Artezunat Amivas 110 mg prašak i otapalo za otopinu za injekciju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Interakcije sa
Ograničenja
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Artezunat 110 mg
Preporučuje se da se lijek Artezunat Amivas primjenjuje za liječenje bolesnika s teškom malarijom tek nakon savjetovanja s liječnikom koji ima odgovarajuće iskustvo u liječenju malarije.
Doziranje
Nakon početnog liječenja teške malarije artezunatom uvijek treba uslijediti puni ciklus liječenja odgovarajućim peroralnim antimalarikom.
Odrasli i djeca (od rođenja do manje od 18 godina)
Preporučena doza je 2,4 mg/kg (0,24 ml rekonstituirane otopine za injekciju po kg tjelesne težine) primijenjena intravenskom injekcijom na 0, 12 i 24 sata (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Nakon najmanje 24 sata (tri doze) liječenja lijekom Artezunat Amivas, bolesnici koji ne podnose peroralnu terapiju mogu nastaviti primati intravensku terapiju u dozi od 2,4 mg/kg jednom svaka 24 sata (počevši 48 sati od početka liječenja).
Liječenje lijekom Artezunat Amivas treba prekinuti kad bolesnici mogu podnijeti peroralnu terapiju. Nakon prestanka uzimanja lijeka Artezunat Amivas svi bolesnici trebaju primiti cijeli ciklus liječenja odgovarajućim režimom peroralne kombinacije antimalarika.
Posebne populacije
Starije osobe
Nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 5.2). Pedijatrijska populacija
Ne preporučuje se prilagodba doze na temelju dobi ili težine (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2). Način primjene
Lijek Artezunat Amivas namijenjen je samo za intravensku primjenu. Rekonstituirana otopina treba se primijeniti kao spora bolus injekcija u trajanju od 1 do 2 minute.
Lijek Artezunat Amivas mora se prije primjene rekonstituirati s priloženim otapalom.
Zbog nestabilnosti artezunata u vodenim otopinama, rekonstituirana otopina mora se upotrijebiti u roku od 1,5 sati od pripreme. Stoga je potrebno izračunati potrebnu dozu artezunata (doza u mg = tjelesna težina bolesnika u kg x 2,4), a broj potrebnih bočica artezunata potrebno je odrediti prije rekonstitucije praška artezunata.
Za upute o rekonstituciji lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6. Nakon rekonstitucije, lijek bi trebao biti bistra bezbojna otopina bez vidljivih čestica.
Preosjetljivost na djelatnu tvar, na bilo koji drugi antimalarik koji sadrži artemizinin ili na neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
Preosjetljivost
Zabilježene su alergijske reakcije na intravenski artezunat, uključujući anafilaksiju. Druge prijavljene alergijske reakcije uključuju urtikariju, osip i pruritus (vidjeti dio 4.8).
Odgođena hemoliza nakon primjene artezunata
Odgođenu hemolizu nakon primjene artezunata (engl. post-artesunate delayed haemolysis, PADH) karakterizira smanjena vrijednost hemoglobina s laboratorijskim dokazima hemolize (kao što su smanjen haptoglobin i povećana laktat-dehidrogenaza) koji se pojavljuju najmanje 7 dana, a ponekad i nekoliko tjedana, nakon početka liječenja artezunatom. Zabilježeno je da se PADH pojavljuje vrlo
često nakon uspješnog liječenja teške malarije koje je započelo intravenskom primjenom artezunata u osoba koje su se vratile s putovanja. Rizik od PADH-a može biti najveći u bolesnika s hiperparazitemijom i u mlađe djece. Bolesnike treba pratiti u razdoblju od četiri tjedna nakon početka liječenja artezunatom radi utvrđivanja dokaza hemolitičke anemije. Do spontanog oporavka od
PADH-a obično dolazi u roku od nekoliko tjedana. Međutim, nakon primjene artezunata zabilježeni su i slučajevi hemolitičke anemije za čije liječenje je bila potrebna transfuzija. Budući da su u podskupini bolesnika s odgođenom hemolizom nakon terapije artezunatom utvrđeni dokazi imunosne hemolitičke anemije, potrebno je razmotriti provedbu direktnog antiglobulinskog testa kako bi se utvrdilo je li potrebna terapija npr. kortikosteroidima. Vidjeti dio 4.8.
Retikulocitopenija
Artemizinini su in vitro pokazali izravan inhibitorni učinak na ljudske eritroidne prekursore i inhibiraju odgovor koštane srži (posebno prekursora crvenih krvnih stanica) u životinjskim modelima. Neklinički podaci za životinje i podaci za ljude iz kliničkih ispitivanja upućuju na to da se reverzibilna retikulocitopenija javlja u najmanju ruku često u vezi s liječenjem intravenskim artezunatom (vidjeti dio 4.8). Broj retikulocita oporavi se nakon prestanka liječenja.
Malarija uzrokovana parazitima Plasmodium vivax, Plasmodium malariae ili Plasmodium ovale
Lijek Artezunat Amivas nije ocijenjen za liječenje teške malarije uzrokovane parazitima Plasmodium vivax, Plasmodium malariae ili Plasmodium ovale. Dostupni podaci upućuju na to da je lijek učinkovit protiv svih parazita vrste Plasmodium (vidjeti dio 5.1). Ne liječi hipnozoitne jetrene oblike parazita Plasmodium i stoga neće spriječiti relapse malarije uzrokovane Plasmodium vivax ili Plasmodium ovale. Bolesnici koji su na početku liječeni artezunatom zbog teške malarije uzrokovane parazitom P. vivax ili P. ovale trebaju primati antimalarik koji djeluje protiv hipnozoitnih jetrenih oblika parazita Plasmodium.
Istodobna primjena intravenskog artezunata s jakim inhibitorima UGT enzima (npr. aksitinibom, vandetanibom, imatinibom, diklofenakom) može povećati razine izloženosti DHA-u u plazmi.
Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu ako je to moguće (vidjeti dio 4.5).
Istodobna primjena lijeka Artezunat Amivas s induktorima UGT-a (npr. nevirapinom, ritonavirom, rifampicinom, karbamazepinom, fenitoinom) može smanjiti razine izloženosti DHA-u, što dovodi do smanjenja ili gubitka djelotvornosti. Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu (vidjeti dio 4.5).
Trudnoća
Ne preporučuje primjena lijeka Artezunat Amivas u prvom tromjesečju osim ako korist za majku nadmašuje rizik za fetus (vidjeti dio 4.6).
Dojenčad mlađa od 6 mjeseci
Nema dovoljno kliničkih podataka da bi se utvrdila sigurnost i djelotvornost primjene lijeka Artezunat Amivas u dojenčadi mlađe od 6 mjeseci. Farmakokinetičko modeliranje i simulacije upućuju na to da će nakon primjene 2,4 mg/kg intravenskog artezunata razine izloženosti dihidroartemizininu (DHA) u plazmi u dojenčadi mlađe od 6 mjeseci vjerojatno biti veće nego u starije dojenčadi i djece (vidjeti
dio 5.2). Starije osobe
Nema dovoljno kliničkih podataka da bi se utvrdila sigurnost i djelotvornost primjene intravenskog
artezunata u bolesnika u dobi od 65 i više godina koji imaju tešku malariju (vidjeti dio 5.2).
Informacije o pomoćnim tvarima
Ovaj lijek sadrži 193 mg natrija po preporučenoj jednoj dozi za odraslu osobu od 60 kg, što odgovara 9,6 % maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama SZO-a za odraslu osobu.
Budući da se preporučuje primjena prve i druge doze u razmaku od 12 sati, u danima kada se daju dvije doze u razdoblju od 24 sata doza natrija iznosila bi 386 mg dnevno, što odgovara 19,2 % maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama SZO-a za odraslu osobu.
Nisu provedena klinička ispitivanja interakcija lijekova s lijekom Artezunat Amivas.
Učinak drugih lijekova na artezunat i/ili dihidroartemizinin (DHA)
Nakon intravenske primjene artezunat se pretvara u DHA djelovanjem esteraza i enzima CYP2A6. DHA se pretvara u neaktivne konjugate glukuronida prvenstveno djelovanjem enzima UGT1A9.
Istodobna primjena intravenskog artezunata s jakim inhibitorima UGT enzima (npr. aksitinibom, vandetanibom, imatinibom, diklofenakom) može povećati razine izloženosti DHA-u u plazmi.
Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu ako je to moguće (vidjeti dio 4.4).
Istodobna primjena lijeka Artezunat Amivas s induktorima UGT-a (npr. nevirapinom, ritonavirom, rifampicinom, karbamazepinom, fenitoinom) može smanjiti razine izloženosti DHA-u, što dovodi do smanjenja ili gubitka djelotvornosti. Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu (vidjeti dio 4.4).
Učinak artezunata i/ili DHA-a na druge lijekove
Ograničeni podaci iz in vitro ispitivanja i kliničkih ispitivanja interakcija lijekova s peroralnim artezunatom i/ili peroralnim DHA-om pokazali su da DHA inducira CYP3A i inhibira CYP1A2. Savjetuje se oprez pri istodobnoj primjeni intravenskog artezunata sa supstratima enzima CYP3A4 ili CYP1A2 koji imaju uske terapijske raspone.
Trudnoća
Kliničko iskustvo s primjenom lijeka Artezunat Amivas u prvom tromjesečju trudnoće je ograničeno. Ne može se isključiti rizik za fetus. U ispitivanjima provedenima na životinjama utvrđena je reproduktivna toksičnost (vidjeti dio 5.3). Stoga se primjena lijeka Artezunat Amivas u prvom tromjesečju ne preporučuje osim ako korist za majku nadmašuje rizik za fetus.
Umjerena količina kliničkih podataka o trudnicama (između 300 i 1000 ishoda trudnoće) ne upućuje na malformacijsku ili feto/neonatalnu toksičnost artezunata kada se daje intravenski u drugom ili trećem tromjesečju. Kao mjera opreza preporučuje se izbjegavanje primjene lijeka Artezunat Amivas tijekom drugog ili trećeg tromjesečja trudnoće.
Registar trudnoća
Uspostavljen je registar trudnoća radi praćenja svih trudnoća i njihovih ishoda nakon liječenja lijekom Artezunat Amivas.
Dojenje
DHA, metabolit artezunata, prisutan je u ljudskom mlijeku. Nema podataka o učincima artezunata ili DHA-a na dojenče ili na proizvodnju mlijeka. Korist od dojenja za majku i dojenče potrebno je odvagnuti naspram potencijalnog rizika od izlaganja dojenčadi DHA-u putem majčinog mlijeka.
Plodnost
Nisu dostupni podaci o učincima na plodnost u ljudi.
U ispitivanjima provedenima na životinjama prijavljeni su učinci na muške reproduktivne organe, ali
ispitivanja provedena u ženki štakora nisu pokazala učinke na plodnost (vidjeti dio 5.3).
Nisu provedena ispitivanja o utjecaju na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Vrtoglavica je česta nuspojava lijeka Artezunat Amivas koja može umjereno utjecati na bolesnikovu sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnike je potrebno upozoriti da ne upravljaju vozilima i ne rade na strojevima ako osjete umor ili omaglicu.
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešća nuspojava lijeka prijavljena u kliničkim ispitivanjima bila je anemija. Iako se anemija vrlo često javlja u bolesnika s teškom malarijom kao posljedica bolesti i učinkovitog liječenja, anemija koja nije bila povezana s dozom zabilježena je i u zdravih ispitanika u kliničkim farmakološkim ispitivanjima s intravenskim artezunatom.
Nakon učinkovitog liječenja teške malarije intravenskim artezunatom u putnika i djece (vidjeti
dio 4.4), vrlo često prijavljena je odgođena hemoliza nakon primjene artezunata (PADH).
Retikulocitopenija koja nestaje nakon završetka liječenja intravenskim artezunatom javlja se često ili vrlo često (vidjeti dio 4.4).
Tablični popis nuspojava
Štetni događaji za koje se smatra da su barem moguće povezani s artezunatom navedeni su u nastavku prema klasifikaciji organskih sustava i apsolutnoj učestalosti. Učestalost se određuje kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10), često (1/100 i 1/10), manje često (1/1000 i 1/100) i nepoznato (učestalost se ne može procijeniti) (Tablica 1.).
Tablica 1. Sažetak nuspojava lijeka prema organskom sustavu i učestalosti| Organski sustavi | Vrlo često | Često | Manje često | Nepoznato |
| Infekcije iinfestacije | rinitis | |||
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | anemija, smanjen broj retikulocitaodgođena hemolizanakon primjene artezunata | imunosna hemolitička anemija |
| Organski sustavi | Vrlo često | Često | Manje često | Nepoznato |
| Poremećaji imunosnog sustava | anafilaksija | |||
| Poremećajimetabolizma i prehrane | anoreksija | |||
| Poremećajiživčanog sustava | omaglica, disgeuzija,glavobolja | |||
| Srčani poremećaji | bradikardija | produljen QT interval naelektrokardiogramu | ||
| Krvožilniporemećaji | hipotenzija,flebitis | navale crvenila | ||
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta isredoprsja | kašalj | |||
| Poremećaji probavnog sustava | bol u abdomenu, proljev, povraćanje | mučnina, zatvor | ||
| Poremećaji jetre i žuči | hiperbilirubinemija, žutica | |||
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Stevens-Johnsonov sindrom, pruritus, osip,urtikarija | |||
| Poremećaji bubrega imokraćnog sustava | hemoglobinurija, akutno zatajenje bubrega | |||
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | pireksija | umor, bol na mjestuprimjeneinjekcije | ||
| Pretrage | povišen ALT, povišen AST |
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Farmakološka svojstva - Artezunat 110 mg
Farmakoterapijska skupina: antiprotozoici, artemizinin i derivati, ATK oznaka: P01BE03. Mehanizam djelovanja
Općenito se smatra da antimalarijski mehanizam djelovanja artezunata ovisi o aktivaciji koja uključuje cijepanje endoperoksidnog mosta DHA-a posredovanjem željeza radi stvaranja nestabilnog organskog slobodnog radikala, nakon čega slijedi alkilacija, pri čemu se slobodni radikal veže na proteine uzročnika malarije što dovodi do uništavanja membrana parazita.
In vitro djelovanje
Dostupni in vitro podaci pokazuju da su 50-postotne inhibicijske koncentracije artezunata (vrijednosti IC50) uglavnom usporedive za vrstu P. falciparum i za druge parazite vrste Plasmodium koje uzrokuju malariju u ljudi (P. vivax, P. ovale, P. malariae, P. knowlesi).
Otpornost na artemizinine
Smanjena osjetljivost na artezunat i druge artemizinine, koja se klinički manifestira kao sporije uklanjanje parazita, povezana je s mutacijom u genu K13, koji kodira Kelch13, Kelch propeler protein kod parazita.
Klinička djelotvornost
U ispitivanju SEAQUAMAT (engl. South East Asian Quinine Artesunate Malaria Trial), otvorenom multicentričnom ispitivanju provedenom u Bangladešu, Indiji, Indoneziji i Mjanmaru, randomiziran je 1461 bolesnik (1259 odraslih i 202 djece u dobi od < 15 godina) s teškom malarijom falciparum za početno intravensko liječenje artezunatom ili kininom dok se ne postigne tolerancija na peroralni lijek. Artezunat se primjenjivao intravenski u tri doze od 2,4 mg/kg na 0, 12 i 24 sata, a zatim svaka 24 sata. Kinin se primjenjivao intravenski u dozi od 20 mg/kg tijekom 4 sata, nakon čega se primjenjivao u dozi od 10 mg/kg triput dnevno tijekom 2 – 8 sati. Smrtnost u populaciji predviđenoj za liječenje iznosila je 14,7 % (107 od 730) u skupini koja je primala artezunat u usporedbi s 22,4 % (164 od 731) u skupini koja je primala kinin, što je smanjenje izgleda za smrt za 40 % (95 % CI: 21 %, 55 %;
p = 0,0002), prilagođeno za mjesto ispitivanja. Smrtnost u bolesnika s teškom malarijom u skupini koja je primala artezunat iznosila je 19,8 % (101 od 509) u usporedbi s 28,1 % (152 od 541), što je smanjenje izgleda za smrt za 35 % (95 % CI: 13 %, 52 %; p = 0,003), prilagođeno za mjesto ispitivanja.
Ispitivanje AQUAMAT (engl. African Quinine Artesunate Malaria Trial) bilo je otvoreno multicentrično ispitivanje u kojem su afrička djeca u dobi od < 15 godina (n = 5425) s teškom malarijom falciparum randomizirana za parenteralni artezunat ili parenteralni kinin uz primjenu jednake doze kao u SEAQUAMAT-u. Smrtnost u populaciji predviđenoj za liječenje iznosila je 8,5 % (230 od 2712) u skupini koja je primala artezunat u usporedbi s 10,9 % (297 od 2713) u skupini koja je primala kvinin, što je smanjenje izgleda za smrt za 25 % (95 % CI: 10 %, 37 %; p = 0,0022), prilagođeno za mjesto ispitivanja. Smrtnost u djece s teškom malarijom u skupini koja je primala artezunat iznosila je 9,9 % (226 od 2280) u usporedbi s 12,4 % (291 od 2338) u skupini koja je primala kinin, što je smanjenje izgleda za smrt za 23 % (95 % CI: 7 %, 36 %; p = 0,0055), prilagođeno za mjesto ispitivanja.
Apsorpcija
Nakon intravenske primjene artezunata u obliku bolus injekcije tijekom 1 – 2 minute, farmakokinetika
artezunata i dihidroartemizinina u plazmi prikazana je u Tablici 2.
Tablica 2.: Sažetak farmakokinetičkih parametara u bolesnika s teškom malarijom
| Parametar | Artezunat | DHA |
| Cmax (ng/ml) | 1020 – 3260 | 2060 – 3140 |
| V (l/kg) | 1,3 | 0,75 (medijan) |
| CL (l/kg/h) | 3,4 | 1,1 |
| t½ (min) | 15 | 80 |
| AUC (ng-h/ml) | 727 – 750 | 2017 – 3492 |
Distribucija
Artezunat i DHA distribuiraju se u izvanstaničnu tjelesnu tekućinu. Vezivanje DHA-a za proteine u bolesnika s nekompliciranom infekcijom malarijom iznosi približno 93 %. Zabilježeno je da eritrociti zaraženi parazitima Plasmodium imaju vrlo visoke koncentracije DHA-a u usporedbi s razinama u plazmi (npr. 300 puta više u odnosu na srednju vrijednost koncentracije u plazmi).
Biotransformacija
Artezunat se pretvara u DHA djelovanjem citokroma 2A6 i krvnih esteraza. U mikrosomalnim inkubacijama DHA-a u ljudskoj jetri DHA-glukuronid bio je jedini pronađeni metabolit. U urinu bolesnika utvrđen je α-DHA-β-glukuronid (α-DHA-G) i varijabilna količina tetrahidrofuranskog izomera α-DHA-G-a. Sam DHA je bio prisutan u vrlo malim količinama.
Eliminacija
Artezunat se vrlo brzo eliminira iz krvi (u roku od nekoliko minuta) pretvorbom u DHA. DHA se eliminira iz krvi unutar nekoliko sati nakon intravenske doze, uglavnom izlučivanjem glukuronida kroz urin.
Posebne populacije
Starije osobe
Nema dostupnih farmakokinetičkih podataka nakon intravenskog doziranja artezunata u bolesnika u dobi od 65 i više godina koji imaju tešku malariju (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).
Oštećenje funkcije bubrega
Nema dostupnih farmakokinetičkih podataka za bolesnike s oštećenom funkcijom bubrega. Podaci iz kliničkih ispitivanja bolesnika s teškom malarijom i pratećim oštećenjem bubrega na početku liječenja upućuju na to da nisu potrebne promjene doze.
Oštećenje funkcije jetre
Nema dostupnih farmakokinetičkih podataka za bolesnike s oštećenom funkcijom jetre. Podaci iz kliničkih ispitivanja bolesnika s teškom malarijom i pratećim oštećenjem jetre na početku liječenja upućuju na to da nisu potrebne prilagodbe doze.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetički podaci o intravenskoj primjeni artezunata u novorođenčadi i dojenčadi su ograničeni. Fiziološki utemeljeno farmakokinetičko modeliranje i simulacije predviđaju da će razine izloženosti u plazmi vjerojatno biti veće u dojenčadi u dobi mlađoj od 6 mjeseci u usporedbi s dojenčadi starijoj od 6 mjeseci (vidjeti dio 4.4).
Farmaceutski podaci - Artezunat 110 mg
Otapalo
natrijev dihidrogenfosfat hidrat natrijev hidrogenfosfat dihidrat
fosfatna kiselina, koncentrirana (za podešavanje pH) natrijev hidroksid (za podešavanje pH)
voda za injekcije
U nedostatku ispitivanja kompatibilnosti ovaj lijek ne smije se miješati s drugim lijekovima.
4 godine
Kemijska i fizikalna stabilnost lijeka u primjeni dokazana je tijekom 1,5 sati pri temperaturi od 25 °C. S mikrobiološkog stajališta lijek se mora primijeniti odmah, osim u slučaju kada način otvaranja/rekonstitucije/razrjeđivanja isključuje rizike od mikrobiološke kontaminacije.
Ako se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja lijeka u primjeni odgovornost su korisnika.
Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.
Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti u dijelu 6.3.
Prašak se isporučuje u bočici od stakla tipa I s čepom od bromobutilne gume bez lateksa i s aluminijskim prstenom i sadrži 110 mg artezunata.
Otapalo se isporučuje u bočici od stakla tipa I zatvorenoj čepom od bromobutilne ili klorobutilne gume bez lateksa i aluminijskim prstenom, koja sadrži 12 ml sterilnog 0,3 M fosfatnog pufera za rekonstituciju.
Jedno pakiranje sadrži 2 ili 4 bočice praška artezunata i 2 ili 4 bočice otapala (fosfatnog pufera). Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.
Upute za rekonstituciju
Izvucite 11 ml priloženog 0,3 M fosfatnog pufera iglom i štrcaljkom i ubrizgajte ga u bočicu koja sadrži Artezunat Amivas prašak za injekciju (konačna koncentracija artezunata iznosi 10 mg/ml nakon rekonstitucije). Lagano vrtite (ne tresite) bočicu 5 do 6 minuta dok se prašak potpuno ne otopi i ne nestanu vidljive čestice.
Upute za primjenu i odlaganje
Vizualno pregledajte otopinu u bočici kako biste bili sigurni da nema vidljivih čestica i da otopina nije promijenila boju. Ne primjenjujte ako je otopina promijenila boju ili sadrži vidljive čestice.
Ubrizgajte rekonstituiranu otopinu intravenski u obliku spore bolus injekcije u trajanju od 1 do 2 minute. Ne primjenjujte kontinuiranom intravenskom infuzijom.
Bočicu i sve neiskorištene dijelove lijeka bacite nakon uporabe.
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.