Yuvanci 10 mg/20 mg filmom obložene tablete

Yuvanci je indiciran kao zamjenska terapija za dugoročno liječenje odraslih bolesnika s plućnom arterijskom hipertenzijom (PAH) funkcionalnog razreda II do III prema klasifikaciji Svjetske zdravstvene organizacije (SZO) koji se već liječe kombinacijom macitentana i tadalafila primijenjenih istodobno u obliku zasebnih tableta.

Liječenje mora započeti i nadzirati isključivo liječnik s iskustvom u liječenju PAH-a.

Doziranje

Preporučena doza lijeka Yuvanci je jedna tableta od 10 mg/40 mg peroralno jedanput na dan.

• Bolesnici koji trenutno uzimaju macitentan 10 mg i tadalafil 40 mg u obliku zasebnih tableta koriste Yuvanci tabletu od 10 mg/40 mg.

• Bolesnici koji trenutno uzimaju macitentan 10 mg i tadalafil 20 mg u obliku zasebnih tableta koriste Yuvanci tabletu od 10 mg/20 mg. Doza se može povećati na 10 mg/40 mg jedanput na dan, ovisno o podnošljivosti.

  Yuvanci treba uzimati svakog dana približno u isto vrijeme. Propuštena doza

  Ako bolesnik propusti dozu lijeka Yuvanci, treba je uzeti što je prije moguće, a sljedeću dozu primijeniti prema uobičajenom rasporedu. Bolesnik ne smije uzeti dvije doze odjednom ako je propustio jednu dozu.

  Posebne populacije

  Starije osobe

  Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika starijih od 65 godina (vidjeti dio 5.2).

  Oštećenje bubrežne funkcije

  Primjena lijeka Yuvanci ne preporučuje se u bolesnika na dijalizi niti u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina < 30 ml/min). Nije potrebno prilagođavati dozu kod bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

  Oštećenje jetrene funkcije

  Yuvanci je kontraindiciran u bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije, s cirozom ili bez nje (Child-Pugh stadij C), ili s klinički značajno povišenim vrijednostima jetrenih aminotransferaza

  > 3 puta iznad gornje granice normale (> 3 × GGN) (vidjeti dio 4.3). Nije potrebno prilagođavati dozu kod bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh stadij A ili B) (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

  Pedijatrijska populacija

  Sigurnost i djelotvornost lijeka Yuvanci u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu se ispitivale. Nema dostupnih podataka.

  Način primjene

  Za peroralnu primjenu.

  Filmom obložene tablete ne mogu se lomiti i moraju se progutati cijele s vodom, s hranom ili bez nje. Utjecaj lomljenja ili drobljenja nije istražen.

• Preosjetljivost na neku od djelatnih tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

• Akutni infarkt miokarda u prethodnih 90 dana.

• Trudnoća (vidjeti dijelove 4.4 i 4.6).

• Žene reproduktivne dobi koje ne koriste pouzdanu kontracepciju (vidjeti dijelove 4.4 i 4.6).

• Dojenje (vidjeti dio 4.6).

• Bolesnici s teškim oštećenjem jetrene funkcije, s cirozom ili bez nje (Child-Pugh stadij C) (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

• Početne vrijednosti jetrenih aminotransferaza (aspartat aminotransferaze [AST] i/ili alanin aminotransferaze [ALT] > 3 × GGN) (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

• Teška hipotenzija (< 90/50 mm Hg).

• Istodobna primjena nitrata ili stimulatora gvanilat ciklaze (kao što je riocigvat, vidjeti dio 4.5).

• Bolesnici koji u anamnezi imaju nearteritičnu prednju ishemijsku optičku neuropatiju (engl. non-arteritic anterior ischaemic optic neuropathy, NAION).

Jetrena funkcija

PAH i antagonisti endotelinskih receptora povezuju se s povišenjem vrijednosti jetrenih aminotransferaza (AST-a i ALT-a) (vidjeti dio 4.8). Yuvanci je kontraindiciran u bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije, s cirozom ili bez nje (Child-Pugh stadij C) ili povišenim vrijednostima jetrenih aminotransferaza > 3 puta iznad gornje granice normale (> 3 × GGN). Prije početka liječenja lijekom Yuvanci treba utvrditi vrijednosti jetrenih enzima (vidjeti dijelove 4.2 i 4.3).

Bolesnike treba pratiti zbog moguće pojave znakova oštećenja jetre, a preporučuje se mjesečno praćenje vrijednosti ALT-a i AST-a. U slučaju postojanog, neobjašnjivog, klinički značajnog povišenja vrijednosti aminotransferaza ili ako je povišenje praćeno porastom vrijednosti bilirubina > 2 x GGN ili kliničkim simptomima oštećenja jetre (npr. žuticom), liječenje lijekom Yuvanci treba prekinuti.

Ponovno uvođenje lijeka Yuvanci može se razmotriti nakon povratka vrijednosti jetrenih enzima unutar normalnog raspona u bolesnika u kojih nisu zabilježeni klinički simptomi oštećenja jetre. Preporučuje se zatražiti savjet hepatologa.

Primjena u žena reproduktivne dobi

Liječenje lijekom Yuvanci u žena reproduktivne dobi smije se započeti tek nakon što se potvrdi da nisu trudne, nakon što prime odgovarajući savjet o kontracepciji te kad primjenjuju pouzdanu kontracepciju (vidjeti dijelove 4.3 i 4.6). Žene ne smiju zatrudnjeti još mjesec dana nakon prekida liječenja lijekom Yuvanci. Preporučuju se mjesečni testovi na trudnoću tijekom liječenja lijekom Yuvanci kako bi se omogućilo rano otkrivanje trudnoće.

Koncentracija hemoglobina

Primjena antagonista endotelinskih receptora, uključujući macitentan, povezuje se sa smanjenjem koncentracije hemoglobina (vidjeti dio 4.8). U placebom kontroliranim ispitivanjima smanjenja koncentracije hemoglobina povezana s primjenom macitentana nisu bila progresivna, već su se stabilizirala nakon prvih 4 do 12 tjedana liječenja i ostala stabilna tijekom kroničnog liječenja.

Slučajevi anemije koji su zahtijevali transfuziju krvnih stanica prijavljeni su uz macitentan i druge antagoniste endotelinskih receptora. Ne preporučuje se uvoditi liječenje lijekom Yuvanci u bolesnika s teškom anemijom. Preporučuje se izmjeriti koncentracije hemoglobina prije početka liječenja lijekom Yuvanci i ponavljati pretragu tijekom liječenja sukladno kliničkoj indikaciji.

Plućna venookluzivna bolest

Prijavljeni su slučajevi plućnog edema kod primjene vazodilatatora (uglavnom prostaciklina) u bolesnika s plućnom venookluzivnom bolešću. Stoga, pojave li se znakovi plućnog edema kod primjene lijeka Yuvanci u bolesnika s PAH-om, treba razmotriti mogućnost plućne venookluzivne bolesti. Budući da nema kliničkih podataka o primjeni lijeka Yuvanci u bolesnika s venookluzivnom bolešću, u takvih se bolesnika primjena lijeka Yuvanci ne preporučuje.

Vid

Kod primjene tadalafila i drugih inhibitora PDE5 prijavljene su smetnje vida, uključujući centralnu seroznu korioretinopatiju (engl. central serous chorioretinopathy, CSCR), i slučajevi NAION-a.

Većina slučajeva CSCR-a spontano se povukla nakon prestanka primjene tadalafila. Što se tiče NAION-a, analize opservacijskih podataka ukazuju na povećan rizik od akutnog NAION-a u muškaraca s erektilnom disfunkcijom nakon izlaganja tadalafilu ili drugim inhibitorima PDE5. Svim bolesnicima koji uzimaju Yuvanci treba savjetovati da u slučaju iznenadnih smetnji vida, smanjenja oštrine vida i/ili iskrivljenja vida prestanu uzimati Yuvanci i odmah se obrate liječniku (vidjeti

dio 4.3). Bolesnici s poznatim nasljednim degenerativnim poremećajima mrežnice, uključujući pigmentni retinitis, nisu bili uključeni u klinička ispitivanja te se primjena ovog lijeka u tih bolesnika ne preporučuje.

Slabljenje ili iznenadan gubitak sluha

Prijavljeni su slučajevi iznenadnog gubitka sluha nakon primjene tadalafila. Iako su u nekim slučajevima bili prisutni i drugi faktori rizika (kao što su dob, šećerna bolest, hipertenzija, prethodan gubitak sluha u anamnezi i s njime povezani poremećaji vezivnog tkiva), bolesnicima treba savjetovati da odmah potraže liječničku pomoć u slučaju iznenadnog slabljenja ili gubitka sluha.

Prijapizam i anatomski deformiteti penisa

U muškaraca liječenih inhibitorima PDE5 prijavljen je prijapizam. Bolesnike koji imaju erekcije u trajanju od 4 sata ili dulje treba uputiti da odmah potraže liječničku pomoć. Ako se prijapizam odmah ne liječi, može doći do oštećenja tkiva penisa i trajnog gubitka potencije. Yuvanci treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s anatomskim deformacijama penisa (poput angulacije, kavernozne fibroze ili Peyronijeve bolesti) ili u bolesnika s medicinskim stanjima koja mogu biti predispozicija za prijapizam (poput anemije srpastih stanica, multiplog mijeloma ili leukemije).

Oštećenje bubrežne funkcije

Nema iskustva s primjenom lijeka Yuvanci u bolesnika na dijalizi pa se Yuvanci stoga ne preporučuje u toj populaciji. Primjena lijeka Yuvanci u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije se ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2). Bolesnici s oštećenjem bubrežne funkcije mogu biti izloženi povećanom riziku od hipotenzije i anemije tijekom liječenja macitentanom. Stoga treba razmotriti praćenje krvnog tlaka i koncentracije hemoglobina tijekom liječenja lijekom Yuvanci.

Interakcije

Treba izbjegavati primjenu lijeka Yuvanci u bolesnika koji se dugoročno liječe snažnim induktorima CYP3A4 te se njegova primjena ne preporučuje u bolesnika koji istodobno uzimaju snažne inhibitore CYP3A4. Potreban je oprez kad se Yuvanci primjenjuje istodobno s umjerenim inhibitorima CYP3A4 i CYP2C9 (vidjeti dio 4.5).

Kardiovaskularna stanja

Budući da nema kliničkih podataka, ne preporučuje se primjena lijeka Yuvanci u bolesnika koji imaju bilo koje od sljedećih kardiovaskularnih stanja:

• klinički značajnu bolest aortnog i mitralnog zaliska

• konstrikciju perikarda

• restriktivnu ili kongestivnu kardiomiopatiju

• značajnu disfunkciju lijeve klijetke

• životno ugrožavajuće aritmije

• simptomatsku bolest koronarnih arterija

• nekontroliranu hipertenziju.

Tadalafil ima sistemske vazodilatacijske učinke koji mogu uzrokovati prolazno sniženje krvnog tlaka. Liječnici moraju pažljivo razmotriti hoće li ti vazodilatacijski učinci nepovoljno djelovati na bolesnike s određenim podležećim stanjima, kao što su teška opstrukcija istisnog dijela lijeve klijetke, deplecija tekućine, autonomna hipotenzija ili na bolesnike s hipotenzijom u mirovanju.

U bolesnika koji uzimaju blokatore alfa1 receptora istodobna primjena tadalafila može u nekim slučajevima dovesti do simptomatske hipotenzije. Stoga se ne preporučuje kombinirana primjena lijeka Yuvanci i doksazosina.

U dvostruko slijepom dijelu ispitivanja A DUE, događaji zatajivanja srca (n=4) prijavljeni su unutar mjesec dana od početka liječenja lijekom Yuvanci u bolesnika starijih od 65 godina koji prethodno nisu bili liječeni specifičnim lijekovima za PAH. U dva od četiri slučaja događaji su povukli tijekom liječenja, dok je u druga dva slučaja liječenje prekinuto zbog drugih štetnih događaja (novodijagnosticirana plućna venookluzivna bolest [isključni kriterij prema planu ispitivanja] i anemija).

Pomoćne tvari s poznatim učinkom

Yuvanci sadrži laktozu hidrat. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Farmakokinetičke interakcije

Učinci drugih lijekova na Yuvanci Snažni induktori CYP3A4

Snažni induktori CYP3A4, uključujući rifampicin, gospinu travu, karbamazepin i fenitoin, mogu

smanjiti djelotvornost lijeka Yuvanci. Istodobnu primjenu s lijekom Yuvanci treba izbjegavati.

Rifampicin (600 mg na dan) smanjio je izloženost macitentanu u stanju dinamičke ravnoteže za 79%, ali nije utjecao na izloženost aktivnom metabolitu aprocitentanu.

Rifampicin (600 mg na dan) smanjio je AUC tadalafila za 88%, a Cmax za 46% u odnosu na vrijednosti AUC i Cmax kod samostalne primjene tadalafila (10 mg).

Snažni inhibitori CYP3A4

Ne preporučuje se istodobna primjena lijeka Yuvanci i snažnih inhibitora CYP3A4, kao što su itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, klaritromicin, telitromicin, nefazodon, ritonavir i sakvinavir.

Ketokonazol (400 mg jedanput na dan) približno je dvostruko povećao izloženost macitentanu. Izloženost aktivnom metabolitu macitentana smanjila se za 26%.

Ketokonazol (200 mg na dan) je dvostruko povećao izloženost tadalafilu (AUC) nakon jedne doze od 10 mg, a njegov Cmax za 15% u odnosu na vrijednosti AUC i Cmax kod samostalne primjene tadalafila.

Ketokonazol (400 mg na dan) je četverostruko povećao izloženost tadalafilu (AUC) nakon jedne doze od 20 mg, a njegov Cmax za 22%.

Ritonavir (200 mg dvaput na dan), inhibitor CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6, dvostruko je povećao izloženost tadalafilu (AUC) nakon jedne doze od 20 mg, bez promjene vrijednosti Cmax.

Ritonavir (500 mg ili 600 mg dvaput na dan) povećao je izloženost tadalafilu (AUC) nakon jedne doze od 20 mg za 32% i smanjio Cmax za 30%.

Umjereni dvojni inhibitori CYP3A4 i CYP2C9

Potreban je oprez kod istodobne primjene lijeka Yuvanci s umjerenim dvojnim inhibitorima CYP3A4 i CYP2C9 (npr. flukonazolom i amiodaronom).

Prema fiziološki utemeljenom farmakokinetičkom modeliranju, flukonazol (400 mg na dan), umjeren dvojni inhibitor CYP3A4 i CYP2C9, može povećati izloženost macitentanu približno 3,8 puta.

Međutim, nije zabilježena klinički značajna promjena izloženosti aktivnom metabolitu macitentana. Potrebno je uzeti u obzir nepouzdanost takvog modeliranja.

Istodobna primjena umjerenih inhibitora CYP3A4 i umjerenih inhibitora CYP2C9

Umjerene inhibitore CYP3A4 (npr. ciprofloksacin, ciklosporin, diltiazem, eritromicin, verapamil) i umjerene inhibitore CYP2C9 (npr. mikonazol i piperin) treba primjenjivati uz oprez ako se primjenjuju istodobno s lijekom Yuvanci.

Istodobna primjena umjerenih inhibitora CYP3A

U ispitivanjima in vivo ciklosporin A (100 mg dvaput na dan), inhibitor CYP3A4 i OATP-a, nije u klinički značajnoj mjeri promijenio izloženost macitentanu i njegovom aktivnom metabolitu u stanju dinamičke ravnoteže.

Učinci lijeka Yuvanci na druge lijekove Oralna kontracepcijska tableta

U ispitivanjima in vivo macitentan u dozi od 10 mg jedanput na dan nije utjecao na farmakokinetiku oralnog kontraceptiva (noretisteron 1 mg i etinilestradiol 35 µg). U stanju dinamičke ravnoteže, ^{tadalafil (40 mg jedanput na dan) je povećao izloženost etinilestradiolu (AUC) za 26%, a njegov C}max za 70% u odnosu na primjenu oralnog kontraceptiva s placebom. Nije zabilježen statistički značajan učinak tadalafila na levonorgestrel, što upućuje na to da učinak na etinilestradiol proizlazi iz tadalafilom uzrokovane inhibicije sulfatacije u crijevima. Nije sigurno je li ovaj nalaz od kliničkog značaja. Međutim, korištenje pouzdane kontracepcije obavezno je za osobe koje uzimaju Yuvanci (vidjeti dio 4.6).

Terbutalin

Sličan porast vrijednosti AUC i Cmax zabilježen za etinilestradiol može se očekivati i kod peroralne primjene terbutalina, vjerojatno zbog inhibicije sulfatacije u crijevima tadalafilom. Nije sigurno je li ovaj nalaz od kliničkog značaja.

Supstrati CYP1A2 (npr. teofilin)

Nisu zabilježene farmakokinetičke interakcije kad se tadalafil u dozi od 10 mg primjenjivao s teofilinom (neselektivnim inhibitorom fosfodiesteraze). Jedini farmakodinamički učinak bilo je malo ubrzanje otkucaja srca (3,5 otkucaja u minuti).

Supstrati CYP2C9 (npr. R-varfarin)

Macitentan primijenjen u višestrukim dozama od 10 mg jedanput dnevno nije utjecao na izloženost S-varfarinu (supstrat CYP2C9) ni R-varfarinu (supstrat CYP3A4) nakon jedne doze od 25 mg varfarina. Macitentan nije utjecao na farmakodinamički učinak varfarina na međunarodni normalizirani omjer (engl. International Normalised Ratio, INR). Varfarin nije utjecao na

farmakokinetiku macitentana i njegovog aktivnog metabolita. Tadalafil (10 i 20 mg) nije imao klinički značajnog učinka na izloženost (AUC) S-varfarinu ni R-varfarinu niti je utjecao na varfarinom izazvane promjene protrombinskog vremena te nije potencirao produljenje vremena krvarenja uzrokovano acetilsalicilatnom kiselinom.

Supstrati P-glikoproteina (npr. digoksin)

Tadalafil (40 mg jedanput na dan) nije imao klinički značajnog učinka na farmakokinetiku digoksina (supstrat P-gp-a).

Supstrati proteina rezistencije raka dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP)

U ispitivanjima in vivo macitentan u dozi od 10 mg jedanput na dan nije utjecao na farmakokinetiku lijekova supstrata BCRP-a (riocigvat 1 mg; rosuvastatin 10 mg).

Farmakodinamičke interakcije

Nitrati

Klinička su ispitivanja pokazala da tadalafil (5, 10 i 20 mg) pojačava hipotenzivne učinke nitrata. Ta je interakcija trajala dulje od 24 sata, a nije više bila mjerljiva nakon 48 sati od posljednje doze tadalafila. Stoga je primjena lijeka Yuvanci kontraindicirana u bolesnika koji uzimaju bilo koji oblik organskih nitrata, kao što su nitroglicerin, izosorbid i amil nitrat (vidjeti dio 4.3).

Riocigvat

Klinička su ispitivanja pokazala da riocigvat pojačava hipotenzivne učinke inhibitora PDE5. Nije bilo dokaza povoljnog kliničkog učinka te kombinacije u ispitivanoj populaciji. Istodobna primjena riocigvata i inhibitora PDE5, uključujući tadalafil, je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

Antihipertenzivi (uključujući blokatore kalcijevih kanala)

Istodobna primjena doksazosina (4 i 8 mg na dan) i tadalafila (dnevna doza od 5 mg i 20 mg u jednoj dozi) značajno pojačava učinak ovog alfa-blokatora na sniženje krvnog tlaka. Taj učinak traje najmanje 12 sati, a može izazvati simptome, uključujući sinkopu. Stoga se ova kombinacija ne preporučuje.

U ispitivanjima interakcija provedenima na ograničenom broju zdravih dobrovoljaca ti učinci nisu zabilježeni kod primjene alfuzosina ili tamsulozina.

U bolesnika koji se istodobno liječe antihipertenzivima, tadalafil u dozi od 20 mg može izazvati sniženje krvnog tlaka, koje je (uz izuzetak doksazosina, vidjeti prethodni odlomak) u pravilu malo i nije vjerojatno da će biti klinički značajno.

Alkohol

Istodobna primjena tadalafila (10 mg ili 20 mg) nije utjecala na koncentracije alkohola. Nadalje, nakon istodobne primjene s alkoholom nisu opažene promjene u koncentracijama tadalafila.

Tadalafil (20 mg) nije povećao srednju vrijednost sniženja krvnog tlaka izazvanog alkoholom

(0,7 g/kg ili približno 180 ml 40%-tnog alkohola [votka] u muškarca tjelesne težine 80 kg), no u nekih su ispitanika opažene posturalna omaglica i ortostatska hipotenzija. Bolesnike treba upozoriti na te potencijalne nuspojave. Tadalafil (10 mg) nije pojačao djelovanje alkohola na kognitivnu funkciju.

Prostaciklin i njegovi analozi poput epoprostenola ili iloprosta

Djelotvornost i sigurnost istodobne primjene lijeka Yuvanci i prostaciklina ili njegovih analoga nije se ispitivala u kontroliranim kliničkim ispitivanjima. Stoga se u slučaju istodobne primjene preporučuje oprez.

Lijekovi za liječenje erektilne disfunkcije

Sigurnost i djelotvornost kombinacija tadalafila i drugih inhibitora PDE5 ili drugih lijekova za erektilnu disfunkciju nisu se ispitivale. Bolesnike treba informirati da ne uzimaju Yuvanci s tim lijekovima.

Žene reproduktivne dobi / kontracepcija u muškaraca i žena

Liječenje lijekom Yuvanci u žena reproduktivne dobi smije se započeti tek nakon što se potvrdi da nisu trudne, nakon što prime odgovarajući savjet o kontracepciji te kad primjenjuju pouzdanu kontracepciju (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4). Žene ne smiju zatrudnjeti još mjesec dana nakon prekida liječenja lijekom Yuvanci. Preporučuju se mjesečni testovi na trudnoću tijekom liječenja lijekom Yuvanci kako bi se omogućilo rano otkrivanje trudnoće.

Yuvanci je kontraindiciran u žena reproduktivne dobi koje ne koriste pouzdanu kontracepciju (vidjeti dio 4.3).

Trudnoća

Nema podataka o primjeni lijeka Yuvanci u trudnica.

Nema podataka o primjeni macitentana u trudnica. Ispitivanja macitentana na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Još uvijek nije poznat mogući rizik za ljude.

Ograničeni su podaci o primjeni tadalafila u trudnica. Yuvanci je kontraindiciran u trudnoći (vidjeti dio 4.3). Dojenje

Nije poznato izlučuju li se djelatne tvari lijeka Yuvanci u majčino mlijeko. Dostupni farmakodinamički/toksikološki podaci iz ispitivanja na životinjama pokazuju da se macitentan izlučuje u mlijeko. Ne može se isključiti rizik za dojenče.

Yuvanci je kontraindiciran tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3). Plodnost muškaraca

Opažen je razvoj atrofije tubula testisa u mužjaka životinja nakon liječenja macitentanom (vidjeti dio 5.3). U bolesnika liječenih antagonistima endotelinskih receptora opažena su smanjenja broja spermatozoida. Kao i drugi antagonisti endotelinskih receptora, macitentan može štetno utjecati na spermatogenezu u muškaraca.

Dva klinička ispitivanja s tadalafilom nisu ukazala na poremećaj plodnosti u ljudi, premda je u nekih muškaraca opažena smanjena koncentracija sperme.

Yuvanci malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, mogu se javiti nuspojave (npr. glavobolja, hipotenzija) koje mogu utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima (vidjeti dio 4.8). Bolesnici moraju znati kako reagiraju na Yuvanci prije nego što upravljaju vozilima ili rukuju strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće nuspojave (zabilježene u bolesnika liječenih lijekom Yuvanci) prema objedinjenim podacima iz dvostruko slijepog / otvorenog ispitivanja A DUE bile su anemija / snižene vrijednosti

hemoglobina (24,9%), edem / retencija tekućine (18,4%) i glavobolja (15,1%). Na temelju identificiranih nuspojava za Yuvanci, macitentan i tadalafil, najčešći ozbiljni štetni događaji koji su se

pojavili tijekom liječenja u objedinjenom razdoblju dvostruko slijepog i otvorenog ispitivanja bili su bronhitis prijavljen u 3 (1,6%) bolesnika, anemija i palpitacije, od kojih je svaki prijavljen u

2 bolesnika (1,1%), migrena, hipotenzija, intermenstrualno krvarenje, edem / retencija tekućine i influenca, od kojih je svaki prijavljen u 1 bolesnika (0,5%).

Tablični prikaz nuspojava

Sigurnosni profil opisan u nastavku temelji se na podacima o lijeku Yuvanci i poznatom sigurnosnom profilu macitentana i tadalafila kao pojedinačnih sastavnica.

Podaci o sigurnosti lijeka Yuvanci dobiveni su iz dvostruko slijepog, aktivnim lijekom kontroliranog kliničkog ispitivanja faze 3 (A DUE) i otvorenog produžetka ispitivanja u bolesnika s PAH-om.

Yuvanci je primalo ukupno 185 bolesnika, uz medijan izloženosti lijeku od 105,1 tjedan.

Poznate nuspojave macitentana i tadalafila koje nisu opažene u ispitivanju A DUE uključene su u Tablicu 1 na temelju informacija o lijeku za pojedinačne sastavnice macitentan i tadalafil.

Nuspojave su navedene prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. Kategorije učestalosti definiraju se kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje

često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake kategorije učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 1: Nuspojave u bolesnika s PAH-om liječenih lijekom Yuvanci, macitentanom i/ili tadalafilom

a Ako je ista nuspojava opažena uz više od jednog lijeka (tj. macitentan, tadalafil i Yuvanci), navodi se kategorija koja predstavlja najveću učestalost.

b Nije opaženo kod primjene lijeka Yuvanci u dvostruko slijepom ispitivanju, ali je prijavljeno kod primjene

macitentana u monoterapiji.

c Uključuje anemiju, anemiju zbog nedostatka željeza, anemiju kod kronične bolesti, snižene vrijednosti hemoglobina, normokromnu anemiju, pancitopeniju, anemiju zbog gubitka krvi i mijelofibrozu.

d Pruritus je opažen kod primjene macitentana uz učestalost „manje često”.

e Nije opaženo kod primjene lijeka Yuvanci u dvostruko slijepom ispitivanju, ali je prijavljeno kod primjene tadalafila u monoterapiji.

f Događaji koji nisu prijavljeni u ispitivanjima u svrhu registracije lijeka i kojima se učestalost ne može procijeniti iz dostupnih podataka. Nuspojave su uključene u tablicu na temelju podataka prikupljenih nakon stavljanja lijeka u promet, odnosno u kliničkim ispitivanjima primjene tadalafila u liječenju erektilne disfunkcije.

g Uključuje navale crvenila i navale vrućine.

h Uključuje obilno menstrualno krvarenje, intermenstrualno krvarenje, polimenoragiju i vaginalno krvarenje. Učestalost se temelji na izloženosti u žena.

i Uključuje periferni edem, periferno oticanje, generalizirani edem, oticanje, edem koštane srži, retenciju tekućine, oticanje zglobova, edem, hipervolemiju i perikardijalni izljev.

Opis odabranih nuspojava

Hipotenzija

Hipotenzija je povezana s primjenom antagonista endotelinskih receptora, uključujući macitentan. U dvostruko slijepom razdoblju ispitivanja A DUE, u kojem se Yuvanci ispitivao u bolesnika s PAH-om, incidencija hipotenzije iznosila je 7,5% u skupini koja je primala Yuvanci, dok u skupinama koje su primale macitentan i tadalafil u monoterapiji nisu prijavljeni događaji hipotenzije. Incidencija hipotenzije kod primjene lijeka Yuvanci u objedinjenim podacima za dvostruko slijepo/otvoreno ispitivanje iznosila je 6,5%.

U ispitivanju SERAPHIN, dugoročnom, dvostruko slijepom ispitivanju macitentana u bolesnika s PAH-om, hipotenzija je prijavljena u 7,0% bolesnika u skupini koja je primala macitentan u dozi od 10 mg u monoterapiji odnosno 4,4% bolesnika u skupini koja je primala placebo.

Edem / retencija tekućine

Edem / retencija tekućine povezani su s primjenom antagonista endotelinskih receptora, uključujući macitentan. U dvostruko slijepom razdoblju ispitivanja A DUE, u kojem se Yuvanci ispitivao u bolesnika s PAH-om, incidencija edema / retencije tekućine iznosila je 20,6% u skupini koja je primala Yuvanci, 14,3% u skupini koja je primala macitentan te 15,9% u skupini koja je primala tadalafil. Incidencija edema / retencije tekućine kod primjene lijeka Yuvanci u objedinjenim podacima za dvostruko slijepo / otvoreno razdoblje ispitivanja iznosila je 18,4%.

U ispitivanju SERAPHIN incidencija štetnih događaja edema iznosila je 21,9% u skupini koja je primala macitentan u dozi od 10 mg u monoterapiji odnosno 20,5% u skupini koja je primala placebo.

Odstupanja u laboratorijskim nalazima Jetrene aminotransferaze

U dvostruko slijepom razdoblju ispitivanja A DUE, u kojem se Yuvanci ispitivao u bolesnika s

PAH-om, incidencija povišenih vrijednosti aminotransferaza ≥ 3 × GGN iznosila je 1,0% u skupini koja je primala Yuvanci te 4,5% u skupini koja je primala tadalafil. U skupini koja je primala macitentan nisu prijavljena povišenja vrijednosti aminotransferaza ≥ 3 × GGN. U objedinjenim podacima za dvostruko slijepo / otvoreno razdoblje ispitivanja, kod primjene lijeka Yuvanci je incidencija povišenih vrijednosti aminotransferaza ≥ 3 × GGN iznosila 3,4%, a incidencija povišenih vrijednosti aminotransferaza ≥ 8 × GGN 1,1%.

U ispitivanju SERAPHIN incidencija povišenih vrijednosti aminotransferaza (ALT/AST) > 3 × GGN iznosila je 3,4% uz macitentan u dozi od 10 mg u monoterapiji odnosno 4,5% uz placebo. Povišenja vrijednosti > 5 × GGN zabilježena su u 2,5% bolesnika liječenih macitentanom u dozi od 10 mg u monoterapiji naspram 2% bolesnika koji su primali placebo.

Snižene vrijednosti hemoglobina i anemija

U dvostruko slijepom razdoblju ispitivanja A DUE, u kojem se Yuvanci ispitivao u bolesnika s PAH-om, incidencija anemije iznosila je 18,7% u skupini koja je primala Yuvanci, 2,9% u skupini koja je primala macitentan te 2,3% u skupini koja je primala tadalafil. Smanjenje srednje vrijednosti koncentracije hemoglobina od početka ispitivanja do 16. tjedna bila je veća kod primjene lijeka

Yuvanci u odnosu na macitentan i tadalafil: 0,87 mmol/l (1,39 g/dl) u skupini koja je primala Yuvanci, 0,42 mmol/l (0,68 g/dl) u skupini koja je primala macitentan odnosno 0,05 mmol/l (0,08 g/dl) u skupini koja je primala tadalafil. U objedinjenim podacima za dvostruko slijepo / otvoreno razdoblje ispitivanja liječenje lijekom Yuvanci bilo je povezano sa smanjenjem srednje vrijednosti koncentracije hemoglobina od 0,49 mmol/l (0,79 g/dl) od početka ispitivanja do 120. tjedna (80 bolesnika).

U ispitivanju SERAPHIN, primjena macitentana u dozi od 10 mg u monoterapiji bila je povezana sa smanjenjem srednje vrijednosti koncentracije hemoglobina od 0,69 mmol/l (1 g/dl) u odnosu na placebo.

Bijele krvne stanice

U dvostruko slijepom razdoblju ispitivanja A DUE, u kojem se Yuvanci ispitivao u bolesnika s

PAH-om, srednja vrijednost smanjenja broja leukocita od početka ispitivanja do 16. tjedna bila je veća kod primjene lijeka Yuvanci u odnosu na macitentan i tadalafil: 1,4 × 10⁹/l u skupini koja je primala Yuvanci odnosno 0,5 × 10⁹/l u skupinama koje su primale macitentan i tadalafil. U objedinjenim podacima za dvostruko slijepo / otvoreno razdoblje ispitivanja liječenje lijekom Yuvanci bilo je povezano sa smanjenjem srednje vrijednosti broja leukocita od 1,7 × 10⁹/l od početka ispitivanja do

120. tjedna (80 bolesnika).

U ispitivanju SERAPHIN, primjena macitentana u dozi od 10 mg u monoterapiji bila je povezana sa smanjenjem srednje vrijednosti broja leukocita od početka ispitivanja od 0,7 × 10⁹/l u odnosu na nepromijenjen broj leukocita u bolesnika koji su primali placebo.

Trombociti

U dvostruko slijepom razdoblju ispitivanja A DUE, u kojem se Yuvanci ispitivao u bolesnika s PAH-om, srednja vrijednost smanjenja broja trombocita od početka ispitivanja do 16. tjedna iznosila je 16,2 × 10⁹/l u skupini koja je primala Yuvanci u odnosu na 19,3 × 10⁹/l u skupini koja je primala macitentan, odnosno 5,6 × 10⁹/l u skupini koja je primala tadalafil. U objedinjenim podacima za dvostruko slijepo / otvoreno razdoblje ispitivanja liječenje lijekom Yuvanci bilo je povezano sa

smanjenjem srednje vrijednosti broja trombocita od 23,3 × 10⁹/l od početka ispitivanja do 120. tjedna (78 bolesnika).

U ispitivanju SERAPHIN, primjena macitentana u dozi od 10 mg u monoterapiji bila je povezana sa smanjenjem srednje vrijednosti broja trombocita od početka ispitivanja od 17 × 10⁹/l u odnosu na smanjenje srednje vrijednosti od 11 × 10⁹/l u bolesnika koji su primali placebo.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Macitentan se primjenjivao u jednokratnoj dozi do 600 mg u zdravih ispitanika. Od nuspojava su opažene glavobolja, mučnina i povraćanje. Tadalafil se primjenjivao u jednokratnoj dozi do 500 mg u zdravih ispitanika. Nuspojave su bile slične onima opaženima pri manjim dozama. Temeljem podataka o pojedinačnim sastavnicama nije izgledno da će dijaliza biti učinkovita. U slučaju predoziranja po potrebi se moraju primijeniti standardne potporne mjere.