ZTALMY 50 mg/ml oralna suspenzija
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - ZTALMY 50 mg/ml
ZTALMY je indiciran za pomoćnu terapiju kod epileptičkih napadaja povezanih s poremećajem nedostatka proteina sličnog ciklin-ovisnoj kinazi 5 (engl. cyclin-dependent kinase-like 5, CDKL5) (engl. CDKL5 deficiency disorder, CDD) u bolesnika u dobi od 2 do 17 godina. Terapija
lijekom ZTALMY može se nastaviti u bolesnika u dobi od 18 godina i starijih.
Liječenje treba započeti i nadzirati liječnik s iskustvom u liječenju epilepsije. Doziranje
Djeca i adolescenti
ZTALMY je potrebno postupno titrirati kako bi se postigao pojedinačni klinički odgovor i podnošljivost. Svaki bolesnik koji ne podnosi korake doziranja navedene u tablicama u nastavku može se zadržati na nižoj dozi više dana prije prelaska na sljedeću dozu. Ako se sljedeća doza i dalje ne podnosi, bolesnici se mogu vratiti na prethodnu nižu dozu.
ZTALMY se mora primjenjivati 3 puta na dan. Preporučuje se da se ukupna dnevna doza primjenjuje u tri jednake doze tijekom dana. Ako bolesnik ne podnosi jednake doze, svaka doza se može posebno
prilagoditi kako bi se ublažili simptomi (npr. somnolencija), pod uvjetom da se primjenjuje ukupna dnevna doza.
Bolesnici težine ≤ 28 kg
Preporučena najveća dnevna doza iznosi 63 mg/kg/dan i daje se u tri odvojene doze (svakih 8 sati). Općenito je potrebna doza od najmanje 33 mg/kg/dan.
Preporučeni raspored titracije za bolesnike tjelesne težine od 28 kg ili manje prikazan je u nastavku:
| Tjedan | Doza (uzima se 3 putadnevno) | ml/kg po jednoj dozi | Ukupna dnevna doza |
| 1. tjedan | 6 mg/kg | 0,12 | 18 mg/kg |
| 2. tjedan | 11 mg/kg | 0,22 | 33 mg/kg |
| 3. tjedan | 16 mg/kg | 0,32 | 48 mg/kg |
| od 4. tjedna nadalje | 21 mg/kg | 0,42 | 63 mg/kg |
Bolesnici tjelesne težine > 28 kg
Preporučena najveća dnevna doza iznosi 1800 mg na dan, a daje se u tri odvojene doze (svakih 8 sati). Općenito je potrebna doza od najmanje 900 mg/dan.
Preporučeni raspored titracije za bolesnike tjelesne težine veće od 28 kg prikazan je u nastavku:
| Tjedan | Doza (uzima se 3 putadnevno) | ml po jednoj dozi | Ukupna dnevna doza |
| 1. tjedan | 150 mg | 3 | 450 mg |
| 2. tjedan | 300 mg | 6 | 900 mg |
| 3. tjedan | 450 mg | 9 | 1350 mg |
| od 4. tjedna nadalje | 600 mg | 12 | 1800 mg |
Odrasli
Djelotvornost i sigurnost početka liječenja lijekom ZTALMY u bolesnika starijih od 17 godina još nisu utvrđene. U adolescenata kod kojih je dokazana jasna korist od liječenja, ono se može nastaviti u odrasloj dobi. Međutim, ne preporučuje se početak liječenja u odraslih jer djelotvornost i sigurnost u toj populaciji još nisu utvrđene (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2).
Prekid liječenja
Ako je potreban prekid liječenja lijekom ZTALMY, dozu treba postupno smanjivati. Za bolesnike s tjelesnom težinom od 28 kg ili manje, smanjenje ukupne dnevne doze treba iznositi 15 mg/kg svaka četiri dana. Za bolesnike s tjelesnom težinom većom od 28 kg, smanjenje ukupne dnevne doze treba iznositi 450 mg svaka četiri dana. ZTALMY se može odmah prekinuti i bez titracije u hitnim slučajevima; međutim, preporučuje se postupno smanjenje kako bi se rizik od povećane učestalosti napadaja i statusa epileptikusa sveo na najmanju moguću mjeru.
Propuštene doze
Propuštene doze mogu se uzeti do 4 sata prije sljedeće predviđene doze. Ako se sljedeća doza treba dati za manje od 4 sata, preporučuje se preskakanje doze i nastavak sa sljedećom predviđenom dozom.
Posebne populacije
Starije osobe
Nema informacija o primjeni lijeka ZTALMY u bolesnika s CDD-om u dobi od 65 godina i starijih.
Oštećenje funkcije bubrega
ZTALMY se može primjenjivati u bolesnika s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega bez prilagodbe doze. Nema iskustva u bolesnika sa završnim stadijem bubrežne bolesti. Nije poznato može li se ZTALMY dijalizirati (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Prilagodba doze nije potrebna u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij A) ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij B) (vidjeti dio 4.4).
U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C) početna ciljna doza treba biti jedna trećina preporučene ciljne doze. Titraciju doze potrebno je provesti kako je navedeno u tablici(ama) u nastavku.
Doza u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre i tjelesnom težinom od 28 kg ili manje prikazana je u nastavku:
| Tjedan | Doza (uzima se 3 putadnevno) | ml/kg po jednoj dozi | Ukupna dnevna doza |
| 1. tjedan | 2 mg/kg | 0,04 | 6 mg/kg |
| 2. tjedan | 3,7 mg/kg | 0,07 | 11 mg/kg |
| 3. tjedan | 5,3 mg/kg | 0,11 | 16 mg/kg |
| od 4. tjedna nadalje | 7 mg/kg | 0,14 | 21 mg/kg |
Doza u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre i tjelesnom težinom većom od 28 kg prikazana je u nastavku:
| Tjedan | Doza (uzima se 3 putadnevno) | ml po jednoj dozi | Ukupna dnevna doza |
| 1. tjedan | 50 mg | 1 | 150 mg |
| 2. tjedan | 100 mg | 2 | 300 mg |
| 3. tjedan | 150 mg | 3 | 450 mg |
| od 4. tjedna nadalje | 200 mg | 4 | 600 mg |
Više ili niže doze mogu se razmotriti u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre na temelju pojedinačnog kliničkog odgovora i podnošljivosti.
Pedijatrijska populacija
Nema relevantne primjene lijeka ZTALMY u dojenčadi mlađe od 6 mjeseci. Sigurnost i djelotvornost lijeka ZTALMY u djece mlađe od 2 godine nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Samo za peroralnu primjenu. Nisu dostupni podaci o izvedivosti primjene putem cjevčice za hranjenje enteralnim putem.
ZTALMY se mora uzimati uz obrok ili ubrzo nakon obroka, a svaka se doza treba primijeniti sa sličnim vrstama hrane ako je to moguće (vidjeti dio 5.2). Nemojte miješati u hranu ili piće prije primjene.
ZTALMY se smije primjenjivati samo s pomoću štrcaljki za oralno doziranje za višekratnu uporabu koje se nalaze u svakom pakiranju radi točnije primjene doze.
Svaka štrcaljka za oralnu primjenu od 12 ml graduirana je u koracima od 0,25 ml (svako povećanje doze od 0,25 ml odgovara 12,5 mg ganaksolona), a svaka štrcaljka za oralnu primjenu od 3 ml za višekratnu uporabu graduirana je u koracima od 0,1 ml (svako povećanje doze od 0,1 ml odgovara 5 mg ganaksolona). Izračunatu dozu treba zaokružiti na najbližu veću graduiranu oznaku. Ako je
izračunata doza 3 ml (150 mg) ili manje, potrebno je upotrijebiti manju oralnu štrcaljku od 3 ml. Ako je izračunata doza veća od 3 ml (150 mg), potrebno je upotrijebiti veću oralnu štrcaljku od 12 ml.
Somnolencija i sedacija
ZTALMY uzrokuje somnolenciju i sedaciju (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8).
Ostali depresori središnjeg živčanog sustava, uključujući istodobno primjenjivane lijekove protiv napadaja, opioide, antidepresive i alkohol, mogu pojačati učinak somnolencije i sedacije.
Suicidalno ponašanje i ideacija
Suicidalno ponašanje i ideacija zabilježeni su u bolesnika liječenih antiepilepticima u nekoliko indikacija. Metaanaliza randomiziranih placebom kontroliranih ispitivanja s antiepilepticima pokazala je mali povećani rizik od suicidalnog ponašanja i ideacije. Mehanizam ovog rizika nije poznat.
Dostupni podaci ne isključuju mogućnost povećanog rizika pri primjeni ganaksolona.
Njegovateljima bolesnika treba savjetovati da prate znakove suicidalnog ponašanja i ideacije ili samoozljeđivanja tijekom liječenja i kada postanu potrebne promjene u režimu liječenja.
Njegovateljima treba savjetovati da potraže savjet liječnika ako se pojave znakovi suicidalnog ponašanja i ideacije ili samoozljeđivanja.
Uporaba alkohola
Pokazalo se da ganaksolon u životinjskim modelima potencira učinke alkohola. Bolesnici tijekom liječenja ne smiju uzimati alkohol (vidjeti dio 4.5).
Induktori CYP3A4
Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu s jakim induktorima citokroma P450 (CYP) 3A4, npr. karbamazepinom, fenobarbitalom, fenitoinom, primidonom, rifampicinom i gospinom travom jer mogu smanjiti izloženost ganaksolonu (vidjeti dio 4.5).
Oštećenje funkcije jetre
U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C) zabilježeno je povećanje izloženosti ganaksolonu (vidjeti dio 5.2). U tih se bolesnika preporučuje prilagodba doze (vidjeti dio 4.2).
Zlouporaba
ZTALMY može uzrokovati zlouporabu (vidjeti dio 5.3).
Ovisnost
Nije bilo moguće procijeniti fizičku ovisnost tijekom kliničkih ispitivanja s ganaksolonom; ispitivanja na životinjama upućuju na to da nagli prekid primjene ganaksolona može uzrokovati simptome ustezanja (vidjeti dijelove 5.1 i 5.3). Stoga se preporučuje da se ganaksolon postupno smanjuje u skladu s preporukama za doziranje, osim ako simptomi ne nalažu trenutačni prekid primjene (vidjeti dio 4.2).
Pomoćne tvari s poznatim učinkom
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po jednoj dnevnoj dozi, tj. zanemarive količine natrija.
Ovaj lijek sadrži 0,00068 mg benzoatne kiseline u 1 ml. Benzoatna kiselina može pogoršati žuticu (žutilo kože i očiju) u novorođenčadi (do 4 tjedna starosti).
Ovaj lijek sadrži 0,00023 mg benzilnog alkohola u 1 ml. Benzilni alkohol može uzrokovati alergijske reakcije. Bolesnike mlađe od 3 godine potrebno je pratiti radi pojave respiratornih simptoma.
Bolesnice koje su trudne ili doje upozorite na mogući rizik povezan s pomoćnom tvari benzilnim alkoholom, koji se s vremenom može nakupljati i uzrokovati metaboličku acidozu. Primjenjivati uz oprez u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre ili bubrega radi mogućeg rizika povezanog s pomoćnom tvari benzilnim alkoholom koji se s vremenom može nakupljati i uzrokovati metaboličku acidozu.
Ovaj lijek sadrži 1,02 mg metilparahidroksibenzoata i 0,2 mg propilparahidroksibenzoata u 1 ml. Metilparahidroksibenzoat i propilparahidroksibenzoat mogu prouzročiti alergijske reakcije (moguće i odgođene).
Induktori CYP3A4
Istodobna primjena s jakim induktorom CYP3A4 smanjit će izloženost ganaksolonu. Istodobna primjena rifampicina smanjila je AUC0-inf ganaksolona za približno 57 – 68 %.
Antiepileptici koji induciraju enzime (npr. karbamazepin, fenitoin, fenobarbital i primidon) i gospina trava mogu dovesti do sličnog nižeg stupnja izloženosti ganaksolonu u plazmi. U bolesnika koji primaju stabilnu dozu ganaksolona ili u bolesnika koji istodobno započinju ili povećavaju dozu antiepileptičkih lijekova koji induciraju enzime ili gospine trave, možda će biti potrebno povećanje doze. Međutim, nemojte prekoračiti najveću dnevnu dozu (vidjeti dio 4.4).
Inhibitori CYP3A4
Istodobna primjena ganaksolona i itrakonazola, snažnog inhibitora CYP3A4, povećala je AUC ganaksolona za 17 % u zdravih ispitanika (Cmax bio je nepromijenjen). Ne očekuje se da će promjene u izlaganju ganaksolonu kada se primjenjuje istodobno s jakim, umjerenim ili slabim inhibitorima CYP3A4 biti klinički značajne.
Inhibitori UGT-a
Ganaksolon je supstrat za UGT1A3, UGT1A6, UGT1A9 i UGT2B15. Nisu provedena formalna ispitivanja interakcije između lijekova za ganaksolon u kombinaciji s inhibitorima UGT-a kao što je valproat. Kada se primjenjuju u kombinaciji, može biti potrebno smanjenje doze ganaksolona i/ili inhibitora UGT-a.
Oralna kontracepcijska sredstva
Nije istražena moguća interakcija ganaksolona s oralnim kontraceptivima.
Interakcija etanola
Istodobna primjena s depresivima središnjeg živčanog sustava (uključujući alkohol) može povećati rizik od sedacije i somnolencije (vidjeti dio 4.4). Bolesnicima treba zabraniti konzumiranje alkohola tijekom liječenja.
Trudnoća
Podaci o primjeni ganaksolona u trudnica su ograničeni. Ispitivanja na životinjama su nedostatna za donošenje zaključka o reproduktivnoj toksičnosti (vidjeti dio 5.3).
ZTALMY se ne preporučuje tijekom trudnoće ni u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju.
Dojenje
Ganaksolon i njegovi metaboliti izlučuju se u majčino mlijeko. Maksimalna relativna doza ganaksolona za dojenčad izračunata na temelju prosječnog unosa mlijeka iznosi približno 1 % doze za majku. Učinak ganaksolona na dojeno novorođenče/dojenče nije poznat; ne može se isključiti rizik za dojenče.
Potrebno je donijeti odluku o tome treba li prekinuti dojenje ili liječenje lijekom ZTALMY, uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.
Plodnost
Ne postoje podaci o učincima ganaksolona na plodnost u ljudi. Ispitivanja na životinjama s obzirom na plodnost nisu dostatna (vidjeti dio 5.3).
ZTALMY umjereno do značajno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima jer može prouzročiti somnolenciju, sedaciju i nuspojave povezane sa sedacijom, kao što su umor i ataksija, te druge događaje povezane sa središnjim živčanim sustavom, kao što je omaglica
(vidjeti dio 4.4). Bolesnicima treba savjetovati da ne upravljaju vozilima i ne upotrebljavaju strojeve (vidjeti dio 4.8).
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće prijavljene nuspojave lijeka u kliničkim ispitivanjima u bolesnika s CDD-om uključuju somnolenciju (29,4 %) i pireksiju (23,5 %).
Tablični prikaz nuspojava
Nuspojave ganaksolona prijavljene u kliničkim ispitivanjima u bolesnika s CDD-om s prosječnim trajanjem izloženosti od 411,5 dana (N = 102) navedene su u tablici u nastavku prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti.
Učestalost se određuje kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane redoslijedom prema sve manjoj ozbiljnosti.
| Klasifikacija organskih sustava | Vrlo često | Često |
| Poremećaji živčanog sustava | Somnolencija | Sedacija Hipersomnija Letargija Slinjenje |
| Poremećaji probavnog sustava | Pojačano izlučivanje (hipersekrecija) sline | |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | Vrućica |
Opis odabranih nuspojava
Somnolencija i sedacija
ZTALMY može uzrokovati somnolenciju i sedaciju. U placebom kontroliranom ispitivanju CDD-a, incidencija somnolencije i sedacije bila je 31,4 %, odnosno 3,9 % u bolesnika liječenih lijekom ZTALMY, u usporedbi s 15,7 %, odnosno 3,9 % u bolesnika liječenih placebom. Te se nuspojave pojavljuju u ranoj fazi liječenja i povezane su s dozom. Simptomi se mogu ublažiti s nastavkom liječenja.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
U vezi s predoziranjem postoji ograničeno iskustvo u okviru kliničkog ispitivanja. Utvrđeno je da štetni događaji središnjeg živčanog sustava (npr. somnolencija, sedacija) ovise o dozi.
U slučaju predoziranja potrebno je promatrati bolesnika i primijeniti odgovarajuće simptomatsko liječenje, uključujući praćenje vitalnih znakova.
Farmakološka svojstva - ZTALMY 50 mg/ml
Farmakoterapijska skupina: antiepileptici, drugi antiepileptici, ATK oznaka: N03AX27. Mehanizam djelovanja
Ganaksolon je metilni analog endogenog neurosteroidnog alopregnanolona. Ganaksolon je neuroaktivni steroid koji pozitivno i alosterički modulira receptore gama-aminomaslačne kiseline tipa A (GABAA) u središnjem živčanom sustavu interakcijom s mjestom prepoznavanja koje se razlikuje od drugih alosteričkih modulatora receptora GABAA.
Točan mehanizam kojim ganaksolon ostvaruje svoje terapijske učinke u liječenju napadaja povezanih s CDD-om nije poznat, ali smatra se da njegovi antikonvulzivni učinci proizlaze iz ove modulacije funkcije receptora GABAA koja osigurava stalnu ili toničku modulaciju inhibicijskog neuroprijenosa posredovanog GABA-om.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Djelotvornost liječenja napadaja povezanih s CDD-om u bolesnika u dobi od 2 godine i starijih utvrđena je u jednom, dvostruko slijepom, randomiziranom, placebom kontroliranom ispitivanju u bolesnika u dobi od 2 do 19 godina (ispitivanje 1042-CDD-3001).
Bolesnici koji su sudjelovali u ispitivanju 1042-CDD-3001 imali su molekularnu potvrdu patogene ili vjerojatno patogene varijante CDKL5, njihovi napadaji nisu bili odgovarajuće kontrolirani pomoću najmanje dva prethodna istodobna antiepileptična lijeka, a imali su najmanje 16 napadaja primarnog tipa u 28 dana u svakom jednomjesečnom razdoblju tijekom razdoblja od 2 mjeseca prije probira.
U ispitivanju je ukupno sudjelovao 101 bolesnik (51 bolesnik primao je placebo, a 50 bolesnika primalo je ispitivani lijek). Bolesnici su uglavnom bile žene (79,2 %; u skladu s demografskim podacima za CDD) u dobi između 2 i 19 godina (srednja vrijednost [standardna devijacija (SD)]: 7,26 [4,55]), pri čemu je većina njih pripadala pedijatrijskoj skupini (djeca u dobi od 2 do 11 godina
[82,2 %], adolescenti [16,8 %]), a istodobni antiepileptični lijekovi primjenjivani su u 96 % bolesnika. Srednja vrijednost broja istodobnih antiepileptičnih lijekova koje su ispitanici upotrebljavali bila je
2,2 (1,14) u skupini koja je primala placebo i 2,6 (1,40) u skupini koja je primala ganaksolon. Najčešći (≥ 10 bolesnika) istodobni antiepileptični lijekovi bili su valproat, levetiracetam, klobazam i vigabatrin.
Primarna mjera ishoda djelotvornosti bila je postotna promjena učestalosti velikih motoričkih napadaja u 28 dana, u odnosu na početnu vrijednost, tijekom 17-tjedne dvostruko slijepe faze liječenja. Veliki motorički napadaji obuhvaćaju bilateralne toničke, bilateralne kloničke, atoničke, generalizirane toničko-kloničke i žarišne do bilateralne toničko-kloničke napadaje. Na početku liječenja srednja vrijednost (SD) velikih motoričkih napadaja tijekom 28 dana iznosila je 104,8 (173,53) za placebo i 117,2 (138,62) za ganaksolon.
Na kraju faze održavanja u trajanju od 13 tjedana zabilježena je statistički značajna razlika u medijanu postotne promjene učestalosti velikih motoričkih napadaja u odnosu na početnu vrijednost u bolesnika liječenih ganaksolonom u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo (vidjeti tablicu 1.).
Tablica 1. Ispitivanje 1042-CDD-3001 Promjena učestalosti velikih motoričkih napadaja u
28 dana tijekom 13-tjedne faze održavanja
| Placebo | Ganaksolon | |
| učestalost napadaja u 28 dana za primarne vrste napadaja,N | 51 | 49 |
| 13-tjedno održavanje, medijan postotne promjene (95 % CI) | -6,49(-26,77; 38,46) | -29,39(-65,78; 1,30) |
| Wilcoxonov test, p-vrijednost | 0,0097 | |
| Stopa odgovora, N | 50 | 49 |
| n (%) | 6 (12,0) | 15 (30,6) |
| Razlika (95 % CI) | 18,6 (2,0; 34,9) | |
| p-vrijednosta | 0,0283 |
CI = 95--postotni interval pouzdanosti.
a Odgovor se definira kao smanjenje učestalosti primarnih napadaja u 28 dana za najmanje 50 % u odnosu na početnu vrijednost. P-vrijednost temelji se na Fisherovom egzaktnom testu.
Krivulja kumulativnog odgovora pokazuje da je primjenom ganaksolona postignuto veće smanjenje učestalosti napadaja po svim stopama odgovora u usporedbi s placebom (vidjeti sliku 1).
Ganksxolon (N = 49) Placebo (N = 49)
Slika 1. Ispitivanje 1042-CDD-3001 Kumulativne krivulje odgovora u pogledu učestalosti napadaja u 28 dana za primarne vrste napadaja – 13-tjedna faza održavanja, populacija s namjerom liječenja
| % bolesnika |
| % smanjenja učestalosti primarnog napadaja |
Podaci iz otvorenih ispitivanja
Bolesnici s CDD-om koji su sudjelovali u dvostruko slijepoj fazi ispitivanja 1042-CDD-3001 mogli su nastaviti ispitivanje i sudjelovati u fazi otvorenog nastavka ispitivanja. Primarni cilj faze otvorenog nastavka ispitivanja bio je ispitati dugoročnu sigurnost i podnošljivost ganaksolona. Kako bi ušli u fazu otvorenog nastavka ispitivanja, bolesnici su prošli slijepu unakrsnu titraciju do maksimalne dnevne doze od 63 mg/kg/dan u bolesnika s tjelesnom težinom < 28 kg ili 1800 mg/dan u bolesnika koji su imali najmanje 28 kg. Podaci su iskazani za 88 bolesnika koji su sudjelovali u fazi otvorenog nastavka ispitivanja i koji su primali ganaksolon u razdoblju do 4,25 godina. Ukupno 63,6 % bolesnika prekinulo je sudjelovanje u ispitivanju tijekom faze otvorenog nastavka ispitivanja, uglavnom zbog povlačenja pristanka ispitanika/roditelja (17,0 %), nedostatka djelotvornosti (18,2 %) i štetnih događaja (11,4 %).
Odrasla populacija
Populacija s CDD-om u ispitivanju 1042-CDD-3001 uglavnom se sastojala od pedijatrijskih bolesnika. U vrijeme uključivanja u ispitivanje dva su bolesnika imala 19 godina (jedan je randomiziran u skupinu koja je primala placebo, a drugi u skupinu koja je primala ganaksolon). Sedam bolesnika navršilo je 18 godina tijekom faze otvorenog nastavka ispitivanja. Za te bolesnike (n = 9) medijan postotne promjene učestalosti velikih motoričkih napadaja od početne vrijednosti do zadnja tri mjeseca u fazi otvorenog nastavka ispitivanja iznosio je -32,1 % (raspon od -86,2 % do 72,7 %).
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka ZTALMY u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije s poremećajem nedostatka CDKL5 (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Apsorpcija
Ganaksolon se brzo apsorbira, s vremenom do maksimalne zabilježene koncentracije u plazmi (Tmax) od 2,0 do 3,0 sata u stanju dinamičke ravnoteže (Css). Css se postiže u roku od 2 do 3 dana.
Ganaksolon se prvo podvrgava metabolizmu prvog prolaska, a apsolutna bioraspoloživost suspenzije ganaksolona iznosi približno 13 %.
Pedijatrijski bolesnici u dobi od 2 do < 6 godina (medijan tjelesne težine 14,8 kg), u dobi od 6 do
< 12 godina (medijan tjelesne težine 22,6 kg) i u dobi od 12 do < 18 godina (medijan tjelesne težine 36,1 kg) imali su Cmax od 247, 269 i 293 mg/ml, odnosno AUC0-24 od 3903, 3998 i 4106 ng*h/ml kada su primili dozu od 21 mg/kg s najvećom dozom od 600 mg tri puta dnevno. Vrijednost Cmax i AUC0-24 u odraslih bolesnika iznosila je 292 ng/ml, odnosno 4100 ng*h/ml.
Istodobna primjena ganaksolona i obroka s visokim udjelom masti povećala je Cmax za dva puta, a AUC za tri puta u usporedbi s razinama natašte. Učinak različitih vrsta hrane nije poznat.
Distribucija
Ganaksolon se opsežno distribuira u cijelom tijelu, a njegov volumen distribucije iznosi približno 580 l. Ganaksolon se približno 99 % veže na proteine u serumu.
Biotransformacija
Ganaksolon se opsežno metabolizira u ljudi, a otkriveno je više od 50 metabolita faze 1 i faze 2. Uzorak metabolita ganaksolona u stanju dinamičke ravnoteže okarakteriziran je i kvalitativno je sličan uzorku nakon pojedinačne doze, ali s povećanim udjelom sulfatnih metabolita. Sulfatni metaboliti imaju dug poluvijek eliminacije. Ganaksolon se metabolizira putem enzima CYP3A4 i CYP3A5; CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A3, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 i UGTB15.
Eliminacija
Poluvijek (t½) ganaksolona u stanju dinamičke ravnoteže iznosio je 7,8 sati do 10,1 sat. Nakon primjene jedne oralne doze od 300 mg [14C]-ganaksolona u zdravih muških ispitanika, 55 % ukupne radioaktivnosti pronađeno je u izmetu (2 % kao nepromijenjeni ganaksolon), a 18 % ukupne doze radioaktivnosti pronađeno je u mokraći. Metaboliti ganaksolona mogu imati dulji t½ od ganaksolona, do 230 sati.
Ganaksolon se izlučuje u majčino mlijeko, koncentracije su bile približno četiri puta veće nego u plazmi (vidjeti dio 4.6).
Proporcionalnost doze i nakupljanje
Farmakokinetika ganaksolona općenito je linearna između 200 mg i 600 mg (ili njihovog ekvivalenta u pedijatrijskoj populaciji). Pri doziranju triput na dan, omjer nakupljanja Cmax i AUCtau iznosi 1,5 puta odnosno 1,7 puta.
Posebne populacije
Učinak dobi, spola, rase
Populacijske farmakokinetičke analize pokazale su da nema klinički relevantnih učinaka dobi, spola ili rase na izloženost ganaksolonu. CL, V i maksimalna apsorbirana doza prate alometrijski odnos s težinom. Nisu primijećeni klinički relevantni učinci u djece s tjelesnom težinom manjom od 28 kg zbog doziranja na temelju tjelesne težine. Populacijske farmakokinetičke simulacije upućuju na to da je izloženost ganaksolonu u odraslih bila obrnuto povezana s tjelesnom težinom. Klinička relevantnost
trenutačno nije poznata jer su djelotvornost i sigurnost dokazane samo za pedijatrijske bolesnike s
CDD-om i niskom tjelesnom težinom.
Pedijatrijska populacija
Zabilježene farmakokinetičke izloženosti u bolesnika u ispitivanju 1042-CDD-3001 bile su usporedive u dobnim skupinama od 2 do manje od 6 godina (srednja vrijednost težine 14,8 kg, n = 45), u dobi od 6 do manje od 12 godina (srednja vrijednost težine 22,6 kg, n = 28) i u dobi od 12 do manje od
18 godina (srednja vrijednost težine 36,1 kg, n = 16) te u dobi većoj od 18 godina (srednja vrijednost težine 35,1 kg, n = 2). Nema farmakokinetičkih podataka za djecu mlađu od 2 godine.
Oštećenje funkcije bubrega
Farmakokinetika ganaksolona nije se znatno mijenjala u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega. Nakon oralne primjene jedne doze od 300 mg u ispitanika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina između 15 i 30 ml/min), AUC0-inf ganaksolona smanjio se za 8 %, a Cmax smanjio se za 11 % u usporedbi s onim u ispitanika s normalnom funkcijom bubrega (klirens kreatinina ≥ 90 ml/min prema procjeni Cockcroft-Gault formulom). Nisu provedena ispitivanja na bolesnicima sa završnim stadijem bubrežne bolesti.
Oštećenje funkcije jetre
Utjecaj oštećenja funkcije jetre na farmakokinetiku ganaksolona ispitan je nakon jedne oralne doze od 300 mg. Nisu primijećeni klinički značajni učinci na izloženost ganaksolonu nakon primjene u bolesnika s blagim (Child-Pugh stadij A) i umjerenim (Child-Pugh stadij B) oštećenjem funkcije jetre. Bolesnici s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C) imali su približno 5,8 puta veći AUC0-inf u usporedbi s bolesnicima s normalnom funkcijom jetre (vidjeti dio 4.2).
Ispitivanja interakcije lijekova
In vitro procjena interakcija lijekova
In vitro ispitivanja s ganaksolonom pokazala su da se ne očekuju druge farmakokinetičke interakcije. Ganaksolon nije inhibitor niti induktor enzima CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ili CYP3A4. In vitro, ganaksolon nije inhibirao UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 i UGT2B7. Ganaksolon ne inhibira BCRP, P-gp, MATE1, MATE2-K, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 ili BSEP. Ganaksolon nije supstrat za BCRP, P-gp, OCT1, OCT2, OATP1B1 ili OATP1B3.
Farmaceutski podaci - ZTALMY 50 mg/ml
Hipromeloza (E464) Poli(vinilni alkohol) (E1203) Natrijev laurilsulfat (E487)
Metilparahidroksibenzoat (E218) Propilparahidroksibenzoat (E216) Citratna kiselina, bezvodna (E330) Natrijev citrat dihidrat (E331)
Umjetna aroma višnje (uključujući propilenglikol [E1520] i benzilni alkohol [E1519]) Sukraloza (E955)
Simetikon emulzija (simetikon, polisorbat 65, metilceluloza, polietilenglikolmonostearat, glicerolmonostearat, ksantanska guma, benzoatna kiselina [E210], sorbatna kiselina i pročišćena voda) Voda, pročišćena
Bočica od polietilena visoke gustoće (HDPE) s polipropilenskim (PP) čepom sigurnim za djecu, obložena indukcijskom folijom, pakirana u kutiju s kalibriranim višekratnim štrcaljkama za oralnu primjenu (HDPE klip i polipropilenski spremnik), i nastavak za bočicu (polietilen niske gustoće).
Jedna kutija sadrži:
-
jednu bočicu od 110 ml s dvije štrcaljke za doziranje za oralnu primjenu od 3 ml, dvije štrcaljke za doziranje za oralnu primjenu od 12 ml i jedan nastavak za bočicu ili
-
pet bočica od 110 ml s pet štrcaljki za doziranje za oralnu primjenu od 12 ml i pet nastavaka za bočicu.
Svaka štrcaljka od 12 ml graduirana je u koracima od 0,25 ml, a svaka štrcaljka od 3 ml graduirana je u koracima od 0,1 ml.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.