Apexelsin 5 mg/ml prašak za disperziju za infuziju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Apexelsin 5 mg/ml
Apexelsin je indiciran u odraslih kao monoterapija za liječenje metastatskog karcinoma dojke kod bolesnika koji nisu reagirali na prvu liniju liječenja za metastatsku bolest, i za koje nije indicirana standardna terapija antraciklinima (vidjeti dio 4.4).
Apexelsin je indiciran u kombinaciji s gemcitabinom kao prva linija liječenja u odraslih bolesnika s
metastatskim adenokarcinomom pankreasa.
Apexelsin je indiciran u kombinaciji s karboplatinom kao prva linija liječenja karcinoma nemalih stanica pluća u odraslih bolesnika koji nisu kandidati za potencijalno kurativni kirurški zahvat i/ili terapiju zračenjem.
Apexelsin se smije primjenjivati samo pod nadzorom kvalificiranog onkologa na odjelima koji su specijalizirani za primjenu citotoksičnih lijekova. Apexelsin ne smije biti zamjena za drugi pripravak paklitaksela, niti se smije zamijeniti drugim pripravcima paklitaksela.
Doziranje
Karcinom dojke
Preporučena doza lijeka Apexelsin iznosi 260 mg/m2, primijenjena intravenski kroz 30 minuta, svaka 3 tjedna.
Prilagodbe doze tijekom liječenja karcinoma dojke
Bolesnicima koji su razvili tešku neutropeniju (broj neutrofila < 500 stanica/mm3 tijekom tjedan dana ili dulje) ili tešku senzornu neuropatiju tijekom liječenja lijekom Apexelsin treba smanjiti dozu na 220 mg/m2 u narednim ciklusima liječenja. U slučaju ponavljanja teške neutropenije ili teške senzorne neuropatije potrebno je dodatno smanjiti dozu na 180 mg/m2. Apexelsin se ne smije primjenjivati sve
dok broj neutrofila ne poraste na > 1500 stanica/mm3. Kod senzorne neuropatije 3. stupnja potrebno je
obustaviti liječenje do oporavka na 1. ili 2. stupanj, nakon čega slijedi smanjivanje doze za sve naredne cikluse liječenja.
Adenokarcinom pankreasa
Preporučena doza lijeka Apexelsin u kombinaciji s gemcitabinom iznosi 125 mg/m2, a primjenjuje se intravenski tijekom 30 minuta 1., 8. i 15. dana svakog 28-dnevnog ciklusa. Istodobna preporučena doza gemcitabina iznosi 1000 mg/m2 primijenjeno intravenski tijekom 30 minuta, odmah nakon završene primjene lijeka Apexelsin 1., 8. i 15. dana svakog 28-dnevnog ciklusa.
Prilagodbe doza tijekom liječenja adenokarcinoma pankreasa
Tablica 1: Smanjivanje razine doza u bolesnika s adenokarcinomom pankreasa
| Razina doze | Doza lijeka Apexelsin (mg/m2) | Doza gemcitabina (mg/m2) |
| Cijela doza | 125 | 1000 |
| 1. smanjenje razine doze | 100 | 800 |
| 2. smanjenje razine doze | 75 | 600 |
| Ako je potrebno daljnje smanjenje doze | Prekinuti liječenje | Prekinuti liječenje |
Tablica 2: Promjene doze zbog neutropenije i/ili trombocitopenije na početku ciklusa ili tijekom ciklusa u bolesnika s adenokarcinomom pankreasa
| Danciklusa | ABN(stanice/mm3) | Trombociti(stanice/mm3) | Doza lijekaApexelsin | Dozagemcitabina | |
| 1. dan | < 1500 | ILI | < 100 000 | Odgoda doza do oporavka | |
| 8. dan | ≥ 500 ali < 1000 | ILI | ≥ 50 000 ali < 75 000 | Smanjenje doza za 1 razinu | |
| < 500 | ILI | < 50 000 | Obustava doze | ||
| 15. dan: Ako doze 8. dana nisu bile promijenjene: | |||||
| 15. dan | ≥ 500 ali < 1000 | ILI | ≥ 50 000 ali < 75 000 | Primjena razine doza 8. dana i zatimčimbenika rasta leukocitaILIsmanjenje razine doza 8. dana za 1 razinu | |
| < 500 | ILI | < 50 000 | Obustava doze | ||
| 15. dan: Ako su doze 8. dana bile smanjene: | |||||
| 15. dan | ≥ 1000 | I | ≥ 75 000 | Povratak na razine doza 1. dana i zatimprimjena čimbenika rasta leukocitaILIliječenje istim dozama kao 8. dana | |
| ≥ 500 ali < 1000 | ILI | ≥ 50 000 ali < 75 000 | Liječenje istim dozama kao 8. dana i zatim primjena čimbenika rastaleukocita ILIsmanjenje razine doza 8. dana za 1razinu | ||
| < 500 | ILI | < 50 000 | Obustava doze | ||
| Dan ciklusa | ABN(stanice/mm3) | Trombociti (stanice/mm3) | Doza lijeka Apexelsin | Doza gemcitabina | |
| 15. dan: Ako su doze 8. dana bile obustavljene: | |||||
| 15. dan | ≥ 1000 | I | ≥ 75 000 | Povratak na razinu doza 1. dana i zatimprimjena čimbenika rasta leukocitaILIsmanjenje razine doza 1. dana za 1 razinu | |
| ≥ 500 ali < 1000 | ILI | ≥ 50 000 ali < 75 000 | Smanjenje doza za 1 razinu i zatim primjena čimbenika rasta leukocita ILIsmanjenje razine doza 1. dana za 2 razine | ||
| < 500 | ILI | < 50 000 | Obustava doze | ||
Skraćenica: ABN = apsolutni broj neutrofila
Tablica 3: Promjene doza zbog drugih nuspojava na lijek u bolesnika s adenokarcinomom pankreasa
| Nuspojava na lijek | Doza lijeka Apexelsin | Doza gemcitabina |
| Febrilna neutropenija:3. ili 4. stupnja | Obustava doza dok se vrućica ne povuče i dosegne ABN ≥ 1500;nastaviti sa sljedećom nižom razinom dozaa | |
| Periferna neuropatija:3. ili 4. stupnja | Obustava doza do poboljšanjana ≤ 1. stupnja;nastaviti sa sljedećom nižomrazinom dozea | Primijeniti istu dozu |
| Kožna toksičnost:2. ili 3. stupnja | Smanjiti na sljedeću nižu razinu dozaa; prekinuti liječenje ako su nuspojave i dalje prisutne | |
| Gastrointestinalnatoksičnost:mukozitis ili proljev 3. stupnja | Obustaviti doze do poboljšanja na ≤ 1. stupnja;nastaviti sa sljedećom nižom razinom dozaa | |
aZa smanjenje razina doza vidjeti tablicu 1.
Karcinom nemalih stanica pluća:
Preporučena doza lijeka Apexelsin je 100 mg/m2 primijenjena kao intravenska infuzija tijekom
30 minuta 1., 8. i 15. dana svakog 21-dnevnog ciklusa. Preporučena doza karboplatina je ona kojom se postiže AUC = 6 mg•min/ml, odmah nakon završene primjene lijeka Apexelsin, samo 1. dana svakog 21-dnevnog ciklusa.
Prilagodbe doze tijekom liječenja karcinoma nemalih stanica pluća:
Apexelsin se ne smije primjenjivati 1.dana ciklusa sve dok apsolutni broj neutrofila (ABN) ne bude
≥ 1500 stanica/mm3 a broj trombocita ≥ 100 000 stanica/mm3. Pri svakoj sljedećoj tjednoj dozi lijeka
Apexelsin, bolesnici moraju imati vrijednosti ABN ≥ 500 stanica/mm3 i
trombocita > 50 000 stanica/mm3 ili dozu treba obustaviti dok se broj tih stanica ne oporavi. Kada brojevi stanica dosegnu potrebne vrijednosti, sljedeći tjedan nastavite s dozom prema kriterijima navedenim u tablici 4. Sljedeću dozu smanjite samo ako nisu ispunjeni kriteriji iz tablice 4.
Tablica 4: Smanjivanje doze zbog hematoloških toksičnosti u bolesnika s karcinomom nemalih stanica pluća
| Hematološka toksičnost | Pojava | Doza lijeka Apexelsin (mg/m2)1 | Doza karboplatina (AUC mg•min/ml)1 |
| Najniža vrijednost ABN < 500/mm3 ineutropenijska vrućica > 38 °CILIOdgoda sljedećeg ciklusa zbog ustrajneneutropenije2 (najniža vrijednost ABN< 1500/mm3)ILINajniža vrijednost ABN < 500/mm3 | Prvi put | 75 | 4,5 |
| Drugi put | 50 | 3,0 | |
| Treći put | Prekinuti liječenje | ||
| tijekom > 1 tjedna | |||
| Najniža vrijednost trombocita< 50 000/mm3 | Prvi put | 75 | 4,5 |
| Drugi put | Prekinuti liječenje | ||
1Dozu lijeka Apexelsin i karboplatina smanjite istodobno 1. dana 21-dnevnog ciklusa. Dozu lijeka Apexelsin smanjite 8. ili 15. dana 21- dnevnog ciklusa; dozu karboplatina smanjite u sljedećem ciklusu.
2Najviše 7 dana poslije predviđenog 1. dana sljedećeg ciklusa.
U slučaju kožne toksičnosti 2. ili 3. stupnja, proljeva 3. stupnja ili mukozitisa 3. stupnja, liječenje prekinite dok se toksičnost ne poboljša na ≤ 1. stupnja, a zatim ponovno započnite liječenje prema smjernicama iz tablice 5. Kod periferne neuropatije ≥ 3. stupnja, liječenje obustavite do poboljšanja na
≤ 1. stupnja. U idućim ciklusima liječenje se može nastaviti pri sljedećoj nižoj razini doze prema smjernicama u tablici 5. Za svaku drugu nehematološku toksičnost 3. ili 4. stupnja, prekinite liječenje dok se toksičnost ne poboljša na ≤ 2. stupnja, a zatim liječenje ponovno započnite prema smjernicama u tablici 5.
Tablica 5: Smanjivanje doze zbog nehematoloških toksičnosti u bolesnika s karcinomom nemalih stanica pluća
| Nehematološka toksičnost | Pojava | Doza lijekaApexelsin (mg/m2)1 | Doza karboplatina (AUC mg•min/ml)1 |
| Kožna toksičnost 2. ili 3. stupnjaProljev 3. stupnjaMukozitis 3. stupnjaPeriferna neuropatija ≥ 3. stupnjaSvaka druga nehematološka toksičnost3. ili 4. stupnja | Prvi put | 75 | 4,5 |
| Drugi put | 50 | 3,0 | |
| Treći put | Prekinuti liječenje | ||
| 4. stupanj kožne toksičnosti, proljevaili mukozitisa | Prvi put | Prekinuti liječenje | |
1Dozu lijeka Apexelsin i karboplatina smanjite istodobno 1. dana 21-dnevnog ciklusa. Dozu lijeka Apexelsin smanjite 8. ili 15. dana 21- dnevnog ciklusa; dozu karboplatina smanjite u sljedećem ciklusu.
Posebne populacije
Oštećenje jetrene funkcije
U bolesnika s blagim oštećenjem jetrene funkcije (ukupni bilirubin od > 1 do ≤ 1,5 x GGN i aspartat
aminotransferaza [AST] ≤ 10 x GGN), prilagodbe doze nisu potrebne bez obzira na indikaciju.
Liječenje treba provoditi dozama jednakim onima za bolesnike s normalnom jetrenom funkcijom.
Za bolesnike s metastatskim karcinomom dojke i bolesnike s karcinomom nemalih stanica pluća s umjerenim do teškim oštećenjem jetrene funkcije (ukupni bilirubin od > 1,5 do ≤ 5 x GGN i
AST ≤ 10 x GGN), preporuka je smanjiti dozu za 20%. Smanjena doza može se povećati do doze za
bolesnike s normalnom jetrenom funkcijom ako se u najmanje dva ciklusa pokaže da bolesnik podnosi
liječenje (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Za bolesnike s metastatskim adenokarcinomom pankreasa koji imaju umjereno do teško oštećenje jetrene funkcije, nema dovoljno podataka koji bi omogućili preporuke doza (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Za bolesnike u kojih je ukupni bilirubin > 5 x GGN ili AST > 10 x GGN, nema dovoljno podataka koji
bi omogućili preporuke doza bez obzira na indikaciju (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Oštećenje bubrežne funkcije
Prilagodba početne doze lijeka Apexelsin nije potrebna u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije (procijenjeni klirens kreatinina od ≥ 30 do < 90 ml/min). Nema dovoljno podataka za preporuku prilagodbe doze lijeka Apexelsin u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije ili
s krajnjim stadijem bubrežne bolesti (procijenjeni klirens kreatinina < 30 ml/min) (vidjeti dio 5.2).
Stariji
Nema preporuka za dodatno smanjenje doza u bolesnika u dobi od 65 i više godina, osim onih koje se odnose na sve bolesnike.
Od 229 ispitanika koji su u randomiziranom ispitivanju primali paklitaksel u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin kao monoterapiju za karcinom dojke, 13% ih je imalo najmanje 65 godina, a < 2% bilo je u dobi od 75 i više godina. Nije opažen znatno učestaliji razvoj toksičnosti među bolesnicima u dobi od najmanje 65 godina koji su primali paklitaksel u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin. Međutim, kasnija analiza provedena u 981 bolesnika koji su primali paklitaksel u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin kao monoterapiju za metastatski karcinom dojke, od kojih je 15% bilo u dobi od ≥ 65 godina te 2% u dobi od ≥ 75 godina, pokazala je veću incidenciju epistakse, proljeva, dehidracije, umora i perifernog edema u bolesnika u dobi od ≥ 65 godina.
U randomiziranom ispitivanju, od 421 bolesnika s adenokarcinomom pankreasa koji su primali paklitaksel u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin u kombinaciji s gemcitabinom, 41% bolesnika bilo je u dobi od 65 i više godina, a 10% u dobi od 75 i više godina. U bolesnika u dobi od 75 i više godina koji su primali paklitaksel u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin i gemcitabin, bila je veća incidencija ozbiljnih nuspojava i nuspojava koje su dovele do prekida liječenja (vidjeti dio 4.4). Bolesnike s adenokarcinomom pankreasa u dobi od 75 i više godina valja pažljivo procijeniti prije nego što se razmatra liječenje (vidjeti dio 4.4).
Od 514 bolesnika s karcinomom nemalih stanica pluća koji su u randomiziranom ispitivanju primali paklitaksel u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin u kombinaciji s karboplatinom, 31% bolesnika bili su u dobi od 65 ili više godina, a 3,5% u dobi od 75 ili više godina.
Događaji mijelosupresije, periferne neuropatije i artralgije bili su češći u bolesnika u dobi od 65 ili više godina u usporedbi s bolesnicima mlađim od 65 godina. Ograničeno je iskustvo s primjenom paklitaksela u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin / karboplatina u bolesnika u dobi od 75 ili više godina.
Farmakokinetičko/farmakodinamičko modeliranje na temelju podataka za 125 bolesnika s uznapredovalim solidnim tumorima pokazuje da bi bolesnici u dobi od ≥ 65 godina mogli biti osjetljiviji na razvoj neutropenije unutar prvog ciklusa liječenja.
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost paklitaksela u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin u djece i adolescenata u dobi od 0 do navršenih 18 godina nisu još ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.8, 5.1 i 5. 2, međutim nije moguće dati preporuku o doziranju. Nema relevantne primjene paklitaksela u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin u pedijatrijskoj populaciji za indikaciju metastatskog karcinoma dojke ili adenokarcinoma pankreasa ili karcinoma nemalih stanica pluća.
Način primjene
Apexelsin je namijenjen za intravensku primjenu. Rekonstituiranu disperziju lijeka Apexelsin primijenite intravenski, s pomoću kompleta za infuziju opremljenog filtrom od 15 µm. Nakon primjene preporučuje se intravensku liniju isprati 0,9%-tnom (9 mg/ml) otopinom natrijeva klorida za injekciju kako bi se osigurala primjena cijele doze.
Za upute o rekonstituciji lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Laktacija (vidjeti dio 4.6).
Bolesnici s početnim brojem neutrofila < 1500 stanica/mm3.
Apexelsin je paklitaksel u obliku nanočestica vezanih za albumin koji može imati znatno drugačija farmakološka svojstva u usporedbi s drugim oblicima paklitaksela (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2). Ne smije ga se zamjenjivati drugim oblicima paklitaksela, niti smije biti zamjena za druge oblike paklitaksela.
Preosjetljivost
Prijavljene su rijetke pojave teških reakcija preosjetljivosti, uključujući vrlo rijetke anafilaktičke reakcije sa smrtnim ishodom. U slučaju razvoja reakcije preosjetljivosti potrebno je odmah prekinuti uporabu lijeka i započeti simptomatsko liječenje, a tom se bolesniku ne smije ponovno u terapiju uvesti paklitaksel.
Hematologija
Supresija koštane srži (primarno neutropenija) česta je pojava u liječenju paklitakselom u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin. Neutropenija je toksičnost ovisna o dozi, ali isto tako toksičnost koja uvjetuje ograničenje doze. Tijekom liječenja lijekom Apexelsin često treba kontrolirati broj krvnih stanica. Bolesnike se ne smije nastaviti liječiti narednim ciklusima lijeka Apexelsin sve dok broj neutrofila ne poraste na > 1500 stanica/mm3, a broj trombocita na > 100 000 stanica/mm3 (vidjeti dio 4.2).
Neuropatija
Senzorna neuropatija često nastaje uz primjenu paklitaksela u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin, iako je razvoj teških simptoma manje čest. Pojava senzorne neuropatije 1. ili 2. stupnja obično ne zahtijeva smanjenje doze. Kada se Apexelsin primjenjuje kao monoterapija, u slučaju razvoja senzorne neuropatije 3. stupnja liječenje treba obustaviti do oporavka na 1. ili 2. stupanj, nakon čega se preporučuje smanjenje doze za sve naredne cikluse liječenja lijekom Apexelsin (vidjeti dio 4.2). Kod primjene lijeka Apexelsin u kombinaciji s gemcitabinom, u slučaju razvoja periferne neuropatije 3. ili višeg stupnja, Apexelsin treba obustaviti, a liječenje gemcitabinom nastaviti u istoj dozi. Kada se periferna neuropatija poboljša na 0. ili 1. stupanj, ponovno treba uvesti Apexelsin u smanjenoj dozi (vidjeti dio 4.2). Ako se kod primjene lijeka Apexelsin u kombinaciji s karboplatinom razvije periferna neuropatija 3. ili višeg stupnja, liječenje se mora obustaviti do poboljšanja na 0. ili 1. stupanj, iza čega slijedi smanjenje doze u svim sljedećim ciklusima primjene lijeka Apexelsin i karboplatina (vidjeti dio 4.2).
Sepsa
Sepsa u stopi od 5% zabilježena je u bolesnika s neutropenijom ili bez nje koji su primali Apexelsin u kombinaciji s gemcitabinom. Komplikacije zbog osnovnog karcinoma pankreasa, osobito bilijarne opstrukcije ili prisutnosti bilijarnog stenta ustanovljene su kao značajan dodatni čimbenik. Ako bolesnik razvije vrućicu (bez obzira na broj neutrofila), treba započeti liječenje antibioticima širokog spektra. U slučaju febrilne neutropenije, treba obustaviti Apexelsin i gemcitabin dok se vrućica ne povuče i ne dosegne ABN ≥ 1500 stanica/mm3, a potom nastaviti liječenje pri smanjenoj razini doza (vidjeti dio 4.2).
Pneumonitis
Pneumonitis se razvio u 1% bolesnika kada je paklitaksel u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin primjenjivan kao monoterapija i u 4% bolesnika kada se Apexelsin primjenjivao u kombinaciji s gemcitabinom. Sve bolesnike treba pažljivo nadzirati zbog pojave znakova i simptoma pneumonitisa. Kada se isključi etiologija infekcije te nakon postavljene dijagnoze pneumonitisa, liječenje lijekom Apexelsin i gemcitabinom treba trajno obustaviti i brzo započeti s odgovarajućim liječenjem i potpornim mjerama (vidjeti dio 4.2).
Oštećenje jetrene funkcije
Apexelsin treba oprezno primjenjivati u bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije jer se toksičnost paklitaksela može povećati kako jetrena funkcija slabi. U bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije može postojati povećani rizik za razvoj toksičnosti, osobito mijelosupresije; takve bolesnike treba pomno nadzirati zbog mogućeg razvoja izrazite mijelosupresije.
Apexelsin se ne preporučuje u bolesnika u kojih je ukupni bilirubin > 5 x GGN ili AST > 10 x GGN. Nadalje, Apexelsin se ne preporučuje u bolesnika s metastatskim adenokarcinomom pankreasa i umjerenim do teškim oštećenjem jetrene funkcije (ukupni bilirubin > 1,5 x GGN i AST ≤ 10 x GGN) (vidjeti dio 5.2).
Kardiotoksičnost
Zabilježeni su rijetki slučajevi kongestivnog zatajenja srca i disfunkcije lijeve klijetke u osoba koje primaju paklitaksel u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin. Većina tih osoba bila je prethodno izložena kardiotoksičnim lijekovima, kao što su antraciklini, ili je imala već postojeću anamnezu bolesti srca. Stoga liječnici trebaju posebno obratiti pozornost na pojavu srčanih tegoba u bolesnika koji primaju Apexelsin.
Metastaze u središnjem živčanom sustavu
Učinkovitost i sigurnost primjene paklitaksela u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin u bolesnika s metastazama u središnjem živčanom sustavu (SŽS) još nisu ustanovljene. Metastaze u SŽS-u obično se ne mogu dobro kontrolirati primjenom sistemske kemoterapije.
Gastrointestinalni simptomi
Ako nakon primjene lijeka Apexelsin bolesnici osjećaju mučninu, povraćaju i imaju proljev, može ih se liječiti uobičajenim antiemeticima i lijekovima protiv proljeva.
Poremećaji oka
U bolesnika liječenih lijekom Apexelsin prijavljen je cistoidni makularni edem (CME). Kod bolesnika s oštećenjem vida treba odmah provesti sveobuhvatan oftalmološki pregled. Ako se dijagnosticira cistoidni edem makule, potrebno je prekinuti primjenu lijeka Apexelsin i uvesti odgovarajuće liječenje (vidjeti dio 4.8).
Bolesnici u dobi od 75 i više godina
Za bolesnike u dobi od 75 i više godina, nije dokazana korist od liječenja kombinacijom lijeka Apexelsin i gemcitabina u usporedbi s monoterapijom gemcitabina. U bolesnika visoke starosti (≥ 75 godina) koji su primali Apexelsin u kombinaciji s gemcitabinom, bila je veća incidencija ozbiljnih nuspojava i nuspojava koje su dovele do prekida liječenja uključujući hematološke toksičnosti, perifernu neuropatiju, smanjeni apetit i dehidraciju. U bolesnika s adenokarcinomom pankreasa u dobi od 75 i više godina, treba pažljivo procijeniti njihovu sposobnost podnošenja lijeka Apexelsin
u kombinaciji s gemcitabinom, a osobito valja obratiti pozornost na opći status, komorbiditete i povećani rizik od infekcija (vidjeti dio 4.2 i 4.8).
Drugo
Iako postoje ograničeni podaci, nije dokazana jasna korist s obzirom na produljeno opće preživljenje u bolesnika s adenokarcinomom pankreasa i normalnim razinama CA 19-9 prije početka terapije lijekom Apexelsin i gemcitabinom (vidjeti dio 5.1).
Erlotinib se ne smije primjenjivati zajedno s lijekom Apexelsin u kombinaciji s gemcitabinom (vidjeti dio 4.5).
Pomoćne tvari
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po bočici, tj. zanemarive količine natrija.
Paklitaksel se metabolizira djelomično izoenzimima citokroma P450 CYP2C8 i CYP3A4 (vidjeti dio 5.2). Stoga budući da nije provedeno farmakokinetičko ispitivanje interakcije lijekova, potreban je oprez prilikom primjene paklitaksela istodobno s lijekovima za koje je utvrđeno da inhibiraju bilo CYP2C8 ili CYP3A4 (primjerice, ketokonazol i drugi imidazolni antifungici, eritromicin, fluoksetin, gemfibrozil, klopidogrel, cimetidin, ritonavir, sakvinavir, indinavir i nelfinavir) jer toksičnost paklitaksela može biti povećana usljed veće izloženosti paklitakselu. Primjena paklitaksela istodobno s lijekovima za koje je utvrđeno da induciraju bilo CYP2C8 ili CYP3A4 (primjerice, rifampicin, karbamazepin, fenitoin, efavirenz, nevirapin) ne preporučuje se jer djelotvornost može biti kompromitirana zbog manje izloženosti paklitakselu.
Paklitaksel i gemcitabin nemaju zajednički metabolički put. Klirens paklitaksela primarno je određen metabolizmom posredovanim CYP2C8 i CYP3A4 nakon čega slijedi bilijarna ekskrecija, dok je gemcitabin deaktiviran citidin deaminazom nakon čega slijedi ekskrecija urinom. Farmakokinetičke interakcije između lijeka Apexelsin i gemcitabina nisu procijenjene u ljudi.
Farmakokinetičko ispitivanje provedeno je s paklitakselom u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin i karboplatinom u bolesnika s karcinomom nemalih stanica pluća. Nije bilo klinički važnih farmakokinetičkih interakcija između paklitaksela u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin i karboplatina.
Apexelsin je indiciran kao monoterapija za karcinom dojke, u kombinaciji s gemcitabinom za adenokarcinom pankreasa ili u kombinaciji s karboplatinom za karcinom nemalih stanica pluća (vidjeti dio 4.1). Apexelsin se ne smije primjenjivati u kombinaciji s drugim antitumorskim lijekovima.
Pedijatrijska populacija
Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.
Kontracepcija u muškaraca i žena
Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i još najmanje šest mjeseci nakon zadnje doze lijeka Apexelsin. Muškim bolesnicima koji imaju partnerice u reproduktivnoj dobi savjetuje se da koriste učinkovitu kontracepciju i da izbjegavaju začeće djeteta tijekom liječenja lijekom Apexelsin i još najmanje tri mjeseca nakon zadnje doze lijeka Apexelsin.
Trudnoća
Podaci o primjeni paklitaksela u trudnoći kod ljudi su vrlo ograničeni. Postoji sumnja da paklitaksel uzrokuje ozbiljne urođene mane kada se primjenjuje tijekom trudnoće. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Žene u reproduktivnoj dobi trebaju se testirati na trudnoću prije početka liječenja lijekom Apexelsin. Apexelsin se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće kao ni u žena reproduktivne dobi koje ne koriste učinkovitu kontracepciju, osim ako kliničko stanje trudnice ne zahtijeva liječenje paklitakselom.
Dojenje
Paklitaksel i/ili njegovi metaboliti izlučivali su se u mlijeko ženki štakora u laktaciji (vidjeti dio 5.3). Nije poznato izlučuje li se paklitaksel u majčino mlijeko u ljudi. S obzirom na moguće ozbiljne nuspojave u dojenčadi, Apexelsin je kontraindiciran tijekom laktacije. Dojenje se mora prekinuti za vrijeme trajanja liječenja.
Plodnost
Paklitaksel u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin potiče neplodnost u mužjaka štakora (vidjeti dio 5.3). Na temelju nalaza u životinja, moguće je smanjenje muške i ženske plodnosti. Muški bolesnici trebaju zatražiti savjet o pohrani sperme prije početka liječenja zbog mogućnosti ireverzibilne neplodnosti koja može nastati kao posljedica liječenja lijekom Apexelsin.
Apexelsin malo ili umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Apexelsin može uzrokovati nuspojave kao što su umor (vrlo često) i omaglica (često) koji mogu utjecati na sposobnost vožnje i rada na strojevima. Bolesnike treba savjetovati da ne upravljaju vozilima i ne rade na strojevima ako osjete umor ili omaglicu.
Sažetak profila sigurnosti
Najčešće klinički značajne nuspojave povezane s primjenom paklitaksela u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin bile su neutropenija, periferna neuropatija, artralgija/mijalgija i gastrointestinalni poremećaji.
Tablični popis nuspojava
Tablica 6 navodi nuspojave povezane s primjenom paklitaksela u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin kao monoterapije u bilo kojoj dozi i za bilo koju indikaciju tijekom kliničkih ispitivanja (N = 789), paklitaksela u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin u kombinaciji s gemcitabinom za adenokarcinom pankreasa iz kliničkog ispitivanja faze III (N = 421) i paklitaksela u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin u kombinaciji s karboplatinom za rak pluća nemalih stanica iz kliničkog ispitivanja faze III (N = 514) i iz primjene nakon stavljanja lijeka u promet.
Učestalost nuspojava definirana je kao: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često
(≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) , nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su navedene od najozbiljnijih prema manje ozbiljnima.
Tablica 6: Nuspojave zabilježene uz primjenu paklitaksela u obliku nanočestica vezanih za
ljudski serumski albumin
| Monoterapija (N = 789) | U kombinaciji s gemcitabinom(N = 421) | U kombinaciji s karboplatinom(N = 514) | |
| Infekcije i infestacije | |||
| Često: | Infekcija, infekcija mokraćnog sustava, folikulitis, infekcija gornjeg dijela dišnog sustava, kandidijaza, sinusitis | Sepsa, pneumonija, oralna kandidijaza | Pneumonija, bronhitis, infekcija gornjeg dijela dišnog sustava, infekcija mokraćnogsustava |
| Manje često: | Sepsa1, neutropenična sepsa1, pneumonija, oralna kandidijaza, nazofaringitis, celulitis, herpes simplex, virusna infekcija, herpes zoster, gljivična infekcija, infekcija povezana s kateterom, infekcija namjestu injekcije | Sepsa, oralna kandidijaza | |
| Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine (uključujući ciste i polipe) | |||
| Manje često: | Nekroza tumora, metastatska bol | ||
| Monoterapija (N = 789) | U kombinaciji s gemcitabinom (N = 421) | U kombinaciji s karboplatinom (N = 514) | |
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | |||
| Vrlo često: | Supresija koštane srži, neutropenija, trombocitopenija, anemija, leukopenija, limfopenija | Neutropenija, trombocitopenija, anemija | Neutropenija 3, trombocitopenija3, anemija3, leukopenija 3 |
| Često: | Febrilna neutropenija | Pancitopenija | Febrilna neutropenija,limfopenija |
| Manje često: | Trombotskatrombocitopeničnapurpura | Pancitopenija | |
| Rijetko: | Pancitopenija | ||
| Poremećaji imunološkog sustava | |||
| Manječesto: | Preosjetljivost | Preosjetljivost nalijekove, preosjetljivost | |
| Rijetko: | Teška preosjetljivost1 | ||
| Poremećaji metabolizma i prehrane | |||
| Vrlo često: | Anoreksija | Dehidracija, smanjen apetit, hipokalijemija | Smanjen apetit |
| Često: | Dehidracija, smanjen apetit, hipokalijemija | Dehidracija | |
| Manje često: | Hipofosfatemija, retencija tekućine, hipoalbuminemija, polidipsija, hiperglikemija, hipokalcijemija,hipoglikemija, hiponatrijemija | ||
| Nepoznato: | Sindrom lize tumora1 | ||
| Psihijatrijski poremećaji | |||
| Vrlo često: | Depresija, nesanica | ||
| Često: | Depresija, nesanica, anksioznost | Anksioznost | Nesanica |
| Manje često: | Nemir | ||
| Poremećaji živčanog sustava | |||
| Vrlo često: | Periferna neuropatija, neuropatija, hipoestezija, parestezija | Periferna neuropatija 4omaglica, glavobolja, disgeuzija | Periferna neuropatija |
| Često: | Periferna senzorna neuropatija, omaglica, periferna motorička neuropatija, ataksija, glavobolja, poremećaj osjeta, somnolencija,disgeuzija | Omaglica, glavobolja, disgeuzija | |
| Manje često: | Polineuropatija, arefleksija, sinkopa, posturalna omaglica, diskinezija, hiporefleksija, neuralgija, neuropatska bol, tremor, gubitakosjeta | Paraliza 7. moždanog živca | |
| Nepoznato: | Pareza kranijalnog živca višestruka1 | ||
| Poremećaji oka | |||
| Često: | Zamućen vid, pojačano suzenje, suhooko, suhi keratokonjunktivitis, madaroza | Pojačano suzenje | Zamućen vid |
| Manje često: | Smanjena oštrina vida, abnormalan vid, iritacija oka, bol u oku, konjunktivitis, poremećaji vida,svrbež oka, keratitis | Cistoidni makularni edem | |
| Rijetko: | Cistoidni makularni edem1 | ||
| Monoterapija (N = 789) | U kombinaciji s gemcitabinom (N = 421) | U kombinaciji s karboplatinom (N = 514) | |
| Poremećaji uha i labirinta | |||
| Često: | Vrtoglavica | ||
| Manje često: | Tinitus, bol u uhu | ||
| Srčani poremećaji | |||
| Često: | Aritmija, tahikardija, supraventrikularna tahikardija | Kongestivno zatajenje srca, tahikardija | |
| Rijetko: | Srčani arest, kongestivno zatajenjesrca, disfunkcija lijeve klijetke, atrioventrikularni blok 1, bradikardija | ||
| Krvožilni poremećaji | |||
| Često: | Hipertenzija, limfedem, navalecrvenila, navale vrućine | Hipotenzija, hipertenzija | Hipotenzija, hipertenzija |
| Manje često: | Hipotenzija, ortostatska hipotenzija,periferna hladnoća | Navale crvenila | Navale crvenila |
| Rijetko: | Tromboza | ||
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | |||
| Vrlo često: | Dispneja, epistaksa, kašalj | Dispneja | |
| Često: | Intersticijski pneumonitis2, dispneja, epistaksa, faringolaringealna bol,kašalj, rinitis, rinoreja | Pneumonitis, nazalna kongestija | Hemoptiza, epistaksa, kašalj |
| Manje često: | Plućni embolusi, plućna tromboembolija, pleuralna efuzija, dispneja pri naporu, kongestija sinusa, manje čujno disanje, produktivni kašalj, alergijski rinitis, promuklost, nazalna kongestija, suhoća nosa, piskanje | Suhoća grla, suhoćanosa | Pneumonitis |
| Nepoznato: | Pareza glasnica1 | ||
| Poremećaji probavnog sustava | |||
| Vrlo često: | Proljev, povraćanje, mučnina,konstipacija, stomatitis | Proljev, povraćanje, mučnina, konstipacija, bol u abdomenu, bol u gornjem dijeluabdomena | Proljev, povraćanje, mučnina, konstipacija |
| Često: | Gastroezofagealna refluksna bolest, dispepsija, bol u abdomenu, distenzija abdomena, bol u gornjemdijelu abdomena, oralna hipoestezija | Opstrukcija crijeva, kolitis, stomatitis, suhoća usta | Stomatitis, dispepsija, disfagija, bol u abdomenu |
| Manje često: | Krvarenje iz rektuma, disfagija, flatulencija, glosodinija, suha usta, bol u desnima, tekuće stolice, ezofagitis, bol u donjem dijelu abdomena, ulceracije u ustima, bol uustima | ||
| Poremećaji jetre i žuči | |||
| Često: | Kolangitis | Hiperbilirubinemija | |
| Manje često: | Hepatomegalija | ||
| Monoterapija (N = 789) | U kombinaciji s gemcitabinom (N = 421) | U kombinaciji s karboplatinom (N = 514) | |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | |||
| Vrlo često: | Alopecija, osip | Alopecija, osip | Alopecija, osip |
| Često: | Svrbež, suha koža, poremećaji noktiju, eritem, pigmentacija noktiju/promjena boje, hiperpigmentacija kože, oniholiza, promjene na noktima | Svrbež, suha koža,poremećaji noktiju | Svrbež, poremećajinoktiju |
| Manje često: | Fotosenzitivna reakcija, urtikarija, bolna koža, generalizirani osip, pruritički osip, poremećaj kože, poremećaj pigmentacije, hiperhidroza, onihomadeza, eritematozni osip, generalizirani osip, dermatitis, noćno znojenje, makulopapularni osip, vitiligo, hipotrihoza, osjetljivost ležišta nokta, nelagoda u noktima, makularni osip, papularni osip, lezije na koži, natečeno lice | Ljuštenje kože, alergijski dermatitis, urtikarija | |
| Vrlo rijetko: | Stevens-Johnsonov sindrom1,toksična epidermalna nekroliza1 | ||
| Nepoznato: | Sindrom palmarno-plantarna eritrodisestezija1,4, sklerodermija1 | ||
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | |||
| Vrlo često: | Artralgija, mijalgija | Artralgija, mijalgija, bol u udovima | Artralgija, mijalgija |
| Često: | Bol u leđima, bol u udovima, bol u kostima, grčevi u mišićima, bol u udovima | Mišićna slabost, bol ukostima | Bol u leđima, bol uudovima,mišićno- koštana bol |
| Manje često: | Bol u stijenci prsnog koša, mišićna slabost, bol u vratu, bol u preponama, spazam mišića, mišićno-koštana bol, bol u slabinama, nelagoda u udovima,slabost mišića | ||
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava | |||
| Često: | Akutno zatajenje bubrega | ||
| Manje često: | Hematurija, dizurija, polakiurija, nokturija, poliurija, inkontinencija urina | Hemolitički uremičkisindrom | |
| Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki | |||
| Manje često: | Bol u dojkama | ||
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | |||
| Vrlo često: | Umor, astenija, pireksija | Umor, astenija, pireksija, periferni edem, zimica | Umor, astenija, periferni edem |
| Monoterapija (N = 789) | U kombinaciji s gemcitabinom (N = 421) | U kombinaciji s karboplatinom (N = 514) | |
| Često: | Malaksalost, letargija, slabost, periferni edem, upala sluznice, bol, tresavica, edem, pogoršan funkcionalni status, bol u prsnom košu, bolest nalik gripi,hiperpireksija | Reakcija na mjestu infuzije | Pireksija, bol u prsnom košu |
| Manje često: | Nelagoda u prsnom košu, abnormalni hod, oticanje, reakcija na mjestu injiciranja | Upala sluznice, ekstravazacija mjesta infuzije, upala na mjestu infuzije, osip namjestu infuzije | |
| Rijetko: | Ekstravazacija | ||
| Pretrage | |||
| Vrlo često: | Smanjena težina, povišena razina alanin aminotransferaze | ||
| Često: | Smanjena težina, povišena razina alanin aminotransferaze, povišena razina aspartat aminotransferaze, smanjeni hematokrit, smanjeni broj eritrocita, povišena tjelesna temperatura, povišena razina gama glutamiltransferaze, povišena razinaalkalne fosfataze u krvi | Povišena razina aspartat aminotransferaze, povišeni bilirubin u krvi, povišen kreatinin u krvi | Smanjena težina, povišena razina alanin aminotransferaze, povišena razina aspartat aminotransferaze, povišena razina alkalnefosfataze u krvi |
| Manje često: | Povišeni krvni tlak, povećana tjelesna težina, povišena razina laktat- dehidrogenaze u krvi, povišen kreatinin u krvi, povišena glukoza u krvi, povišen fosfor u krvi, snižena razina kalija u krvi, povišenibilirubin | ||
| Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije | |||
| Manje često: | Kontuzija | ||
| Rijetko: | Pojava odzivne radijacijske upalne reakcije, radijacijski pneumonitis | ||
1 Kako je zabilježeno u postmarketinškom praćenju primjene paklitaksela u obliku nanočestica vezanih za
ljudski serumski albumin.
2 Učestalost pneumonitisa izračunata je na temelju objedinjenih podataka kliničkih ispitivanja u kojima je 1310 bolesnika primalo paklitaksel u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin kao monoterapiju za rak dojke i za druge indikacije.
3 Na temelju laboratorijskih procjena: maksimalni stupanj mijelosupresije (liječena populacija).
4 U nekih bolesnika koji su prethodno bili izloženi kapecitabinu.
Opis odabranih nuspojava
U ovom dijelu slijede najčešće i klinički značajne nuspojave zabilježene kod primjene paklitaksela u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin.
Nuspojave su procijenjene u 229 bolesnika s metastatskim rakom dojke koji su bili liječeni paklitakselom u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin u dozi od 260 mg/m2 jedanput svaka tri tjedna u pivotalnom kliničkom ispitivanju faze III (paklitaksel u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin u monoterapiji).
Nuspojave su procijenjene u 421 bolesnika s metastatskim rakom pankreasa liječenih paklitakselom u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin u kombinaciji s gemcitabinom (paklitaksel u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin u dozi od 125 mg/m2 u kombinaciji s gemcitabinom u dozi od 1000 mg/m2 davanoj 1., 8. i 15. dana svakog 28-dnevnog ciklusa) i 402 bolesnika liječena gemcitabinom u monoterapiji koji su primali prvu liniju sistemskog liječenja za metastatski adenokarcinom pankreasa (paklitaksel u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin / gemcitabin).
Procijenjene su nuspojave u 514 bolesnika s rakom pluća nemalih stanica liječenih paklitakselom u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin u kombinaciji s karboplatinom (paklitaksel u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin u dozi od 100 mg/m2 davan 1., 8. i 15. dana svakog 21- dnevnog ciklusa u kombinaciji s karboplatinom davanim prvog dana svakog ciklusa) u randomiziranom, kontroliranom, kliničkom ispitivanju faze III (paklitaksel u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin / karboplatin). Toksičnost povezana s taksanom prema samoprocjeni bolesnika dobivena je na temelju 4 podljestvice upitnika za funkcionalnu procjenu terapije karcinoma taksanom (Functional Assessment of Cancer Therapy (FACT) - Taxane). Prema analizi ponovljenog mjerenja, 3 od 4 podljestvice (periferna neuropatija, bol u šakama/stopalima te sluh) bile su u korist paklitaksela u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin i karboplatina (p ≤ 0,002). Za drugu podljestvicu (edem) nije bilo razlike između liječenih skupina.
Infekcije i infestacije
Paklitaksel u obliku nanočestica vezanih za serumski albumin / gemcitabin
Sepsa u stopi od 5% zabilježena je u bolesnika s neutropenijom ili bez nje koji su primali paklitaksel u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin u kombinaciji s gemcitabinom u ispitivanju adenokarcinoma pankreasa. Od 22 slučaja sepse zabilježena u bolesnika liječenih paklitakselom u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin u kombinaciji s gemcitabinom, 5 je imalo smrtni ishod. Komplikacije zbog osnovnog raka pankreasa, osobito bilijarne opstrukcije ili prisutnosti bilijarnog stenta ustanovljene su kao značajan dodatni čimbenik. Ako bolesnik razvije vrućicu (bez obzira na broj neutrofila), potrebno je započeti liječenje antibioticima širokog spektra. U slučaju febrilne neutropenije, potrebno je obustaviti primjenu paklitaksela u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin i gemcitabina dok se vrućica ne povuče i ne dosegne ABN ≥ 1500 stanica/mm3, a potom nastaviti liječenje pri smanjenoj razini doza (vidjeti dio 4.2).
Poremećaji krvi i limfnog sustava
Monoterapija paklitakselom u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin za liječenje metastatskog raka dojke
U bolesnika s metastatskim rakom dojke, neutropenija je bila najuočljivija važna hematološka toksičnost (prijavljena u 79% bolesnika) te je bila lako reverzibilna i ovisna o dozi; leukopenija je prijavljena u 71% bolesnika. Neutropenija 4. stupnja (< 500 stanica/mm3) javila se u 9% bolesnika liječenih paklitakselom u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin. Febrilna neutropenija javila se u četiri bolesnika koji su primali paklitaksel u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin. Anemija (Hb < 10 g/dl) je opažena u 46% bolesnika koji su primali paklitaksel u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin i bila je teška (Hb < 8 g/dl) u tri slučaja. Limfopenija je opažena u 45% bolesnika.
Paklitaksel u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin / gemcitabin
U tablici 7 navedene su učestalosti i težine hematoloških abnormalnosti ustanovljenih laboratorijskim pretragama u bolesnika liječenih paklitakselom u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin u kombinaciji s gemcitabinom ili samo gemcitabinom.
Tablica 7.: Hematološke abnormalnosti ustanovljene laboratorijskim pretragama u ispitivanju adenokarcinoma pankreasa
| Paklitaksel u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin (125 mg/m2)/gemcitabin | Gemcitabin | |||
| 1. – 4. stupanj(%) | 3. – 4. stupanj(%) | 1. – 4. stupanj(%) | 3. – 4. stupanj(%) | |
| Anemijaa,b | 97 | 13 | 96 | 12 |
| Neutropenijaa,b | 73 | 38 | 58 | 27 |
| Trombocitopenijab,c | 74 | 13 | 70 | 9 |
a 405 bolesnika procijenjeno u skupini liječenoj paklitakselom u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski
albumin / gemcitabinom
b 388 bolesnika procijenjeno u skupini liječenoj gemcitabinom
c 404 bolesnika procijenjeno u skupini liječenoj paklitakselom u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski
albumin / gemcitabinom
Paklitaksel u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin / karboplatin
Anemija i trombocitopenija bile su češće zabilježene u skupini koja je primala paklitaksel u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin i karboplatin nego u onoj koja je primala Taxol i karboplatin (54% naspram 28%, odnosno 45% naspram 27%).
Poremećaji živčanog sustava
Monoterapija paklitakselom u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin za liječenje metastatskog raka dojke
Općenito, u bolesnika koji su primali paklitaksel u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin, učestalost i težina neurotoksičnosti bile su ovisne o dozi. Periferna neuropatija (uglavnom senzorna neuropatija 1. ili 2. stupnja) opažena je u 68% bolesnika koji su primali paklitaksel u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin, u 10% bolesnika bila je 3. stupnja, a nije bilo slučajeva neuropatije 4. stupnja.
Paklitaksel u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin / gemcitabin
Za bolesnike liječene paklitakselom u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin u kombinaciji s gemcitabinom medijan vremena do prve pojave periferne neuropatije 3. stupnja iznosio je 140 dana. Medijan vremena do poboljšanja za najmanje 1 stupanj bio je 21 dan, a medijan vremena do poboljšanja periferne neuropatije s 3. stupnja na 0. ili 1. stupanj bio je 29 dana. Od bolesnika kojima je liječenje prekinuto zbog periferne neuropatije, 44% (31/70 bolesnika) moglo je nastaviti liječenje paklitakselom u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin pri smanjenoj dozi. Nijedan bolesnik liječen paklitakselom u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin i gemcitabinom nije imao perifernu neuropatiju 4. stupnja.
Paklitaksel u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin / karboplatin
Za bolesnike s rakom pluća nemalih stanica liječenih paklitakselom u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin u kombinaciji s karboplatinom, medijan vremena do prve pojave periferne neuropatije 3. stupnja povezane s liječenjem iznosio je 121 dan, a medijan vremena do poboljšanja periferne neuropatije s 3. stupnja na 1. stupanj bio je 38 dana. Nijedan bolesnik liječen paklitakselom u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin i karboplatinom nije imao perifernu neuropatiju 4. stupnja.
Poremećaji oka
Tijekom praćenja lijeka Apexelsin nakon stavljanja lijeka u promet zabilježeni su rijetki slučajevi smanjene oštrine vida zbog cistoidnog makularnog edema tijekom liječenja paklitakselom u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin (vidjeti dio 4.4).
Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja
Paklitaksel u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin / gemcitabin
Pneumonitis je zabilježen u stopi od 4% bolesnika kada se paklitaksel u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin primjenjivao u kombinaciji s gemcitabinom. Od 17 slučajeva pneumonitisa zabilježenih u bolesnika liječenih paklitakselom u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin u kombinaciji s gemcitabinom, u 2 je slučaja ishod bila smrt. Bolesnike treba pažljivo nadzirati zbog pojave znakova i simptoma pneumonitisa. Kada se isključi etiologija infekcije te nakon postavljene dijagnoze pneumonitisa, liječenje paklitakselom u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin i gemcitabinom mora se trajno obustaviti i brzo započeti s odgovarajućim liječenjem i potpornim mjerama (vidjeti dio 4.2).
Gastrointestinalni poremećaji
Monoterapija paklitakselom u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin za liječenje metastatskog raka dojke
Mučnina se javila u 29% bolesnika, a proljev u 25% bolesnika.
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Monoterapija paklitakselom u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin za liječenje metastatskog raka dojke
Alopecija je opažena u > 80% bolesnika liječenih paklitakselom u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin. Alopecija se većinom pojavila u razdoblju kraćem od mjesec dana nakon početka primjene paklitaksela u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin. Za većinu bolesnika kojima se pojavi alopecija, očekuje se izraziti gubitak kose od ≥ 50%.
Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva
Monoterapija paklitakselom u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski za liječenje metastatskog raka dojke
Artralgija se javila u 32% bolesnika koji su primali paklitaksel u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin i bila je teška u 6% slučajeva. Mijalgija se javila u 24% bolesnika koji su primali paklitaksel u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin i bila je teška u 7% slučajeva.
Simptomi su obično bili prolazni, i obično su se pojavljivali tri dana nakon primjene paklitaksela u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin te bi se povukli unutar tjedan dana.
Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene
Monoterapija paklitaksela u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin za liječenje metastatskog raka dojke
Astenija/umor prijavljeni su u 40% bolesnika.
Pedijatrijska populacija
Ispitivanje je uključivalo 106 bolesnika od kojih su 104 pedijatrijska bolesnika bila u dobi od 6 mjeseci do navršenih 18 godina (vidjeti dio 5.1). Svi bolesnici doživjeli su najmanje jednu nuspojavu. Najčešće zabilježene nuspojave bile su neutropenija, anemija, leukopenija i pireksija. Ozbiljne nuspojave zabilježene u više od 2 bolesnika bile su pireksija, bol u leđima, periferni edem i povraćanje. U ograničenom broju pedijatrijskih bolesnika liječenih paklitakselom u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin nisu utvrđeni novi sigurnosni signali, a sigurnosni profil bio je sličan sigurnosnom profilu za odraslu populaciju.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Farmakološka svojstva - Apexelsin 5 mg/ml
Farmakoterapijska skupina: antineoplastici, biljni alkaloidi i drugi prirodni pripravci, taksani, ATK oznaka: L01CD01
Mehanizam djelovanja
Paklitaksel je antimikrotubularni lijek koji potiče stvaranje mikrotubula od dimera tubulina te stabilizira mikrotubule sprječavanjem depolimerizacije. Ta stabilnost rezultira inhibicijom normalne dinamičke reorganizacije mreže mikrotubula koja je ključna za vitalnu interfazu i mitotske funkcije stanice. Pored toga, paklitaksel inducira abnormalne nizove ili „snopove“ mikrotubula kroz stanični ciklus te umnaža astere mikrotubula tijekom mitoze.
Apexelsin sadrži nanočestice paklitaksela, veličine približno 130 nm, vezane za ljudski serumski albumin gdje je paklitaksel zastupljen u nekristaliničnom, amorfnom stanju. Prilikom intravenske primjene nanočestice se brzo raspadnu u topive komplekse paklitaksela vezanog na albumin, veličine približno 10 nm. Poznato je da albumin posreduje u endotelnoj kaveolarnoj transcitozi sastojaka plazme, a in vitro ispitivanja pokazala su da prisutnost albumina u lijeku Apexelsin povećava prijenos paklitaksela kroz endotelne stanice. Pretpostavlja se da je ovaj povećani transendotelni kaveolarni prijenos posredovan albuminskim receptorom gp-60 te da postoji povećana akumulacija paklitaksela u području tumora zbog izlučenog kiselog proteina bogatog cisteinom (engl. secreted protein acidic and rich in cysteine, SPARC) koji na sebe veže albumin.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Karcinom dojke
Podaci od 106 bolesnika uključenih u dva otvorena ispitivanja s jednom skupinom i od 454 bolesnika liječena u komparativnom, randomiziranom ispitivanju faze III, dostupni su kako bi poduprli primjenu paklitaksela u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin za liječenje metastatskog karcinoma dojke. Ovi podaci prikazani su u nastavku.
Otvorena ispitivanja s jednom skupinom
U jednom ispitivanju je paklitaksel u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin primijenjen kao 30-minutna infuzija u dozi od 175 mg/m2 u 43 bolesnika s metastatskim karcinomom dojke. U drugom je ispitivanju primijenjena doza od 300 mg/m2 kao 30-minutna infuzija u 63 bolesnika s metastatskim karcinomom dojke. Bolesnici su liječeni bez premedikacije steroidima ili planiranom potpornom primjenom G-CSF-a. Ciklusi su primjenjivani u trotjednim vremenskim intervalima. Stope odgovora u svih bolesnika iznosile su 39,5% (95% CI: 24,9% – 54,2%) i 47,6%
(95% CI: 35,3% – 60,0%). Medijan vremena do progresije bolesti iznosio je 5,3 mjeseca (175 mg/m2;
95% CI: 4,6 – 6,2 mjeseca) i 6,1 mjesec (300 mg/m2; 95% CI: 4,2 – 9,8 mjeseci).
Randomizirano komparativno ispitivanje
Ovo multicentrično ispitivanje provedeno je na bolesnicima s metastatskim karcinomom dojke liječenim svaka tri tjedna paklitakselom kao jedinim lijekom, bilo paklitakselom baziranom na otapalu u dozi od 175 mg/m2 u obliku trosatne infuzije s premedikacijom za sprječavanje preosjetljivosti
(N = 225) ili paklitakselom u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin u dozi od 260 mg/m2 u obliku 30-minutne infuzije bez premedikacije (N = 229).
Šezdeset i četiri posto bolesnika imalo je pogoršano opće stanje (ECOG 1 ili 2) pri ulasku u ispitivanje; 79% imalo je visceralne metastaze, a 76% imalo je > 3 sijela metastaza. Četrnaest posto bolesnika nije prethodno primalo kemoterapiju, 27% je primalo samo adjuvantnu kemoterapiju, 40% samo kemoterapiju za metastatsku bolest, a 19% i adjuvantnu kemoterapiju i kemoterapiju za metastatsku bolest. Pedeset i devet posto primilo je ispitivani lijek kao drugu ili sljedeću po redu liniju liječenja. Sedamdeset sedam posto bolesnika bilo je prethodno izloženo antraciklinima.
Rezultati ukupne stope odgovora i vrijeme do progresije bolesti te preživljenja bez progresije bolesti i preživljenja za bolesnike koji su primali > 1. linije liječenja prikazani su u nastavku.
Tablica 8: Rezultati ukupne stope odgovora, medijana vremena do progresije bolesti te
preživljenja bez progresije bolesti prema procjeni ispitivača
| Varijabla djelotvornosti | Paklitaksel u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin (260 mg/m2) | Paklitaksel baziran na otapalu(175 mg/m2) | p-vrijednost |
| Stopa odgovora [95% CI] (%) | |||
| > 1. linije terapije | 26,5 [18,98; 34,05] (n = 132) | 13,2 [7,54; 18,93](n = 136) | 0,006a |
| *Medijan vremena do progresije bolesti [95% CI] (tjedni) | |||
| > 1. linije terapije | 20,9 [15,7; 25,9] (n = 131) | 16,1 [15,0; 19,3](n = 135) | 0,011b |
| *Medijan preživljenja bez progresije bolesti [95% CI] (tjedni) | |||
| > 1. linije terapije | 20,6 [15,6; 25,9] (n = 131) | 16,1 [15,0; 18,3](n = 135) | 0,010b |
| *Preživljenje [95% CI] (tjedni) | |||
| > 1. linije terapije | 56,4 [45,1; 76,9] (n = 131) | 46,7 [39,0; 55,3](n = 136) | 0,020b |
*Ovi se podaci temelje na Izvješću kliničkog ispitivanja: CA012-0, konačna dopuna datirana 23. ožujka 2005.
a Hi-kvadrat test
b Log-rang test
U randomiziranom, kontroliranom kliničkom ispitivanju 229 bolesnika liječenih paklitakselom u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin podvrgnuto je procjeni sigurnosti primjene. Neurotoksičnost paklitaksela procijenjena je na temelju poboljšanja za jedan stupanj u bolesnika s
3. stupnjem periferne neuropatije, u bilo kojem trenutku tijekom terapije. Prirodni tijek izlječenja periferne neuropatije u odnosu na početno stanje zbog kumulativne toksičnosti paklitaksela u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin nakon > 6 ciklusa liječenja nije procijenjen i ostaje nepoznat.
Adenokarcinom pankreasa
Provedeno je multicentrično, multinacionalno, randomizirano, otvoreno ispitivanje u 861 bolesnika kako bi se usporedila primjena paklitaksela u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin u kombinaciji s gemcitabinom nasuprot monoterapiji gemcitabina kao prve linije liječenja u bolesnika s metastatskim adenokarcinomom pankreasa. Paklitaksel u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin primijenjen je bolesnicima (N = 431) kao intravenska infuzija u trajanju od 30 do 40 minuta u dozi od 125 mg/m2, nakon čega je primijenjen gemcitabin kao intravenska infuzija u trajanju od 30 do 40 minuta u dozi od 1000 mg/m2 davanoj 1., 8. i 15. dana svakog 28-dnevnog ciklusa. U usporednoj skupini bolesnicima je primijenjen gemcitabin kao monoterapija (N = 430) u skladu s preporučenom dozom i režimom doziranja. Liječenje se provodilo do progresije bolesti ili razvoja neprihvatljive toksičnosti. Od 431 bolesnika s adenokarcinomom pankreasa koji su bili randomizirani da primaju paklitaksel u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski u kombinaciji s gemcitabinom, većina su (93%) bili bijele rase, 4% crne rase a 2% Azijati. U 16% funkcionalni status prema Karnofskyju (engl. Karnofsky Performance Status, KPS) iznosio je 100; 42% imalo je KPS od 90; 35% KPS od 80; 7% KPS od 70; a < 1% bolesnika imalo je KPS manji od 70. Bolesnici u kojih
postoji visoki rizik od kardiovaskularnih bolesti, bolest perifernih arterija u anamnezi, i/ili poremećaji vezivnog tkiva i/ili intersticijska bolest pluća, bili su isključeni iz ispitivanja.
Medijan trajanja liječenja bio je 3,9 mjeseci za bolesnike iz skupine koja je primala paklitaksel u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin / gemcitabin i 2,8 mjeseci u skupini koja je primala gemcitabin. U skupini koja je primala paklitaksel u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin / gemcitabin 32% bolesnika u usporedbi s 15% bolesnika iz skupine koja je primala gemcitabin, primalo je terapiju 6 mjeseci ili više. Za liječenu populaciju, medijan relativnog intenziteta doze za gemcitabin bio je 75% u skupini koja je primala paklitaksel u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin / gemcitabin i 85% u skupini koja je primala gemcitabin. Medijan relativnog intenziteta doze za paklitaksel u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski bio je 81%. Bolesnici u skupini koja je primala paklitaksel u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski / gemcitabin
(11 400 mg/m2) primili su veći medijan kumulativne doze gemcitabina u usporedbi sa skupinom koja
je primala gemcitabin (9000 mg/m2).
Primarna mjera ishoda djelotvornosti bilo je sveukupno preživljenje (engl. overall survival, OS). Ključne sekundarne mjere ishoda bile su preživljenje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS) i stopa sveukupnog odgovora (engl. overall response rate, ORR), a obje mjere ishoda procijenjene su neovisnom, centralnom, maskiranom radiološkom procjenom na temelju smjernica RECIST (verzija 1.0).
Tablica 9: Rezultati djelotvornosti dobiveni u randomiziranom ispitivanju u bolesnika s
adenokarcinomom pankreasa (populacija s namjerom liječenja)
| Paklitaksel u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin (125 mg/m2) / gemcitabin(N = 431) | Gemcitabin (N = 430) | |
| Sveukupno preživljenje | ||
| Broj smrti (%) | 333 (77) | 359 (83) |
| Medijan sveukupnogpreživljenja, mjeseci (95% CI) | 8,5 (7,89; 9,53) | 6,7 (6,01; 7,23) |
| HRA+G/G (95% CI)a | 0,72 (0,617; 0,835) | |
| P-vrijednostb | < 0,0001 | |
| Stopa preživljenja % (95% CI) u | ||
| 1. godini | 35% (29,7; 39,5) | 22% (18,1; 26,7) |
| 2. godini | 9% (6,2; 13,1) | 4% (2,3; 7,2) |
| 75. percentil sveukupnog preživljenja (mjeseci) | 14,8 | 11,4 |
| Preživljenje bez progresije bolesti | ||
| Smrt ili progresija, n (%) | 277 (64) | 265 (62) |
| Medijan preživljenja bez progresije, mjeseci (95% CI) | 5,5 (4,47; 5,95) | 3,7 (3,61; 4,04) |
| HRA+G/G (95% CI)a | 0,69 (0,581; 0,821) | |
| P-vrijednostb | < 0,0001 | |
| Stopa sveukupnog odgovora | ||
| Potvrđeni potpuni ili djelomični sveukupniodgovor, n (%) | 99 (23) | 31 (7) |
| 95% CI | 19,1; 27,2 | 5,0; 10,1 |
| pA+G/pG (95% CI) | 3,19 (2,178; 4,662) | |
| P-vrijednost (hi-kvadrat test) | < 0,0001 | |
CI (engl. confidence interval) = interval pouzdanosti, HRA+G/G = omjer hazarda za paklitaksel u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin+gemcitabin /gemcitabin, pA+G/pG = omjer stope odgovora za paklitaksel u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin+gemcitabin/gemcitabin
a stratificirani Coxov model proporcionalnog hazarda
b stratificirani log-rang test, stratificiran prema zemljopisnoj regiji (Sjeverna Amerika nasuprot ostalih regija), KPS (70 do 80 nasuprot 90 do 100), i prisutnost metastaza jetre („da“ nasuprot „ne“).
U bolesnika koji su primali paklitaksel u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin / gemcitabin postojalo je statistički značajno poboljšanje OS-a u odnosu na bolesnike liječene samo gemcitabinom, s povećanjem medijana OS-a od 1,8 mjeseci, sveukupnim smanjenjem rizika od smrti od 28%, poboljšanjem stope preživljenja u 1 godini od 59% i poboljšanjem stope preživljenja u 2 godine od 125%.
Učinci liječenja na OS bili su u prilog skupine koja je primala paklitaksel u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin / gemcitabin u većini unaprijed određenih podskupina (uključujući spol, KPS, zemljopisnu regiju, primarno mjesto karcinoma pankreasa, stadij prilikom dijagnoze, prisutnost metastaza jetre, prisutnost peritonejske karcinomatoze, prethodni Whippleov postupak, prisutnost bilijarnog stenta na početku, prisutnost plućnih metastaza i broj metastaznih mjesta). Za bolesnike u dobi ≥ 75 godina u skupini koja je primala paklitaksel u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin / gemcitabin i skupinama koje su primale gemcitabin, omjer hazarda preživljenja (engl. Hazard Ratio, HR) iznosio je 1,08 (95% CI 0,653; 1, 797). Za bolesnika s normalnim razinama CA19-9 na početku, omjer hazarda preživljenja bio je 1,07 (95% CI 0,692; 1,661).
U bolesnika liječenih kombinacijom paklitaksela u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin i gemcitabina zabilježeno je statistički značajno poboljšanje u PFS-u nasuprot onih liječenih samo gemcitabinom, uz povećanje medijana PFS-a od 1,8 mjeseci.
Karcinom nemalih stanica pluća
Multicentrično, randomizirano, otvoreno ispitivanje provedeno je u 1052 bolesnika s karcinomom nemalih stanica pluća IIIb/IV stadija, koji prije nisu bili liječeni kemoterapijom. U ispitivanju se
uspoređivao paklitaksel u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin u kombinaciji s karboplatinom i paklitaksel na bazi otapala u kombinaciji s karboplatinom kao prva linija liječenja bolesnika s uznapredovalim karcinomom nemalih stanica pluća. Više od 99% bolesnika imalo je funkcionalni status prema ECOG-u (engl. Eastern Cooperative Oncology Group) 0 ili 1. Bolesnici s postojećom neuropatijom ≥ 2. stupnja ili ozbiljnim medicinskim čimbenicima rizika koji su uključivali bilo koji od glavnih organskih sustava, bili su isključeni. Paklitaksel u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin bio je primijenjen bolesnicima (N = 521) kao intravenska infuzija tijekom
30 minuta u dozi od 100 mg/m2 davanoj 1., 8. i 15. dana svakog 21-dnevnog ciklusa bez premedikacije sterodima i bez profilaktičke primjene G-CSF-a. Počevši odmah nakon završetka primjene paklitaksela u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin, karboplatin je davan intravenski u dozi kojom se postiže AUC = 6 mg•min/ml samo 1. dana svakog 21-dnevnog ciklusa.
Paklitaksel baziran na otapalu primijenjen je bolesnicima (N = 531) u dozi od 200 mg/m2 kao intravenska infuzija tijekom 3 sata uz standardnu premedikaciju, iza čega je odmah slijedila intravenska primjena karboplatina u dozi kojom se postiže AUC = 6 mg•min/ml. Svaki lijek davan je
1. dana svakog 21-dnevnog ciklusa. U obje ispitivane skupine terapija je primjenjivana do progresije bolesti ili razvoja neprihvatljive toksičnosti. U obje skupine bolesnici su primili medijan od 6 ciklusa liječenja.
Primarna mjera ishoda djelotvornosti bila je ukupna stopa odgovora definirana kao postotak bolesnika koji su postigli objektivno potvrđen potpuni odgovor ili djelomični odgovor prema neovisnoj, centralnoj, maskiranoj radiološkoj procjeni na temelju smjernica RECIST (verzija 1.0). Bolesnici u skupini koji su primali paklitaksel u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin / karboplatin imali su značajno višu ukupnu stopu odgovora u usporedbi s kontrolnom skupinom: 33% naspram 25%, p = 0,005 (tablica 10). Stopa sveukupnog odgovora pokazala je značajnu razliku u skupini koja je primala paklitaksel u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin / karboplatin u usporedbi s kontrolnom skupinom u bolesnika s karcinomom nemalih stanica pluća skvamoznog histološkog tipa (N = 450, 41% naspram 24%, p < 0,001), međutim, ta se razlika nije odrazila kao razlika u PFS-u ili OS-u. Nije bilo razlike u ORR-u između terapijskih skupina u bolesnika s histološkim tipom neskvamoznih stanica (N = 602, 26% naspram 25%, p = 0,808).
Tablica 10: Ukupna stopa odgovora u randomiziranom kliničkom ispitivanju bolesnika s karcinomom nemalih stanica pluća (populacija s namjerom liječenja)
| Parametar djelotvornosti | Paklitaksel u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin (100 mg/m2 tjedno) + karboplatin (N = 521) | Paklitaksel baziran na otapalu(200 mg/m2 svaka 3 tjedna) + karboplatin(N = 531) |
| Ukupna stopa odgovora (neovisna procjena) | ||
| Potvrđen potpuni ili djelomični ukupni | 170 (33%) | 132 (25%) |
| 95 % CI (%) | 28,6; 36,7 | 21,2; 28,5 |
| pA/pT (95,1% CI) | 1313 (1,082; 1,593) | |
| P-vrijednosta | 0,005 | |
CI = interval pouzdanosti, HRA/T = omjer hazarda za paklitaksel u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin / karboplatin naspram paklitaksela baziranog na otapalu / karboplatin; pA /pT = omjer stope odgovora za paklitaksel u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin / karboplatin naspram paklitaksela baziranog na otapalu / karboplatin
a P-vrijednost se temelji na hi-kvadrat testu
Između dviju terapijskih skupina nije bilo statistički značajne razlike u preživljenju bez progresije bolesti (prema maskiranoj radiološkoj procjeni) i sveukupnog preživljenja. Provedena je analiza neinferiornosti za PFS i OS uz prethodno određenu granicu neinferiornosti od 15%. Kriterij neinferiornosti ispunjen je i za PFS i OS, s tim da je gornja granica intervala pouzdanosti od 95% za povezane omjere hazarda iznosila manje od 1,176 (tablica 11).
Tablica 11: Analize neinferiornosti za preživljenje bez progresije bolesti i sveukupno preživljenje u randomiziranom ispitivanju bolesnika s karcinomom nemalih stanica pluća (populacija s namjerom liječenja)
| Parametar djelotvornosti | Paklitaksel u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin (100 mg/m2 tjedno) + karboplatin(N = 521) | Paklitaksel baziran na otapalu(200 mg/m2 svaka 3 tjedna)+ karboplatin (N = 531) |
| Preživljenje bez progresije bolestia (neovisna procjena) | ||
| Smrt ili progresija, n (%) | 429 (82%) | 442 (83%) |
| Medijan preživljenja bez progresije (95% CI) (mjeseci) | 6,8 (5,7; 7,7) | 6,5 (5,7; 6,9) |
| HRA/T (95% CI) | 0,949 (0,830; 1,086) | |
| Sveukupno preživljenje | ||
| Broj smrti, n (%) | 360 (69%) | 384 (72%) |
| Medijan sveukupnog preživljenja (95% CI) (mjeseci) | 12,1 (10,8; 12,9) | 11,2 (10,3; 12,6) |
| HRA/T (95,1% CI) | 0,922 (0,797; 1,066) | |
CI = interval pouzdanosti; HRA/T = omjer hazarda za paklitaksel u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin / karboplatin naspram paklitaksela baziranog na otapalu / karboplatin; pA /pT = omjer stope odgovora za paklitaksel u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin / karboplatin naspram paklitaksela baziranog na otapalu / karboplatin
a Sukladno metodološkom razmatranju EMA-e za PFS kao mjeru ishoda, u cenzuru nisu bila uključena opažanja koja su nedostajala ili započinjanje sljedeće nove terapije.
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i učinkovitost lijeka u pedijatrijskih bolesnika nisu ustanovljene (vidjeti dio 4.2).
U ispitivanju ABI-007-PST-001, multicentričnom, otvorenom ispitivanju faze I/II radi utvrđivanja doze za ocjenu sigurnosti, podnošljivosti i preliminarne djelotvornosti tjedne primjene paklitaksela u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin u pedijatrijskih bolesnika s rekurentnim ili otpornim čvrstim tumorima, bilo je uključeno ukupno 106 bolesnika u dobi od ≥ 6 mjeseci do ≤ 24 godine.
U ispitivanju faze I bilo je uključeno ukupno 64 bolesnika u dobi od 6 mjeseci do navršenih18 godina te je utvrđeno da je najveća podnošljiva doza (engl. maximum tolerated dose, MTD) 240 mg/m2, primijenjena kao intravenska infuzija u trajanju od 30 minuta na 1., 8. i 15. dan svakog 28-dnevnog ciklusa.
U fazi II bilo je uključeno ukupno 42 bolesnika na kojima je primijenjen Simonov dvostupanjski minimaks dizajn, u dobi od 6 mjeseci do 24 godine s rekurentnim ili otpornim Ewingovim sarkomom, neuroblastomom ili rabdomiosarkomom radi ocjenjivanja antitumorne aktivnosti na temelju stope ukupnog odgovora (ORR). Od 42 bolesnika, jedan bolesnik bio je u dobi od < 2 godine, 27 ih je bilo u dobi od ≥ 2 do < 12 godina, 12 ih je bilo u dobi od ≥ 12 do < 18 godina i 2 odrasla bolesnika bila su u dobi od ≥ 18 do 24 godine.
Bolesnici su liječeni uz medijan od 2 ciklusa pri MTD-u. Od 41 bolesnika koji su ispunjavali uvjete za ocjenjivanje djelotvornosti u 1. stupnju, u skupini bolesnika s rabdomiosarkomom (N = 14) 1 ispitanik postigao je potvrđeni djelomični odgovor (engl. partial response, PR) rezultirajući ORR-om od 7,1% (95% CI: 0,2; 33,9). U skupinama bolesnika s Ewingovim sarkomom (N = 13) ili neuroblastomom
(N = 14) nije bilo potvrđenih sveukupnih odgovora (engl. complete response, CR) ili potvrđenih PR-a. Nijedna skupina ispitanika nije prošla u 2. stupanj jer nije zadovoljen zahtjev definiran protokolom od
≥ 2 bolesnika s potvrđenim odgovorom.
Rezultati medijana sveukupnog preživljenja, uključujući jednogodišnje razdoblje praćenja, iznosili su
32,1 tjedan (95% CI: 21,4; 72,9) za skupinu ispitanika s Ewingovim sarkomom, 32,0 tjedna (95% CI:
12; nije ustanovljeno) za skupinu ispitanika s neuroblastomom i 19,6 tjedana (95% CI: 4; 25,7) za skupinu ispitanika s rabdomiosarkomom.
Sveukupno, sigurnosni profil paklitaksela u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin u pedijatrijskih bolesnika bio je u skladu s onim opaženim u odraslih osoba (vidjeti dio 4.8). Na temelju tih rezultata zaključeno je da paklitaksel u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin koji se prima kao monoterapija nema značajnu kliničku aktivnost ili korist za preživljenje kojom se jamči daljnji razvoj u pedijatrijskoj populaciji.
Farmakokinetika ukupnog paklitaksela određena je u kliničkim ispitivanjima nakon infuzija paklitaksela u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin od 30 i 180 minuta u rasponima doze od 80 do 375 mg/m2. Izloženost paklitakselu (AUC) povećavala se linearno s 2653 na 16
736 ng.h/ml nakon primjenjivanih doza od 80 do 300 mg/m2.
U ispitivanju na bolesnicima s uznapredovalim solidnim tumorima uspoređivane su farmakokinetičke značajke paklitaksela nakon intravenske primjene paklitaksela u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin u dozi od 260 mg/m2 tijekom 30 minuta s onima nakon primjene injekcije paklitaksela baziranog na otapalu u dozi od 175 mg/m2 tijekom 3 sata. Na temelju farmakokinetičke analize bez uključivanja odjeljaka, plazmatski klirens paklitaksela kod primjene paklitaksela u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin bio je veći (43%) nego nakon primjene injekcija paklitaksela baziranog na otapalu, a i njegov volumen distribucije bio je također veći (53%). Nije bilo razlika u završnom poluvijeku.
U ispitivanjima ponovljene doze s 12 bolesnika koji su primali paklitaksel u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin intravenski u dozi od 260 mg/m2, varijabilnost između bolesnika u vrijednosti AUC-a iznosila je 19% (raspon = 3,21% – 37,70%). Nije bilo dokaza akumulacije paklitaksela tijekom više ciklusa liječenja.
Distribucija
Nakon primjene paklitaksela u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin u bolesnika sa solidnim tumorima, paklitaksel se jednoliko distribuira u krvne stanice i plazmu i u visokom se postotku veže na proteine plazme (94%).
Vezanje paklitaksela na proteine nakon primjene paklitaksela u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin procijenjeno je postupkom ultrafiltracije u ispitivanju s usporedbom nalaza istog bolesnika. Frakcija slobodnog paklitaksela bila je znatno veća kod primjene paklitaksela u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin (6,2%) nego kod primjene paklitaksela baziranog na otapalu (2,3%). To je rezultiralo značajno većom izloženošću nevezanom paklitakselu kod primjene paklitaksela u obliku nanočestica vezanih za ljudskim serumskim albuminom u usporedbi s paklitakselom baziranom na otapalu, iako je ukupna izloženost usporediva. Moguće je da je to zbog toga što paklitaksel nije uhvaćen u micele Cremophor EL, kao što je slučaj s paklitakselom baziranom na otapalu. Na temelju objavljene literature, in vitro ispitivanja vezanja za ljudske serumske proteine (primjenom paklitaksela u koncentracijama od 0,1 do 50 µg/ml) pokazuju da prisutnost cimetidina, ranitidina, deksametazona ili difenhidramina nije utjecala na vezanje paklitaksela za proteine.
Na temelju analize populacijske farmakokinetike, ukupni volumen distribucije iznosi približno 1741 l; taj veliki volumen distribucije upućuje na opsežnu ekstravaskularnu distribuciju i/ili vezanje paklitaksela u tkivima.
Biotransformacija i eliminacija
Na temelju objavljene literature, in vitro ispitivanja s mikrosomomima iz ljudske jetre i rezovima tkiva pokazala su da se paklitaksel primarno metabolizira u 6α-hidroksipaklitaksel te u dva manja metabolita, 3’-p-hidroksipaklitaksel i 6α-3’-p-dihidroksipaklitaksel. Stvaranje ovih hidroksiliranih metabolita katalizirano je izoenzimima CYP2C8, CYP3A4, odnosno CYP2C8 zajedno s CYP3A4.
U bolesnika s metastatskim karcinomom dojke, nakon 30-minutne infuzije paklitaksela u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin u dozi od 260 mg/m2, srednja vrijednost kumulativne urinarne ekskrecije nepromijenjene djelatne tvari iznosi 4% ukupne primijenjene doze s manje od 1% u obliku metabolita, 6α-hidroksipaklitaksela i 3’-p-hidroksipaklitaksela, što upućuje na znatan klirens koji zaobilazi bubreg. Paklitaksel se uglavnom eliminira jetrenim metabolizmom i izlučivanjem putem žuči.
Pri kliničkom rasponu doze od 80 do 300 mg/m2, srednja je vrijednost plazmatskog klirensa paklitaksela u rasponu od od 13 do 30 l/h/m2, a prosječni završni poluvijek od 13 do 27 sati.
Oštećenje jetrene funkcije
Učinak oštećenja jetrene funkcije na populacijsku farmakokinetiku paklitaksela u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin ispitivan je u bolesnika s uznapredovalim solidnim tumorima. Ta je analiza uključila bolesnike s normalnom jetrenom funkcijom (n = 130) i prethodnim blagim (n = 8), umjerenim (n = 7) ili teškim (n = 5) oštećenjem jetrene funkcije (prema kriterijima radne skupine za procjenu organske disfunkcije (engl. Organ Dysfunction Working Group), američkog Nacionalnog instituta za rak (engl. National Cancer Institute, NCI)). Rezultati pokazuju da blago oštećenje jetrene funkcije (ukupni bilirubin od > 1 do ≤ 1,5 x GGN) nema klinički važan učinak na farmakokinetiku paklitaksela. U bolesnika s umjerenim (ukupni bilirubin od > 1,5 do ≤ 3 x GGN) ili teškim (ukupni bilirubin od > 3 do ≤ 5 x GGN) oštećenjem jetrene funkcije, smanjenje maksimalne brzine eliminacije paklitaksela iznosi 22% do 26%, a povećanje srednje vrijednosti AUC-a paklitaksela iznosi približno 20% u usporedbi s bolesnicima s normalnom jetrenom funkcijom. Oštećenje jetrene funkcije nije utjecalo na srednju vrijednost Cmax paklitaksela. Osim toga, eliminacija paklitaksela pokazuje obrnutu korelaciju s ukupnim bilirubinom, a pozitivnu korelaciju sa serumskim albuminom.
Farmakokinetičko/farmakodinamičko modeliranje pokazuje da ne postoji korelacija između jetrene funkcije (kako pokazuje početna razina albumina ili ukupnog bilirubina) i neutropenije nakon podešavanja za izloženost paklitakselu u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin.
Nisu dostupni farmakokinetički podaci za bolesnike s ukupnim bilirubinom > x GGN niti za one s metastatskim adenokarcinomom pankreasa (vidjeti dio 4.2).
Oštećenje bubrežne funkcije
Analiza populacijske farmakokinetike uključila je bolesnike s normalnom bubrežnom funkcijom
(n = 65) i one s prethodnim blagim (n = 61), umjerenim (n = 23) ili teškim (n = 1) oštećenjem bubrežne funkcije (prema nacrtu kriterija za smjernice američke Agencije za hranu i lijekove (FDA) iz 2010.). Blago do umjereno oštećenje bubrežne funkcije (klirens kreatinina od ≥ 30 do < 90 ml/min) nema klinički važan učinak na maksimalnu brzinu eliminacije i sistemsku izloženost paklitakselu (AUC i Cmax).
Farmakokinetički podaci o bolesnicima s teškim oštećenjem bubrežne funkcije nisu dostatni, a nema
ih za bolesnike s krajnjim stadijem bubrežne bolesti.
Stariji
Analiza populacijske farmakokinetike za paklitaksel u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin uključila je bolesnike u dobi od 24 do 85 godina i pokazuje da dob ne utječe značajno na maksimalnu brzinu eliminacije i sistemsku izloženost paklitakselu (AUC i Cmax).
Farmakokinetičko/farmakodinamičko modeliranje na temelju podataka za 125 bolesnika s uznapredovalim solidnim tumorima pokazuje da bi bolesnici u dobi od ≥ 65 godina mogli biti osjetljiviji na razvoj neutropenije unutar prvog ciklusa liječenja, iako dob ne utječe na izloženost paklitakselu u plazmi.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika paklitaksela nakon intravenske infuzije lijeka od 30 minuta u rasponu doze od 120 mg/m2 do 270 mg/m2 ocjenjena je u ispitivanjima faze I i faze I/II u 64 ispitanika (dobi od
2 do ≤ 18 godina) s rekurentnim ili otpornim pedijatrijskim čvrstim tumorima. Nakon povećanja doze
sa 120 na 270 mg/m2, srednja vrijednost AUC(0-inf) i Cmax za paklitaksel kretala se u rasponu od 8867 do 14 361 ng*hr/ml, odnosno od 3488 do 8078 ng/ml.
Normalizirane vrijednosti kod maksimalne izloženosti lijeku su bile usporedive s ispitivanim rasponom doze; međutim, normalizirane vrijednosti kod sveukupne izloženosti lijeku bile su usporedive samo s rasponom od 120 mg/m2 do 240 mg/m2, a niža normalizirana vrijednost AUC∞ s razinom doze od 270 mg/m2. Kod najviše podnošljive doze od 240 mg/m2 srednja vrijednost klirensa bila je 19,1 l/h, a srednja vrijednost završnog poluvijeka bila je 13,5 sati.
Kod djece i adolescenata izloženost paklitakselu rasla je s povećanjem doze, a tjedna izloženost lijeku je bila veća od one kod odraslih bolesnika.
Drugi intrinzični čimbenici
Analize populacijske farmakokinetike za paklitaksel u obliku nanočestica vezanih za ljudski serumski albumin pokazuju da spol, rasa (azijati nasuprot bijelaca) te vrsta solidnih tumora nemaju klinički važan učinak na sistemsku izloženost paklitakselu (AUC i Cmax). U bolesnika težine 50 kg vrijednosti AUC-a paklitaksela bile su približno 25% niže nego u bolesnika težine 75 kg. Klinički značaj ovog nalaza nije jasan.
Farmaceutski podaci - Apexelsin 5 mg/ml
Neotvorene bočice
3 godine
Stabilnost rekonstituirane disperzije u bočici
Kemijska i fizikalna stabilnost disperzije u primjeni dokazana je tijekom 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C u originalnom pakiranju, uz zaštitu od svjetlosti.
Stabilnost rekonstituirane disperzije u vrećici za infuziju
Kemijska i fizikalna stabilnost disperzije u primjeni dokazana je tijekom 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C nakon kojih je uslijedilo 4 sata na 25 °C, uz zaštitu od svjetlosti.
Međutim, s mikrobiološkog stajališta, osim ako metoda rekonstitucije ili punjenja vrećica za infuziju isključuje rizik od mikrobiološke kontaminacije, lijek se mora primijeniti odmah nakon rekonstitucije i punjenja vrećica za infuziju.
Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja pripremljenog lijeka odgovornost su korisnika.
Ukupno vrijeme kombiniranog čuvanja rekonstituiranog lijeka u bočici i vrećici za infuziju kada se čuva u hladnjaku uz zaštitu od svjetlosti iznosi 24 sata. Nakon toga moguće je čuvanje u vrećici za infuziju u trajanju od 4 sata ispod 25 °C.
Neotvorene bočice
Bočicu čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti. Ni zamrzavanje ni hlađenje ne mogu negativno utjecati na stabilnost lijeka. Ovaj lijek ne zahtijeva čuvanje na određenoj temperaturi.
Rekonstituirana disperzija:
Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti u dijelu 6.3.
Bočica od 50 ml (staklo tipa 1) s čepom od 20 mm (bromobutilna guma) i zatvaračem od 20 mm (aluminij), koja sadrži 100 mg paklitaksela u obliku nanočestica vezanih na albumin.
Veličina pakiranja: jedna bočica.
i druga rukovanja lijekom
Priprema i mjere opreza kod primjene
Paklitaksel je citotoksični antitumorski lijek i, kao i s drugim potencijalno toksičnim tvarima, treba biti oprezan prilikom rukovanja lijekom Apexelsin. Preporučuje se uporaba rukavica, zaštitnih naočala i zaštitne odjeće. Ako disperzija dođe u dodir s kožom, kožu je potrebno odmah temeljito oprati vodom i sapunom. Ako disperzija dođe u dodir sa sluznicama, potrebno ih je temeljito isprati vodom.
Apexelsin treba pripremati i primjenjivati samo osoblje obučeno za rukovanje citotoksičnim
lijekovima. Trudne zdravstvene radnice ne smiju rukovati ovim lijekom.
S obzirom na mogućnost ekstravazacije, savjetuje se pomno nadziranje mjesta infuzije zbog moguće infiltracije tijekom primjene lijeka. Ograničavanje trajanja infuzije lijeka Apexelsin na 30 minuta, kao što je preporučeno, smanjuje vjerojatnost reakcija povezanih s infuzijom.
Rekonstitucija i primjena lijeka
Apexelsin se isporučuje kao sterilni liofilizirani prašak za rekonstituciju prije uporabe. Nakon rekonstitucije, jedan ml disperzije sadrži 5 mg paklitaksela u obliku nanočestica vezanih na albumin.
Uporabom sterilne štrcaljke, 20 ml 0,9%-tne (9 mg/ml) otopine natrijevog klorida za infuziju treba
polako injicirati u bočicu s lijekom Apexelsin tijekom najmanje 1 minutu.
Otopinu treba usmjeriti na unutarnju stijenku bočice. Otopinu nemojte injicirati izravno na prašak jer
će nastati pjena.
Nakon završetka dodavanja, bočica treba odstajati najmanje 5 minuta da bi se omogućilo dovoljno natapanje krutine. Potom bočicu treba nježno i polako okretati i/ili prevrtati najmanje 2 minute sve do potpune redisperzije praška. Mora se izbjeći stvaranje pjene. Ako se pojavi pjena ili nakupine, disperzija mora odstajati najmanje 15 minuta dok se pjena ne slegne.
Rekonstituirana disperzija treba biti mliječne boje i homogena, bez vidljivih taloga. Moguća je pojava laganog taloženja rekonstituirane disperzije. Ako su nakupine ili talozi vidljivi, bočicu treba ponovno nježno preokrenuti da bi se osigurala potpuna redisperzija prije primjene.
Pregledajte disperziju u bočici zbog prisutnosti stranih čestica. Nemojte primijeniti rekonstituiranu disperziju ako u bočici primijetite strane čestice.
Treba izračunati točan ukupni volumen doziranja disperzije od 5 mg/ml potreban za bolesnika i odgovarajuću količinu rekonstituiranog lijeka Apexelsin ubrizgati u praznu, sterilnu, PVC ili ne-PVC vrećicu za intravensku infuziju.
Uporaba medicinskih proizvoda koje sadrže silikonsko ulje kao lubrikant (tj. štrcaljke i intravenske vrećice) za rekonstituciju i primjenu lijeka Apexelsin može rezultirati stvaranjem proteinskih vlakana. Da biste izbjegli unos tih vlakana, primjenjujte Apexelsin s pomoću kompleta za infuziju opremljenog filtrom od 15 µm. Uporabom filtra od 15 µm postiže se uklanjanje vlakana, a fizikalna ili kemijska svojstva rekonstituiranog lijeka nisu promijenjena.
Uporaba filtara s porama veličine manje od 15 µm može za posljedicu imati začepljenje filtra.
Uporaba posebnih spremnika ili kompleta za primjenu otopine bez di(2-etilheksil)ftalata (DEHP) nije nužna za pripremu ili primjenu infuzije lijeka Apexelsin.
Nakon primjene preporučuje se intravensku liniju isprati 0,9%-tnom (9 mg/ml) otopinom natrijeva klorida za injekciju kako bi se osigurala primjena cijele doze.
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.