Tepkinly 4 mg/0,8 ml otopina za injekciju

Tepkinly je indiciran kao monoterapija za liječenje odraslih bolesnika s relapsnim ili refraktornim difuznim B-velikostaničnim limfomom (engl. diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL) nakon dvije ili više linija sistemske terapije.

Tepkinly u kombinaciji s lenalidomidom i rituksimabom je indiciran za liječenje odraslih bolesnika s relapsnim ili refraktornim folikularnim limfomom (FL).

Tepkinly je indiciran kao monoterapija za liječenje odraslih bolesnika s relapsnim ili refraktornim folikularnim limfomom (FL) nakon dvije ili više linija sistemske terapije.

Tepkinly se smije primjenjivati samo pod nadzorom zdravstvenog radnika osposobljenog za primjenu terapije protiv raka. Prije primjene epkoritamaba u 1. ciklusu, mora se osigurati dostupnost najmanje 1 doze tocilizumaba za primjenu u slučaju CRS-a. Treba biti omogućen pristup dodatnoj dozi tocilizumaba unutar 8 sati od primjene prethodne doze.

Doziranje

Preporučena premedikacija i raspored primjene doze

Tepkinly kao monoterapija

Tepkinly treba primjenjivati prema rasporedu postupnog povećavanja doze u 28-dnevnim ciklusima, kako je navedeno u tablici 1 za bolesnike s difuznim B-velikostaničnim limfomom, i tablici 2 za bolesnike s folikularnim limfomom.

Tepkinly treba primjenjivati do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti.

Tepkinly u kombinaciji s lenalidomidom i rituksimabom

Tepkinly treba primjenjivati u ciklusima od 28 dana tijekom ukupno 12 ciklusa ili do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti, ovisno o tome što prije nastupi.

Tepkinly treba primjenjivati u kombinaciji s lenalidomidom u dozi od 20 mg peroralno jednom dnevno (od 1. do 21. dana) u ciklusima od 1. – 12 i rituksimabom u dozi od 375 mg/m² intravenski svaki tjedan u 1. ciklusu (1., 8., 15. i 22. dana) i svaka 4 tjedna u 2. – 5. ciklusu (1. dana).

Dodatne informacije potražite u sažetku opisa svojstava lijeka za lenalidomid i rituksimab.

Premedikcije i profilaksa

Pojedinosti o preporučenoj premedikaciji za sindrom otpuštanja citokina (engl. cytokine release syndrome, CRS) prikazane su u tablici 4.

• deksametazon je preferirani kortikosteroid za profilaksu CRS-a^c

• 30 – 120 minuta prije svake tjedne primjene epkoritamaba

• i tijekom tri uzastopna dana nakon svake tjedne primjene epkoritamaba u 1. ciklusu

• difenhidramin

• paracetamol (650 do 1000 mg peroralno)

• 30 – 120 minuta prije svake tjedne primjene epkoritamaba

• deksametazon je preferirani kortikosteroid za profilaksu CRS-a^c

• 30 – 120 minuta prije sljedeće primjene epkoritamaba nakon događaja CRS-a

• i tijekom tri uzastopna dana nakon sljedeće primjene epkoritamaba dok se epkoritamab ne primijeni bez naknadnog CRS-a bilo

Dodatne informacije o odgovarajućim preporukama za premedikaciju potražite u sažetku opisa svojstava lijeka za lenalidomid i rituksimab.

Profilaksa protiv upale pluća koju uzrokuje Pneumocystis jirovecii i infekcija herpes virusom preporučuje se tijekom liječenja epkoritamabom.

Tepkinly treba primijeniti u adekvatno hidriranih bolesnika.

Strogo se preporučuje da se svi bolesnici pridržavaju sljedećih smjernica za unos tekućine tijekom 1. ciklusa, osim ako to nije medicinski kontraindicirano:

• 2 ‒ 3 l tekućine unijeti tijekom 24 sata prije svake primjene epkoritamaba

• Pauzirajte primjenu antihipertenzivnih lijekova 24 sata prije svake primjene epkoritamaba

• Primijenite 500 ml izotonične intravenske (i.v.) tekućine na dan uzimanja epkoritamaba prije primjene doze; TE DODATNO

• 2 ‒ 3 l tekućine unijeti tijekom sljedeća 24 sata nakon svake primjene epkoritamaba.

Bolesnicima s povećanim rizikom od kliničkog sindroma lize tumora preporučuje se hidracija i profilaktičko liječenje lijekom za snižavanje razine mokraćne kiseline.

Potrebno je pratiti bolesnike na znakove i simptome CRS-a i/ili sindroma neurotoksičnosti povezane s izvršnim stanicama imunosnog sustava (engl. immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS) i postupati prema važećim smjernicama za liječenje nakon primjene epkoritamaba. Bolesnike je potrebno upozoriti na znakove i simptome povezane s CRS-om i ICANS-om te na potrebu da odmah potraže liječničku pomoć ako se znakovi ili simptomi pojave u bilo kojem trenutku (vidjeti

dio 4.4).

Prilagodbe doze i liječenje nuspojava

Sindrom otpuštanja citokina (CRS)

Bolesnici liječeni epkoritamabom mogu razviti CRS.

Potrebno je procijeniti i liječiti druge uzroke vrućice, hipoksije i hipotenzije. Ako postoji sumnja na CRS, liječiti prema preporukama iz tablice 5. Bolesnike koji imaju CRS potrebno je češće nadzirati tijekom sljedeće planirane primjene epkoritamaba.

1. stupanj

   • Vrućica (temperatura

• treba razmotriti primjenu anticitokinske terapije, tocilizumaba^d

1. stupanj

   • Vrućica (temperatura

   • Hipotenzija koja ne zahtijeva vazopresore

• primijeniti zamjensku imunosupresivnu^g terapiju i metilprednizolon intravenski u

• Hipoksija koja zahtijeva primjenu kisika niskoprotočnom^e nosnom kanilom ili sustavom za isporuku kisika ispred lica

1. stupanj

   • Vrućica (temperatura

• Hipotenzija koja zahtijeva vazopresore sa ili bez vazopresina

• Hipoksija koja zahtijeva primjenu kisika visokoprotočnom^f nosnom kanilom, maskom za lice, maskom sa spremnikom i nepovratnim ventilom ili venturijevom

• primijeniti zamjensku imunosupresivnu^g terapiju i metilprednizolon intravenski u dozi od 1000 mg na dan do kliničkog poboljšanja

1. stupanj

   • Vrućica (temperatura

   • Hipotenzija koja zahtijeva

   • Hipoksija koja zahtijeva ventilaciju s pozitivnim tlakom u dišnim putevima (npr. CPAP,

• primijeniti zamjensku imunosupresivnu^g terapiju i metilprednizolon intravenski u dozi od 1000 mg na dan do kliničkog poboljšanja

Sindrom neurotoksičnosti povezane s izvršnim stanicama imunosnog sustava (ICANS)

Potrebno je pratiti bolesnike na znakove i simptome ICANS-a. Treba isključiti druge uzroke neuroloških simptoma. Ako se sumnja na ICANS, postupiti prema preporukama u tablici 6.

• ne preporučuje se anticitokinska terapija Za ICANS s istodobnim CRS-om:

• liječenje deksametazonom^c

• umjesto tocilizumaba odaberite zamjenske imunosupresive^d ako je moguće

• ne preporučuje se anticitokinska terapija Za ICANS s istodobnim CRS-om:

• liječenje deksametazonom^e

• umjesto tocilizumaba odaberite zamjenske imunosupresive^d ako je moguće

• Ako nema odgovora, započeti s metilprednizolonom od 1000 mg na dan

• svaki klinički napadaj, žarišni ili generalizirani, koji se brzo povlači,

• nekonvulzivni napadaji na elektroencefalogramu (EEG) koji nestaju intervencijom, ili

• ne preporučuje se anticitokinska terapija Za ICANS s istodobnim CRS-om:

  • liječenje deksametazonom^f

    • ako nema odgovora, započeti s metilprednizolonom od 1000 mg na dan

  • umjesto tocilizumaba odaberite zamjenske imunosupresive^d ako je moguće

1. stupanja

   • bolesnik se ne budi ili su potrebni snažni ili ponavljajući taktilni podražaji da bi se probudio, ili

   • stupor ili koma, ili napadaji^a, bilo da je:

   • produljeni napadaj opasan za život (> 5 minuta), ili

   • ponavljajući klinički napadaji ili električna izbijanja bez povratka na početno stanje između njih, ili

   • duboka fokalna motorička slabost kao što su hemipareza ili parapareza, ili

   • difuzni cerebralni edem na snimkama živčanog sustava, ili

   • decerebracijski ili dekortikacijski položaj,

   • kljenut 6. kranijalnog živca, ili

   • edem papile, ili

   • Cushingova trijada

• ako nema odgovora, započeti s metilprednizolonom od 1000 mg na dan

• ne preporučuje se anticitokinska terapija Za ICANS s istodobnim CRS-om:

  • liječenje deksametazonom^f

    • ako nema odgovora, započeti s metilprednizolonom od 1000 mg na dan

  • odaberite zamjenske imunosupresive^d, umjesto tocilizumaba, ako je moguće

• zaustaviti primjenu epkoritamaba u bolesnika s aktivnom infekcijom, sve dok se infekcija ne povuče

• za 4. stupanj razmotriti trajni prekid epkoritamaba

• zaustaviti primjenu epkoritamaba dok apsolutni broj neutrofila ne bude 0,5 ×

• zaustaviti primjenu epkoritamaba dok broj trombocita ne bude 50 × 10⁹/l ili

• zaustaviti primjenu epkoritamaba dok se toksičnost ne spusti na 1. stupanj ili

U slučaju febrilne neutropenije i ponavljajuće neutropenije stupnja ≥ 3, razmotrite primjenu čimbenika stimulacije granulocitnih kolonija (G-CSF). U sažetku opisa svojstava lijeka za lenalidomid potražite posebne upute o prilagodbi doze u slučaju neutropenije. U sažetku opisa svojstava lijeka za rituksimab potražite preporuke o određivanju razina imunoglobulina.

Propuštena ili odgođena doza

Difuzni B-velikostanični limfom

Potrebno je ponoviti ciklus s početnim dozama (identičan 1. ciklusu sa standardnom profilaksom za CRS) u sljedećim slučajevima:

• ako je prošlo više od 8 dana između početne doze (0,16 mg) i međudoze (0,8 mg), ili

• ako je prošlo više od 14 dana između međudoze (0,8 mg) i prve pune doze (48 mg), ili

• ako je prošlo više od 6 tjedana između punih doza (48 mg)

  Nakon ponavljanja ciklusa s početnim dozama bolesnik bi trebao nastaviti liječenje s 1. danom sljedećeg planiranog ciklusa liječenja (ciklusa koji bi normalno slijedio nakon onog tijekom kojeg je doza odgođena).

  Folikularni limfom

  Potrebno je ponoviti ciklus s početnim dozama (identičan 1. ciklusu sa standardnom profilaksom za CRS) u sljedećim slučajevima:

• ako je prošlo više od 8 dana između početne doze (0,16 mg) i međudoze (0,8 mg), ili

• ako je prošlo više od 8 dana između međudoze (0,8 mg) i druge međudoze (3 mg), ili

• ako je prošlo više od 14 dana između druge međudoze (3 mg) i prve pune doze (48 mg), ili

• ako je prošlo više od 6 tjedana između dviju punih doza (48 mg).

Nakon ponavljanja ciklusa s početnim dozama bolesnik bi trebao nastaviti liječenje s 1. danom sljedećeg planiranog ciklusa liječenja (ciklusa koji bi normalno slijedio nakon onog tijekom kojeg je doza odgođena).

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Prilagodba doze ne smatra se potrebnom u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije. Epkoritamab nije ispitivan u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije i završnim stadijem bubrežne bolesti.

Ne mogu se dati preporuke za dozu za bolesnike s teškim oštećenjem bubrežne funkcije i završnim stadijem bubrežne bolesti (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Prilagodba doze ne smatra se potrebnom u bolesnika s blagim oštećenjem jetrene funkcije. Epkoritamab nije ispitivan u bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije (definiran kao ukupni bilirubin > 3 puta GGN i bilo koji AST), a podaci su ograničeni u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije (definiran kao ukupni bilirubin > 1,5 do 3 puta GGN i bilo koji AST). Ne mogu se dati preporuke za dozu za bolesnike s umjerenim do teškim oštećenjem jetrene funkcije (vidjeti dio 5.2).

Starije osobe

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika u dobi od ≥ 65 godina (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Tepkinly u djece u dobi mlađoj od 18 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Tepkinly je namijenjen za supkutanu primjenu. Smije se primijeniti samo supkutanom injekcijom, po mogućnosti u donji dio abdomena ili bedro. Promjena mjesta injekcije s lijeve na desnu stranu ili obrnuto preporučuje se naročito tijekom tjednog rasporeda primjene (tj. 1. – 3. ciklus).

Za upute o razrjeđivanju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Sljedivost

Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.

Sindrom otpuštanja citokina (CRS)

CRS, koji može biti opasan za život ili smrtonosan, pojavio se u bolesnika koji su primali epkoritamab. Najčešći znakovi i simptomi CRS-a uključuju pireksiju, hipotenziju i hipoksiju. Ostali znakovi i simptomi CRS-a u više od dva bolesnika uključuju zimicu, tahikardiju, glavobolju i dispneju.

Većina događaja CRS-a dogodila se u 1. ciklusu i bila je povezana s prvom punom dozom epkoritamaba. Potrebno je primijeniti profilaksu kortikosteroidima radi smanjivanja rizika od CRS-a (vidjeti dio 4.2).

Potrebno je pratiti bolesnike na znakove i simptome CRS-a nakon primjene epkoritamaba.

Na prve znakove ili simptome CRS-a treba uvesti potporno liječenje tocilizumabom i/ili kortikosteroidima sukladno potrebi (vidjeti dio 4.2, tablica 5). Potrebno je upozoriti bolesnike na znakove i simptome povezane s CRS-om i uputiti ih da se obrate svom zdravstvenom radniku i odmah potraže liječničku pomoć ako se znakovi ili simptomi pojave u bilo kojem trenutku. Liječenje CRS-a može zahtijevati privremenu odgodu ili prekid liječenja epkoritamabom ovisno o težini CRS-a (vidjeti dio 4.2).

Hemofagocitna limfohistiocitoza (HLH)

Hemofagocitna limfohistiocitoza (HLH), uključujući smrtonosne slučajeve, prijavljena je u bolesnika koji su primali epkoritamab. HLH je sindrom opasan za život koji karakteriziraju vrućica, kožni osip, limfadenopatija, hepatomegalija i/ili splenomegalija te citopenije. HLH treba razmotriti kada je klinička slika CRS-a atipična ili dugotrajna. Bolesnike je potrebno nadzirati radi moguće pojave kliničkih znakova i simptoma HLH-a. U slučaju sumnje na HLH mora se prekinuti primjena epkoritamaba radi dijagnostičke obrade i započeti liječenje HLH-a. Ako se potvrdi HLH, potrebno je prekinuti primjenu lijeka Tepkinly.

Sindrom neurotoksičnosti povezane s izvršnim stanicama imunosnog sustava (ICANS)

U bolesnika koji su primali epkoritamab pojavio se ICANS, uključujući događaje sa smrtnim ishodom. ICANS se može manifestirati kao afazija, promijenjena razina svijesti, oštećenje kognitivnih sposobnosti, motorička slabost, napadaji i cerebralni edem.

Većina slučajeva ICANS-a dogodila se unutar 1. ciklusa liječenja epkoritamabom, no neki su se javili s odgođenim početkom.

Potrebno je pratiti bolesnike na znakove i simptome ICANS-a nakon primjene epkoritamaba. Na prve znakove ili simptome ICANS-a treba uvesti liječenje kortikosteroidima i nesedirajućim antikonvulzivnim lijekovima, kako je potrebno (vidjeti dio 4.2, tablica 6). Potrebno je upozoriti

bolesnike na znakove i simptome ICANS-a i na to da početak događaja može biti odgođen. Potrebno je savjetovati bolesnicima da se obrate svom zdravstvenom radniku i odmah potraže liječničku pomoć ako se znakovi ili simptomi pojave u bilo kojem trenutku. Treba odgoditi ili prekinuti primjenu epkoritamaba prema preporuci (vidjeti dio 4.2).

Ozbiljne infekcije

Liječenje epkoritamabom može dovesti do povećanog rizika od infekcija. Ozbiljne ili smrtonosne infekcije primijećene su u bolesnika liječenih epkoritamabom u kliničkim ispitivanjima (vidjeti dio 4.8).

Potrebno je izbjegavati primjenu epkoritamaba u bolesnika s klinički značajnim aktivnim sistemskim infekcijama.

Prema potrebi, treba primijeniti profilaktičke antimikrobne lijekove prije i tijekom liječenja epkoritamabom (vidjeti dio 4.2). Prije i nakon primjene epkoritamaba bolesnika treba pratiti na znakove i simptome infekcije te ga treba odgovarajuće liječiti. U slučaju febrilne neutropenije, u bolesnika treba procijeniti infekciju i primijeniti antibiotike, tekućine i drugu potpornu skrb, u skladu s lokalnim smjernicama.

Hipogamaglobulinemija je također prijavljena u bolesnika koji su primali epkoritamab (vidjeti dio 4.8). Potrebno je pratiti razine imunoglobulina (Ig) prije i tijekom liječenja. Bolesnike je potrebno liječiti u skladu s lokalnim smjernicama institucije, uključujući mjere opreza od razvoja infekcije i antimikrobnu profilaksu.

Slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije (engl. progressive multifocal leukoencephalopathy, PML), uključujući smrtonosne slučajeve, prijavljeni su u bolesnika liječenih epkoritamabom koji su također prethodno bili liječeni drugim imunosupresivnim lijekovima. Ako se tijekom liječenja epkoritamabom jave neurološki simptomi koji upućuju na PML, liječenje epkoritamabom treba prekinuti i započeti odgovarajuće dijagnostičke mjere.

Sindrom lize tumora (TLS)

TLS (engl. Tumor Lysis Syndrome) je prijavljen u bolesnika koji su primali epkoritamab (vidjeti dio 4.8). U bolesnika s povećanim rizikom od pojave TLS-a preporučuju se hidracija i profilaktičko liječenje lijekom za smanjenje razine mokraćne kiseline. Bolesnike treba pratiti na znakove i simptome TLS-a, a osobito one s velikim tumorskim opterećenjem ili s tumorima brze proliferacije stanica i one sa smanjenom bubrežnom funkcijom. U bolesnika je potrebno pratiti biokemijske parametre u krvi i brzo djelovati u slučaju odstupanja.

Tumorsko razbuktavanje (engl. tumor flare)

Tumorsko razbuktavanje je prijavljeno u bolesnika liječenih epkoritamabom (vidjeti dio 4.8). Manifestacije mogu uključivati lokaliziranu bol i oticanje. U skladu s mehanizmom djelovanja epkoritamaba, tumorsko razbuktavanje vjerojatno je posljedica priljeva T-stanica na tumorska mjesta nakon primjene epkoritamaba.

Ne postoje posebni čimbenici rizika za tumorsko razbuktavanje koji su identificirani; međutim, u bolesnika s velikom tumorskom masom u neposrednoj blizini dišnih putova i/ili nekog vitalnog organa postoji povećan rizik od narušene funkcije tih struktura i pobola zbog kompresijskog učinka povećanog volumena tumora (engl. mass effect) uslijed njegova razbuktavanja. Bolesnike liječene epkoritamabom treba pratiti i procjenjivati na tumorsko razbuktavanje na kritičnim anatomskim mjestima.

CD20-negativna bolest

Dostupni su ograničeni podaci o bolesnicima s DLBCL-om negativnim na CD20 i bolesnicima s FL-om negativnim na CD20 liječenim epkoritamabom i moguće je da bolesnici s CD20-negativnim

DLBCL-om i bolesnici s CD20-negativnim FL-om ostvaruju manju korist od liječenja u usporedbi s bolesnicima s CD20-pozitivnim DLBCL-om i bolesnicima s CD20-pozitivnim FL-om. Treba razmotriti potencijalne rizike i koristi liječenja epkoritamabom u bolesnika s CD20-negativnim DLBCL-om i FL-om.

Kartica za bolesnika

Liječnik mora upoznati bolesnika s rizikom od CRS-a i ICANS-a te njihovim znakovima i simptomima. Bolesnike se mora uputiti da odmah potraže liječničku pomoć ako se u bilo kojem trenutku pojave znakovi i simptomi CRS-a i/ili ICANS-a. Bolesnicima treba dati karticu za bolesnika i napomenuti da je uvijek moraju nositi sa sobom. U toj su kartici opisani simptomi CRS-a i ICANS-a kod čije pojave bolesnik mora odmah potražiti liječničku pomoć.

Imunizacija

Tijekom terapije epkoritamabom ne smiju se davati živa i/ili živa atenuirana cjepiva. Ispitivanja nisu provedena na bolesnicima koji su primili živa cjepiva.

Pomoćne tvari s poznatim učinkom

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija u jednoj bočici, tj. zanemarive količine natrija. Ovaj lijek sadrži 28,8 mg sorbitola u jednoj bočici, što odgovara 27,33 mg/ml.

Ovaj lijek sadrži 0,42 mg polisorbata 80 u jednoj bočici, što odgovara 0,4 mg/ml. Polisorbat 80 može uzrokovati alergijske reakcije.

Nisu provedena ispitivanja interakcija.

Prolazno povišenje određenih proupalnih citokina zbog liječenja epkoritamabom može potisnuti aktivnosti enzima CYP450. Na početku liječenja epkoritamabom u bolesnika koji se liječe supstratima CYP450 uskog terapijskog indeksa, potrebno je razmotriti terapijsko praćenje njihove koncentracije.

Žene reproduktivne dobi / kontracepcija u žena

Ženama reproduktivne dobi treba savjetovati korištenje učinkovite kontracepcije tijekom liječenja epkoritamabom i još najmanje 4 mjeseca nakon posljednje doze. Provjeriti status trudnoće u žena reproduktivne dobi prije početka liječenja epkoritamabom.

Trudnoća

Na temelju svog mehanizma djelovanja, epkoritamab može uzrokovati oštećenje fetusa, uključujući B-staničnu limfocitopeniju i promjene u normalnom imunosnom odgovoru, kada se primjenjuje trudnicama. Nema podataka o primjeni epkoritamaba u trudnica. Nisu provedena ispitivanja utjecaja epkoritamaba na reprodukciju životinja. IgG1 protutijela, kao što je epkoritamab, mogu proći kroz placentu što rezultira izlaganjem fetusa. Obavijestite trudnice o mogućem riziku za fetus.

Ne preporučuje se koristiti epkoritamab tijekom trudnoće niti u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se epkoritamab u majčino mlijeko niti njegov učinak na proizvodnju mlijeka. Budući da je poznato da su IgG protutijela prisutna u mlijeku, do neonatalne izloženosti epkoritamabu može doći putem laktacije. Dojenje treba prekinuti za vrijeme liječenja lijekom epkoritamab i još najmanje 4 mjeseca nakon posljednje doze.

Plodnost

Nisu provedena ispitivanja utjecaja epkoritamaba na plodnost (vidjeti dio 5.3). Utjecaj epkoritamaba na plodnost muškaraca i žena nije poznat.

Epkoritamab značajno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Zbog mogućnosti ICANS-a, bolesnici koji primaju epkoritamab izloženi su riziku od promjene razine svijesti (vidjeti dio 4.4). Bolesnike treba upozoriti da budu oprezni kada upravljaju vozilima, voze bicikl ili rukuju teškim ili potencijalno opasnim strojevima (ili da to u slučaju pojave simptoma izbjegavaju).

Sažetak sigurnosnog profila

Monoterapija epkoritamabom

Sigurnost epkoritamaba procijenjena je u nerandomiziranom ispitivanju GCT3013-01 s jednom skupinom od 382 bolesnika s relapsnim ili refraktornim B-velikostaničnim limfomom (N = 167), folikularnim limfomom (N = 129) i folikularnim limfomom (raspored povećanja doze u 3 koraka, N = 86) nakon dvije ili više linija sistemske terapije, a obuhvaćeni su svi bolesnici koji su bili uključeni u primjenu doze od 48 mg i primili najmanje jednu dozu epkoritamaba.

Sljedeće su nuspojave prijavljene s epkoritamabom tijekom kliničkih ispitivanja i nakon stavljanja lijeka u promet.

Medijan trajanja izloženosti epkoritamabu bio je 4,9 mjeseci (raspon: < 1 do 30 mjeseci).

Najčešće nuspojave (≥ 20 %) bile su CRS, reakcije na mjestu injekcije, umor, virusna infekcija, neutropenija, mišićno-koštana bol, pireksija i proljev.

Ozbiljne nuspojave javile su se u 50 % bolesnika. Najčešća ozbiljna nuspojava (≥ 10 %) bio je sindrom otpuštanja citokina (34 %). Četrnaest bolesnika (3,7 %) imalo je nuspojavu sa smrtnim ishodom (upala pluća u 9 (2,4 %) bolesnika, virusna infekcija u 4 (1,0 %) bolesnika i ICANS u 1 (0,3 %) bolesnika).

Nuspojave koje su dovele do prekida liječenja javile su se u 6,8 % bolesnika. Prekid liječenja epkoritamabom zbog upale pluća dogodio se u 14 (3,7 %) bolesnika, virusne infekcije u 8 (2,1 %) bolesnika, umor u 2 (0,5 %) bolesnika, a CRS, ICANS, ili proljev, svaki u 1 (0,3 %) bolesnika.

Do odgode primjene doze zbog nuspojava došlo je u 42 % bolesnika. Nuspojave koje su dovele do odgode primjene doze (≥ 3 %) bile su virusne infekcije (17 %), CRS (11 %), neutropenija (5,2 %), upala pluća (4,7 %), infekcija gornjih dišnih puteva (4,2 %) i pireksija (3,7 %).

Epkoritamab u kombinaciji s lenalidomidom i rituksimabom

Sigurnost epkoritamaba u kombinaciji s lenalidomidom i rituksimabom procijenjena je u ispitivanju M20-638, otvorenom, randomiziranom, multicentričnom ispitivanju koje je uključivalo bolesnike s relapsnim ili refraktornim folikularnim limfomom (FL) nakon jedne prethodne linije terapije.

Bolesnici su primali epkoritamab u kombinaciji s lenalidomidom i rituksimabom (N = 243) ili samo lenalidomid i rituksimab (N = 238).

Uz iznimku CRS-a i ICANS-a, rezultati sigurnosti navedeni u nastavku u tablici 9 predstavljaju ukupni skup sigurnosnih podataka 243 bolesnika koji su primali epkoritamab prema rasporedu postupnog povećavanja doze u 2 koraka ili preporučenom rasporedu postupnog povećavanja doze u

3 koraka u kombinaciji s lenalidomidom i rituksimabom. Podaci prikazani za CRS i ICANS odnose se na 133 bolesnika koji su primali epkoritamab prema preporučenom rasporedu postupnog povećavanja doze u 3 koraka u kombinaciji s lenalidomidom i rituksimabom.

Preporučeni raspored postupnog povećavanja doze u 3 koraka

U ispitivanju M20-638 CRS bilo kojeg stupnja pojavio se u 26 % (35/133) bolesnika liječenih epkoritamabom prema preporučenom rasporedu postupnog povećavanja doze u 3 koraka u kombinaciji s lenalidomidom i rituksimabom.

Ozbiljne nuspojave zbog CRS-a pojavile su se u 12 % bolesnika koji su primali epkoritamab u kombinaciji s lenalidomidom i rituksimabom. Do odgode (prekida) primjene doze epkoritamaba zbog CRS a došlo je u 11 % bolesnika. ICANS se pojavio u 0,8 % bolesnika, pri čemu je jedan događaj prijavljen kao 1. stupanj.

Skupina za procjenu sigurnosti

Od 243 bolesnika koji su primali epkoritamab prema rasporedu povećavanja doze od 2 koraka ili preporučenom rasporedu povećavanja doze od 3 koraka u kombinaciji s lenalidomidom i rituksimabom, najčešće (≥ 20 %) nuspojave bile su neutropenija, osip, infekcije gornjih dišnih puteva, umor, proljev, reakcija na mjestu primjene injekcije, anemija, konstipacija, trombocitopenija, CRS, hipogamaglobulinemija, COVID-19, pireksija i upala pluća.

Ozbiljne nuspojave pojavile su se u 44 % bolesnika koji su primali epkoritamab u kombinaciji s lenalidomidom i rituksimabom. Ozbiljne nuspojave u ≥ 5 % bolesnika uključivale su CRS, upalu pluća, COVID-19 i febrilnu neutropeniju.

Do trajnog prekida epkoritamaba zbog nuspojave došlo je u 6,6 % bolesnika koji su primali epkoritamab u kombinaciji s lenalidomidom i rituksimabom. Nuspojave koje su rezultirale trajnim prekidom primjene epkoritamaba u više od 1 bolesnika uključivale su upalu pluća, COVID-19, infekcije gornjih dišnih puteva i neutropeniju.

Do odgode primanja doze epkoritamaba zbog nuspojave došlo je u 70 % bolesnika koji su primali epkoritamab u kombinaciji s lenalidomidom i rituksimabom. Nuspojave koje su rezultirale odgodom primanja doze epkoritamaba u ≥ 5 % bolesnika uključivale su neuropeniju, infekcije gornjih dišnih puteva, COVID-19, upalu pluća, osip i trombocitopeniju.

Tablični popis nuspojava

Nuspojave pri primjeni epkoritamaba navedene su u tablici 8.

Nuspojave pri primjeni epkoritamaba u kombinaciji s lenalidomidom i rituksimabom navedene su u tablici 9.

Nuspojave za epkoritamab iz kliničkih ispitivanja (tablica 8 i tablica 9) navedene su prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i sukladno sljedećim kategorijama učestalosti: vrlo često (≥ 1/10); često

(≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000) i vrlo rijetko (< 1/10 000).

Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane prema padajućoj ozbiljnosti.

dCitomegalovirusna infekcija uključuje citomegalovirusni korioretinitis, citomegalovirusni kolitis, infekciju citomegalovirusom, reaktivaciju infekcije citomegalovirusom i citomegalovirusnu viremiju. eInfekcija uzrokovana herpesvirusom uključuje kongenitalnu herpes simpleks infekciju, herpes simpleks, reaktivaciju herpes simpleksa, infekciju herpes virusom, herpes zoster, oralni herpes, infekciju virusom varicella zoster.

^fGljivična infekcija uključuje candida infekciju, oralnu kandidijazu, candida infekciju kože, vulvovaginalnu kandidijazu.

gNeutropenija uključuje neutropeniju, smanjeni broj neutrofila. hAnaemija uključuje anemiju, smanjeni feritin u serumu. iTrombocitopenija uključuje smanjeni broj trombocita, trombocitopeniju. jLimfopenija uključuje smanjeni broj limfocita, limfopeniju.

kHipogamaglobulinemija uključuje sniženi imunoglobulin G u krvi, hipogamaglobulinemiju, hipoglobulinemiju, snižene imunoglobuline.

^lNeurološke promjene uključuju poremećaj ravnoteže, „moždanu maglu” (brain fog), kognitivni poremećaj, konfuzno stanje, poremećaj pažnje, disfoniju, esencijalni tremor, hipoakuziju, oštećenje pamćenja, tremor, vrtoglavicu.

mMukozitis uključuje aftozni ulkus, ulceracije usta, infekciju sluznice, upalu sluznice, orofaringealnu bol, stomatitis.

nOsip uključuje osip na mjestu primjene, mjehurić, osip na mjestu katetera, dermatitis, eritem, osip, eritematozni osip, makularni osip, makulopapularni osip, papularni osip, pruritički osip, pustularni osip, eksfolijaciju kože, kožnu reakciju, toksičnu kožnu erupciju, urtikariju.

oUmor uključuje asteniju, umor, letargiju, malaksalost.

pReakcije na mjestu injekcije uključuju celulitis na mjestu injekcije, eritem na mjestu injekcije, upalu na mjestu injekcije, čvorić na mjestu injekcije, bol na mjestu injekcije, svrbež na mjestu injekcije, reakciju na mjestu injekcije, oticanje na mjestu injekcije.

qSnižene vrijednosti kalija u krvi uključuje hipokalemiju.

Opis odabranih nuspojava

Sindrom otpuštanja citokina

Monoterapija epkoritamabom

Raspored povećanja doze u 2 koraka (B-velikostanični limfom i folikularni limfom)

U ispitivanju GCT3013-01, CRS bilo kojeg stupnja pojavio se u 58 % (171/296) bolesnika s B-velikostaničnim limfomom i folikularnim limfomom liječenih epkoritamabom prema rasporedu povećanja doze u 2 koraka. Incidencija 1. stupnja bila je 35 %, 2. stupnja 21 %, a 3. stupnja javila se u 2,4 % bolesnika. Recidiv CRS-a pojavio se u 21 % bolesnika. CRS bilo kojeg stupnja pojavio se u

9,8 % bolesnika nakon početne doze (1. ciklus 1. dan); 13 % nakon međudoze (1. ciklus, 8. dan); 51 % nakon prve pune doze (1. ciklus, 15. dan), 6,5 % nakon druge pune doze (1. ciklus, 22. dan) i 3,7 % nakon treće pune doze (2. ciklus, 1. dan) ili nakon toga. Medijan vremena do pojave CRS-a od posljednje primijenjene doze epkoritamaba bio je 2 dana (raspon: od 1 do 12 dana). Medijan vremena do pojave nakon prve pune doze bio je 19,3 sata (raspon: < 0,1 do 7 dana). CRS se povukao u 99 % bolesnika, a medijan trajanja događaja CRS-a bio je 2 dana (raspon: od 1 do 54 dana).

Od 171 bolesnika kojemu se pojavio CRS, najčešći znakovi i simptomi CRS-a uključivali su pireksiju 99 %, hipotenziju 32 % i hipoksiju 16 %. Ostali znakovi i simptomi CRS-a zabilježeni

u ≥ 3 % bolesnika uključivali su zimicu (11 %), tahikardiju (uključujući sinusnu tahikardiju (11 %)), glavobolju (8,2 %), mučninu (4,7 %) i povraćanje (4,1 %). Prolazno povišene vrijednosti jetrenih enzima (ALT ili AST > 3 x GGN) bile su prisutne istovremeno s CRS-om u 4,1 % bolesnika s

CRS-om. Vidjeti dijelove 4.2 i 4.4 za smjernice za praćenje i liječenje.

Raspored povećanja doze u 3 koraka (folikularni limfom)

U ispitivanju GCT3013-01, CRS bilo kojeg stupnja pojavio se u 49 % (42/86) bolesnika liječenih epkoritamabom prema preporučenom rasporedu povećanja doze u 3 koraka za liječenje folikularnog limfoma. Incidencija 1. stupnja bila je 40 %, 2. stupnja 9 %. Događaji CRS-a ≥ 3. stupnja nisu zabilježeni. Recidiv CRS-a pojavio se u 23 % bolesnika. Većina događaja CRS-a pojavila se tijekom

1. ciklusa, a zabilježeni su u 48 % bolesnika. U 1. ciklusu, CRS se pojavio u 12 % bolesnika nakon početne doze (1. ciklus 1. dan); u 5,9 % bolesnika nakon međudoze (1. ciklus, 8. dan); u 15 % nakon druge međudoze (1. ciklus, 15. dan), a u 37 % bolesnika nakon prve pune doze (1. ciklus, 22. dan). Medijan vremena do pojave CRS-a od posljednje primijenjene doze epkoritamaba iznosio je 59 sati (raspon: od 1 do 8 dana). Medijan vremena do pojave nakon prve pune doze iznosio je 61 sat (raspon: od 1 do 8 dana). CRS se povukao u 100 % bolesnika, a medijan trajanja događaja CRS-a bio je 2 dana (raspon: od 1 do 14 dana).

   Ozbiljne nuspojave zbog CRS-a zabilježene su u 28 % bolesnika koji su primali epkoritamab. Do odgode primjene doze zbog CRS-a došlo je u 19 % bolesnika koji su primali epkoritamab.

   Od 42 bolesnika kojima se CRS pojavio kod primjene preporučene doze, najčešći (≥ 10 %) znakovi i simptomi CRS-a uključivali su pireksiju (100 %) i hipotenziju (14 %). Osim kortikosteroida, za liječenje CRS-a primijenjen je tocilizumab u 12 % bolesnika.

   Epkoritamab u kombinaciji s lenalidomidom i rituksimabom

   U ispitivanju M20-638 CRS bilo kojeg stupnja pojavio se u 26 % (35/133) bolesnika liječenih epkoritamabom prema preporučenom rasporedu postupnog povećavanja doze u 3 koraka u kombinaciji s lenalidomidom i rituksimabom. Incidencija CRS-a 1. stupnja bila je 21 % (28/133), a

2. Stupnja 5,3 % (7/133). U vrijeme analize nije bilo prijavljenih događaja CRS-a stupnja ≥ 3. Ponavljajući CRS pojavio se u 10 % (13/133) bolesnika. Od svih događaja CRS-a, većina (88 %) dogodila se tijekom 1. ciklusa. U 1. ciklusu CRS se pojavio u 6 % (8/133) bolesnika nakon početne doze (1. dan 1. ciklusa), 3,8 % (5/133) bolesnika nakon prve međudoze (8. dan 1. ciklusa), 2,3 % (3/132) bolesnika nakon druge međudoze (15. dan 1. ciklusa) i 19 % (25/132) bolesnika nakon prve pune doze (22. dan 1. ciklusa). Medijan vremena do pojave CRS-a od posljednje primijenjene doze epkoritamaba za sve doze bio je 78 sati (raspon: 0,2 do 12 dana). Medijan vremena do pojave nakon prve pune doze od 48 mg bio je 41 sat (raspon: 0,3 do 12 dana). CRS se povukao u 100 % bolesnika, a medijan trajanja događaja CRS-a bio je 2 dana (raspon: 0,1 do 26 dana).

Sindrom neurotoksičnosti povezane s izvršnim stanicama imunosnog sustava

Monoterapija epkoritamabom

U ispitivanju GCT3013-01, ICANS se pojavio u 4,7 % (18/382) bolesnika liječenih epkoritamabom; 3,1 % imalo je 1. stupanj, a 1,3 % imalo je 2 stupanj. Jedan bolesnik (0,3 %) imao je ICANS događaj

5. stupnja (sa smrtnim ishodom). Medijan vremena do pojave prvog ICANS-a od početka liječenja epkoritamabom (1. ciklus 1. dan) bio je 18 dana (raspon: od 8 do 141 dana). ICANS se povukao

u 94 % (17/18) bolesnika s potpornom skrbi. Medijan vremena do povlačenja ICANS-a bio je 2 dana (raspon: od 1 do 9 dana). U 18 bolesnika s ICANS-om, početak ICANS-a bio je prije CRS-a u 11 % bolesnika, istodobno s CRS-om u 44 %, nakon početka CRS-a u 17 %, a u odsutnosti CRS-a u 28 %.

Epkoritamab u kombinaciji s lenalidomidom i rituksimabom

U ispitivanju M20-638, ICANS se pojavio u 0,8 % (1/133) bolesnika s FL-om liječenih epkoritamabom prema preporučenom rasporedu povećavanja doze u 3 koraka u kombinaciji s lenalidomidom i rituksimabom, uz jedan događaj prijavljen kao događaj 1. stupnja. Do događaja je došlo nakon doze od 48 mg 22. dana 1. ciklusa, a ICANS se povukao unutar 3 dana.

Ozbiljne infekcije

Monoterapija epkoritamabom

B-velikostanični limfom

U ispitivanju GCT3013-01, ozbiljne infekcije bilo kojeg stupnja pojavile su se u 25 % (41/167) bolesnika s B-velikostaničnim limfomom liječenih epkoritamabom. Najčešće ozbiljne infekcije uključivale su COVID-19 (6,6 %), upalu pluća uzrokovanu bolešću COVID-19 (4,2 %), upalu pluća (3,6 %), sepsu (2,4 %), infekciju gornjih dišnih puteva (1,8 %), bakterijemiju (1,2 %) i septički šok (1,2 %). Medijan vremena od početka liječenja epkoritamabom (1. ciklus, 1. dan) do pojave prve ozbiljne infekcije iznosio je 56 dana (raspon: od 4 do 631 dan), s medijanom trajanja od 15 dana (raspon: od 4 do 125 dana). Infekcije 5. stupnja pojavile su se u 7 (4,2 %) bolesnika.

Folikularni limfom

U ispitivanju GCT3013-01, ozbiljne infekcije bilo kojeg stupnja pojavile su se u 32 % (68/215) bolesnika s folikularnim limfomom liječenih epkoritamabom. Najčešće ozbiljne infekcije uključivale su COVID-19 (8,8 %), upalu pluća uzrokovanu bolešću COVID-19 (5,6 %), upalu pluća (3,7 %), infekciju mokraćnog sustava (1,9 %) i upalu pluća koju uzrokuje Pneumocystis jirovecii (1,4 %).

Medijan vremena do pojave prve ozbiljne infekcije od početka liječenja epkoritamabom (1. ciklus 1. dan) iznosio je 81 dan (raspon: od 1 do 636 dana), s medijanom trajanja od 18 dana (raspon: od 4 do 249 dana). Događaji infekcije 5. stupnja pojavili su se u 8 (3,7 %) bolesnika, od toga je njih 6 (2,8 %) bilo pripisano bolesti COVID-19 ili upali pluća uzrokovanoj bolešću COVID-19.

Epkoritamab u kombinaciji s lenalidomidom i rituksimabom

U ispitivanju M20-638, ozbiljne infekcije, uključujući oportunističke infekcije, prijavljene su u 33 % (81/243) bolesnika s FL-om limfomom liječenih epkoritamabom u kombinaciji s lenalidomidom i rituksimabom. Najčešće su bile upala pluća (10 %), COVID-19 (4,5 %) i upala pluća uzrokovana bolešću COVID-19 (3,7 %). Medijan vremena do pojave prve ozbiljne infekcije od početka liječenja epkoritamabom u kombinaciji s lenalidomidom i rituksimabom (1. ciklus 1. dan) iznosio je 91 dan (raspon: od 2 do 418 dana), s medijanom trajanja od 13 dana (raspon: od 1 do 123 dana).

Neutropenija

Monoterapija epkoritamabom

U ispitivanju GCT3013-01, neutropenija bilo kojeg stupnja pojavila se u 28% (105/382) bolesnika uključujući 23 % događaja 3. – 4. stupnja. Medijan vremena do pojave prvog događaja neutropenije/smanjenog broja neutrofila bio je 65 dana (raspon: od 2 do 750 dana), s medijanom trajanja od 15 dana (raspon: od 2 do 415 dana). Od 105 bolesnika kod kojih su se pojavili događaji neutropenije / smanjenog broja neutrofila, 61 % bolesnika primilo je G-CSF za liječenje navedenih događaja.

Epkoritamab u kombinaciji s lenalidomidom i rituksimabom

U ispitivanju M20-638, neutropenija bilo kojeg stupnja pojavila se u 74 % (180/243) bolesnika, uključujući 27 % (66/243) događaja 3. stupnja i 42 % (101/243) događaja 4. stupnja. Medijan vremena do pojave prvog događaja neutropenije/smanjenog broja neutrofila bio je 57 dana (raspon: od 2 do

377 dana), s medijanom trajanja od 22 dana (raspon: od 3 do 219 dana). Od 167 bolesnika kod kojih su se pojavili događaji neutropenije / smanjenog broja neutrofila 3. do 4. stupnja, 87 % (146/167) bolesnika primilo je G-CSF za liječenje navedenih događaja.

Sindrom lize tumora

Monoterapija epkoritamabom

U ispitivanju GCT3013-01, TLS se pojavio u 1,0 % (4/382) bolesnika. Medijan vremena do pojave bio je 18 dana (raspon: od 8 do 33 dana), a medijan trajanja 3 dana (raspon: od 2 do 4 dana).

Epkoritamab u kombinaciji s lenalidomidom i rituksimabom

U ispitivanju M20-638, laboratorijski TLS pojavio se u jednog (1) bolesnika. Do događaja je došlo

10. dana 1. ciklusa, a povukao se u roku od 6 dana. Klinički TLS nije opažen u bolesnika s FL-om liječenih epkoritamabom u kombinaciji s lenalidomidom i rituksimabom.

Tumorsko razbuktavanje

Monoterapija epkoritamabom

U ispitivanju GCT3013-01, tumorsko razbuktavanje pojavilo se u 1,6 % (6/382) bolesnika i svi su događaji bili 2. stupnja. Medijan vremena do pojave bio je 19,5 dana (raspon: od 9 do 34 dana), a medijan trajanja bio je 9 dana (raspon od 1 do 50 dana).

Epkoritamab u kombinaciji s lenalidomidom i rituksimabom

U ispitivanju M20-638 tumorsko razbuktavanje pojavilo se u 1,2 % (3/243) bolesnika, 0,8 % (2/243) imalo je 2. stupanj, a 0,4 % (1/243) 3. stupanj. Medijan vremena do pojave bio je 8 dana (raspon: od 7 to 20 dana), a medijan trajanja bio je 7,5 dana (raspon: od 3 do 12 dana).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

U slučaju predoziranja, nadzirati bolesnika radi uočavanja bilo kakvih znakova ili simptoma nuspojava i primijeniti odgovarajuće potporno liječenje.