funkcije jetre i simptome potrebno pratiti češće nego pri primjeni avelumaba
u monoterapiji.
Primjenu avelumaba kod hepatotoksičnosti 2. stupnja treba privremeno obustaviti do njezina povlačenja te trajno prekinuti kod hepatotoksičnosti 3. i 4. stupnja. U slučaju događaja ≥ 2. stupnja treba razmotriti primjenu kortikosteroida (vidjeti dio 4.2).
Bolesnici isključeni iz kliničkih ispitivanja
Bolesnici sa sljedećim stanjima bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja: aktivne metastaze u središnjem živčanom sustavu (SŽS), aktivna autoimuna bolest ili autoimuna bolest u anamnezi, druge zloćudne bolesti u anamnezi u prethodnih 5 godina, transplantiran organ, stanja koja zahtijevaju terapijsku imunosupresiju, aktivna infekcija HIV-om te hepatitis B ili C.
Avelumab je potrebno primjenjivati uz oprez u tih populacija, nakon pažljivog razmatranja mogućeg
omjera koristi i rizika za svakog bolesnika pojedinačno. Sadržaj natrija
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi od 200 mg, tj. zanemarive količine natrija. Bavencio se mora razrijediti otopinom natrijevog klorida za infuziju od 9 mg/ml (0,9 %) ili otopinom natrijevog klorida za infuziju od 4,5 mg/ml (0,45 %). To je potrebno uzeti u obzir kod bolesnika na dijeti s kontroliranim unosom natrija (vidjeti dio 6.6).
Sadržaj polisorbata
Ovaj lijek sadrži 5 mg polisorbata 20 u jednoj bočici. Polisorbati mogu uzrokovati alergijske reakcije. O tome treba voditi računa kad se bolesnike liječi lijekom Bavencio.
Kartica za bolesnika
Liječnik koji propisuje Bavencio mora razgovarati s bolesnikom o rizicima liječenja tim lijekom.
Bolesnik će dobiti karticu za bolesnika, na kojoj piše da je mora uvijek nositi sa sobom.
Nisu provedena ispitivanja interakcija s avelumabom.
Avelumab se primarno metabolizira kataboličkim putevima pa se stoga ne očekuje ulazak avelumaba u farmakokinetičke interakcije s drugim lijekovima.
Žene reproduktivne dobi / kontracepcija
Ženama reproduktivne dobi treba savjetovati da izbjegavaju trudnoću dok primaju avelumab te da koriste učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja avelumabom i najmanje 1 mjesec nakon zadnje doze avelumaba.
Trudnoća
Nema podataka ili su podaci o primjeni avelumaba u trudnica ograničeni.
Nisu provedena reproduktivna ispitivanja avelumaba na životinjama. Međutim, na mišjem modelu trudnoće pokazalo se da blokada PD-L1 signalizacije ometa toleranciju prema fetusu i rezultira povećanim gubitkom fetusa (vidjeti dio 5.3). Ovi rezultati, na temelju mehanizma djelovanja avelumaba, ukazuju na mogući rizik od štetnog djelovanja na fetus ako se avelumab primjenjuje tijekom trudnoće, uključujući povećanje stope pobačaja ili mrtvorođenosti.
Poznato je da ljudski IgG1 imunoglobulini prelaze placentalnu barijeru. Stoga se avelumab može prenijeti s majke na fetus u razvoju. Ne preporučuje se primjenjivati avelumab tijekom trudnoće osim ako kliničko stanje žene ne zahtijeva liječenje avelumabom.
Dojenje
Nije poznato izlučuje li se avelumab u majčino mlijeko. Budući da je poznato da se protutijela mogu izlučivati u majčino mlijeko, ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče.
Dojiljama treba savjetovati da ne doje tijekom liječenja i najmanje 1 mjesec nakon zadnje doze zbog
mogućih ozbiljnih nuspojava u dojenčadi.
Plodnost
Učinak avelumaba na mušku i žensku plodnost nije poznat.
Iako nisu provedena ispitivanja kojima bi se procijenio učinak avelumaba na plodnost, nije bilo primjetnih učinaka na reproduktivne organe ženki majmuna na temelju 1-mjesečnog i 3-mjesečnog ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza (vidjeti dio 5.3).
Avelumab zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Nakon primjene avelumaba zabilježen je umor (vidjeti dio 4.8). Bolesnicima treba savjetovati da budu oprezni pri upravljaju vozilima ili radu sa strojevima sve dok ne budu sigurni da avelumab nema štetan utjecaj na njih.
Sažetak sigurnosnog profila
Avelumab je povezan s imunosno posredovanim nuspojavama. Većina ih se, uključujući teške reakcije, povuče nakon uvođenja odgovarajuće medikamentozne terapije ili obustave primjene avelumaba (vidjeti „Opis odabranih nuspojava” niže).
Najčešće nuspojave avelumaba bile su umor (30,0 %), mučnina (23,6 %), proljev (18,5 %), konstipacija (18,1 %), smanjen apetit (17,6 %), reakcije povezane s infuzijom (15,9 %), povraćanje (15,6 %) i smanjenje tjelesne težine (14,5 %).
Najčešće nuspojave ≥ 3. stupnja bile su anemija (5,6 %), hipertenzija (3,9 %), hiponatrijemija (3,6 %), dispneja (3,5 %) i bol u abdomenu (2,6 %). Ozbiljne nuspojave bile su imunosno posredovane nuspojave i reakcije povezane s infuzijom (vidjeti dio 4.4).
Tablični popis nuspojava
Sigurnost primjene avelumaba kao monoterapije procijenjena je u 2082 bolesnika sa solidnim tumorima, uključujući metastatski karcinom Merkelovih stanica ili lokalno uznapredovali ili metastatski urotelni karcinom, koji su u kliničkim ispitivanjima primali avelumab u dozi od 10 mg/kg svaka 2 tjedna, ili iz prijava o primjeni avelumaba nakon stavljanja lijeka u promet (vidjeti tablicu 2).
Te su reakcije prikazane prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. Učestalosti se definiraju kao: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane slijedom prema sve manjoj ozbiljnosti.
Tablica 2: Nuspojave u bolesnika liječenih avelumabom u monoterapiji
| Učestalost | Nuspojave |
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | |
| Vrlo često | anemija |
| Često | limfopenija, trombocitopenija |
| Manje često | eozinofilija§ |
| Nepoznato | neutropenija* |
| Poremećaji imunosnog sustava | |
| Vrlo često | reakcija povezana s infuzijom# |
| Manje često | preosjetljivost, preosjetljivost na lijek |
| Rijetko | anafilaktička reakcija, preosjetljivost tipa I, sarkoidoza* |
| Učestalost | Nuspojave |
| Endokrini poremećaji | |
| Često | hipotireoza*, hipertireoza* |
| Manje često | adrenalna insuficijencija*, autoimuni tireoiditis*, tireoiditis*, autoimuna hipotireoza* |
| Rijetko | akutna adrenokortikalna insuficijencija*, hipopituitarizam* |
| Poremećaji metabolizma i prehrane | |
| Vrlo često | smanjen apetit |
| Često | hiponatrijemija |
| Manje često | hiperglikemija* |
| Rijetko | šećerna bolest*, šećerna bolest tipa 1* |
| Poremećaji živčanog sustava | |
| Često | glavobolja, omaglica, periferna neuropatija |
| Manje često | miastenija gravis*,†,ϕ, miastenični sindrom*,†,ϕ |
| Rijetko | Guillain-Barréov sindrom*, Miller Fisherov sindrom* |
| Poremećaji oka | |
| Rijetko | uveitis* |
| Srčani poremećaji | |
| Rijetko | miokarditis*,ϕ |
| Krvožilni poremećaji | |
| Često | hipertenzija |
| Manje često | hipotenzija, navale crvenila |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | |
| Vrlo često | kašalj, dispneja |
| Često | pneumonitis* |
| Rijetko | intersticijska bolest pluća* |
| Poremećaji probavnog sustava | |
| Vrlo često | mučnina, proljev, konstipacija, povraćanje, bol u abdomenu |
| Često | suha usta |
| Manje često | ileus, kolitis* |
| Rijetko | pankreatitis*, autoimuni kolitis*, enterokolitis*, autoimuni pankreatitis*, enteritis*, proktitis* |
| Nepoznato | gastritis* |
| Poremećaji jetre i žuči | |
| Manje često | autoimuni hepatitis* |
| Rijetko | akutno zatajenje jetre*, zatajenje jetre*, hepatitis*, hepatotoksičnost* |
| Nepoznato | sklerozirajući kolangitis* |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | |
| Često | pruritus*, osip*, suha koža, makulopapulozni osip* |
| Manje često | ekcem, dermatitis, pruritični osip*, psorijaza*, eritem*, eritematozni osip*, generalizirani osip*, makulozni osip*, papulozni osip* |
| Rijetko | multiformni eritem*, purpura*, vitiligo*, generalizirani pruritus*, eksfolijativni dermatitis*, pemfigoid*, psorijaziformni dermatitis*, izbijanje kožnih promjena uzrokovano lijekom*, lichen planus* |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | |
| Vrlo često | bol u leđima, artralgija |
| Često | mialgija |
| Manje često | miozitis*,ϕ, reumatoidni artritis* |
| Rijetko | artritis*, poliartritis*, oligoartritis*, Sjögrenov sindrom* |
| Nepoznato | reumatska polimialgija* |
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava | |
| Manje često | zatajenje bubrega*, nefritis* |
| Rijetko | tubulointersticijski nefritis*, neinfektivni cistitis* |
| Učestalost | Nuspojave |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | |
| Vrlo često | umor, pireksija, periferni edem |
| Često | astenija, zimica, bolest nalik gripi |
| Rijetko | sindrom sistemskog upalnog odgovora* |
| Pretrage | |
| Vrlo često | smanjena tjelesna težina |
| Često | povišen kreatinin u krvi, povišena alkalna fosfataza u krvi, povišena lipaza,povišena gama-glutamil transferaza, povišena amilaza |
| Manje često | povišena alanin aminotransferaza (ALT)*, povišena aspartat aminotransferaza (AST)*, povišena kreatin fosfokinaza u krvi* |
| Rijetko | povišene transaminaze*, snižen slobodni tiroksin*, povišen tireotropin u krvi* |
* Imunosno posredovana nuspojava na temelju medicinskog pregleda
§ Reakcija opažena samo u ispitivanju EMR100070-003 (dio B) nakon prestanka prikupljanja podataka za
objedinjenu analizu, otkuda je procijenjena učestalost
# Uključujući sindrom oslobađanja citokina čija je učestalost manje često
† Nuspojave s procijenjenom pojavom u 4000 bolesnika izloženih monoterapiji avelumabom koje nisu bile uključene u objedinjenu analizu
ϕ Mogu se javiti istodobno (vidjeti dio 4.4).
Karcinom bubrežnih stanica
Sažetak sigurnosnog profila
Sigurnost primjene avelumaba u kombinaciji s aksitinibom procijenjena je u 489 bolesnika s uznapredovalim karcinomom bubrežnih stanica, koji su u dva klinička ispitivanja primali 10 mg/kg avelumaba svaka 2 tjedna i 5 mg aksitiniba peroralno dvaput na dan.
U toj populaciji bolesnika najčešće nuspojave bile su proljev (62,8 %), hipertenzija (49,3 %), umor (42,9 %), mučnina (33,5 %), disfonija (32,7 %), smanjeni apetit (26,0 %), hipotireoza (25,2 %), kašalj
(23,7 %), glavobolja (21,3 %), dispneja (20,9 %) i artralgija (20,9 %).
Tablični popis nuspojava
Nuspojave zabilježene u 489 bolesnika s uznapredovalim karcinomom bubrežnih stanica liječenih avelumabom u kombinaciji s aksitinibom u dva klinička ispitivanja ili iz prijava o primjeni avelumaba nakon stavljanja lijeka u promet prikazane su u tablici 3.
Te su reakcije prikazane prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. Učestalosti se definiraju kao: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane slijedom prema sve manjoj ozbiljnosti.
Tablica 3: Nuspojave u bolesnika liječenih avelumabom u kombinaciji s aksitinibom
| Učestalost | Nuspojave |
| Infekcije i infestacije | |
| Manje često | pustulozni osip* |
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | |
| Često | anemija, trombocitopenija |
| Manje često | limfopenija, eozinofilija |
| Nepoznato | neutropenija* |
| Poremećaji imunosnog sustava | |
| Vrlo često | reakcija povezana s infuzijom# |
| Često | preosjetljivost |
| Nepoznato | sarkoidoza* |
| Učestalost | Nuspojave |
| Endokrini poremećaji | |
| Vrlo često | hipotireoza* |
| Često | hipertireoza*, adrenalna insuficijencija*, tiroiditis* |
| Manje često | autoimuni tiroiditis*, hipofizitis* |
| Poremećaji metabolizma i prehrane | |
| Vrlo često | smanjen apetit |
| Često | hiperglikemija* |
| Manje često | šećerna bolest*, šećerna bolest tipa 1* |
| Poremećaji živčanog sustava | |
| Vrlo često | glavobolja, omaglica |
| Često | periferna neuropatija |
| Manje često | miastenija gravis*, miastenični sindrom* |
| Srčani poremećaji | |
| Manje često | miokarditis* |
| Krvožilni poremećaji | |
| Vrlo često | hipertenzija |
| Često | hipotenzija, navale crvenila |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | |
| Vrlo često | disfonija, kašalj, dispneja |
| Često | pneumonitis* |
| Poremećaji probavnog sustava | |
| Vrlo često | proljev, mučnina, konstipacija, povraćanje, bol u abdomenu |
| Često | suha usta, kolitis* |
| Manje često | autoimuni kolitis*, autoimuni pankreatitis*, enterokolitis*, ileus, nekrotizirajućipankreatitis* |
| Nepoznato | gastritis* |
| Poremećaji jetre i žuči | |
| Često | abnormalna jetrena funkcija* |
| Manje često | hepatitis*, hepatotoksičnost*, imunosno posredovan hepatitis*, poremećaj jetre* |
| Nepoznato | sklerozirajući kolangitis* |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | |
| Vrlo često | osip*, pruritus* |
| Često | pruritični osip*, makulopapulozni osip*, generalizirani pruritus*, akneiformnidermatitis, eritem*, makulozni osip*, papulozni osip*, eritematozni osip*, dermatitis*, ekcem, generalizirani osip* |
| Manje često | izbijanje kožnih promjena uzrokovano lijekom*, multiformni eritem*, psorijaza* |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | |
| Vrlo često | artralgija, bol u leđima, mialgija |
| Manje često | artritis* |
| Nepoznato | reumatska polimialgija*, Sjögrenov sindrom* |
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava | |
| Često | akutno oštećenje bubrega* |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | |
| Vrlo često | umor, zimica, astenija, pireksija |
| Često | periferni edem, bolest nalik gripi |
| Pretrage | |
| Vrlo često | smanjena tjelesna težina, povišena alanin aminotransferaza (ALT)*, povišenaaspartat aminotransferaza (AST)* |
| Često | povišen kreatinin u krvi, povišena amilaza, povišena lipaza, povišenagama-glutamil transferaza, povišena alkalna fosfataza u krvi, povišena kreatin fosfokinaza u krvi*, snižen tireotropni hormon u krvi*, povišene transaminaze* |
| Manje često | povišeni rezultati testova jetrene funkcije* |
* Imunosno posredovana nuspojava na temelju medicinskog pregleda
# Uključujući sindrom oslobađanja citokina čija je učestalost nepoznata
Opis odabranih nuspojava
Podaci za imunosno posredovane nuspojave za avelumab kao monoterapiju temelje se na podacima o 2082 bolesnika među kojima je bilo 1650 bolesnika sa solidnim tumorima u ispitivanju
EMR100070-001 faze I, 88 bolesnika s metastatskim karcinomom Merkelovih stanica u
ispitivanju EMR100070-003 i 344 bolesnika s urotelnim karcinomom u ispitivanju B9991001, a za avelumab u kombinaciji s aksitinibom na podacima o 489 bolesnika s karcinomom bubrežnih stanica u ispitivanjima B9991002 i B9991003 (vidjeti dio 5.1).
Smjernice za zbrinjavanje ovih nuspojava opisane su u dijelu 4.4.
Imunosno posredovan pneumonitis
U bolesnika liječenih avelumabom kao monoterapijom, 1,3 % (28/2082) bolesnika razvilo je imunosno posredovan pneumonitis. Među njima je bio 1 (manje od 0,1 %) bolesnik sa smrtnim ishodom, 1 (manje od 0,1 %) bolesnik s imunosno posredovanim pneumonitisom 4. stupnja i 6 (0,3 %) bolesnika s imunosno posredovanim pneumonitisom 3. stupnja.
Medijan vremena do nastupa imunosno posredovanog pneumonitisa iznosio je 2,5 mjeseci (raspon: od
3 dana do 13,8 mjeseci). Medijan trajanja iznosio je 8,1 tjedan (raspon: od 4 dana do više od
4,9 mjeseci).
Primjena avelumaba prekinuta je zbog imunosno posredovanog pneumonitisa u 0,4 % (9/2082) bolesnika. Svih 28 bolesnika s imunosno posredovanim pneumonitisom bilo je liječeno kortikosteroidima, a 21 (75 %) bolesnik od tih 28 bio je liječen visokom dozom kortikosteroida tijekom medijana od 9 dana (raspon: od 1 dana do 2,3 mjeseca). Imunosno posredovan pneumonitis povukao se u 18 (64,3 %) od 28 bolesnika u vrijeme prestanka prikupljanja podataka.
U bolesnika liječenih avelumabom u kombinaciji s aksitinibom, 0,6 % (3/489) bolesnika razvilo je
imunosno posredovan pneumonitis. Među njima nijedan nije imao imunosno posredovan pneumonitis
≥ 3. stupnja.
Medijan vremena do nastupa imunosno posredovanog pneumonitisa iznosio je 3,7 mjeseci (raspon: od 2,7 mjeseci do 8,6 mjeseci). Medijan trajanja iznosio je 2,6 mjeseci (raspon: od 3,3 tjedna do više od 7,9 mjeseci).
Imunosno posredovan pneumonitis nije doveo do prekida primjene avelumaba ni u jednog bolesnika. Sva 3 bolesnika s imunosno posredovanim pneumonitisom bila su liječena visokom dozom kortikosteroida tijekom medijana od 3,3 mjeseca (raspon: od 3 tjedna do 22,3 mjeseca). Imunosno posredovan pneumonitis povukao se u 2 (66,7 %) od 3 bolesnika u vrijeme prestanka prikupljanja podataka.
Imunosno posredovan hepatitis
U bolesnika liječenih avelumabom kao monoterapijom, 1,0 % (21/2082) bolesnika razvilo je imunosno posredovan hepatitis. Među njima su bila 2 (0,1 %) bolesnika sa smrtnim ishodom, dok je 16 (0,8 %) bolesnika imalo imunosno posredovan hepatitis 3. stupnja.
Medijan vremena do nastupa imunosno posredovanog hepatitisa iznosio je 3,3 mjeseca (raspon: od
9 dana do 14,8 mjeseci). Medijan trajanja iznosio je 2,5 mjeseci (raspon: od 1 dana do više od
7,4 mjeseci).
Primjena avelumaba prekinuta je zbog imunosno posredovanog hepatitisa u 0,6 % (13/2082) bolesnika. Svi bolesnici s imunosno posredovanim hepatitisom, njih 21, bili su liječeni kortikosteroidima, a 20 (95,2 %) bolesnika od tog 21 primalo je visoke doze kortikosteroida tijekom medijana od 17 dana (raspon: od 1 dana do 4,1 mjeseca). Imunosno posredovan hepatitis povukao se u 12 (57,1 %) od 21 bolesnika u vrijeme prestanka prikupljanja podataka.
U bolesnika liječenih avelumabom u kombinaciji s aksitinibom, 6,3 % (31/489) bolesnika razvilo je imunosno posredovan hepatitis. Među njima je bilo 18 (3,7 %) bolesnika s imunosno posredovanim hepatitisom 3. stupnja i 3 (0,6 %) bolesnika s imunosno posredovanim hepatitisom 4. stupnja.
Medijan vremena do nastupa imunosno posredovanog hepatitisa iznosio je 2,3 mjeseca (raspon: od 2,1 tjedna do 14,5 mjeseci). Medijan trajanja iznosio je 2,1 tjedan (raspon: od 2 dana do 8,9 mjeseci).
Primjena avelumaba prekinuta je zbog imunosno posredovanog hepatitisa u 4,7 % (23/489) bolesnika. Svi bolesnici s imunosno posredovanim hepatitisom, njih 31, bili su liječeni zbog hepatitisa, pri čemu je 30 bolesnika (96,8 %) bilo liječeno kortikosteroidima, a 1 nesteroidnim imunosupresivom. Visoku dozu kortikosteroida primalo je 28 (90,3 %) od 31 bolesnika tijekom medijana od 2,4 tjedna (raspon: od 1 dana do 10,2 mjeseca). Imunosno posredovan hepatitis povukao se u 27 (87,1 %) od 31 bolesnika u vrijeme prestanka prikupljanja podataka.
Imunosno posredovan kolitis
U bolesnika liječenih avelumabom kao monoterapijom, 1,5 % (31/2082) bolesnika razvilo je imunosno posredovan kolitis. Među tim bolesnicima, njih 10 (0,5 %) imalo je imunosno posredovan kolitis 3. stupnja.
Medijan vremena do nastupa imunosno posredovanog kolitisa iznosio je 2,0 mjeseca (raspon: od
2 dana do 11,5 mjeseci). Medijan trajanja iznosio je 5,9 tjedana (raspon: od 1 dana do više od
14 mjeseci).
Primjena avelumaba prekinuta je zbog imunosno posredovanog kolitisa u 0,5 % (11/2082) bolesnika. Svi bolesnici s imunosno posredovanim kolitisom, njih 31, bili su liječeni kortikosteroidima, a 19 (61,3 %) bolesnika od tog 31 primalo je visoke doze kortikosteroida tijekom medijana od 19 dana (raspon: od 1 dana do 2,3 mjeseca). Imunosno posredovan kolitis povukao se u 22 (71 %) od
31 bolesnika u vrijeme prestanka prikupljanja podataka.
U bolesnika liječenih avelumabom u kombinaciji s aksitinibom, 2,7 % (13/489) bolesnika razvilo je imunosno posredovan kolitis. Među tim bolesnicima, njih 9 (1,8 %) imalo je imunosno posredovan kolitis 3. stupnja.
Medijan vremena do nastupa imunosno posredovanog kolitisa iznosio je 5,1 mjesec (raspon: od 2,3 tjedna do 14 mjeseci). Medijan trajanja iznosio je 1,6 tjedana (raspon: od 1 dan do više od 9 mjeseci).
Primjena avelumaba prekinuta je zbog imunosno posredovanog kolitisa u 0,4 % (2/489) bolesnika. Svih 13 bolesnika s imunosno posredovanim kolitisom bilo je liječeno kortikosteroidima, a 12 (92,3 %) od 13 bolesnika primalo je visoke doze kortikosteroida tijekom medijana od 2,3 tjedna (raspon: od 5 dana do 4,6 mjeseci). Imunosno posredovan kolitis povukao se u 10 (76,9 %) od
13 bolesnika u vrijeme prestanka prikupljanja podataka.
Imunosno posredovan pankreatitis
U bolesnika liječenih avelumabom kao monoterapijom, imunosno posredovan pankreatitis pojavio se u manje od 1 % (1/4000) bolesnika u kliničkim ispitivanjima više vrsta tumora i u 0,6 % (3/489) bolesnika koji su primali avelumab u kombinaciji s aksitinibom, uključujući i 2 (0,4 %) bolesnika sa smrtnim ishodom.
Imunosno posredovan miokarditis
U bolesnika liječenih avelumabom kao monoterapijom, imunosno posredovan miokarditis pojavio se u manje od 1 % (5/4000) bolesnika u kliničkim ispitivanjima više vrsta tumora i u 0,6 % (3/489) bolesnika koji su primali avelumab u kombinaciji s aksitinibom, uključujući i 2 (0,4 %) bolesnika sa smrtnim ishodom.
Imunosno posredovane endokrinopatije
Poremećaji štitne žlijezde
U bolesnika liječenih avelumabom kao monoterapijom, 6,7 % (140/2082) bolesnika razvilo je imunosno posredovane poremećaje štitne žlijezde, što je uključivalo njih 127 (6,1 %) s hipotireozom, 23 (1,1 %) s hipertireozom i 7 (0,3 %) s tireoiditisom. Od tih je bolesnika njih 4 (0,2 %) imalo imunosno posredovane poremećaje štitne žlijezde 3. stupnja.
Medijan vremena do nastupa poremećaja štitne žlijezde iznosio je 2,8 mjeseci (raspon: od 2 tjedna do
12,8 mjeseci). Medijan trajanja nije se mogao procijeniti (raspon: od 3 dana do više od 27,6 mjeseci).
Primjena avelumaba prekinuta je zbog imunosno posredovanih poremećaja štitne žlijezde u 0,2 % (4/2082) bolesnika. Poremećaji štitne žlijezde povukli su se u 14 (10 %) od 140 bolesnika u vrijeme prestanka prikupljanja podataka.
U bolesnika liječenih avelumabom u kombinaciji s aksitinibom, 24,7 % (121/489) bolesnika razvilo je imunosno posredovane poremećaje štitne žlijezde, što je uključivalo njih 111 (22,7 %) s hipotireozom, 17 (3,5 %) s hipertireozom i 7 (1,4 %) s tireoiditisom. Od tih je bolesnika njih 2 (0,4 %) imalo imunosno posredovane poremećaje štitne žlijezde 3. stupnja.
Medijan vremena do nastupa poremećaja štitne žlijezde iznosio je 2,8 mjeseci (raspon: od 3,6 tjedana
do 19,3 mjeseca). Medijan trajanja nije se mogao procijeniti (raspon: od 8 dana do više od
23,9 mjeseci).
Primjena avelumaba prekinuta je zbog imunosno posredovanih poremećaja štitne žlijezde u 0,2 % (1/489) bolesnika. Poremećaji štitne žlijezde povukli su se u 15 (12,4 %) od 121 bolesnika u vrijeme prestanka prikupljanja podataka.
Adrenalna insuficijencija
U bolesnika liječenih avelumabom kao monoterapijom, 0,5 % (11/2082) bolesnika razvilo je imunosno posredovanu adrenalnu insuficijenciju. Među tim bolesnicima, u 1 (manje od 0,1 %) je bolesnika imunosno posredovana adrenalna insuficijencija bila 3. stupnja.
Medijan vremena do nastupa imunosno posredovane adrenalne insuficijencije iznosio je 3,3 mjeseca (raspon: od 1 dana do 7,6 mjeseci). Medijan trajanja nije se mogao procijeniti (raspon: od 2 dana do više od 10,4 mjeseci).
Primjena avelumaba prekinuta je zbog imunosno posredovane adrenalne insuficijencije u 0,1 % (2/2082) bolesnika. Svih 11 bolesnika s imunosno posredovanom adrenalnom insuficijencijom bilo je liječeno kortikosteroidima, a 5 (45,5 %) od tih 11 bolesnika primilo je visoke doze sistemskih kortikosteroida (≥ 40 mg prednizona ili ekvivalentni lijek) koje su postupno snižene tijekom medijana od 2 dana (raspon: od 1 dana do 24 dana). Adrenalna insuficijencija povukla se u 3 (27,3 %) bolesnika uz liječenje kortikosteroidima u vrijeme prestanka prikupljanja podataka.
U bolesnika liječenih avelumabom u kombinaciji s aksitinibom, 1,8 % (9/489) bolesnika razvilo je imunosno posredovanu adrenalnu insuficijenciju. Od tih je bolesnika njih 2 (0,4 %) imalo imunosno posredovanu adrenalnu insuficijenciju 3. stupnja.
Medijan vremena do nastupa imunosno posredovane adrenalne insuficijencije iznosio je 5,5 mjeseci (raspon: od 3,6 tjedana do 8,7 mjeseci). Medijan trajanja iznosio je 2,8 mjeseci (raspon: od 3 dana do više od 15,5 mjeseci).
Imunosno posredovana adrenalna insuficijencija nije dovela do prekida primjene avelumaba ni u jednog bolesnika. Osam (88,9 %) bolesnika s imunosno posredovanom adrenalnom insuficijencijom liječeno je kortikosteroidima, a 2 (25 %) od tih 8 bolesnika primalo je visoke doze kortikosteroida (≥ 40 mg prednizona ili ekvivalentnog lijeka) tijekom medijana od 8 dana (raspon: od 5 dana do
11 dana). Adrenalna insuficijencija povukla se u 4 (44,4 %) od 9 bolesnika u vrijeme prestanka prikupljanja podataka.
Šećerna bolest tipa 1
U bolesnika liječenih avelumabom kao monoterapijom, šećerna bolest tipa 1 koja nije imala drugi uzrok nastala je u 0,2 % (5/2082) bolesnika. U svih 5 bolesnika nastao je 3. stupanj šećerne bolesti tipa 1.
Medijan vremena do nastupa šećerne bolesti tipa 1 iznosio je 3,3 mjeseca (raspon: od 1 dana do
18,7 mjeseci). Medijan trajanja nije se mogao procijeniti (raspon: od 14 dana do više od 4,8 mjeseci).
Primjena avelumaba prekinuta je zbog šećerne bolesti tipa 1 u 0,1 % (2/2082) bolesnika zbog šećerne bolesti tipa 1. Šećerna bolest tipa 1 povukla se u 2 (40 %) bolesnika u vrijeme prestanka prikupljanja podataka.
U bolesnika liječenih avelumabom u kombinaciji s aksitinibom, šećerna bolest tipa 1 koja nije imala drugi uzrok nastala je u 1,0 % (5/489) bolesnika. Među njima je bio 1 (0,2 %) bolesnik s 3. stupnjem šećerne bolesti tipa 1.
Medijan vremena do nastupa šećerne bolesti tipa 1 iznosio je 1,9 mjeseci (raspon: od 1,1 mjesec do
7,3 mjeseca).
Primjena avelumaba prekinuta je zbog šećerne bolesti tipa 1 u 0,2 % (1/489) bolesnika. Svih
5 bolesnika sa šećernom bolešću tipa 1 liječeno je inzulinom. Šećerna bolest tipa 1 nije se povukla ni u
jednog bolesnika u vrijeme prestanka prikupljanja podataka.
Imunosno posredovan nefritis i poremećaj funkcije bubrega
U bolesnika liječenih avelumabom kao monoterapijom, imunosno posredovan nefritis nastao je u
0,3 % (7/2082) bolesnika. Jedan bolesnik (manje od 0,1 %) imao je imunosno posredovan nefritis
3. stupnja.
Medijan vremena do nastupa imunosno posredovanog nefritisa iznosio je 2,4 mjeseca (raspon: od
7,1 tjedna do 21,9 mjeseci). Medijan trajanja iznosio je 6,1 mjesec (raspon: od 9 dana do 6,1 mjeseca).
Primjena avelumaba prekinuta je zbog imunosno posredovanog nefritisa u 0,2 % (4/2082) bolesnika. Svih 7 bolesnika s imunosno posredovanim nefritisom liječeno je kortikosteroidima. Od tih
7 bolesnika s imunosno posredovanim nefritisom, njih 6 (85,7 %) bilo je liječeno visokim dozama kortikosteroida tijekom medijana od 2,5 tjedana (raspon: od 6 dana do 2,8 mjeseci). Imunosno posredovan nefritis povukao se u 4 (57,1 %) bolesnika u vrijeme prestanka prikupljanja podataka.
U bolesnika liječenih avelumabom u kombinaciji s aksitinibom, imunosno posredovan nefritis nastao
je u 0,4 % (2/489) bolesnika. Od tih je bolesnika njih 2 (0,4 %) imalo imunosno posredovan nefritis
3. stupnja.
Medijan vremena do nastupa imunosno posredovanog nefritisa iznosio je 1,2 mjeseca (raspon: od 2,9 tjedana do 1,8 mjeseci). Medijan trajanja iznosio je 1,3 tjedna (raspon: od više od 4 dana do 1,3 tjedna).
Imunosno posredovan nefritis nije doveo do prekida primjene avelumaba ni u jednog bolesnika. Oba bolesnika s imunosno posredovanim nefritisom liječena su visokom dozom kortikosteroida tijekom medijana od 1,1 tjedna (raspon: od 3 dana do 1,9 tjedana). Imunosno posredovan nefritis povukao se u 1 (50 %) od 2 bolesnika u vrijeme prestanka prikupljanja podataka.
Hepatotoksičnost (u kombinaciji s aksitinibom)
U bolesnika liječenih avelumabom u kombinaciji s aksitinibom, povišene vrijednosti ALT-a i AST-a
3. i 4. stupnja zabilježene su u 9 % odnosno 7 % bolesnika.
U bolesnika s ALT-om ≥ 3 puta iznad GGN-a (2.-4. stupnja, n=82), vrijednost ALT-a snizila se na
0. – 1. stupanj u 92 %.
Od 73 bolesnika u kojih je ponovno uvedena ili monoterapija avelumabom (59 %) ili monoterapija
aksitinibom (85 %) ili kombinacija oba lijeka (55 %), u njih 66 % nije se ponovilo povišenje ALT-a ≥ 3 puta iznad GGN-a.
Učinci farmakološke skupine inhibitora kontrolnih točaka imunosnog sustava
Tijekom liječenja drugim inhibitorima kontrolnih točaka imunosnog sustava zabilježeni su slučajevi sljedećih nuspojava, a koji se mogu pojaviti i tijekom liječenja avelumabom: egzokrina insuficijencija gušterače, celijakija.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
U tri je bolesnika zabilježeno predoziranje dozom avelumaba 5 % do 10 % višom od preporučene. Bolesnici nisu imali simptome, nije im bilo potrebno nikakvo liječenje zbog predoziranja i nastavili su s terapijom avelumabom.
U slučaju predoziranja, bolesnike je potrebno pažljivo pratiti radi moguće pojave znakova ili
simptoma nuspojava. Liječenje je usmjereno na zbrinjavanje simptoma.
Farmakološka svojstva - Bavencio 20 mg/ml
Farmakoterapijska skupina: antineoplastici, monoklonska protutijela, inhibitori PD-1/PDL-1
(proteina 1 programirane stanične smrti / liganda 1 programirane stanične smrti);
ATK oznaka: L01FF04. Mehanizam djelovanja
Avelumab je ljudski imunoglobulin G1 (IgG1), monoklonsko protutijelo usmjereno na ligand 1 programirane smrti stanice (PD-L1). Avelumab se veže na PD-L1 i blokira interakciju PD-L1 i receptora 1 programirane smrti stanice (PD1) i receptora B7.1. To sprječava supresivne učinke PDL1 na citotoksične CD8+ T-stanice, što dovodi do obnove antitumorskih odgovora T-stanica. Također se pokazalo da avelumab inducira izravnu lizu tumorskih stanica posredovanu stanicama prirodnim ubojicama (engl. Natural Killer, NK) putem stanične citotoksičnosti ovisne o protutijelima
(engl. antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC). Klinička djelotvornost i sigurnost
Karcinom Merkelovih stanica (ispitivanje EMR100070-003)
Djelotvornost i sigurnost avelumaba ispitana je u multicentričnom ispitivanju EMR100070-003 provedenom u dva dijela na jednoj skupini bolesnika. Dio A bio je proveden u bolesnika s histološki potvrđenim metastatskim karcinomom Merkelovih stanica, čija je bolest progredirala tijekom ili nakon kemoterapije primijenjene zbog udaljenih metastaza, s očekivanim trajanjem života duljim od
3 mjeseca. Dio B uključio je bolesnike s histološki potvrđenim metastatskim karcinomom Merkelovih stanica koji nisu bili liječeni sistemskom terapijom nakon pojave metastaza.
Isključeni su bili bolesnici s aktivnim metastazama ili anamnezom metastaza u središnjem živčanom sustavu (SŽS); aktivnom autoimunom bolešću ili autoimunom bolešću u anamnezi; anamnezom drugih zloćudnih bolesti u prethodnih 5 godina; transplantiranim organom; stanjima koja zahtijevaju imunosupresiju, aktivnom infekcijom HIV-om ili hepatitisom B ili C.
Bolesnici su primali avelumab u dozi od 10 mg/kg svaka 2 tjedna do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Bolesnici s radiološkom progresijom bolesti koja nije povezana sa značajnim kliničkim pogoršanjem, definiranim kao stanje bez pojave novih ili pogoršanja postojećih simptoma, bez promjene općeg stanja dulje od dva tjedna te bez potrebe za drugom linijom terapije, mogli su nastaviti s liječenjem.
Odgovor tumora procjenjivao se svakih 6 tjedana, a procjenu je radio Odbor za neovisnu procjenu ishoda (engl. Independent Endpoint Review Committee, IERC) prema Kriterijima za ocjenu odgovora kod solidnih tumora (engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) v1.1.
Ispitivanje 003, dio A – prethodno liječeni bolesnici
Glavna mjera ishoda djelotvornosti bila je potvrđen najbolji ukupni odgovor; sekundarne mjere ishoda djelotvornosti uključivale su trajanje odgovora, preživljenje bez progresije bolesti
(engl. progression-free survival, PFS) i ukupno preživljenje (engl. overall survival, OS).
Analiza djelotvornosti provedena je u svih 88 bolesnika nakon minimalnog praćenja od 36 mjeseci. Bolesnici su primili medijan od 7 doza avelumaba (raspon: od 1 doze do 95 doza), a medijan trajanja liječenja iznosio je 17 tjedana (raspon: od 2 tjedna do 208 tjedana).
Od 88 bolesnika, njih 65 (74 %) bili su muškarci, medijan dobi iznosio je 73 godine (raspon: od
33 godine do 88 godina), 81 (92 %) bolesnik bio je bijelac, a ocjena općeg stanja prema ljestvici Istočne kooperativne onkološke skupine (engl. Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) bila je 0 u 49 (56 %) bolesnika i 1 u 39 (44 %) bolesnika.
Sveukupno je za 52 (59 %) bolesnika bilo zabilježeno da su prethodno primili 1 antitumorsku terapiju zbog karcinoma Merkelovih stanica, njih 26 (30 %) prethodno je primilo 2 terapije, a njih 10 (11 %) prethodno je primilo 3 ili više terapija. Četrdeset i sedam (53 %) bolesnika imalo je visceralne metastaze.
Tablica 4 sažeto prikazuje mjere ishoda djelotvornosti u bolesnika koji su primali avelumab u preporučenoj dozi u ispitivanju EMR100070-003, dio A, za minimalno trajanje praćenja od 36 mjeseci. Ukupno preživljenje bilo je procijenjeno u analizi s najmanjim trajanjem praćenja od 44 mjeseca.
Medijan OS-a iznosio je 12,6 mjeseci (95 % CI 7,5; 17,1).
Tablica 4: Odgovor na avelumab u dozi od 10 mg/kg svaka 2 tjedna u bolesnika s metastatskim karcinomom Merkelovih stanica u ispitivanju EMR100070-003 (dio A)*
| Mjere ishoda djelotvornosti (dio A)(prema RECIST verziji 1.1, IERC) | Rezultati (N = 88) |
| Stopa objektivnih odgovoraStopa odgovora, CR+PR** n (%) (95 % CI) | 29 (33,0 %)(23,3; 43,8) |
| Potvrđen najbolji ukupni odgovor Potpuni odgovor (CR)** n (%) Djelomični odgovor (PR)** n (%) | 10 (11,4 %)19 (21,6 %) |
| Trajanje odgovoraaMedijan, mjeseci (95 % CI)Minimum, maksimum (mjeseci)≥ 6 mjeseci prema K-M, (95 % CI)≥ 12 mjeseci prema K-M, (95 % CI)≥ 24 mjeseca prema K-M, (95 % CI)≥ 36 mjeseci prema K-M, (95 % CI) | 40,5(18, nije se moglo procijeniti) 2,8; 41,5+93 % (75, 98)71 % (51, 85)67 % (47, 82)52% (26, 73) |
| Preživljenje bez progresije bolesti (PFS)Medijan PFS-a, mjeseci (95 % CI)6-mjesečna stopa PFS-a prema K-M, (95 % CI) 12-mjesečna stopa PFS-a prema K-M, (95 % CI) 24-mjesečna stopa PFS-a prema K-M, (95 % CI)36-mjesečna stopa PFS-a prema K-M, (95 % CI) | 2,7(1,4; 6,9)40 % (29, 50)29 % (19, 39)26 % (17, 36)21 % (12, 32) |
CI (engl. confidence interval): interval pouzdanosti; RECIST: Kriteriji za ocjenu odgovora kod solidnih tumora ; IERC: Odbor za neovisnu procjenu ishoda; K-M: Kaplan-Meier; + označava cenzuriranu vrijednost
*Podaci o djelotvornosti za minimalno trajanje praćenja od 36 mjeseci (uključeni podaci prikupljeni do 14. rujna 2018.)
** CR ili PR bili su potvrđeni na kasnijoj procjeni tumora
a Na temelju broja bolesnika s potvrđenim odgovorom (CR ili PR)
Medijan vremena do odgovora iznosio je 6 tjedana (raspon: od 6 tjedana do 36 tjedana) nakon prve doze avelumaba. Dvadeset i dvoje od 29 (76 %) bolesnika s odgovorom odgovorilo je unutar 7 tjedana nakon prve doze avelumaba.
Kaplan-Meierova procjena preživljenja bez progresije bolesti u 88 bolesnika (dio A) s metastatskim
karcinomom Merkelovih stanica prikazana je na slici 1.
Slika 1: Kaplan-Meierova procjena preživljenja bez progresije bolesti (PFS) prema RECIST verziji 1.1, IERC (dio A, minimalno trajanje praćenja od 36 mjeseca)
Product-Limit Survival Estimate (N=88)
|
| | ||
||
|
| |
|| |
|
|
|
| |
Procjena preživljenja Kaplan-Meierovom metodom (N=88)
1.0
0.9
Kaplan-Meierova procjena
0.8
Kaplan-Meier Estimate
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
Progression Free Survival by IERC (months)
Preživljenje bez progresije bolesti prema IERC-u (mjeseci)
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48
# At Risk
# pod rizikom
88 43 32 30 27 24 21 20 20 20 20 17 15 14 10 10 10 8 5 2 2 2 1 0
U uzorcima tumora bila je procijenjena ekspresija PD-L1 na tumorskim stanicama i prisutnost poliomavirusa Merkelovih stanica (MCV) pomoću istraživačkog imunohistokemijskog testa. U tablici 5 sažeto su prikazane stope objektivnih odgovora prema ekspresiji PD-L1 i MCV statusu bolesnika s metastatskim karcinomom Merkelovih stanica u ispitivanju EMR100070-003 (dio A).
Tablica 5: Stope objektivnih odgovora prema ekspresiji PD-L1 i MCV tumorskom statusu bolesnika s metastatskim karcinomom Merkelovih stanica u ispitivanju EMR100070-003 (dio A)
| Avelumab ORR (95 % CI)* | |
| Ekspresija PD-L1 uz graničnu vrijednost od ≥ 1 % | N = 74a |
| pozitivna (n = 58) | 36,2 % (24,0; 49,9) |
| negativna (n = 16) | 18,8 % (4,0; 45,6) |
| IHC-MCV tumorski status | N = 77b |
| pozitivan (n = 46) | 28,3 % (16,0; 43,5) |
| negativan (n = 31) | 35,5 % (19,2; 54,6) |
IHC: imunohistokemija; MCV: poliomavirus Merkelovih stanica; ORR: stopa objektivnih odgovora
* ORR (datum prestanka prikupljanja podataka: 14. rujna 2018.)
a Na temelju podataka bolesnika koji su se mogli procijeniti na PD-L1
b Na temelju podataka bolesnika koji su se imunohistokemijski (IHC) mogli procijeniti na MCV
Ispitivanje 003, dio B – bolesnici koji nisu primili sistemsku terapiju kod metastatske bolesti
Glavna mjera ishoda djelotvornosti bila je trajni odgovor, definiran kao objektivni odgovor (potpuni odgovor [CR] ili djelomični odgovor [PR]) koji traje najmanje 6 mjeseci; sekundarne mjere ishoda uključivale su najbolji ukupni odgovor, trajanje odgovora, preživljenje bez progresije bolesti i ukupno preživljenje.
Primarna analiza za dio B uključila je 116 bolesnika koji su primili najmanje jednu dozu avelumaba i koji su praćeni najmanje 15 mjeseci do trenutka prestanka prikupljanja podataka za analizu (datum prestanka prikupljanja podataka: 2. svibnja 2019.).
Od tih 116 bolesnika, njih 81 (70 %) su bili muškarci, medijan dobi iznosio je 74 godine (raspon: od 41
do 93 godine), 75 (65 %) su bili bijelci, a 72 (62 %) bolesnika i 44 (38 %) bolesnika imala su ECOG
funkcionalni status 0 odnosno 1.
Tablica 6 sažeto prikazuje primarnu analizu mjera ishoda djelotvornosti uključujući procjenu
24-mjesečnih stopa za trajanje odgovora i PFS primjenom Kaplan-Meierove analize u bolesnika koji
su primali avelumab u preporučenoj dozi u ispitivanju EMR100070-003, dio B.
Tablica 6: Primarna analiza odgovora na avelumab u dozi od 10 mg/kg primijenjenog svaka 2 tjedna u bolesnika s metastatskim karcinomom Merkelovih stanica u ispitivanju EMR100070-003 (dio B)*
| Mjere ishoda djelotvornosti (dio B) (prema RECIST verziji 1.1, IERC) | Rezultati (N = 116) |
| Trajni odgovor≥ 6 mjeseci(95 % CI) | 30,2 %(22,0; 39,4) |
| Stopa objektivnih odgovoraStopa odgovora CR+PR** n (%) (95 % CI) | 46 (39,7 %)(30,7; 49,2) |
| Potvrđeni najbolji ukupni odgovorPotpuni odgovor (CR)** n (%) Djelomični odgovor (PR)** n (%) | 19 (16,4 %)27 (23,3 %) |
| Trajanje odgovoraaMedijan, mjeseci (95 % CI)Minimum, maksimum (mjeseci)≥ 3 mjeseca prema K-M, (95 % CI)≥ 6 mjeseci prema K-M, (95 % CI)≥ 12 mjeseci prema K-M, (95 % CI)≥ 18 mjeseci prema K-M, (95 % CI)≥ 24 mjeseca prema K-M, (95 % CI) | 18,2(11,3; nije se moglo procijeniti) 1,2; 28,389 % (75, 95)78 % (63, 87)66 % (50, 78)52 % (34, 67)45 % (25, 63) |
| Preživljenje bez progresije bolesti (PFS)Medijan PFS-a, mjeseci (95 % CI)3-mjesečna stopa PFS-a prema K-M, (95 % CI)6-mjesečna stopa PFS-a prema K-M, (95 % CI) 12-mjesečna stopa PFS-a prema K-M, (95 % CI) 24-mjesečna stopa PFS-a prema K-M, (95 % CI) | 4,1(1,4; 6,1)51 % (42, 60)41 % (32, 50)31 % (23, 40)20 % (12, 30) |
CI: interval pouzdanosti; RECIST: Kriteriji za ocjenu odgovora kod solidnih tumora; IERC: Odbor za neovisnu procjenu ishoda; K-M: Kaplan-Meier
*Podaci o djelotvornosti za minimalno trajanje praćenja od 15 mjeseci (datum prestanka prikupljanja
podataka za analizu: 2. svibnja 2019.)
** CR ili PR su bili potvrđeni na sljedećoj procjeni tumora
a Na temelju broja bolesnika s potvrđenim odgovorom (CR ili PR)
Slika 2 prikazuje Kaplan-Meierovu procjenu preživljenja bez progresije bolesti iz primarne analize sa 116 bolesnika uključenih u dio B za minimalno trajanje praćenja od 15 mjeseci.
Slika 2: Kaplan-Meierova procjena preživljenja bez progresije bolesti (PFS) prema RECIST verziji 1.1, IERC (dio B, N=116)
Product-Limit Survival Estimate (N=116)
|
| |
|
| | |
|
| | | |
||
|
|||
| |
|
|
|
|
Procjena preživljenja Kaplan-Meierovom metodom (N=116)
1.0
0.9
Kaplan-Meierova procjena
0.8
Kaplan-Meier Estimate
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
Progression Free Survival by IERC (months)
Preživljenje bez progresije bolesti prema IERC-u (mjeseci)
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
# At Risk
# pod rizikom
116 60 56 45 39 24 18 10 8 5 4 3 0
U uzorcima tumora bila je procijenjena ekspresija PD-L1 na tumorskim stanicama i prisutnost MCV pomoću istraživačkog imunohistokemijskog testa. U tablici 7 sažeto su prikazane stope objektivnih odgovora prema ekspresiji PD-L1 i MCV statusu bolesnika s metastatskim karcinomom Merkelovih stanica u ispitivanju EMR10007--003 (dio B).
Tablica 7: Stope objektivnih odgovora prema ekspresiji PD-L1 i MCV tumorskom statusu u bolesnika s metastatskim karcinomom Merkelovih stanica u ispitivanju EMR100070-003 (dio B)
| Avelumab ORR (95 % CI)* | |
| Ekspresija PD-L1 uz graničnu vrijednost od ≥ 1 % | N = 108a |
| pozitivna (n = 21) | 61,9 % (38,4; 81,9) |
| negativna (n = 87) | 33,3 % (23,6; 44,3) |
| IHC-MCV tumorski status | N = 107b |
| pozitivan (n = 70) | 34,3 % (23,3; 46,6) |
| negativan (n = 37) | 48,6 % (31,9; 65,6) |
IHC: imunohistokemija; MCV: poliomavirus Merkelovih stanica; ORR: stopa objektivnih odgovora
* ORR (datum prestanka prikupljanja podataka: 2. svibnja 2019.)
a Na temelju podataka bolesnika u kojih se mogao procijeniti PD-L1.
b Na temelju podataka bolesnika u kojih se imunohistokemijski mogao procijeniti MCV.
Lokalno uznapredovao ili metastatski urotelni karcinom (ispitivanje B9991001)
Djelotvornost i sigurnost avelumaba dokazane su u ispitivanju B9991001, randomiziranom, multicentričnom, otvorenom ispitivanju provedenom u 700 bolesnika s neresektabilnim, lokalno uznapredovalim ili metastatskim urotelnim karcinomom, čija bolest nije bila progredirala tijekom 4 do 6 ciklusa indukcijske kemoterapije prve linije na bazi platine. Bolesnici s autoimunom bolešću ili zdravstvenim stanjem koje je zahtijevalo imunosupresiju bili su isključeni.
Randomizacija je bila stratificirana prema najboljem odgovoru na kemoterapiju (CR/PR naspram stabilna bolest) i mjestu metastaza (visceralne naspram nevisceralne) u vrijeme uvođenja indukcijske kemoterapije prve linije. Bolesnici su bili randomizirani (1:1) u skupinu koja je primala avelumab u dozi od 10 mg/kg kao intravensku infuziju svaka 2 tjedna uz suportivnu terapiju ili samo suportivnu terapiju.
Primjena avelumaba bila je dopuštena nakon progresije bolesti definirane prema Kriterijima za ocjenu odgovora kod solidnih tumora (RECIST) v1.1 prema procjeni zaslijepljenog neovisnog središnjeg povjerenstva (engl. Blinded Independent Central Review, BICR) ako je bolesnik bio klinički stabilan i ako je ispitivač smatrao da od toga ima kliničke koristi. Procjena statusa tumora provedena je na početku ispitivanja, 8 tjedana nakon randomizacije, potom svakih 8 tjedana sve do 12 mjeseci nakon randomizacije, a nakon toga svakih 12 tjedana do dokumentirane potvrde progresije bolesti na temelju procjene BICR-a prema kriterijima RECIST v1.1.
S obzirom na demografske i početne značajke bolesnika nije bilo značajnih razlika između skupine koja je primala avelumab uz suportivnu terapiju i skupine koja je primala samo suportivnu terapiju. Početne značajke bile su medijan dobi od 69 godina (raspon: od 32 do 90), 66 % bolesnika bilo je u dobi od 65 godina ili starije, 77 % su bili muškarci, 67 % su bili bijelci, a ECOG funkcionalni status bio je 0 (61 %) ili 1 (39 %) u obje skupine.
Kao indukcijsku kemoterapiju prve linije, 56 % bolesnika primilo je cisplatin i gemcitabin, 38 % bolesnika primilo je karboplatin i gemcitabin, a 6 % bolesnika primilo je oboje, cisplatin i gemcitabin te karboplatin i gemcitabin (tj. ovi su bolesnici primili jedan ili više ciklusa svake od ove dvije kombinacije). Najbolji odgovor na indukcijsku kemoterapiju prve linije bio je CR ili PR (72 %) ili stabilna bolest (28 %). Metastaze prije kemoterapije bile su visceralne (55%) ili nevisceralne (45 %).
Pedeset jedan posto bolesnika imalo je PD-L1 pozitivne tumore. Šest posto bolesnika u skupini koja je primala avelumab uz suportivnu terapiju i 44 % bolesnika u skupini koja je primala samo suportivnu terapiju primilo je, nakon prestanka liječenja, drugi inhibitor kontrolnih točaka PD-1/PD-L1.
Primarna mjera ishoda djelotvornosti bila je ukupno preživljenje (OS) u svih randomiziranih bolesnika i u bolesnika s PD-L1 pozitivnim tumorima. Preživljenje bez progresije bolesti (PFS) na temelju procjene BICR-a prema kriterijima RECIST v1.1 bila je dodatna mjera ishoda djelotvornosti. Ishodi djelotvornosti mjereni su od trenutka randomizacije nakon 4 do 6 ciklusa indukcijske kemoterapije na bazi platine.
PD-L1 status tumora procijenjen je pomoću testa Ventana PD-L1 (SP263). PD-L1 pozitivnost definirana je kao ≥ 25 % tumorskih stanica obojano na PD-L1, ≥ 25 % imunosnih stanica obojano na PD-L1 ako je > 1 % područja tumora sadržavalo imunosne stanice ili 100 % imunosnih stanica obojano na PD-L1 ako je = 1 % područja tumora sadržavalo imunosne stanice.
Prema unaprijed definiranoj interim analizi (datum prestanka prikupljanja podataka 21. listopada 2019.) u ispitivanju B9991001 postignuta je primarna mjera ishoda za OS u obje primarne populacije: u svih randomiziranih bolesnika s medijanom OS-a od 21,4 mjeseca (95 % CI: 18,9; 26,1; HR 0,69; 95 % CI: 0,556; 0,863) u skupini koja je primala avelumab uz suportivnu terapiju i medijanom OS-a od 14,3 mjeseca (95 % CI: 12,9; 17,8) u skupini koja je primala samo suportivnu terapiju. U bolesnika s PD-L1 pozitivnim tumorima medijan OS-a nije dosegnut (95 % CI: 20,3; nije dosegnuto; HR 0,56; 95 % CI: 0,404; 0,787) u skupini koja je primala avelumab uz suportivnu terapiju, a medijan OS-a je u skupini koja je primala samo suportivnu terapiju bio 17,1 mjesec (95 % CI: 13,5; 23,7). Ažurirani rezultati OS-a s datumom prestanka prikupljanja podataka 19. siječnja 2020. i podaci o PFS-u s datumom prestanka prikupljanja podataka 21. listopada 2019. prikazani su u tablici 8 te na slici 3 i slici 4 u nastavku.
Tablica 8: Rezultati analize djelotvornosti prema ekspresiji PD-L1 u ispitivanju B9991001
| Mjere ishoda djelotvornosti | Avelumab i suportivna terapija | Suportivna terapija | Avelumab i suportivna terapija | Suportivna terapija | Avelumab i suportivna terapija | Suportivna terapija |
| (N = 350) | (N = 350) | (N = 189) | (N = 169) | (N = 139) | (N = 131) | |
| svi randomizirani bolesnici | PD-L1 pozitivni tumori | PD-L1 negativni tumoric | ||||
| Ukupno preživljenje (OS)a | ||||||
| Događaji (%) | 156 (44,6) | 190 (54,3) | 68 (36,0) | 85 (50,3) | 80 (57,6) | 80 (61,1) |
| Medijan u mjesecima | 22,1 | 14,6 | NE | 17,5 | 18,9 | 13,4 |
| (95 % CI) | (19,0; 26,1) | (12,8; 17,8) | (20,6; NE) | (13,5; 31,6) | (13,3; 22,1) | (10,4; 17,3) |
| Omjer hazarda | 0,70 | 0,60 | 0,83 | |||
| (95 % CI) | (0,564; 0,862) | (0,439; 0,833) | (0,603; 1,131) | |||
| 2-strana p-vrijednostd | 0,0008 | 0,0019 | - | |||
| Preživljenje bez progresije bolesti (PFS)b, e, f | ||||||
| Događaji (%) | 225 (64,3) | 260 (74,3) | 109 (57,7) | 130 (76,9) | 103 (74,1) | 99 (75,6) |
| Medijan u mjesecima | 3,7 | 2,0 | 5,7 | 2,1 | 3,0 | 1,9 |
| (95 % CI) | (3,5; 5,5) | (1,9; 2,7) | (3,7; 7,4) | (1,9; 3,5) | (2,0; 3,7) | (1,9; 2,1) |
| Omjer hazarda | 0,62 | 0,56 | 0,63 | |||
| (95 % CI) | (0,519; 0,751) | (0,431; 0,728) | (0,474; 0,847) | |||
| 2-strana p-vrijednostd | < 0,0001 | < 0,0001 | - | |||
CI: interval pouzdanosti; K-M: Kaplan-Meier; NE: ne može se procijeniti
Napomena: 72 bolesnika (22 bolesnika u skupini liječenoj avelumabom i suportivnom terapijom i 50 bolesnika
liječenih samo suportivnom terapijom) imalo je tumor čiji PD-L1 status nije bio poznat
a Datum prestanka prikupljanja podataka za OS bio je 19. siječnja 2020.
b Datum prestanka prikupljanja podataka za PFS bio je 21. listopada 2019.
c Analize populacije s PD-L1 negativnim tumorima bile su eksplorativne i nije proveden formalan test
d p-vrijednost na temelju stratificiranog log-rang testa
e Na temelju procjene BICR-a prema kriterijima RECIST v1.1
f Razlozi cenzuriranja PFS-a navedeni su hijerarhijskim redoslijedom: bez odgovarajuće procjene na početku ispitivanja, početak nove antitumorske terapije, događaj nakon 2 ili više propuštenih procjena, povlačenje pristanka, izgubljen iz praćenja, bez odgovarajuće procjene tumora nakon početka ispitivanja, daljnje sudjelovanje bez ijednog događaja
Ukupno preživljenje (mjeseci)
Br. pod rizikom
Avelumab+suportivna terapija:
Suportivna terapija:
suportivna terapija
Avelumab+suportiv na terapija
Vjerojatnost OS-a
Slika 3: Kaplan-Meierova procjena ukupnog preživljenja (OS) prema ekspresiji PD-L1 (datum prestanka prikupljanja podataka: 19. siječnja 2020.) – potpuni skup podataka za analizu
Ukupno preživljenje (mjeseci)
Br. pod rizikom
Avelumab+suportivna terapija: PD-L1 pozitivni: Avelumab+suportivna terapija: PD-L1 negativni: Suportivna terapija: PD-L1 pozitivni: Suportivna terapija: PD-L1 negativni:
Avelumab+suportivna terapija (PD-L1
negativni)
Suportivna terapija (PD-L1 negativni)
Avelumab+suportivna terapija
(PD-L1 pozitivni)
Suportivna terapija (PD-L1 pozitivni)
Vjerojatnost OS-a
-
: Svi randomizirani bolesnici
-
: Bolesnici prema ekspresiji PD-L1
Preživljenje bez progresije bolesti (mjeseci)
Br. pod rizikom
Avelumab+suportivna terapija:
Suportivna terapija:
Avelumab+suportivn a terapija
Suportivna terapija
Vjerojatnost PFS-a
Slika 4: Kaplan-Meierova procjena preživljenja bez progresije bolesti (PFS) prema ekspresiji PD-L1 na temelju procjene BICR-a (RECIST v1.1) (datum prestanka prikupljanja podataka: 21. listopada 2019.) - potpuni skup podataka za analizu
Preživljenje bez progresije bolesti (mjeseci)
Br. pod rizikom
Avelumab+suportivna terapija: PD-L1 pozitivni: Avelumab+suportivna terapija: PD-L1 negativni: Suportivna terapija: PD-L1 pozitivni: Suportivna terapija: PD-L1 negativni:
Avelumab+suportivna terapija (PD-L1
negativni)
Suportivna terapija (PD-L1 negativni)
Avelumab+suportivna terapija
(PD-L1 pozitivni)
Suportivna terapija (PD-L1 pozitivni)
Vjerojatnost PFS-a
-
: Svi randomizirani bolesnici
-
: Bolesnici prema ekspresiji PD-L1
Karcinom bubrežnih stanica (ispitivanje B9991003)
Djelotvornost i sigurnost primjene avelumaba u kombinaciji s aksitinibom dokazana je u ispitivanju B9991003, randomiziranom, multicentričnom, otvorenom ispitivanju avelumaba u kombinaciji s aksitinibom u 886 neliječenih bolesnika s uznapredovalim ili metastatskim karcinomom bubrežnih stanica sa svijetlostaničnom komponentom.
Bolesnici su bili uključeni u ispitivanje neovisno o skupini po prognostičkom riziku ili tumorskoj ekspresiji PD-L1 i morali su imati najmanje jednu mjerljivu leziju prema Kriterijima za ocjenu odgovora kod solidnih tumora (engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST), verziji 1.1, a koja prethodno nije bila zračena. Bolesnici koji su prethodno primali sistemsku terapiju usmjerenu na uznapredovali ili metastatski karcinom bubrežnih stanica, bili liječeni sistemskom imunoterapijom s IL-2, IFN-α, protutijelima na PD-1, PD-L1 ili CTLA-4 ili imali aktivne metastaze na mozgu, aktivnu autoimunu bolest koja se mogla pogoršati zbog primanja imunostimulacijskih lijekova, druge zloćudne bolesti u anamnezi u prethodnih 5 godina ili su bili podvrgnuti transplantaciji organa, nisu bili pogodni za ispitivanje.
Randomizacija je bila stratificirana prema funkcionalnom statusu (engl. Performance Status, PS) Istočne kooperativne skupine za onkologiju (ECOG) (0 naspram 1) i regiji (Sjedinjene Američke Države naspram Kanade / zapadne Europe naspram ostatka svijeta). Bolesnici su bili randomizirani (1:1) u jednu od sljedećih terapijskih skupina:
-
Avelumab u dozi od 10 mg/kg intravenskom infuzijom svaka 2 tjedna u kombinaciji s aksitinibom u dozi od 5 mg peroralno dvaput na dan (N = 442). U bolesnika koji su podnosili aksitinib u dozi od 5 mg dvaput na dan bez štetnih događaja 2. ili višeg stupnja tijekom
2 uzastopna tjedna, doza se mogla povisiti na 7 mg, a nakon toga na 10 mg dvaput na dan. Primjena aksitiniba mogla se odgoditi ili doza smanjiti na 3 mg dvaput na dan, a potom na 2 mg dvaput na dan zbog zbrinjavanja toksičnosti.
-
Sunitinib u dozi od 50 mg peroralno jedanput na dan tijekom 4 tjedna, a zatim 2 tjedna bez
lijeka (N = 444) sve do radiografske ili kliničke progresije ili neprihvatljive toksičnosti.
Liječenje avelumabom i aksitinibom nastavljeno je do progresije bolesti definirane kriterijima RECIST v1.1 prema procjeni BICR-a ili do neprihvatljive toksičnosti. Primjena avelumaba i aksitiniba bila je dopuštena i nakon progresije bolesti definirane kriterijima RECIST na temelju procjene koristi i rizika za pojedinog bolesnika te njegovog kliničkog stanja od strane ispitivača, uključujući funkcionalni status bolesnika, kliničke simptome, štetne događaje i laboratorijske podatke. Većina bolesnika (n = 160, 71,4 %) s progresivnom bolešću nastavila je liječenje s oba lijeka i nakon progresije. Procjena statusa tumora provedena je na početku, zatim 6 tjedana nakon randomizacije, nakon toga svakih 6 tjedana do 18 mjeseci nakon randomizacije te poslije toga svakih 12 tjedana sve do dokumentirane potvrde progresije bolesti od strane BICR-a.
Mjere primarnog ishoda bile su preživljenje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS), prema procjeni BICR-a na temelju kriterija RECIST, v1.1, i ukupno preživljenje (engl. overall survival, OS) kod prve linije liječenja bolesnika s uznapredovalim karcinomom bubrežnih stanica koji imaju PD-L1-pozitivne tumore (razina ekspresije PD-L1 ≥ 1 %). Ključne sekundarne mjere ishoda bile su PFS prema procjeni BICR-a na temelju kriterija RECIST v1.1 i OS neovisno o ekspresiji PD-L1.
Status PD-L1 bio je određen imunohistokemijski. Dodatne sekundarne mjere ishoda uključivale su objektivni odgovor (engl. objective response, OR), vrijeme do odgovora (engl. time to response, TTR) i trajanje odgovora (engl. duration of response, DOR).
Značajke ispitivane populacije: medijan dobi od 61 godine (raspon: 27,0 – 88,0), 38 % bolesnika bilo je u dobi od 65 godina ili starije, 75 % su bili muškarci, 75 % bijelci, a funkcionalni status prema ECOG-u bio je 0 (63 %) ili 1 (37 %).
Raspodjela bolesnika po rizičnim skupinama prema bazi podataka za metastatski karcinom bubrežnih stanica međunarodnog konzorcija (engl. International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium, IMDC) bila je sljedeća: 21 % povoljno, 62 % srednje i 16 % loše. Raspodjela bolesnika po rizičnim skupinama prema Memorijalnom centru za rak Sloan–Kettering (engl. Memorial Sloan–Kettering Cancer Center, MSKCC) bila je sljedeća: 22 % povoljno, 65 % srednje i 11 % loše.
Rezultati ispitivanja djelotvornosti prikazani su u tablici 9 i na slici 5 na temelju podataka od 28. siječnja 2019., što je bio datum prestanka prikupljanja podataka. Uz medijan praćenja OS-a od 19 mjeseci, podaci za OS nisu bili spremni za analizu, s 27 % smrtnih slučajeva. Opaženi omjer
hazarda (HR) za OS iznosio je 0,80 (95 % CI: 0,616; 1,027) za avelumab u kombinaciji s aksitinibom
u usporedbi sa sunitinibom.
Tablica 9: Rezultati ispitivanja djelotvornosti u ispitivanju B9991003 u bolesnika neovisno o ekspresiji PD-L1
| Mjere ishoda za djelotvornost (na temelju procjene BICR-a) | Avelumab plus aksitinib(N = 442) | Sunitinib(N = 444) |
| Preživljenje bez progresije bolesti (PFS) | ||
| događaji (%) | 229 (52) | 258 (58) |
| medijan u mjesecima (95% CI) | 13,3 (11,1; 15,3) | 8,0 (6,7; 9,8) |
| omjer hazarda (95% CI) | 0,69 (0,574; 0,825) | |
| p-vrijednost* | < 0,0001 | |
| 12-mjesečna stopa PFS-a prema K-M, (95% CI)** | 52,4 % (47,4; 57,2) | 39,2 % (34,1; 44,2) |
| 18-mjesečna stopa PFS-a prema K-M, (95% CI)** | 43,9 % (38,8; 49,0) | 29,3 % (24,2; 34,6) |
| Stopa potvrđenih objektivnih odgovora (ORR) | ||
| stopa objektivnih odgovora (ORR) n (%) | 232 (52,5) | 121 (27,3) |
| (95% CI) | 47,7; 57,2 | 23,2; 31,6 |
| potpuni odgovor (CR) n (%) | 17 (3,8) | 9 (2,0) |
| djelomični odgovor (PR) n (%) | 215 (48,6) | 112 (25,2) |
| Vrijeme do odgovora (TTR) | 2,7 (1,2; 20,7) | 4,0 (1,2; 18,0) |
| medijan, mjeseci (raspon) | ||
| Trajanje odgovora (DOR) | 18,5 (17,8; NE) | NE (16,4; NE) |
| medijan, mjeseci (95% CI) | ||
BICR: Zaslijepljeno neovisno središnje povjerenstvo; CI: raspon pouzdanosti; K-M: Kaplan-Meier; NE: ne može
se procijeniti
* jednostrana p-vrijednost na temelju stratificiranog log-ranga
** CI su dobiveni log-log transformacijom uz povratnu transformaciju u netransformiranu ljestvicu.
1,0
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
Br. pod rizikom
Avelumab + Aksitinib:
Sunitinib:
Avelumab + Aksitinib: (N=442, događaja=229, medijan=13,3 mjeseca, 95% CI (11,1; 15,3)) Sunitinib: (N=444, događaja=258, medijan=8,0 mjeseci, 95% CI (6,7; 9,8.))
Preživljenje bez progresije bolesti (mjeseci)
Slika 5: Kaplan-Meierove procjene preživljenja bez progresije bolesti prema procjeni BICR-a u bolesnika neovisno o ekspresiji PD-L1
U unaprijed definiranim podskupinama opaženo je poboljšanje preživljenja bez progresije bolesti.
Broj događaja / broj ispitanika
Omjer hazarda (95 % raspon pouzdanosti)
Podskupina
Avelumab + Aksitinib Sunitinib
Svi ispitanici
0,69 (0,57; 0,83)
ECOG rezultat:
0,71 (0,57; 0,89)
0,67 (0,50; 0,90)
Geografska regija:
Sjedinjene Američke Države Kanada / zapadna Europa Ostatak svijeta
0,81 (0,57; 1,15)
0,55 (0,40; 0,76)
0,76 (0,58; 1,00)
Dob:
< 65 godina
≥ 65 godina
0,63 (0,50; 0,79)
0,85 (0,63; 1,15)
Spol:
muški 0,65 (0,52; 0,80)
ženski 0,86 (0,60; 1,23)
Etnicitet: bijelci azijati drugi
0,72 (0,58; 0,89)
0,61 (0,38; 0,98)
0,69 (0,35; 1,36)
Nefrektomija: da
ne
0,70 (0,57; 0,85)
0,72 (0,48; 1,07)
MSKCC prognostički kriteriji: povoljni
srednji
loši
0,73 (0,47; 1,13)
0,71 (0,57; 0,89)
0,47 (0,28; 0,76)
IMDC prognostički kriteriji povoljni
srednji
loši
0,63 (0,40; 0,99)
0,76 (0,60; 0,95)
0,51 (0,34; 0,77)
0,0
0,5
U prilog avelumabu + aksitinibu
1,0
1,5
2,0
U prilog sunitinibu
Slika 6: Grafikon raspona pouzdanosti za preživljenje bez progresije bolesti prema procjeni BICR-a u bolesnika neovisno o ekspresiji PD-L1
Imunogenost
Prisutnost protutijela na lijek (engl. anti-drug antibody, ADA) nastalih tijekom liječenja otkrivena je u 8,5 % bolesnika s karcinomom Merkelovih stanica (ispitivanje EMR107000-003, 8,9 % u dijelu A i 8,2 % u dijelu B), 19 % bolesnika s urotelnim karcinomom (ispitivanje B9991001) i 16 % bolesnika s karcinomom bubrežnih stanica (ispitivanje B9991003). Većina protutijela na lijek bila je neutralizirajućeg karaktera. Nije opažen utjecaj protutijela na lijek ili neutralizirajućih protutijela na farmakokinetiku, djelotvornost ili sigurnost.
Pedijatrijska populacija
Ispitivanje MS100070-0306 bilo je multicentrično, otvoreno ispitivanje faze I/II u svrhu procjene doze, sigurnosti i podnošljivosti, antitumorskog djelovanja, farmakokinetike i farmakodinamike avelumaba u pedijatrijskih bolesnika u dobi od rođenja do manje od 18 godina s refraktornim ili relapsnim solidnim tumorima, uključujući tumore središnjeg živčanog sustava (SŽS-a) i limfome, a za koje nije dostupna standardna terapija ili bolesnik nije pogodan za postojeću terapiju.
U ispitivanje je uključen 21 pedijatrijski bolesnik u dobi u rasponu od 3 do 17 godina (11 bolesnika
≤ 12 godina i 10 bolesnika > 12 godina) koji je intravenski primao 10 mg/kg (N = 6) ili 20 mg/kg (N = 15) avelumaba svaka 2 tjedna do potvrđene progresije, smrti ili neprihvatljive toksičnosti.
Kategorije primarnih tumora bile su sarkomi mekih tkiva / kostiju (N = 12), maligniteti SŽS-a (N = 8) i karcinomi probavnog sustava (N = 1).
U ovom ispitivanju nije bilo potpunog odgovora (engl. complete response, CR) ili djelomičnog odgovora (engl. partial response, PR) procijenjenog prema RECIST 1.1.
Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Bavencio u svim podskupinama pedijatrijske populacije za liječenje karcinoma Merkelovih stanica, urotelnog karcinoma i karcinoma bubrežnih stanica (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Farmakokinetika avelumaba u monoterapiji i avelumaba u kombinaciji s aksitinibom procijenjena je
metodom populacijske farmakokinetike.
Na temelju analize populacijske farmakokinetike avelumaba u monoterapiji i u kombinaciji s aksitinibom nije bilo očekivanih klinički značajnih razlika u izloženosti avelumabu kad se primjenjivao svaka 2 tjedna u dozi od 800 mg ili u dozi od 10 mg/kg.
Distribucija
Očekuje se da će se avelumab distribuirati u sistemsku cirkulaciju i u manjoj mjeri u izvanstanični prostor. Volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže iznosio je 4,72 l.
Sukladno ograničenoj ekstravaskularnoj distribuciji, volumen distribucije avelumaba u stanju dinamičke ravnoteže je malen. Kao što se i očekuje za protutijelo, avelumab se ne veže specifično za proteine plazme.
Eliminacija
Na temelju analize populacijske farmakokinetike u 1629 bolesnika, vrijednost ukupnog sistemskog klirensa je 0,59 l/dan. U dopunskoj se analizi pronašlo da se sistemski klirens avelumaba smanjuje s vremenom: najveća srednja vrijednost maksimalnog smanjenja (% koeficijenta varijacije) od početne vrijednosti kod različitih vrsta tumora iznosila je približno 32,1 % (koeficijent varijacije 36,2 %).
Koncentracije avelumaba u stanju dinamičke ravnoteže postignute su nakon približno 4 do 6 tjedana (2 do 3 ciklusa) ponavljane primjene doze od 10 mg/kg svaka 2 tjedna, a sistemsko nakupljanje bilo je približno 1,25 puta.
Poluvijek eliminacije (t½) pri preporučenoj dozi iznosi 6,1 dan na temelju populacijske farmakokinetike.
Linearnost/nelinearnost
Izloženost avelumabu povećavala se proporcionalno dozi u rasponu doza od 10 mg/kg do 20 mg/kg svaka 2 tjedna.
Kad se avelumab u dozi od 10 mg/kg primjenjivao u kombinaciji s aksitinibom u dozi od 5 mg, izloženost avelumabu i aksitinibu ostala je nepromijenjena u usporedbi s izloženošću pri primjeni u monoterapiji. U bolesnika s uznapredovalim karcinomom bubrežnih stanica nije bilo dokaza koji bi ukazivali na klinički važnu promjenu klirensa avelumaba tijekom vremena.
Posebne populacije
Analiza populacijske farmakokinetike pokazala je da nema razlike u ukupnom sistemskom klirensu avelumaba na temelju dobi, spola, rase, PD-L1 statusa, tumorskog opterećenja, oštećenja funkcije bubrega i blagog ili umjerenog oštećenja funkcije jetre.
Ukupni sistemski klirens povećava se s tjelesnom težinom. Izloženost u stanju dinamičke ravnoteže bila je približno ujednačena unutar širokog raspona tjelesne težine (od 30 do 204 kg) kod doziranja normaliziranog prema tjelesnoj težini.
Oštećenje funkcije bubrega
Nisu pronađene klinički važne razlike u klirensu avelumaba između bolesnika s blagim oštećenjem
funkcije bubrega (brzina glomerularne filtracije [engl. glomerular filtration rate, GFR] od 60
do 89 ml/min, klirens kreatinina [engl. Creatinine Clearance, CrCL] prema Cockcroft-Gaultovoj formuli; n = 623), umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (GFR od 30 do 59 ml/min, n = 320) i bolesnika s normalnom (GFR ≥ 90 ml/min, n = 671) funkcijom bubrega.
Avelumab nije ispitan u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (GFR od 15 do 29 ml/min).
Oštećenje funkcije jetre
Analizom populacijske farmakokinetike nisu pronađene klinički važne razlike u klirensu avelumaba između bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre (bilirubin ≤ GGN i AST > GGN ili bilirubin između 1 i 1,5 puta iznad GGN-a n = 217) i normalnom funkcijom jetre (bilirubin i AST ≤ GGN,
n = 1388). Oštećenje funkcije jetre bilo je definirano prema kriterijima jetrene disfunkcije Nacionalnog instituta za rak (engl. National Cancer Institute, NCI).
Avelumab nije ispitan u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (bilirubin između 1,5 i 3 puta
iznad GGN-a) ili teškim oštećenjem funkcije jetre (bilirubin > 3 puta iznad GGN-a).
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika avelumaba bila je procijenjena u 21 djeteta i adolescenta u dobi od 3 godine do 17 godina koji su u sklopu ispitivanja MS100070-0306 intravenski primali 10 mg/kg (N = 6) ili 20 mg/kg (N = 15) avelumaba svaka 2 tjedna do potvrđene progresije, smrti ili neprihvatljive toksičnosti.
Pedijatrijski farmakokinetički parametri i odgovarajući farmakokinetički profili za sve su bolesnike bili procijenjeni prema doziranju te stratificirani po tjelesnoj težini.
U pedijatrijskih bolesnika koji su primali 20 mg/kg avelumaba izloženost je bila slična ili veća od one u odraslih koji su primali 10 mg/kg ili 800 mg avelumaba. U pedijatrijskih bolesnika koji su primali 10 mg/kg avelumaba, izloženost je bila manja od one u odraslih.
Farmaceutski podaci - Bavencio 20 mg/ml
manitol (E421)
ledena acetatna kiselina polisorbat 20 (E432) natrijev hidroksid
voda za injekcije
Neotvorena bočica
3 godine
Nakon otvaranja
S mikrobiološkog gledišta lijek nakon otvaranja treba odmah razrijediti i primijeniti infuzijom. Nakon pripreme infuzije
Dokazano je da je razrijeđena otopina u primjeni kemijski i fizikalno stabilna u sljedećim uvjetima:
| Priprema infuzije | Čuvanje na temperaturi od 2 °C do 8 °Czaštićeno od svjetla | Čuvanje na temperaturi od 20 °C do 25 °Cuz sobno osvjetljenje |
| otopina natrijevog klorida za infuziju od 9 mg/ml (0,9 %) | 96 sati | 72 sata |
| otopina natrijevog klorida za infuzijuod4,5 mg/ml (0,45 %) | 24 sata | 24 sata |
S mikrobiološkog gledišta, razrijeđenu otopinu treba odmah primijeniti infuzijom, osim ako metoda razrjeđivanja isključuje rizik od mikrobiološke kontaminacije. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja do primjene odgovornost su korisnika.
Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati.
Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti. Uvjete čuvanja nakon razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.
10 ml koncentrata u bočici (staklo tipa I) s čepom od halobutilne gume i aluminijskim prstenom pokrivenim uklonjivim plastičnim zatvaračem.
Veličina pakiranja od 1 bočice.
i druga rukovanja lijekom
Bavencio je kompatibilan s infuzijskim vrećicama od polietilena, polipropilena i etilenvinilacetata, staklenim bocama, infuzijskim kompletima od poli(vinilklorida) i ugrađenim (in-line) filtrima s poli(etersulfonskim) membranama i veličinom pora od 0,2 mikrometra.
Upute za rukovanje
Za pripremu otopine za infuziju potrebno je koristiti aseptičku tehniku.
-
Bočicu je potrebno vizualno pregledati s obzirom na prisutnost čestica i promjenu boje. Bavencio je bistra, bezbojna do blago žuta otopina. Ako je otopina zamućena, promijenila boju ili sadrži čestice, bočicu treba baciti.
-
Potrebno je upotrijebiti infuzijsku vrećicu odgovarajuće veličine (najbolje od 250 ml) koja sadrži otopinu natrijevog klorida za infuziju od 9 mg/ml (0,9 %) ili otopinu natrijevog klorida za infuziju od 4,5 mg/ml (0,45 %). Iz bočice (bočica) treba izvući potreban volumen lijeka Bavencio i dodati ga u infuzijsku vrećicu. Sve djelomično upotrijebljene ili prazne bočice treba baciti.
-
Razrijeđenu otopinu treba promiješati laganim okretanjem vrećice kako bi se izbjeglo stvaranje
pjene ili prekomjerno potresanje otopine.
-
Otopinu treba pregledati kako bi se provjerilo je li bistra, bezbojna i da ne sadrži vidljive čestice. Razrijeđenu otopinu treba primijeniti odmah nakon pripreme.
-
Nemojte istodobno primjenjivati druge lijekove kroz istu intravensku liniju. Primijenite otopinu za infuziju kroz sterilni, nepirogeni filtar s niskom sposobnošću vezanja proteina, veličine pora 0,2 mikrometra koji je ugrađen (in-line) ili pričvršćen (add-on) na liniju, kako je opisano u dijelu 4.2.
Nakon primjene lijeka Bavencio, liniju treba isprati otopinom natrijevog klorida za infuziju od 9 mg/ml (0,9 %) ili otopinom natrijevog klorida za infuziju od 4,5 mg/ml (0,45 %).
Ne zamrzavati ili tresti razrijeđenu otopinu. Ako su vrećice s razrijeđenom intravenskom otopinom bile u hladnjaku, omogućite im da prije primjene dosegnu sobnu temperaturu (od 20 °C do 25 °C) .
Zbrinjavanje
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.