Mycamine 50 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Mycamine 50 mg
Mycamine je indiciran za:
Odrasli, adolescenti u dobi ≥ 16 godina i starije osobe:
-
liječenje invazivne kandidijaze.
-
liječenje ezofagealne kandidijaze u bolesnika u kojih je prikladna intravenska terapija.
-
profilaksa infekcije Candidom u bolesnika na alogenoj transplantaciji matičnih hematopoetskih stanica ili u bolesnika kod kojih se očekuje neutropenija (apsolutni broj neutrofila
< 500 stanica / µl) tijekom 10 ili više dana.
Djeca (uključujući novorođenčad) i adolescenti u dobi < 16 godina:
-
liječenje invazivne kandidijaze.
-
profilaksa infekcije Candidom u bolesnika na alogenoj transplantaciji matičnih hematopoetskih stanica ili u bolesnika kod kojih se očekuje neutropenija (apsolutni broj neutrofila < 500 stanica / µl) tijekom 10 ili više dana.
Kod odluke o primjeni Mycaminea treba uzeti u obzir mogući rizik od razvoja tumora jetre (vidjeti
dio 4.4). Stoga se Mycamine smije primjenjivati samo ako drugi antimikotici nisu pogodni. Potrebno je razmotriti službene/nacionalne smjernice o pravilnoj primjeni antimikotika.
Liječenje Mycamineom treba započeti liječnik s iskustvom u liječenju gljivičnih infekcija.
Doziranje
Prije terapije treba uzeti uzorke za kulturu gljivica i obaviti druge relevantne laboratorijske pretrage (uključujući histopatologiju) kako bi se izolirali i utvrdili uzročnici. Terapija se može uvesti prije nego što se dobiju rezultati kultura i drugih laboratorijskih pretraga. Međutim, nakon dobivanja rezultata, antimikotičku terapiju treba prilagoditi sukladno tim nalazima.
Režim doziranja mikafungina ovisi o tjelesnoj težini bolesnika, kako je prikazano u sljedećim tablicama:
Primjena u odraslih, adolescenata u dobi ≥ 16 godina i starijih osoba
| Indikacija | ||
| Tjelesna težina > 40 kg | Tjelesna težina ≤ 40 kg | |
| Liječenje invazivne kandidijaze | 100 mg na dan* | 2 mg/kg na dan* |
| Liječenje ezofagealne kandidijaze | 150 mg na dan | 3 mg/kg na dan |
| Profilaksa infekcije Candidom | 50 mg na dan | 1 mg/kg na dan |
*Ako odgovor bolesnika nije adekvatan, npr. i dalje pozitivna kultura ili ako se kliničko stanje ne poboljša, doza se može povisiti na 200 mg na dan u bolesnika tjelesne težine > 40 kg ili 4 mg/kg na dan u bolesnika tjelesne težine
≤ 40 kg.
Trajanje liječenja
Invazivna kandidijaza: Liječenje infekcije Candidom treba trajati najmanje 14 dana. Antimikotičko liječenje treba nastaviti najmanje tjedan dana nakon što se uzastopno dobiju dvije negativne hemokulture i nakon nestanka kliničkih znakova i simptoma infekcije.
Ezofagealna kandidijaza: Mikafungin treba primjenjivati još najmanje jedan tjedan nakon nestanka kliničkih znakova i simptoma.
Profilaksa infekcija Candidom: Mikafungin treba primjenjivati još najmanje jedan tjedan nakon oporavka neutrofila.
Primjena u djece u dobi od ≥ 4 mjeseca do adolescenata u dobi < 16 godina
| Indikacija | ||
| Tjelesna težina > 40 kg | Tjelesna težina ≤ 40 kg | |
| Liječenje invazivne kandidijaze | 100 mg na dan* | 2 mg/kg na dan* |
| Profilaksa infekcije Candidom | 50 mg na dan | 1 mg/kg na dan |
*Ako odgovor bolesnika nije adekvatan, npr. i dalje pozitivna kultura ili ako se kliničko stanje ne poboljša, doza se može povisiti na 200 mg na dan u bolesnika tjelesne težine > 40 kg ili 4 mg/kg na dan u bolesnika tjelesne težine ≤ 40 kg.
Primjena u djece (uključujući novorođenčad) u dobi < 4 mjeseca
| Indikacija | |
| Liječenje invazivne kandidijaze | 4-10 mg/kg/dan* |
| Profilaksa infekcije Candidom | 2 mg/kg/dan |
*Mikafungin u dozi od 4 mg/kg kod djece mlađe od 4 mjeseca aproksimira izloženost lijeku postignutu kod odraslih osoba koje primaju 100 mg/dan za liječenje invazivne kandidijaze. Ako se sumnja na infekciju središnjeg živčanog sustava (SŽS), potrebno je upotrijebiti višu dozu (npr. 10 mg/kg) zbog penetracije mikafungina u SŽS ovisne o dozi (vidjeti dio 5.2).
Trajanje liječenja
Invazivna kandidijaza: Liječenje infekcije Candidom treba trajati najmanje 14 dana. Antimikotičko liječenje treba se nastaviti još najmanje jedan tjedan nakon što se uzastopno dobiju dvije negativne hemokulture i nakon nestanka kliničkih znakova i simptoma infekcije.
Profilaksa infekcija Candidom: Mikafungin treba primjenjivati još najmanje jedan tjedan nakon oporavka neutrofila. Iskustvo s Mycamineom u bolesnika mlađih od 2 godine je ograničeno.
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2). Trenutno nema dovoljno dostupnih podataka o primjeni mikafungina u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre i njegova se primjena ne preporučuje u tih bolesnika (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost u djece (uključujući novorođenčad) mlađe od 4 mjeseca u dozama od 4 i 10 mg/kg za liječenje invazivne kandidijaze koja zahvaća SŽS nisu adekvatno ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.8, 5.1 i 5.2.
Način primjene
Za intravensku primjenu.
Nakon rekonstitucije i razrjeđenja, otopinu treba primijeniti intravenskom infuzijom u trajanju od približno 1 sat. Brže infuzije mogu dovesti do učestalijih reakcija posredovanih histaminom.
Upute o rekonstituciji vidjeti u dijelu 6.6.
Preosjetljivost na djelatnu tvar, druge ehinokandine ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
Učinci na jetru:
U štakora je, nakon razdoblja liječenja od 3 mjeseca ili više, opažen razvoj žarišta promijenjenih hepatocita i hepatocelularnih tumora. Predviđeni prag za razvoj tumora u štakora nalazi se otprilike unutar raspona kliničke izloženosti. Klinička važnost ovog nalaza nije poznata. Tijekom liječenja mikafunginom potrebno je pažljivo pratiti funkciju jetre. Da bi se smanjio rizik od adaptivne regeneracije i posljedičnog mogućeg nastanka tumora jetre, preporučuje se rano prekinuti primjenu ako su vrijednosti ALT/AST značajno ili neprekidno povišene. Liječenje mikafunginom treba provesti na temelju pažljive procjene omjera rizika i koristi, osobito u bolesnika s teškim poremećajem funkcije jetre ili kroničnom bolešću jetre za koju je poznato da predstavlja preneoplastično stanje, kao što su uznapredovala jetrena fibroza, ciroza, virusni hepatitis, neonatalna jetrena bolest ili urođeni enzimski poremećaji, ili istodobno primanje terapije koja ima hepatotoksična i/ili genotoksična svojstva.
Liječenje mikafunginom bilo je povezano sa značajnim oštećenjem funkcije jetre (povišenje ALT-a, AST-a ili ukupnog bilirubina > 3 puta iznad gornje granice normale) u zdravih dobrovoljaca i u bolesnika. U nekih su bolesnika zabilježeni teži poremećaji funkcije jetre, hepatitis ili zatajenje jetre uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom. Pedijatrijski bolesnici u dobi do 1 godine mogu biti skloniji oštećenju jetre (vidjeti dio 4.8).
Anafilaktičke reakcije
Tijekom primjene mikafungina mogu nastati anafilaktičke/anafilaktoidne reakcije, uključujući i šok. Ako nastupe takve reakcije, infuziju mikafungina treba prekinuti i primijeniti odgovarajuće liječenje.
Kožne reakcije
Zabilježene su eksfolijativne kožne reakcije, kao što su Stevens-Johnsonov sindrom i toksična epidermalna nekroliza. Ako se u bolesnika razvije osip, potrebno ih je pažljivo nadzirati i prekinuti primjenu mikafungina u slučaju napredovanja lezija.
Hemoliza
U bolesnika liječenih mikafunginom zabilježeni su rijetki slučajevi hemolize, uključujući i akutnu intravaskularnu hemolizu ili hemolitičku anemiju. Bolesnike u kojih se jave klinički ili laboratorijski dokazi hemolize za vrijeme terapije mikafunginom treba pažljivo pratiti zbog mogućeg pogoršanja ovih stanja i procijeniti omjer rizika i koristi od nastavka terapije mikafunginom.
Učinci na bubrege
Mikafungin može prouzročiti tegobe s bubrezima, zatajenje bubrega i poremećene nalaze funkcije bubrega. Bolesnike treba pažljivo nadzirati zbog mogućeg pogoršanja funkcije bubrega.
Interakcije s drugim lijekovima
Mikafungin i amfotericin B dezoksikolat smiju se istodobno primjenjivati samo kad koristi jasno premašuju rizike, s time da treba pažljivo pratiti toksičnost amfotericin B dezoksikolata (vidjeti dio 4.5).
Bolesnike koji primaju sirolimus, nifedipin ili itrakonazol u kombinaciji s mikafunginom treba pratiti zbog toksičnosti sirolimusa, nifedipina ili itrakonazola i ako je potrebno smanjiti dozu sirolimusa, nifedipina ili itrakonazola (vidjeti dio 4.5).
Pedijatrijska populacija
Incidencija nekih nuspojava bila je viša u pedijatrijskih bolesnika nego u odraslih bolesnika (vidjeti
dio 4.8).
Pomoćne tvari
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (manje od 23 mg) natrija po filmom obloženoj tableti, tj. zanemarive količine natrija.
Mikafungin ima niski potencijal za interakcije s lijekovima koji se metaboliziraju putem CYP3A. Provedena su ispitivanja interakcija lijekova u zdravih ispitanika kako bi se procijenila mogućnost
interakcija mikafungina i mofetilmikofenolata, ciklosporina, takrolimusa, prednizolona, sirolimusa,
nifedipina, flukonazola, ritonavira, rifampicina, itrakonazola, vorikonazola i amfotericina B. U ovim ispitivanjima nisu opaženi znakovi poremećaja farmakokinetike mikafungina. Nisu potrebne prilagodbe doza mikafungina kad se istodobno primjenjuju ovi lijekovi. Izloženost (AUC) itrakonazolu, sirolimusu i nifedipinu bila je blago povećana u prisutnosti mikafungina (22%, 21% odnosno 18%).
Istodobna primjena mikafungina s amfotericin B dezoksikolatom bila je povezana s povećanjem izloženosti amfotericin B dezoksikolatu za 30%. Budući da to može biti klinički značajno, ovi se lijekovi smiju primjenjivati istodobno samo kad koristi jasno premašuju rizike, uz pažljiv nadzor toksičnosti amfotericin B dezoksikolata (vidjeti dio 4.4).
Bolesnike koji primaju sirolimus, nifedipin ili itrakonazol u kombinaciji s mikafunginom treba nadzirati zbog toksičnosti sirolimusa, nifedipina ili itrakonazola te, ako je potrebno, sniziti doze sirolimusa, nifedipina ili itrakonazola (vidjeti dio 4.4).
Trudnoća
Nema podataka o primjeni mikafungina u trudnica. U ispitivanjima na životinjama mikafungin je prolazio placentarnu barijeru i opažena je reproduktivna toksičnost (vidjeti dio 5.3). Mogući rizik za ljude nije poznat.
Mycamine se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće, osim kad za time postoji jasna potreba.
Dojenje
Nije poznato izlučuje li se mikafungin u majčino mlijeko u ljudi. Ispitivanja na životinjama pokazala su da se mikafungin izlučuje u mlijeko ženki tijekom laktacije. Odluku o nastavku ili prekidu dojenja odnosno nastavku ili prekidu terapije Mycamineom treba donijeti uzimajući u obzir korist od dojenja za dijete i koristi od terapije Mycamineom za majku.
Plodnost
U ispitivanjima na životinjama opažena je testikularna toksičnost (vidjeti dio 5.3). U ljudi, mikafungin može djelovati na plodnost u muškaraca.
Mikafungin ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Ipak, potrebno je bolesnike informirati da je tijekom liječenja mikafunginom prijavljena omaglica (vidjeti dio 4.8).
Sažetak sigurnosnog profila
Na temelju iskustva iz kliničkih ispitivanja, ukupno je 32,2% bolesnika imalo nuspojave na lijek. Najčešće zabilježene nuspojave bile su mučnina (2,8%), povišena alkalna fosfataza u krvi (2,7%), flebitis (2,5%, primarno u bolesnika zaraženih HIV-om, s perifernim venskim putevima), povraćanje (2,5%) i povišena aspartat aminotransferaza (2,3%).
Tablični prikaz nuspojava
U sljedećoj tablici nuspojave su navedene prema klasifikaciji organskih sustava i MedDRA preporučenim izrazima. Unutar svake skupine po učestalosti, nuspojave su prikazane slijedom prema sve manjoj ozbiljnosti.
| Klasifikacija | Često | Manje često | Rijetko | Nepoznato |
| organskih | ≥ 1/100 do < 1/10 | ≥ 1/1 000 do < 1/100 | ≥ 1/10 000 do | (učestalost se ne |
| sustava | < 1/1 000 | može procijeniti | ||
| iz dostupnih | ||||
| podataka) | ||||
| Poremećaji krvi | leukopenija, | pancitopenija, | hemolitička | diseminirana |
| i limfnog | neutropenija, anemija | trombocitopenija, | anemija, | intravaskularna |
| sustava | eozinofilija, | hemoliza | koagulacija | |
| hipoalbuminemija | (vidjeti dio | |||
| 4.4) | ||||
| Poremećaji | anafilaktička / | anafilaktički / | ||
| imunološkog | anafilaktoidna reakcija | anafilaktoidni | ||
| sustava | (vidjeti dio 4.4), | šok (vidjeti dio | ||
| preosjetljivost | 4.4) |
| Klasifikacija organskih sustava | Često≥ 1/100 do < 1/10 | Manje često≥ 1/1 000 do < 1/100 | Rijetko≥ 1/10 000 do< 1/1 000 | Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnihpodataka) |
| Endokriniporemećaji | hiperhidroza | |||
| Poremećaji metabolizma i prehrane | hipokalemija, hipomagnezemija, hipokalcemija | hiponatremija, hiperkalemija, hipofosfatemija,anoreksija | ||
| Psihijatrijski poremećaji | nesanica, anksioznost,konfuzija | |||
| Poremećajiživčanog sustava | glavobolja | somnolencija, tremor, omaglica, disgeuzija | ||
| Srčani poremećaji | tahikardija, palpitacije,bradikardija | |||
| Krvožilni poremećaji | flebitis | hipotenzija, hipertenzija, crvenilouz osjećaj vrućine | šok | |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta isredoprsja | dispneja | |||
| Poremećajiprobavnogsustava | mučnina, povraćanje,proljev, bolovi u trbuhu | dispepsija, konstipacija | ||
| Poremećaji jetre i žuči | povišena alkalna fosfataza u krvi, povišena aspartat aminotransferaza, povišena alanin aminotransferaza, povišen bilirubin u krvi (uključujući hiperbilirubinemiju), poremećeni testovijetrene funkcije | zatajenje jetre (vidjeti dio 4.4), povišena gama-glutamil transferaza, žutica, kolestaza, hepatomegalija, hepatitis | hepatocelularno oštećenje uključujući smrtne slučajeve (vidjeti dio 4.4) | |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | osip | urtikarija, svrbež,eritem | toksične kožne erupcije, multiformni eritem, Stevens- Johnsonov sindrom, toksična epidermalnanekroliza (vidjeti dio 4.4) | |
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava | povišen kreatinin u krvi, povišena urea u krvi, pogoršanje zatajenja bubrega | oštećenje funkcije bubrega (vidjeti dio 4.4), akutno zatajenjebubrega |
| Klasifikacija organskih sustava | Često≥ 1/100 do < 1/10 | Manje često≥ 1/1 000 do < 1/100 | Rijetko≥ 1/10 000 do< 1/1 000 | Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnihpodataka) |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | vrućica, tresavica | tromboza na mjestu primjene injekcije, upala na mjestu primjene infuzije, bol na mjestu primjene injekcije, periferniedemi | ||
| Pretrage | povišena laktatdehidrogenaza u krvi |
Opis odabranih nuspojava
Mogući simptomi slični alergiji
U kliničkim su ispitivanjima zabilježeni simptomi poput osipa i tresavice. Većinom su bili blagog do umjerenog intenziteta i nisu ograničavali liječenje. Ozbiljne reakcije (npr. anafilaktoidna reakcija 0,2%, 6/3028) nisu bile često zabilježene tijekom terapije mikafunginom i samo u bolesnika s ozbiljnim osnovnim bolestima (npr., uznapredovali AIDS, zloćudne bolesti) koje su zahtijevale istodobno liječenje većim brojem lijekova.
Jetrene nuspojave
Ukupna incidencija jetrenih nuspojava u bolesnika liječenih mikafunginom u kliničkim ispitivanjima iznosila je 8,6% (260/3028). Jetrene su nuspojave većinom bile blage i umjerene. Najčešće reakcije bile su povišenje AP (2,7%), AST (2,3%), ALT (2,0%), bilirubina u krvi (1,6%) i poremećaji nalaza jetrene funkcije (1,5%). Malo je bolesnika (1,1%; 0,4% ozbiljne) prekinulo liječenje zbog jetrenog događaja. Slučajevi ozbiljnog poremećaja funkcije jetre su bili manje česti (vidjeti dio 4.4).
Reakcije na mjestu primjene injekcije
Niti jedna nuspojava na mjestu primjene injekcije nije ograničila liječenje. Pedijatrijska populacija
Incidencija nekih nuspojava (navedenih u tablici niže) bila je viša u pedijatrijskih bolesnika nego u odraslih bolesnika. Osim toga, povišenje ALT, AST i AP se javljalo oko dva puta češće u pedijatrijskih bolesnika u dobi do 1 godine nego u starijih pedijatrijskih bolesnika (vidjeti dio 4.4). Najvjerojatniji uzrok ovih razlika bile su različite podležeće bolesti u usporedbi s odraslim ili starijim pedijatrijskim bolesnicima promatranima u kliničkim ispitivanjima. Na početku ispitivanja, udio pedijatrijskih bolesnika s neutropenijom bio je nekoliko puta viši nego u odraslih bolesnika (40,2% u djece i 7,3% u odraslih), kao i onih na alogenoj transplantaciji matičnih hematopoetskih stanica (29,4% odnosno 13,4%) i s hematološkom zloćudnom bolešću (29,1% odnosno 8,7%).
Poremećaji krvi i limfnog sustava
često trombocitopenija
Srčani poremećaji
često tahikardija
Krvožilni poremećaji
često hipertenzija, hipotenzija
Poremećaji jetre i žuči
često hiperbilirubinemija, hepatomegalija
Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava
često akutno zatajenje bubrega, povišena urea u krvi Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
U kliničkim su ispitivanjima u odraslih bolesnika primijenjene ponovljene dnevne doze do 8 mg/kg (maksimalna ukupna doza 896 mg) bez zabilježene toksičnosti koja limitira dozu. U jednom spontanom slučaju prijavljena je doza od 16 mg/kg/dan primijenjena u novorođenčeta. Nisu bile opažene nikakve nuspojave povezane s ovako visokom dozom.
Nema iskustva s predoziranjem mikafunginom. U slučaju predoziranja potrebno je primijeniti opće potporne mjere i simptomatsko liječenje. Mikafungin je velikim dijelom vezan za proteine plazme i ne može se ukloniti dijalizom.
Farmakološka svojstva - Mycamine 50 mg
Farmakoterapijska skupina: antimikotici za sistemsku primjenu, drugi antimikotici za sistemsku primjenu, ATK oznaka: J02AX05
Mehanizam djelovanja
Mikafungin nekompetitivno inhibira sintezu 1,3-β-D-glukana, osnovne sastavnice stanične stijenke gljivice. 1,3-β-D-glukan nije prisutan u stanicama sisavaca.
Mikafungin pokazuje fungicidno djelovanje protiv većine vrsta Candide i izrazito inhibira aktivni rast hifa kod vrsta Aspergillus.
Farmakokinetičko/farmakodinamički odnos
Na životinjskim modelima kandidijaze primijećena je korelacija između izloženosti mikafunginu podijeljene s minimalnom inhibitornom koncentracijom (AUC/MIK) i djelotvornosti definirane kao omjer potreban za prevenciju progresivnog rasta gljivica. Na tim se modelima pokazalo da je omjer potreban za C. albicans 2400, a za C. glabrata 1300. Takvi se omjeri mogu postići za divlji oblik distribucije Candida spp. kod preporučenih doza za liječenje Mycamineom.
Mehanizam(mehanizmi) rezistencije
Kao i na sve antimikrobne lijekove, zabilježeni su slučajevi smanjene osjetljivosti i rezistencije pa se ne može isključiti unakrsna rezistencija s drugim ehinokandinima. Smanjena osjetljivost na ehinokandine povezana je s mutacijama u genima Fks1 i Fks2 koji kodiraju glavnu podjedinicu glukan sintaze.
Granične vrijednosti
EUCAST granične vrijednosti (verziji 10.0, koja vrijedi od 4. veljače 2020)
| Candida vrste | MIK granična vrijednost (mg/L) | |
| ≤S (osjetljivo) | >R (otporno) | |
| Candida albicans | 0,016 | 0,016 |
| Candida glabrata | 0,03 | 0,03 |
| Candida parapsilosis | 2 | 2 |
| Candida tropicalis 1 | nema dovoljno podataka | |
| Candida krusei1 | nema dovoljno podataka | |
| Candida guilliermondii1 | nema dovoljno podataka | |
| Candida spp.- ostali | nema dovoljno podataka | |
| 1 MIK vrijednosti dobivene metodom dvostrukog razrjeđenja su za C. tropicalis za 1-2 stupnja više nego za C. albicans i C. glabrata. Tijekom kliničkog ispitivanja uspješan ishod je numerički bio nešto niži za C. tropicalis nego za C. albicans kod oba doziranja (100 i 150 mg na dan). Međutim, razlika nije bila značajna i nije poznato može li imati stvarni klinički utjecaj. MIK vrijednosti dobivene metodom dvostrukog razrjeđenja su za C. krusei za 3 stupnja više nego za C. albicans, a za C. guilliermondii za otprilike 8 stupnjeva više. Nadalje, samo je mali broj slučajeva koji su uključivali navedene vrste klinički ispitan. To znači da nema dovoljno dokaza koji bi ukazivali na to da je divlji tip populacije ovih patogena osjetljiv na mikafungin. | ||
Podaci iz kliničkih ispitivanja
Kandidemija i invazivna kandidijaza: Mikafungin (100 mg na dan ili 2 mg/kg na dan) je bio jednako učinkovit i bolje se podnosio od liposomalnog amfotericina B (3 mg/kg) kao prva linija liječenja kandidemije i invazivne kandidijaze u randomiziranom, dvostruko slijepom, multinacionalnom ispitivanju neinferiornosti. Medijan trajanja primanja mikafungina i liposomalnog amfotericina B je bio 15 dana (raspon, 4 do 42 dana u odraslih; 12 do 42 dana u djece).
Neinferiornost je bila dokazana u odraslih bolesnika, a slični nalazi su dobiveni i za pedijatrijske potpopulacije (uključujući novorođenčad i nedonoščad). Nalazi djelotvornosti bili su dosljedni, neovisno o vrsti infektivne gljivice Candida, primarnom mjestu infekcije i neutropenijskom statusu (vidjeti tablicu). Mikafungin je imao manju srednju vrijednost vršnog sniženja procijenjene brzine glomerularne filtracije tijekom liječenja (p < 0,001) i nižu incidenciju reakcija povezanih s infuzijom (p = 0,001) od liposomalnog amfotericina B.
Ukupni uspjeh liječenja prema planu ispitivanja, Ispitivanje invazivne kandidijaze| Mikafungin | Liposomalni amfotericin B | % razlike[95% CI] | |||
| N | n (%) | N | n (%) | ||
| Odrasli bolesnici | |||||
| Ukupni uspjeh liječenja | 202 | 181 (89,6) | 190 | 170 (89,5) | 0,1 [-5,9, 6,1] † |
| Ukupni uspjeh liječenja prema neutropenijskom statusu | |||||
| Neutropenija na početku | 24 | 18 (75,0) | 15 | 12 (80,0) | 0,7 [-5,3, 6,7] ‡ |
| Bez neutropenije na početku | 178 | 163 (91,6) | 175 | 158 (90,3) | |
| Pedijatrijski bolesnici | |||||
| Ukupni uspjeh liječenja | 48 | 35 (72,9) | 50 | 38 (76,0) | -2,7 [-17,3, 11,9] § |
| u dobi < 2 godine | 26 | 21 (80,8) | 31 | 24 (77,4) | |
| nedonoščad | 10 | 7 (70,0) | 9 | 6 (66,7) | |
| novorođenčad (u dobi od0 dana do < 4 tjedna) | 7 | 7 (100) | 5 | 4 (80) | |
| u dobi od 2 do 15 godina | 22 | 14 (63,6) | 19 | 14 (73,7) | |
| Odrasli i djeca zajedno, ukupni uspjeh liječenja prema vrsti Candide | |||||
| Candida albicans | 102 | 91 (89,2) | 98 | 89 (90,8) | |
| Ne-albicans vrste: sve | 151 | 133 (88,1) | 140 | 123 (87,9) | |
| C. tropicalis | 59 | 54 (91,5) | 51 | 49 (96,1) | |
| C. parapsilosis | 48 | 41 (85,4) | 44 | 35 (79,5) | |
| C. glabrata | 23 | 19 (82,6) | 17 | 14 (82,4) | |
| C. krusei | 9 | 8 (88,9) | 7 | 6 (85,7) |
† Stopa za mikafungin umanjena za stopu za liposomalni amfotericin B i dvostrani 95% interval pouzdanosti za razliku stopa ukupnog uspjeha liječenja, na temelju normalne aproksimacije velikog uzorka.
‡ Prilagođeno prema neutropenijskom statusu; primarni ishod.
§ Pedijatrijska populacija nije bila prikladne veličine za ispitivanje neinferiornosti.
¶ Klinička djelotvornost je također bila opažena (< 5 bolesnika) kod sljedećih vrsta Candide:
C. guilliermondii, C. famata, C. lusitaniae, C. utilis, C. inconspicua i C. dubliniensis.
Ezofagealna kandidijaza: U randomiziranom, dvostruko slijepom ispitivanju mikafungina u usporedbi s flukonazolom, u prvoj liniji liječenja kandidijaze jednjaka, 518 bolesnika primilo je najmanje jednu dozu ispitivanog lijeka. Medijan trajanja liječenja iznosio je 14 dana, a medijan prosječne dnevne doze iznosio je 150 mg za mikafungin (N = 260) i 200 mg za flukonazol (N = 258). Endoskopski stupanj 0 (endoskopski utvrđeno izlječenje) na kraju liječenja opaženo je u 87,7% (228/260) bolesnika u skupini liječenoj mikafunginom i 88,0% (227/258) bolesnika u skupini liječenoj flukonazolom (95% CI za razliku: [-5,9%, 5,3%]). Donja granica 95% CI bila je iznad unaprijed definirane margine neinferiornosti od -10%, čime se dokazala neinferiornost. Narav i incidencija nuspojava bile su slične u obje liječene skupine.
Profilaksa: Mikafungin je bio učinkovitiji od flukonazola u sprječavanju invazivnih gljivičnih infekcija u populaciji bolesnika s visokim rizikom od razvoja sistemske gljivične infekcije (bolesnici na transplantaciji matičnih hematopoetskih stanica, u randomiziranom, dvostruko slijepom, multicentričnom ispitivanju). Uspjeh liječenja definirao se kao odsustvo dokaza, vjerojatnosti ili sumnje na sistemsku gljivičnu infekciju do kraja terapije i odsustvo dokaza ili vjerojatnosti za sistemsku gljivičnu infekciju do kraja ispitivanja. Većina bolesnika (97%, N = 882) imala je neutropeniju na početku ispitivanja (< 200 neutrofila/µl). Medijan trajanja neutropenije iznosio je 13 dana. Fiksna dnevna doza mikafungina iznosila je 50 mg (1,0 mg/kg), a flukonazola 400 mg (8 mg/kg). Prosječno razdoblje liječenja iznosilo je 19 dana za mikafungin i 18 dana za flukonazol u odrasloj populaciji (N = 798) te 23 dana u obje terapijske skupine u pedijatrijskoj populaciji (N = 84).
Stopa uspjeha liječenja bila je statistički značajno viša za mikafungin nego za flukonazol (1,6% nasuprot 2,4% probojnih infekcija). Probojne infekcije prouzročene Aspergillusom bile su opažene u jednog bolesnika u skupini koja je primala mikafungin nasuprot 7 bolesnika u skupini koja je primala flukonazol, a dokazane ili vjerojatne probojne infekcije prouzročene Candidom bile su opažene u 4 bolesnika u skupini koja je primala mikafungin nasuprot 2 bolesnika u skupini koja je primala flukonazol. Druge probojne infekcije bile su prouzročene gljivicama Fusarium (1 odnosno 2 bolesnika) i Zygomycetes (1 odnosno 0 bolesnika). Narav i incidencija nuspojava u te dvije skupine bile su slične.
Apsorpcija
Farmakokinetika je linearna u rasponu dnevnih doza od 12,5 mg do 200 mg te od 3 mg/kg do 8 mg/kg. Nema dokaza sistemskog nakupljanja kod ponavljane primjene, a stanje dinamičke ravnoteže općenito se postiže u roku od 4 do 5 dana.
Distribucija
Nakon intravenske primjene, koncentracije mikafungina pokazuju bieksponencijalni pad. Lijek se brzo raspodjeljuje u tkiva.
U sistemskoj je cirkulaciji mikafungin uglavnom vezan za proteine plazme (> 99%), prvenstveno za albumin. Vezanje za albumin ne ovisi o koncentraciji mikafungina (10-100 µg/ml).
Volumen raspodjele u stanju dinamičke ravnoteže (Vss) bio je približno 18-19 litara. Biotransformacija
Neizmijenjeni mikafungin glavni je cirkulirajući spoj u sistemskoj cirkulaciji. Pokazalo se da se mikafungin metabolizira u nekoliko spojeva; od kojih su M-1 (kateholni oblik), M-2 (metoksi oblik M-1) i M-5 (hidroksilacija na postraničnom lancu) metaboliti otkriveni u sistemskoj cirkulaciji. Izloženost ovim metabolitima je niska i oni ne pridonose ukupnoj djelotvornosti mikafungina.
Iako je mikafungin supstrat enzima CYP3A in vitro, hidroksilacija pomoću CYP3A nije glavni put
metabolizma mikafungina in vivo.
Eliminacija i izlučivanje
Srednja vrijednost terminalnog poluvremena iznosi približno 10-17 sati i toliko iznosi za sve doze do 8 mg/kg nakon jednokratne kao i nakon ponovljene primjene. Ukupni klirens bio je 0,15-0,3 ml/min/kg u zdravih ispitanika i odraslih bolesnika i ne ovisi o dozi nakon jednokratne i ponovljene primjene.
Nakon jednokratne intravenske doze 14C-mikafungina (25 mg) zdravim dobrovoljcima, 11,6% radioaktivnosti je nađeno u urinu, a 71,0% u stolici tijekom 28 dana. Ovi podaci pokazuju da se eliminacija mikafungina primarno odvija izvan bubrega. U plazmi, metaboliti M-1 i M-2 bili su otkriveni samo u tragovima, a metabolit M-5, obilnije prisutan, činio je ukupno 6,5% u odnosu na ishodišni spoj.
Posebne populacije
Pedijatrijski bolesnici: U pedijatrijskih bolesnika vrijednosti AUC-a bile su proporcionalne dozi u rasponu doze od 0,5-4 mg/kg. Na klirens je utjecala tjelesna težina, uz srednje vrijednosti klirensa prilagođenog za tjelesnu težinu 1,35 puta veće u mlađe djece (4 mjeseca do 5 godina) i 1,14 puta veće u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 6 do 11 godina. Starija djeca (12–16 godina) imala su srednje vrijednosti klirensa slične onima koje su bile utvrđene u odraslih bolesnika.
Srednja vrijednost klirensa prilagođenog za tjelesnu težinu kod djece mlađe od 4 mjeseca približno je 2,6 puta veća nego kod starije djece (12-16 godina) i 2,3 puta veća nego u odraslih.
Farmakokinetičko/farmakodinamičko ispitivanje s premošćivanjem podataka pokazalo je penetraciju mikafungina u SŽS ovisnu o dozi s minimalnim AUC od 170 µg*hr/L potrebnim za postizanje maksimalnog iskorjenjivanja gljivičnog opterećenja iz tkiva SŽS-a. U populacijskom farmakokinetičkom modeliranju pokazano je da bi doza od 10 mg/kg u djece mlađe od 4 mjeseca bila dovoljna za postizanje ciljne izloženosti za liječenje infekcija SŽS-a Candidom.
Stariji: Kad se primijenio u dozi od 50 mg kao jednokratna jednosatna infuzija, farmakokinetika mikafungina u starijih (u dobi od 66-78 godina) bila je slična onoj u mlađih (u dobi od 20 do 24 godine) ispitanika. Nije potrebna prilagodba doze u starijih bolesnika.
Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre: U ispitivanju provedenom u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh bodovi: 7-9), (n = 8), farmakokinetika mikafungina nije se značajno razlikovala od one u zdravih ispitanika (n = 8). Stoga nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre. U ispitivanju provedenom u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh bodovi: 10-12) (n = 8), opažene su niže koncentracije mikafungina u plazmi i više koncentracije hidroksi-metabolita (M-5) u plazmi u usporedbi s onima u zdravih ispitanika (n = 8). Ovi podaci nisu dovoljni da bi poduprli preporuke za doziranje u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre.
Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega: Teško oštećenje funkcije bubrega (brzina glomerularne filtracije < 30 ml/min) nije značajno utjecala na farmakokinetiku mikafungina. Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega.
Spol/rasa: Spol i rasa (bijelci, crnci i istočnjaci) nisu značajno utjecali na farmakokinetičke parametre mikafungina. Nije potrebna prilagodba doze mikafungina prema spolu ili rasi.
Farmaceutski podaci - Mycamine 50 mg
laktoza hidrat
citratna kiselina, bezvodna (za podešavanje pH) natrijev hidroksid (za podešavanje pH)
Lijek se ne smije miješati niti primjenjivati infuzijom zajedno s drugim lijekovima osim onih navedenih
u dijelu 6.6.
Neotvorena bočica: 3 godine.
Rekonstituirani koncentrat u bočici
Dokazana je kemijska i fizikalna stabilnost u primjeni do 48 sati, na temperaturi od 25°C, nakon rekonstitucije otopinom za infuziju natrijevog klorida od 9 mg/ml (0,9%) ili otopinom za infuziju glukoze od 50 mg/ml (5%).
Razrijeđena otopina za infuziju
Dokazana je kemijska i fizikalna stabilnost u primjeni 96 sati, na temperaturi od 25°C, zaštićeno od svjetlosti, nakon razrjeđivanja otopinom za infuziju natrijevog klorida od 9 mg/ml (0,9%) ili otopinom za infuziju glukoze od 50 mg/ml (5%).
Mycamine ne sadrži konzervanse. S mikrobiološkog stajališta, rekonstituiranu i razrijeđenu otopinu treba odmah primijeniti. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja pripremljenog lijeka odgovornost su korisnika i ne bi trebali iznositi više od 24 sata na temperaturi od 2 do 8°C, osim kad su rekonstitucija i razrjeđenje provedeni u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima.
Neotvorene bočice
Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.
Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije i razrjeđivanja lijeka, vidjeti u dijelu 6.3.
Bočica od 10 ml napravljena od stakla tipa I s izobutilen-izoprenskim ( laminiranim fluoro smolom) gumenim čepom i „flip-off“ poklopcem. Bočica je omotana filmom za zaštitu od UV-zračenja.
Veličina pakiranja: 1 bočica.
i druga rukovanja lijekom
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.
Mycamine se ne smije miješati niti primjenjivati infuzijom zajedno s drugim lijekovima osim onih navedenih niže. Mycamine se rekonstituira i razrjeđuje aseptičkim tehnikama na sobnoj temperaturi na sljedeći način:
-
Plastični poklopac mora se ukloniti s bočice, a čep dezinficirati alkoholom.
-
Pet ml otopine za infuziju natrijevog klorida od 9 mg/ml (0,9%) ili otopine za infuziju glukoze od 50 mg/ml (5%) (koji se uzmu iz boce/vrećice od 100 ml) treba aseptički i sporo ubrizgati u svaku bočicu niz unutarnju stranu stijenke. Iako će se koncentrat zapjeniti, potrebno je učiniti sve da količina stvorene pjene bude što manja. Mora se rekonstituirati dovoljan broj bočica Mycaminea kako bi se dobila potrebna doza u mg (vidjeti tablicu niže).
-
Bočicu treba nježno okretati. NE TRESTI. Prašak će se potpuno otopiti. Koncentrat treba odmah primijeniti. Bočica je namijenjena samo za jednokratnu primjenu. Stoga, rekonstituirani koncentrat koji nije primijenjen, mora se odmah zbrinuti.
-
Sav rekonstituirani koncentrat treba izvući iz pojedine bočice i vratiti u bocu/vrećicu za infuziju iz koje se prvobitno uzela otopina. Razrijeđenu otopinu za infuziju treba odmah primijeniti. Dokazana kemijska i fizikalna stabilnost pripremljenog lijeka je 96 sati na temperaturi od 25°C kad je zaštićen od svjetlosti i razrijeđen kako je opisano gore.
-
Boca/vrećica za infuziju treba se nježno okrenuti tako da se razrijeđena otopina rasprši, ali se NE SMIJE mućkati da se ne stvori pjena. Otopinu se ne smije primijeniti ako je zamućena ili se stvorio talog.
-
Bocu/vrećicu za infuziju koja sadrži razrijeđenu otopinu za infuziju treba umetnuti u neprozirnu
vreću koja se može zatvoriti radi zaštite od svjetlosti.
Priprema otopine za infuziju
Doza (mg) Bočica lijeka Mycamine koji će se primijeniti (mg/bočica) Volumen natrijevog klorida (0,9%) ili glukoze (5%) koji će se dodati po bočici Volumen (koncentracija) rekonstituiranog praška Standardna infuzija (dodana do 100 ml)Konačna koncentracija 50 1 x 50 5 ml približno 5 ml(10 mg/ml) 0,5 mg/ml 100 1 x 100 5 ml približno 5 ml(20 mg/ml) 1,0 mg/ml 150 1 x 100 + 1 x 50 5 ml približno 10 ml 1,5 mg/ml 200 2 x 100 5 ml približno 10 ml 2,0 mg/ml Nakon rekonstitucije i razrjeđivanja, otopinu treba primijeniti intravenskom infuzijom u trajanju od približno 1 sat.