Lijek Attoxem je indiciran za liječenje poremećaja pozornosti/hiperaktivnosti (engl. Attention- Deficit/Hyperactivity Disorder, ADHD) u djece dobi od 6 godina i više, u adolescenata te u odraslih kao dio sveobuhvatnog programa liječenja. Liječenje mora započeti stručnjak za liječenje ADHD-a, poput pedijatra, dječjeg/adolescentnog psihijatra ili psihijatra. Dijagnoza se treba postaviti prema trenutnim DSM (engl. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders; Američka psihijatrijska udruga) kriterijima ili MKB smjernicama.

U odraslih osoba treba potvrditi prisutnost simptoma ADHD-a koji su postojali u djetinjstvu, odnosno poželjna je potvrda treće strane te se liječenje lijekom Attoxem ne smije započeti bez pouzdane provjere simptoma ADHD-a tokom djetinjstva. Dijagnoza se ne može postaviti samo na prisutnosti jednog ili više simptoma ADHD-a. Na temelju kliničke prosudbe, bolesnici bi trebali imati ADHD barem umjerene ozbiljnosti kako je naznačeno s barem umjerenim funkcionalnim oštećenjem u dva ili više okruženja (na primjer, socijalno, akademsko i/ili profesionalno funkcioniranje), što utječe na nekoliko aspekata života pojedinca.

Dodatne informacije za sigurnu primjenu ovog lijeka:

Sveobuhvatni program liječenja obično uključuje psihološke, obrazovne i socijalne mjere te je usmjeren na stabiliziranje bolesnika sa sindromom ponašanja kojeg karakteriziraju simptomi koji mogu u povijesti bolesti uključivati kronično kratkotrajno razdoblje pozornosti, distraktibilnost, emocionalnu labilnost, impulzivnost, umjerenu do tešku hiperaktivnost, manje neurološke znakove i abnormalni EEG. Učenje može ili ne mora biti narušeno.

Farmakološko liječenje nije indicirano u svih bolesnika s ovim sindromom, a odluka o uporabi lijeka treba se bazirati na vrlo temeljitoj procjeni ozbiljnosti bolesnikovih simptoma i oštećenja u odnosu na bolesnikovu dob i trajanje simptoma.

Doziranje

Lijek Attoxem može se primijeniti kao jedna dnevna doza ujutro. Bolesnici koji uzimaju lijek Attoxem kao jednu dnevnu dozu i ne postignu zadovoljavajući klinički odgovor (loša podnošljivost (npr. mučnina ili somnolencija) ili djelotvornost) mogu je uzeti dvaput dnevno u ravnomjerno podijeljenim dozama, ujutro i kasno popodne ili rano navečer.

Pedijatrijska populacija

Doziranje u pedijatrijske populacije do 70 kg tjelesne težine:

Liječenje lijekom Attoxem treba započeti ukupnom dnevnom dozom od približno 0,5 mg/kg. Početnu dozu treba održavati najmanje 7 dana prije porasta titracije doze prema kliničkom odgovoru i podnošljivosti. Preporučena doza održavanja je otprilike 1,2 mg/kg/dan (ovisno o bolesnikovoj težini i dostupnoj jačini atomoksetina). Nisu dokazane dodatne koristi za doze veće od 1,2 mg/kg/dan. Sigurnost pojedinačnih doza iznad 1,8 mg/kg/dan i ukupnih dnevnih doza iznad 1,8 mg/kg nisu sustavno ocijenjene. U nekim slučajevima možda treba liječenje nastaviti u odrasloj dobi.

Doziranje u pedijatrijske populacije preko 70 kg tjelesne težine:

Liječenje lijekom Attoxem treba započeti ukupnom dnevnom dozom od 40 mg. Početnu dozu treba održavati najmanje 7 dana prije porasta titracije doze prema kliničkom odgovoru i podnošljivosti. Preporučena doza održavanja je 80 mg. Nisu dokazane dodatne koristi za doze veće od 80 mg. Maksimalna preporučena ukupna dnevna doza je 100 mg. Sigurnost pojedinačnih doza preko 120 mg i ukupnih dnevnih doza iznad 150 mg nije sustavno ocijenjena.

Odrasli

Liječenje lijekom Attoxem treba započeti ukupnom dnevnom dozom od 40 mg. Početnu dozu treba održavati najmanje 7 dana prije porasta titracije doze prema kliničkom odgovoru i podnošljivosti. Preporučena dnevna doza održavanja je od 80 mg do 100 mg. Maksimalna preporučena ukupna dnevna doza je 100 mg. Sigurnost pojedinačnih doza preko 120 mg i ukupnih dnevnih doza iznad 150 mg nije sustavno ocijenjena.Dodatne informacije za sigurnu primjenu ovog lijeka:

Provjera prije liječenja:

Prije propisivanja potrebno je uzeti odgovarajuću anamnezu i provesti osnovnu procjenu bolesnikovog kardiovaskularnog statusa, uključujući krvni tlak i rad srca (vidjeti dijelove 4.4).

Praćenje u tijeku liječenja:

Kardiovaskularni status treba redovito pratiti zajedno s krvnim tlakom i pulsom zabilježenim nakon svake prilagodbe doze, a zatim najmanje svakih 6 mjeseci. Za pedijatrijske bolesnike preporučuje se uporaba centilne krivulje. Odrasli se trebaju pridržavati trenutnih referentnih smjernica za hipertenziju (vidjeti dio 4.4).

Ukidanje terapije:

U programu ispitivanja nisu opisani vidljivi simptomi sustezanja. U slučajevima značajnih štetnih učinaka, liječenje atomoksetinom može se naglo zaustaviti; inače se doza lijeka može smanjivati tijekom odgovarajućeg vremenskog perioda.

Liječenje lijekom Attoxem ne mora biti trajno. Treba ponoviti evaluaciju potrebe za nastavkom liječenja nakon jedne godine, posebno kada je bolesnik postigao stabilan i zadovoljavajući odgovor.

Posebne populacije

Insuficijencija jetre:

Za bolesnike s umjerenom hepatičkom insuficijencijom (Child-Pugh stadij B), početne i ciljne doze trebaju se smanjiti na 50% uobičajene doze. Za bolesnike s teškom hepatičkom insuficijencijom (Child-Pugh stadij C), početnu dozu i ciljne doze treba smanjiti na 25% uobičajene doze (vidjeti dio 5.2).

Bubrežna insuficijencija:

Ispitanici sa završnim stadijem bubrežne bolesti imali su višu sustavnu izloženost atomoksetinu u odnosu na zdrave ispitanike (oko 65%-tni porast), ali nije bilo razlike kad je izloženost korigirana po mg/kg doze. Attoxem se stoga može dati bolesnicima s ADHD-om koji imaju bubrežnu bolest u završnom stadiju ili niži stupanj bubrežne insuficijencije, koristeći uobičajeni režim doziranja. Atomoksetin može pogoršati hipertenziju u bolesnika sa završnim stadijem bubrežne bolesti (vidjeti dio 5.2).

Otprilike 7% bijelaca ima genotip koji odgovara nefunkcionalnom enzimu CYP2D6 (zvanom CYP2D6 spori metabolizatori). Bolesnici s ovim genotipom imaju višestruko veću izloženost atomoksetinu u usporedbi s bolesnicima s funkcionalnim enzimom. Zbog toga postoji veći rizik od neželjenih događaja za spore metabolizatore(vidjeti dio 4.8 i odjeljak 5.2). Za bolesnike s poznatim genotipom slabog metabolizatora može se razmotriti niža početna doza i sporije titriranje doze.

Starije osobe:

Primjena atomoksetina u bolesnika starijih od 65 godina nije sustavno ocjenjivana.

Pedijatrijska populacija mlađa od šest godina:

Sigurnost i djelotvornost atomoksetina u djece mlađe od 6 godina nisu utvrđene. Stoga se Attoxem ne smije primjenjivati u djece mlađe od 6 godina (vidjeti dio 4.4).

Način primjene

Za primjenu kroz usta.

Attoxem se može uzimati s hranom ili bez nje.

Kapsule se ne smiju otvarati i sadržaj unutar kapsula ne smije se uzimati na bilo koji drugi način.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili bilo koji od pomoćnih sastojaka navedenih u dijelu 6.1.

Atomoksetin se ne smije koristiti u kombinaciji s inhibitorima monoaminooksidaze (MAOI). Atomoxetin se ne smije primjenjivati u periodu od najmanje 2 tjedna nakon prekida terapije MAOI. Liječenje MAOI ne smije se započeti u periodu od dva tjedna nakon prestanka uzimanja atomoksetina. Atomoksetin se ne smije primjenjivati u bolesnika s glaukomom uskog kuta, jer je u kliničkim ispitivanjima primjena atomoksetina bila povezana s povećanom učestalošću midrijaze.

Atomoksetin se ne smije primjenjivati u bolesnika s teškim kardiovaskularnim ili cerebrovaskularnim poremećajima (vidjeti dio 4.4 - Kardiovaskularni učinci). Teški kardiovaskularni poremećaji mogu uključivati jaku hipertenziju, zatajenje srca, arterijsku okluzivnu bolest, anginu, hemodinamički značajnu prirođenu srčanu bolest, kardiomiopatije, infarkt miokarda, potencijalno opasne po život aritmije i kanalopatije (poremećaji uzrokovani disfunkcijom ionskih kanala). Teški cerebrovaskularni poremećaji mogu uključivati cerebralnu aneurizmu ili moždani udar.

Atomoksetin se ne smije primjenjivati u bolesnika s feokromocitomom ili feokromocitomom u anamnezi (vidjeti dio 4.4 - Kardiovaskularni učinci).

Serotoninski sindrom:

Nakon istodobne primjene atomoksetina i drugih serotoninergičkih lijekova (npr. inhibitora ponovne pohrane serotonina i noradrenalina [engl. serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors, SNRIs], selektivnih inhibitora ponovne pohrane serotonina [engl. selective serotonin reuptake inhibitors, SSRIs], drugih SNRI-ova, triptana, opioida, te tricikličkih i tetracikličkih antidepresiva) prijavljeni su slučajevi serotoninskog sindroma. Ako je istodobno liječenje atomoksetinom i drugim serotoninergičkim lijekovima neophodno, važno je brzo prepoznavanje simptoma serotoninskog sindroma. Ti simptomi mogu uključivati promjene mentalnog stanja, autonomnu nestabilnost, neuromuskularne abnormalnosti i/ili gastrointestinalne simptome.

Ako se sumnja na serotoninski sindrom, potrebno je razmotriti smanjenje doze ili prekid terapije ovisno o težini simptoma.

Suicidalno ponašanje:

Zabilježeno je suicidalno ponašanje (pokušaji suicida i suicidalne ideacije) u bolesnika liječenih atomoksetinom. U dvostruko slijepim kliničkim ispitivanjima suicidalna ponašanja bila su rijetka, ali češća pojava među djecom i adolescentima liječenima atomoksetinom u usporedbi s onima liječenima placebom, gdje nije bilo suicidalnog ponašanja. U dvostruko slijepim kliničkim ispitivanjima u odraslih nije bilo razlike u učestalosti pokušaja suicida između atomoksetina i placeba. Bolesnike koji se liječe od ADHD-a potrebno je pažljivo nadzirati zbog pojave ili pogoršanja suicidalnog ponašanja.

Iznenadna smrt i već postojeće srčane abnormalnosti:

Zabilježena je iznenadna smrt u bolesnika sa strukturnim poremećajima srca koji su uzimali atomoksetin u uobičajenim dozama. Iako samo neke ozbiljne strukturne srčane abnormalnosti povećavaju rizik od iznenadne smrti, atomoksetin treba primjenjivati s oprezom samo u bolesnika s poznatim ozbiljnim strukturnim poremećajima srca i uz savjetovanje s kardiologom.

Kardiovaskularni učinci:

Atomoksetin može utjecati na rad srca i krvni tlak.

Većina bolesnika koji uzimaju atomoksetin osjećaju umjereno povećanje otkucaja srca (prosjek <10 otkucaja/minuta) i/ili porast krvnog tlaka (u prosjeku < 5 mm Hg) (vidjeti dio 4.8).

Međutim, kombinirani podaci iz kontroliranih i nekontroliranih kliničkih ispitivanja ADHD-a pokazuju da otprilike 8-12% djece i adolescenata te 6-10% odraslih osjećaju izraženije promjene u otkucajima srca (20 otkucaja u minuti ili više) i krvnom tlaku (15 - 20 mmHg ili više). Analiza ovih podataka iz kliničkih ispitivanja pokazala je da su promjene bile trajne ili progesivne u približno 15- 26% djece i adolescenata i 27-32% odraslih koji su imali promjene u krvnom tlaku i brzini otkucaja srca tijekom liječenja atomoksetinom. Dugotrajne promjene krvnog tlaka mogu potencijalno pridonijeti kliničkim posljedicama kao što je hipertrofija miokarda.

Kao rezultat ovih nalaza, u bolesnika kod kojih se razmatra liječenje atomoksetinom trebalo bi napraviti pažljivu anamnezu i fizički pregled kako bi se procijenila prisutnost srčane bolesti, te bi bolesnici trebali dobiti daljnju specijalističku procjenu srca ukoliko početni nalazi ukazuju na potvrđenu dijagnozu ili naznake bolesti.

Preporučuje se mjerenje i bilježenje otkucaja srca i krvnog tlaka prije početka liječenja, a tijekom liječenja nakon svake prilagodbe doze, zatim barem svakih 6 mjeseci kako bi se otkrila moguća

klinički važna povećanja. Za pedijatrijske bolesnike preporučuje se uporaba centilne krivulje. Za odrasle treba se pridržavati trenutnih referentnih smjernica za hipertenziju.

Atomoksetin se ne smije primjenjivati u bolesnika s teškim kardiovaskularnim ili cerebrovaskularnim poremećajima (vidjeti dio 4.3 - Teški kardiovaskularni i cerebrovaskularni poremećaji). Atomoksetin treba primjenjivati s oprezom u bolesnika čije se zdravstveno stanje može pogoršati povećanjem krvnog tlaka i otkucaja srca, poput bolesnika s hipertenzijom, tahikardijom ili kardiovaskularnim ili cerebrovaskularnim bolestima.

Bolesnici koji razviju simptome kao što su palpitacije, konstantna bol u prsima, neobjašnjiva sinkopa, dispneja ili drugi simptomi koji ukazuju na srčane bolesti tijekom liječenja atomoksetinom, trebaju pod hitno napraviti specijalistički kardiološki pregled.

Pored toga, atomoksetin treba primjenjivati s oprezom u bolesnika s kongenitalnim ili stečenim produljenjem QT intervala ili u obiteljskoj anamnezi prisutnog produženja QT-a (vidjeti dijelove 4.8).

Kako je zabilježena i ortostatska hipotenzija, atomoksetin treba primjenjivati s oprezom u bilo kojem stanju koje može predisponirati bolesnike za hipotenziju ili naglim promjenama srčanog ritma ili krvnog tlaka.

Cerebrovaskularni učinci:

Bolesnike s dodatnim cerebrovaskularnim rizicima (kao što su u povijesti bolesti kardiovaskularne bolesti, istodobna primjena lijekova koji podižu krvni tlak) treba procjenjivati prilikom svakog posjeta liječniku zbog neuroloških znakova i simptoma nakon započinjanja liječenja atomoksetinom.

Učinci na jetru:

Vrlo rijetko su prijavljena spontana izvješća o oštećenju jetre, koja su očitovana povišenim jetrenim enzimima i bilirubinom sa žuticom. Također, vrlo rijetko su zabilježene teške ozljede jetre, uključujući akutno zatajenje jetre. U bolesnika sa žuticom ili laboratorijskim dokazima o oštećenju jetre potrebno je prekinuti primjenjivati lijek Attoxem, i lijek se ne bi trebao ponovno primjenjivati.

Psihotični ili manični simptomi:

Liječenje psihotičnih ili maničnih simptoma, npr. halucinacija, deluzija, manije ili agitacija u bolesnika bez prethodne psihotične bolesti ili manije, mogu biti uzrokovani atomoksetinom u uobičajenim dozama. Ako se pojave takvi simptomi, treba razmotriti je li atomoksetin uzrok i razmisliti o prekidu liječenja. Ne može se isključiti mogućnost da će Attoxem uzrokovati pogoršanje već postojećih psihotičnih ili maničnih simptoma.

Agresivno ponašanje, neprijateljsko ponašanje ili emocionalna labilnost:

Neprijateljsko ponašanje (pretežno agresija, suprotstavljanje i gnjev) češće je opaženo u kliničkim ispitivanjima u djece, adolescenata i odraslih liječenih atomoksetinom u usporedbi s onima liječenim placebom. Emocionalna labilnost češće je primijećena u kliničkim ispitivanjima u djece koja su liječena atomoksetinom u usporedbi s onima koja su liječena placebom. Bolesnike treba pomno nadzirati zbog pojave ili pogoršanja agresivnog, neprijateljskog ponašanja ili emocionalne labilnosti.

Prijavljeni su teški slučajevi kod pedijatrijskih bolesnika, uključujući prijave fizičkog napada ili prijetećeg ponašanja i misli o nanošenju štete drugima. Obitelji i njegovatelje pedijatrijskih bolesnika liječenih atomoksetinom treba savjetovati da odmah obavijeste zdravstvenog radnika ako se uoče značajne promjene u raspoloženju ili obrascima ponašanja, osobito nakon početka liječenja ili promjene doze. Liječnici trebaju procijeniti potrebu za prilagodbom doze ili prekidom liječenja u bolesnika koji imaju promjene u ponašanju.

Mogući alergijski događaji:

Iako su rijetke, alergijske reakcije, uključujući anafilaktičke reakcije, osip, angioneurotski edem i urtikariju, zabilježene su u bolesnika koji uzimaju atomoksetin.

Iritacija oka:

Nije predviđeno otvaranje kapsula. Atomoksetin djeluje nadražujuće na oko. U slučaju da sadržaj kapsula dođe u kontakt s očima, zahvaćeno oko treba odmah isprati vodom i potražiti liječnički savjet. Ruke i sve potencijalno onečišćene površine treba oprati što je prije moguće.

Konvulzije:

Konvulzije mogu biti rizik kod primjene atomoksetina. Atomoksetin treba uvesti s oprezom u bolesnika koji u anamnezi imaju konvulzije. Prekid primjene atomoksetina treba razmotriti u bilo kojeg bolesnika koji razvije konvulzije ili ako se poveća učestalost napadaja i ako nije utvrđen drugi uzrok.

Rast i razvoj:

Rast i razvoj treba pratiti kod djece i adolescenata tijekom liječenja atomoksetinom. Bolesnike kojima je potrebna dugotrajna terapija treba nadzirati i uzeti u obzir smanjenje doze ili prekid terapije u djece i adolescenata koji ne rastu ili ne dobivaju na težini na zadovoljavajući način.

Klinički podaci ne upućuju na štetan učinak atomoksetina na kogniciju ili seksualno sazrijevanje; međutim, količina dostupnih dugoročnih podataka je ograničena. Stoga bolesnike kojima je potrebna dugotrajna terapija treba pažljivo nadgledati.

Nastajanje ili pogoršanje komorbidne depresije, anksioznosti i tikova:

U kontroliranom ispitivanju pedijatrijskih bolesnika s ADHD-om i komorbidnim kroničnim motoričkim tikovima ili Touretteovim poremećajem, bolesnici liječeni atomoksetinom nisu imali pogoršanje tikova u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo. U kontroliranom ispitivanju adolescenata s ADHD-om i komorbidnim glavnim depresivnim poremećajem, bolesnici liječeni atomoksetinom nisu imali pogoršanje depresije u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo. U dva kontrolirana ispitivanja (jedno u pedijatrijskih bolesnika i jedno u odraslih) bolesnika s ADHD-om i komorbidnim anksioznim poremećajima, bolesnici liječeni atomoksetinom nisu imali pogoršanje anksioznosti u usporedbi s bolesnicima liječenih placebom.

Bilo je rijetkih postmarketinških izvještaja o anksioznosti i depresiji ili depresivnom raspoloženju i vrlo rijetka izvješća o tikovima u bolesnika koji su uzimali atomoksetin (vidjeti dio 4.8).

Bolesnike koji se liječe od ADHD-a atomoksetinom treba pratiti pojave ili pogoršanje simptoma anksioznosti, depresivnog raspoloženja i depresije ili tikova.

Pedijatrijska populacija mlađa od šest godina:

Atomoksetin se ne smije primjenjivati u bolesnika mlađih od šest godina jer učinkovitost i sigurnost nisu utvrđeni u ovoj dobnoj skupini.

Ostala terapijska primjena:

Atomoksetin nije indiciran za liječenje velikih depresivnih epizoda i/ili anksioznosti jer rezultati kliničkih ispitivanja u odraslih s tim stanjima, gdje ADHD ne postoji, nisu pokazali učinak u usporedbi s placebom (vidjeti dio 5.1).

Natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po doznoj jedinici što znači da sadrži zanemarive količine natrija.

Učinci drugih lijekova na atomoksetin

Serotoninergički lijekovi

Preporučuje se oprez ako se atomoksetin primjenjuje istodobno sa serotoninergičkim lijekovima, selektivnim inhibitorima ponovne pohrane serotonina (SSRI-ja), inhibitorima ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (SNRI-ja), opioidima poput tramadola te tetracikličkim i tricikličkim antidepresivima jer postoji povećan rizik od razvoja serotoninskog sindroma, stanja koje može biti opasno po život (vidjeti dio 4.4).

MAOI:

Atomoksetin se ne smije koristiti s MAOI (vidjeti dio 4.3).

Inhibitori CYP2D6 SSRI (engl. selective serotonin reuptake inhibitors - selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (npr. fluoksetin, paroksetin), kinidin, terbinafin):

U bolesnika koji primaju ove lijekove, izloženost atomoksetinu može biti 6 do 8 puta povećana, a C^ssmax 3 do 4 puta veći, jer se metabolizira putem CYP2D6. Sporija titracija i konačna niža doza atomoksetina mogu biti potrebni u bolesnika koji već uzimaju lijekove koji inhibiraju CYP2D6. Ako se inhibitor CYP2D6 propisuje ili prekine njegova primjena nakon što je došlo do titriranja odgovarajuće doze atomoksetina, klinički odgovor i podnošljivost treba ponovno ocijeniti za tog bolesnika kako bi se utvrdilo je li potrebna prilagodba doze.

Savjetuje se oprez pri kombiniranju atomoksetina s potentnim inhibitorima enzima citokroma P450 umjesto CYP2D6 u bolesnika koji su spori CYP2D6 metabolizatori, jer rizik od klinički važnog povećanja izloženosti atomoksetinu in vivo nije poznat.

Salbutamol (ili drugi beta²agonisti):

Atomoksetin treba primjenjivati s oprezom u bolesnika liječenih visokom dozom u nebuliziranom obliku ili sistemskom primjenom salbutamola (ili drugih beta² agonista) jer se mogu pojačati kardiovaskularni učinci.

Pronađeni su kontradiktorni nalazi u vezi s tom interakcijom. Sistemski primijenjen salbutamol (600 µg i.v. tijekom 2 sata) u kombinaciji s atomoksetinom (60 mg dva puta dnevno tijekom 5 dana) izazvao je porast otkucaja srca i krvnog tlaka. Ovaj učinak bio je najistaknutiji nakon početne istodobne primjene salbutamola i atomoksetina, ali se vratio prema početnoj vrijednosti na kraju 8 sati. Međutim, u odvojenom istraživanju učinci standardne inhalirane doze salbutamola (200 µg) na krvni tlak i rad srca nisu povećani kratkotrajnom istodobnom primjenom atomoksetina (80 mg jednom dnevno tijekom 5 dana) u ispitivanju zdravih odraslih azijata s normalnom metaboličkom aktivnošću atomoksetina. Slično tome, otkucaji srca nakon višestrukih inhalacija salbutamola (800 µg) nisu se razlikovali u prisutnosti ili odsutnosti atomoksetina.

Treba obratiti pozornost na praćenje srčanog ritma i krvnog tlaka, a prilagođavanje doze može biti opravdano bilo za atomoksetin ili salbutamol (ili druge beta² agoniste) u slučaju značajnog porasta srčanog ritma i krvnog tlaka tijekom istodobne primjene ovih lijekova.

Postoji mogućnost povećanog rizika od produženja QT intervala kada se atomoksetin daje s drugim lijekovima koji produžuju QT interval (poput neuroleptika, antiaritmika klase IA i III,

moksifloksacina, eritromicina, metadona, meflokvina, tricikličkih antidepresiva, litija ili cisaprida), lijekove koji uzrokuju neravnotežu elektrolita (poput tiazidnih diuretika) i lijekove koji inhibiraju CYP2D6.

Konvulzije mogu predstavljati rizik ukoliko se primjenjuje atomoksetin. Savjetuje se oprez uz istodobnu primjenu lijekova za koje se zna da snižavaju prag napadaja (poput tricikličkih antidepresiva ili SSRI, neuroleptika, fenotiazina ili butirofenona, meflokina, klorokina, bupropiona ili tramadola) (vidjeti dio 4.4). Uz to se savjetuje oprez pri prestanku istodobnog liječenja benzodiazepinima zbog potencijalnih simptoma sustezanja.

Antihipertenzivni lijekovi:

Atomoksetin treba koristiti oprezno s antihipertenzivnim lijekovima. Zbog mogućeg porasta krvnog tlaka, atomoksetin može smanjiti učinkovitost antihipertenzivnih lijekova/lijekova koji se koriste za liječenje hipertenzije. Treba obratiti pažnju na praćenje krvnog tlaka i ocjenu liječenja atomoksetinom ili antihipertenzivnim lijekovima koje može biti opravdano u slučaju značajnih promjena krvnog tlaka.

Sredstva ili lijekovi koji povećavaju krvni tlak:

Zbog mogućeg povećanja krvnog tlaka, atomoksetin treba koristiti oprezno sa sredstvima ili lijekovima koji mogu povećati krvni tlak (poput salbutamola). Treba obratiti pažnju na praćenje krvnog tlaka, a u slučaju značajne promjene krvnog tlaka može biti opravdana ocjena liječenja atomoksetinom ili sredstvima koji povećavaju krvni tlak.

Lijekovi koji utječu na noradrenalin:

Lijekove koji utječu na noradrenalin treba koristiti oprezno kad se istodobno primjenjuju s atomoksetinom, zbog mogućih aditivnih ili sinergističkih farmakoloških učinaka. Primjeri uključuju antidepresive, poput imipramina, venlafaksina i mirtazapina, ili dekongesiva pseudoefedrina ili fenilefrina.

Lijekovi koji utječu na pH želuca:

Lijekovi koji povisuju pH želuca (magnezijev hidroksid/aluminijev hidroksid, omeprazol) nisu utjecali na bioraspoloživost atomoksetina.

Lijekovi koji se snažno vežu za proteine plazme:

In vitro ispitivanja istiskivanja lijeka (engl. drug displacement) provedena su s atomoksetinom i drugim lijekovima koji se jako vežu za proteine plazme u terapijskim koncentracijama. Varfarin, acetilsalicilna kiselina, fenitoin ili diazepam nisu utjecali na vezanje atomoksetina s ljudskim albuminom. Slično tome, atomoksetin nije utjecao na vezanje ovih spojeva na ljudski albumin.

Trudnoća

Ispitivanja na životinjama općenito ne pokazuju izravne štetne učinke na trudnoću, embrionalni/fetalni razvoj, porođaj ili postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3). Za atomoksetin klinički podaci o izloženosti u trudnoći su ograničeni. Takvi podaci nisu dovoljni da ukazuju na povezanost ili nedostatak povezanosti između atomoksetina i štetnih ishoda trudnoća i/ili dojenja. Atomoksetin se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće, osim ako potencijalna korist ne opravdava potencijalni rizik za fetus.

Dojenje

Atomoksetin i/ili njegovi metaboliti bili su izlučeni u mlijeko štakora. Nije poznato izlučuje li se atomoksetin u majčino mlijeko. Zbog nedostatka podataka, atomoksetin treba izbjegavati tijekom dojenja.

Podaci o utjecaju na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima su ograničeni. Atomoksetin ima mali utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Atomoksetin je povezan s povećanom stopom umora, somnolencije i vrtoglavice u odnosu na placebo u pedijatrijskih i odraslih bolesnika. Bolesnike treba savjetovati da budu oprezni pri upravljanju automobilom ili opasnim strojevima sve dok ne budu sigurni da atomoksetin ne utječe na njihov rad.

Pedijatrijska populacija

Sažetak sigurnosnog profila

U pedijatrijskim placebo kontroliranim ispitivanjima glavobolja, bol u trbuhu¹ i smanjeni apetit su štetni događaji koji su najčešće povezani s atomoksetinom, a prijavljuju ih oko 19%, 18% i 16% bolesnika, ali rijetko dovode do prestanka uzimanja atomoksetina (stope odustajanja od liječenja su 0,1% za glavobolju, 0,2% za bol u trbuhu i 0,0% za smanjeni apetit). Bol u trbuhu i smanjeni apetit obično su prolazni.

Povezano sa smanjenim apetitom, neki su bolesnici u početku terapije iskusili usporavanje rasta u pogledu tjelesne težine i visine. U prosjeku, nakon početnog smanjenja tjelesne težine i visine, bolesnici liječeni atomoksetinom oporavljali su se do srednje težine i visine kako je predviđeno skupnim osnovnim podacima tijekom dugotrajnog liječenja.

Mučnina, povraćanje i somnolencija² mogu se pojaviti u oko 10% do 11% bolesnika, posebno tijekom prvog mjeseca terapije. Međutim, ove su epizode obično bile blage do umjerene težine i prolazne, te nisu rezultirale značajnim brojem prekida terapije (stopa prekida terapije ≤ 0,5%).

I u pedijatrijskim i u odraslim placebom kontroliranim ispitivanjima bolesnici koji su uzimali atomoksetin imali su porast srčanog ritma, sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka (vidjeti dio 4.4).

Zbog svog učinka na noradrenergički ton, prijavljena je ortostatska hipotenzija (0,2%) i sinkopa (0,8%) u bolesnika koji uzimaju atomoksetin. Atomoksetin treba primjenjivati s oprezom u bilo kojem stanju koje može predisponirati bolesnike za hipotenziju.

Sljedeća tablica nuspojava temelji se na izvještavanju o štetnim događajima i laboratorijskim istraživanjima u djece i adolescenata, iz kliničkih ispitivanja i spontanim izvješćima nakon stavljanja atomoksetina u promet:

Pregled nuspojava

Procjena učestalosti: vrlo česta (≥1/10), česta (≥1/100 do <1/10), manje česta (≥1/1 000 do <1/100), rijetka (≥1/10 000 do <1/1 000) , vrlo rijetka (<1/10 000), nepoznato (učestalost se ne može procijeniti).

1Takođe uključuje bol u gornjem abdomenu, nelagodu u želucu, nelagodu u abdomenu i nelagodu u epigastriju.

2Također uključuje sedaciju

3Uključuje početnu, srednju i krajnju (ranojutarnje buđenje) nesanicu

4Nalazi otkucaja srca i krvnog tlaka temelje se na izmjerenim vitalnim znakovima.

*Vidjeti dio 4.4

**Vidjeti dio 4.4 i dio 4.5

CYP2D6 spori metabolizatori (engl. poor metabolisers PM):

Sljedeći štetni događaji pojavili su se u najmanje 2% bolesnika sporih CYP2D6 metabolizatora i bili su statistički značajno češći u PM bolesnika u usporedbi s bolesnicima s CYP2D6 normalnom metaboličkom funkcijom (engl. extensive metaboliser, EM): oslabljen apetit (24,1% PM, 17,0% EM); kombinirana nesanica (uključujući nesanicu, srednju nesanicu i početnu nesanicu, 14,9% PM, 9,7% EM); kombinirana depresija (uključujući depresiju, veliku depresiju, depresivni simptom, depresivno raspoloženje i disforiju, 6,5% PM i 4,1% EM-a), smanjenje tjelesne težine (7,3% PM-a, 4,4% EM-a), zatvor 6,8% PM-a, 4,3% EM-a); tremor (4,5% PM, 0,9% EM); sedacija (3,9% PM, 2,1% EM);

ekskorijacija (3,9% PM, 1,7% EM); enureza (3,0% PM, 1,2% EM); konjunktivitis (2,5% PM, 1,2%

EM); sinkopa (2,5% PM, 0,7% EM); rano jutarnje buđenje (2,3% PM, 0,8% EM); midrijaza (2,0% PM, 0,6% EM). Sljedeći događaj nije ispunio gornje kriterije, ali vrijedi primijetiti: opći anksiozni poremećaj (0,8% PM i 0,1% EM). Pored toga, u ispitivanjima koja su trajala do 10 tjedana, gubitak tjelesne težine bio je izraženiji u bolesnika s PM (prosjek od 0,6 kg u EM i 1,1 kg u PM).

Odrasli:

Sažetak sigurnosnog profila

U kliničkim ispitivanjima ADHD-a u odraslih osoba sljedeće klasifikacije organskih sustava su imale najveću učestalost nuspojava tijekom liječenja atomoksetinom: gastrointestinalni, živčani sustav i psihijatrijski poremećaji. Najčešće prijavljeni štetni događaji (≥5%) su: smanjenje apetita (14,9%), nesanica (11,3%), glavobolja (16,3%), suha usta (18,4%) i mučnina (26,7%). Većina tih događaja bila je blaga ili umjerena po težini, a događaji koji se najčešće prijavljuju kao teški bili su: mučnina, nesanica, umor i glavobolja. Pritužba na zadržavanje mokraće ili oklijevanje mokraće u odraslih se treba smatrati potencijalno povezanom s atomoksetinom.

Sljedeća tablica neželjenih učinaka temelji se na izvještavanju o štetnim događajima i laboratorijskim istraživanjima iz kliničkih ispitivanja i spontanim izvještajima nakon stavljanja lijeka na tržište u odraslih.

Pregled nuspojava

Procjena učestalosti: vrlo česta (≥1/10), česta (≥1/100 do <1/10), manje česta (≥1/1 000 do <1/100), rijetka (≥1/10 000 do <1/1 000) , vrlo rijetko (<1/10 000).

1Također uključuje bol u gornjem abdomenu, nelagodu u želucu, nelagodu u abdomenu i nelagodu u epigastriju.

2Također uključuje inicijalnu nesanicu, srednju i krajnju (ranojutarnje buđenje) nesanicu

3Rezultati otkucaja srca i krvnog tlaka temelje se na izmjerenim vitalnim znakovima.

4 Uključujući anafilaktičnu reakciju i angioneurotski edem

*Pogledajte dio 4.4

**Pogledajte dio 4.4 i dio 4.5

CYP2D6 spori metabolizatori (engl. poor metabolisers, PM)

Sljedeći štetni događaji prijavljeni su u najmanje 2% bolesnika s CYP2D6 sporih metabolizatora i bili su statistički značajno učestaliji u bolesnika s PM u usporedbi s bolesnicima koji imaju normalnu CYP2D6 metaboličku aktivnost (engl. extensive metaboliser, EM): zamagljen vid (3,9% PM, 1,3% EM) , suha usta (34,5% PM, 17,4% EM), zatvor (11,3% PM, 6,7% EM), osjećaj uznemirenosti (4,9%

PM, 1.9% EM), smanjen apetit (23,2% PM, 14,7% EM), tremor (5,4% PM, 1,2% EM), nesanica

(19,2% PM, 11,3% EM), poremećaj spavanja (6,9% PM, 3,4% EM), srednja nesanica (5,4 % PM,

2,7% EM), terminalna nesanica (3% PM, 0,9% EM), zadržavanje mokraće (5,9% PM, 1,2% EM),

erektilna disfunkcija (20,9% PM, 8,9% EM) ), poremećaj ejakulacije (6,1% PM, 2,2% EM),

hiperhidroza (14,8% PM, 6,8% EM), hladnoća perifernih dijelova tijela (3% PM, 0,5% EM).

Prijavljivanje sumnji na nuspojave

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: Agencija za lijekove i medicinske proizvode (HALMED)Internetska stranica: www.halmed.hr ili potražite HALMED aplikaciju putem Google Play ili Apple App Store trgovine.

Znakovi i simptomi

Nakon stavljanja lijeka u promet, zabilježeni su slučajevi nefatalnih akutnih i kroničnih predoziranja samo s atomoksetinom. Najčešći prijavljeni simptomi koji prate akutno i kronično predoziranje bili su gastrointestinalni simptomi, somnolencija, vrtoglavica, tremor i nenormalno ponašanje. Zabilježena je i hiperaktivnost i uznemirenost. Također su primijećeni znakovi i simptomi u skladu s blagom do umjerenom aktivacijom simpatičkog živčanog sustava (npr. tahikardija, povišen krvni tlak, midrijaza, suha usta) te su zaprimljeni slučajevi pruritusa i osipa. Većina događaja bila je blaga do umjerena. U nekim slučajevima predoziranja s atomoksetinom, prijavljeni su napadaji i vrlo rijetko produljenje QT intervala te serotoninski sindrom. Također su zabilježena fatalna, akutna predoziranja koja uključuju primjenu atomoksetina i barem jednog drugog lijeka.

Ograničena su iskustva s kliničkim ispitivanjima predoziranja atomoksetinom. Postupak

Treba uspostaviti dišni put. Aktivni ugljen može biti koristan u ograničavanju apsorpcije ako se

bolesnik javi unutar 1 sata od ingestije. Preporučuje se praćenje srčanih i vitalnih znakova, uz odgovarajuće simptomatske i potporne mjere. Bolesnika treba promatrati najmanje 6 sati. Kako se atomoksetin jako veže za proteine, dijaliza vjerojatno nije korisna u liječenju predoziranja.