Noxafil 300 mg želučanootporni prašaki otapalo zaoralnususpenziju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Noxafil 300 mg
Noxafil želučanootporni prašak i otapalo za oralnu suspenziju indiciran je za liječenje sljedećih invazivnih gljivičnih infekcija u pedijatrijskih bolesnika od navršene 2 godine (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1):
-
invazivne aspergiloze;
-
fuzarioze u bolesnika koji ne reagiraju na liječenje amfotericinom B ili u bolesnika koji ne podnose amfotericin B;
-
kromoblastomikoze i micetoma u bolesnika koji ne reagiraju na liječenje itrakonazolom ili u
bolesnika koji ne podnose itrakonazol;
-
kokcidioidomikoze u bolesnika koji ne reagiraju na liječenje amfotericinom B, itrakonazolom ili flukonazolom ili u bolesnika koji ne podnose ove lijekove.
Izostanak odgovora na liječenje definira se kao napredovanje infekcije ili izostanak poboljšanja nakon najmanje 7 dana primjene terapijskih doza djelotvornih antimikotika.
Noxafil želučanootporni prašak i otapalo za oralnu suspenziju indiciran je za profilaksu invazivnih gljivičnih infekcija u sljedećih pedijatrijskih bolesnika od navršene 2 godine:
-
u bolesnika s akutnom mijeloičnom leukemijom (AML) ili mijelodisplastičnim sindromima (MDS) koji primaju kemoterapiju za postizanje remisije bolesti za koju se očekuje da će izazvati dugotrajnu neutropeniju i u kojih postoji velik rizik za razvoj invazivnih gljivičnih infekcija;
-
u primatelja transplantiranih hematopoetskih matičnih stanica koji primaju visoke doze imunosupresiva zbog reakcije presatka protiv primatelja i u kojih postoji velik rizik za razvoj invazivnih gljivičnih infekcija.
Za primjenu kod kandidijaze usta i ždrijela vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za Noxafil oralnu
suspenziju.
Međusobna nezamjenjivost Noxafil želučanootpornog praška i otapala za oralnu suspenziju i
Noxafil oralne suspenzije
Želučanootporni prašak i otapalo za oralnu suspenziju ne smije se međusobno zamjenjivati s oralnom suspenzijom zbog razlika u doziranju pojedine formulacije. Stoga se treba pridržavati specifičnih preporuka za doziranje svake od formulacija.
Liječenje mora započeti liječnik s iskustvom u liječenju gljivičnih infekcija ili pružanju suportivne skrbi visokorizičnim bolesnicima u kojih je indicirana profilaksa posakonazolom.
Doziranje
Noxafil želučanootporni prašak i otapalo za oralnu suspenziju indiciran je samo za pedijatrijsku populaciju (< 18 godina). Za odrasle bolesnike u dobi od ≥ 18 godina dostupna je druga formulacija (Noxafil oralna suspenzija).
Doziranje za pedijatrijske bolesnike u dobi od 2 godine do manje od 18 godina prikazano je u Tablici 1.
Maksimalan volumen doze koji se može primijeniti dozirnom štrcaljkom volumena 10 ml uz uporabu jedne vrećice Noxafil želučanootpornog praška i otapala za oralnu suspenziju dostupnog na tržištu iznosi 8 ml, što odgovara maksimalnoj dozi od 240 mg (tj. preporučenoj dozi za bolesnike tjelesne težine 40 kg). U pedijatrijskih bolesnika tjelesne težine > 40 kg preporučuje se primjena posakonazol tableta ako ih bolesnik može progutati cijele. Za dodatne informacije o doziranju vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za tablete.
Tablica 1. Preporučene doze u pedijatrijskih bolesnika (od 2 godine do manje od 18 godina) tjelesne
težine od 10 do 40 kg
| Tjelesna težina (kg) | Doza (volumen) |
| 10 – < 12 kg | 90 mg (3 ml) |
| 12 – < 17 kg | 120 mg (4 ml) |
| 17 – < 21 kg | 150 mg (5 ml) |
| 21 – < 26 kg | 180 mg (6 ml) |
| 26 – < 36 kg | 210 mg (7 ml) |
| 36 – 40 kg | 240 mg (8 ml) |
Prvoga se dana preporučena doza primjenjuje dvaput.
Nakon prvog dana preporučena se doza primjenjuje jedanput na dan.
Trajanje liječenja
Preporučeno ukupno trajanje liječenja za bolesnike s invazivnom aspergilozom je 6 – 12 tjedana. Za bolesnike s refraktornim invazivnim gljivičnim infekcijama ili bolesnike s invazivnom gljivičnom infekcijom koji ne podnose lijekove iz prve linije liječenja trajanje terapije treba se temeljiti na težini osnovne bolesti, oporavku nakon imunosupresije i kliničkom odgovoru.
U bolesnika s akutnom mijeloičnom leukemijom ili mijelodisplastičnim sindromima profilaksu invazivnih gljivičnih infekcija lijekom Noxafil treba započeti nekoliko dana prije očekivanog nastupa neutropenije i nastaviti još 7 dana nakon što broj neutrofila poraste na više od 500 stanica po mm3.
Trajanje liječenja temelji se na oporavku od neutropenije ili imunosupresije.
Propuštena doza
Ako bolesnik propusti dozu, potrebno ga je uputiti da je uzme što je prije moguće, osim ako je uskoro vrijeme za primjenu sljedeće doze. Ne smije se uzeti dvostruka doza posakonazola da bi se nadoknadila propuštena doza.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Ne očekuje se da će oštećenje funkcije bubrega utjecati na farmakokinetiku posakonazola te se ne
preporučuje prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Ograničeni podaci o utjecaju oštećenja funkcije jetre (uključujući kroničnu bolest jetre stadija C prema Child-Pugh klasifikaciji) na farmakokinetiku posakonazola pokazuju povećanu izloženost u plazmi u usporedbi s ispitanicima s normalnom funkcijom jetre, ali ne ukazuju na potrebu prilagodbe doze (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2). Preporučuje se oprez zbog moguće veće izloženosti lijeku u plazmi.
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost posakonazola u djece mlađe od 2 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih kliničkih podataka.
Način primjene
Za peroralnu primjenu nakon rekonstitucije.
Dozu treba primijeniti peroralno unutar 30 minuta od pripreme.
Noxafil želučanootporni prašak i otapalo za oralnu suspenziju mora se primijeniti priloženim štrcaljkama s urezanim vrhom.
Za više informacija o pripremi i primjeni želučanootpornog praška i otapala za oralnu suspenziju
vidjeti dio 6.6 i Upute za uporabu.
Noxafil želučanootporni prašak i otapalo za oralnu suspenziju može se uzeti s hranom ili bez nje
(vidjeti dio 5.2).
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Istodobna primjena s ergot alkaloidima (vidjeti dio 4.5).
Istodobna primjena supstrata enzima CYP3A4 terfenadina, astemizola, cisaprida, pimozida, halofantrina ili kinidina, jer može doći do povećanja koncentracije ovih lijekova u plazmi te time do produljenja QTc-intervala, a u rijetkim slučajevima i do pojave torsade de pointes (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).
Istodobna primjena inhibitora HMG-CoA reduktaze simvastatina, lovastatina i atorvastatina (vidjeti dio 4.5).
Istodobna primjena pri uvođenju liječenja i tijekom faze titracije doze venetoklaksa u bolesnika s
kroničnom limfocitnom leukemijom (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).
Preosjetljivost
Nema podataka o križnoj preosjetljivosti između posakonazola i drugih azolnih antimikotika. Potreban je oprez kad se posakonazol propisuje bolesnicima preosjetljivima na druge azole.
Poremećaji jetre i žuči
Tijekom liječenja posakonazolom prijavljene su jetrene reakcije (npr. blagi do umjeren porast vrijednosti ALT-a, AST-a, alkalne fosfataze, ukupnog bilirubina i/ili klinički hepatitis). Povišeni rezultati pretraga jetrene funkcije bili su u pravilu reverzibilni po prekidu terapije, a u nekim su se slučajevima normalizirali i bez prekida terapije. Rijetko su prijavljene teške jetrene reakcije sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.8).
Nadzor jetrene funkcije
Pretrage jetrene funkcije treba procijeniti prije početka i tijekom liječenja posakonazolom. Bolesnike u kojih tijekom liječenja posakonazolom dođe do odstupanja od normalnih vrijednosti pretraga jetrene funkcije mora se rutinski nadzirati zbog mogućeg razvoja težeg oštećenja jetre.
Potrebno je razmotriti mogućnost prekida primjene posakonazola u slučaju nastupa kliničkih znakova i
simptoma koji ukazuju na razvoj jetrene bolesti.
Posakonazol se mora primjenjivati uz oprez u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre zbog mogućnosti povišenih koncentracija u plazmi (vidjeti dio 5.2).
Produljenje QTc intervala
Primjena nekih azola povezuje se s produljenjem QTc-intervala. Posakonazol se ne smije primjenjivati s lijekovima koji su supstrati enzima CYP3A4 i za koje je poznato da produljuju QTc-interval (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5). Posakonazol se mora primjenjivati uz oprez u bolesnika s proaritmijskim stanjima, kao što su:
-
urođeno ili stečeno produljenje QTc-intervala
-
kardiomiopatija, osobito ako je prisutno zatajenje srca
-
sinusna bradikardija
-
postojeće simptomatske aritmije
-
istodobna primjena lijekova za koje je poznato da produljuju QTc-interval (osim lijekova navedenih u dijelu 4.3).
Prije i tijekom terapije posakonazolom treba pratiti i po potrebi korigirati poremećaje ravnoteže
elektrolita, osobito koncentracije kalija, magnezija ili kalcija.
Interakcije lijekova
Posakonazol je inhibitor CYP3A4 i samo se u posebnim okolnostima smije primjenjivati tijekom
liječenja drugim lijekovima koji se metaboliziraju putem CYP3A4 (vidjeti dio 4.5).
Midazolam i drugi benzodiazepini
Zbog rizika od produljene sedacije i moguće depresije dišnog sustava, istodobna primjena posakonazola s bilo kojim benzodiazepinom koji se metabolizira putem CYP3A4 (npr. midazolamom, triazolamom, alprazolamom) smije se razmotriti samo u slučaju jasne potrebe. Treba razmotriti prilagodbu doze benzodiazepina koji se metaboliziraju putem CYP3A4 (vidjeti dio 4.5).
Toksičnost vinkristina
Istodobna primjena azolnih antimikotika, uključujući posakonazol, s vinkristinom povezana je s neurotoksičnošću i drugim ozbiljnim nuspojavama, uključujući napadaje, perifernu neuropatiju, sindrom neodgovarajućeg lučenja antidiuretskog hormona i paralitički ileus. Sačuvajte azolne antimikotike, uključujući posakonazol, za bolesnike koji primaju vinka alkaloide, uključujući vinkristin, a u kojih nema drugih opcija za antimikotičko liječenje (vidjeti dio 4.5).
Toksičnost venetoklaksa
Istodobna primjena snažnih CYP3A inhibitora, uključujući posakonazol, sa supstratom enzima CYP3A4 venetoklaksom, može povećati toksičnosti venetoklaksa, uključujući rizik od sindroma lize tumora (engl. tumour lysis syndrome, TLS) i neutropenije (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5). Za detaljnije upute vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za venetoklaks.
Rifamicinski antibiotici (rifampicin, rifabutin), flukloksacilin, određeni antikonvulzivi (fenitoin,
karbamazepin, fenobarbital, primidon) i efavirenz
Koncentracija posakonazola može biti značajno snižena u kombinaciji s ovim lijekovima pa istodobnu primjenu treba izbjegavati, osim ako moguća korist za bolesnika nadilazi rizik liječenja (vidjeti
dio 4.5).
Gastrointestinalna disfunkcija
Ograničeni su farmakokinetički podaci u bolesnika s teškom gastrointestinalnom disfunkcijom (npr. jakim proljevom). Bolesnike koji imaju jaki proljev ili povraćaju treba pozorno nadzirati zbog mogućih probojnih gljivičnih infekcija.
Reakcija fotoosjetljivosti
Posakonazol može povećati rizik od reakcije fotoosjetljivosti. Bolesnicima treba savjetovati da tijekom liječenja izbjegavaju izlaganje suncu bez odgovarajuće zaštite, kao što su zaštita odgovarajućom odjećom i krema za zaštitu od sunca s visokim zaštitnim faktorom.
Pomoćne tvari s poznatim učinkom
Metilparahidroksibenzoat i propilparahidroksibenzoat
Ovaj lijek sadrži metilparahidroksibenzoat (E218) i propilparahidroksibenzoat. Može uzrokovati alergijske reakcije (moguće i odgođene).
Sorbitol
Ovaj lijek sadrži 47 mg sorbitola (E420) po ml.
Sadržaj sorbitola u lijekovima za peroralnu primjenu može utjecati na bioraspoloživost drugih
istodobno primijenjenih lijekova za peroralnu primjenu.
Bolesnici s nasljednim nepodnošenjem fruktoze ne bi smjeli uzimati/primati ovaj lijek.
Propilenglikol
Ovaj lijek sadrži 7 mg propilenglikola (E1520) po ml.
Natrij
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.
Učinci drugih lijekova na posakonazol
Posakonazol se metabolizira UDP-glukuronidacijom (enzimima faze 2) i supstrat je efluksa preko P-glikoproteina (P-gp) in vitro. Stoga inhibitori tih puteva uklanjanja (npr. verapamil, ciklosporin, kinidin, klaritromicin, eritromicin, itd.) mogu povećati, a induktori (npr. rifampicin, rifabutin, neki antikonvulzivi, itd.) sniziti koncentraciju posakonazola u plazmi.
Flukloksacilin
Flukloksacilin (induktor CYP450) može sniziti koncentracije posakonazola u plazmi. Istodobnu primjenu posakonazola i flukloksacilina treba izbjegavati, osim ako moguća korist za bolesnika nadilazi rizik liječenja (vidjeti dio 4.4).
Rifabutin
Rifabutin (300 mg jedanput na dan) je snizio Cmax (maksimalna koncentracija u plazmi) posakonazola na 57%, a AUC (površina ispod krivulje koncentracija-vrijeme) na 51%. Istodobnu primjenu posakonazola i rifabutina, kao i sličnih induktora (npr. rifampicina) treba izbjegavati, osim ako moguća korist za bolesnika nadilazi rizik liječenja. O učinku posakonazola na koncentraciju rifabutina u plazmi vidjeti u daljnjem tekstu.
Efavirenz
Efavirenz (400 mg jedanput na dan) je snizio Cmax posakonazola za 45%, a AUC za 50%. Istodobnu primjenu posakonazola i efavirenza treba izbjegavati, osim ako moguća korist za bolesnika nadilazi rizik liječenja.
Fosamprenavir
Kombinacija fosamprenavira i posakonazola može dovesti do sniženja koncentracije posakonazola u plazmi. Ako je istodobna primjena neophodna, preporučuje se pozorno nadziranje zbog mogućih probojnih gljivičnih infekcija. Primjena ponovljenih doza fosamprenavira (700 mg dvaput na dan tijekom 10 dana) s oralnom suspenzijom posakonazola (200 mg jedanput na dan prvog dana, 200 mg
dvaput na dan drugog dana, a zatim 400 mg dvaput na dan sljedećih 8 dana) snizila je Cmax posakonazola za 21%, a AUC za 23%. Nije poznat učinak posakonazola na koncentraciju fosamprenavira kada se fosamprenavir primjenjuje s ritonavirom.
Fenitoin
Fenitoin (200 mg jedanput na dan) je snizio Cmax posakonazola za 41%, a AUC za 50%. Istodobnu primjenu posakonazola i fenitoina i sličnih induktora (npr. karbamazepina, fenobarbitala, primidona) treba izbjegavati, osim ako moguća korist za bolesnika nadilazi rizik liječenja.
Antagonisti H2-receptora i inhibitori protonske pumpe
Nisu opaženi klinički značajni učinci kad su se posakonazol tablete istodobno primjenjivale s antacidima, antagonistima H2-receptora i inhibitorima protonske pumpe. Nije potrebna prilagodba doze posakonazol tableta kad se posakonazol tablete primjenjuju istodobno s antacidima, antagonistima H2-receptora i inhibitorima protonske pumpe.
Učinci posakonazola na druge lijekove
Posakonazol je snažan inhibitor CYP3A4. Istodobna primjena posakonazola i supstrata CYP3A4 može uzrokovati povećanu izloženost supstratima CYP3A4, što se vidi iz niže navedenih primjera učinaka na takrolimus, sirolimus, atazanavir i midazolam. Savjetuje se oprez tijekom istodobne primjene posakonazola i supstrata CYP3A4 koji se primjenjuju intravenski, a možda će biti potrebno sniziti dozu supstrata CYP3A4. Ako se posakonazol primjenjuje istodobno sa supstratima CYP3A4 koji se primjenjuju peroralno, a kod kojih porast koncentracije u plazmi može biti povezan s razvojem neprihvatljivih nuspojava, preporučuje se pomno nadzirati koncentracije supstrata CYP3A4 u plazmi i/ili nuspojave te po potrebi prilagoditi njihovu dozu. Provedeno je nekoliko ispitivanja interakcija sa zdravim dobrovoljcima, u kojih je izloženost posakonazolu bila veća nego u bolesnika koji su primili jednaku dozu lijeka. Moguće je da je učinak posakonazola na supstrate CYP3A4 u bolesnika nešto manji od učinka opaženog u zdravih dobrovoljaca, a očekuju se i razlike između pojedinih bolesnika zbog različitog stupnja izloženosti posakonazolu. Učinak istodobne primjene posakonazola na koncentraciju supstrata CYP3A4 u plazmi može biti promjenjiv i u istog bolesnika.
Terfenadin, astemizol, cisaprid, pimozid, halofantrin i kinidin (supstrati CYP3A4)
Istodobna primjena posakonazola i terfenadina, astemizola, cisaprida, pimozida, halofantrina ili kinidina je kontraindicirana. Istodobna primjena može dovesti do povećanja koncentracije ovih lijekova u plazmi te time do produljenja QTc-intervala, a u rijetkim slučajevima i do pojave torsade de pointes (vidjeti dio 4.3).
Ergot alkaloidi
Posakonazol može povećati koncentraciju ergot alkaloida (ergotamina i dihidroergotamina) u plazmi, što može dovesti do ergotizma. Istodobna primjena posakonazola i ergot alkaloida je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).
Inhibitori HMG-CoA reduktaze koji se metaboliziraju putem CYP3A4 (npr. simvastatin, lovastatin i atorvastatin)
Posakonazol može znatno povećati koncentraciju inhibitora HMG-CoA reduktaze u plazmi koji se metaboliziraju putem CYP3A4. Liječenje inhibitorima HMG-CoA reduktaze mora se prekinuti tijekom liječenja posakonazolom jer se povećane koncentracije povezuju s rabdomiolizom (vidjeti dio 4.3).
Venetoklaks
Istodobna primjena posakonazola, snažnog inhibitora CYP3A, u dozi od 300 mg s venetoklaksom u dozi od 50 mg i 100 mg tijekom 7 dana u 12 bolesnika povećala je vrijednosti Cmax venetoklaksa do 1,6, odnosno 1,9 puta i AUC-a do 1,9, odnosno 2,4 puta u odnosu na vrijednosti uz samostalnu primjenu venetoklaksa u dozi od 400 mg (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).
Midazolam i drugi benzodiazepini koji se metaboliziraju putem CYP3A4
U jednom ispitivanju u zdravih dobrovoljaca, posakonazol oralna suspenzija (200 mg jedanput na dan tijekom 10 dana) povećala je izloženost (AUC) intravenski primijenjenom midazolamu (0,05 mg/kg)
za 83%. U drugom ispitivanju u zdravih dobrovoljaca, primjena ponovljene doze posakonazol oralne suspenzije (200 mg dvaput na dan tijekom 7 dana) povećala je Cmax intravenski primijenjenog midazolama (u jednokratnoj dozi od 0,4 mg) prosječno 1,3 puta, a AUC prosječno 4,6 puta (raspon od 1,7 do 6,4 puta). Posakonazol oralna suspenzija u dozi od 400 mg dvaput na dan tijekom 7 dana povećala je Cmax intravenski primijenjenog midazolama 1,6 puta, a AUC 6,2 puta (raspon od 1,6 do 7,6 puta). Obje doze posakonazola povećale su Cmax peroralno primijenjenog midazolama (jednokratna peroralna doza od 2 mg) 2,2 puta, a AUC 4,5 puta. Osim toga, istodobna primjena midazolama i posakonazol oralne suspenzije (200 mg ili 400 mg) produljila je srednju vrijednost terminalnog poluvijeka midazolama s približno 3 – 4 sata na 8 – 10 sati.
Zbog rizika od produljenja sedativnog učinka preporučuje se razmotriti prilagodbe doze benzodiazepina koji se metaboliziraju putem enzima CYP3A4 (npr. midazolam, triazolam, alprazolam) kad se posakonazol primjenjuje istodobno s tim lijekovima (vidjeti dio 4.4), a usto treba i pogledati sažetak opisa svojstava lijeka za odgovarajući benzodiazepin koji se metabolizira putem CYP3A4.
Vinka alkaloidi
Većina vinka alkaloida (npr. vinkristin i vinblastin) supstrati su CYP3A4. Istodobna primjena azolnih antimikotika, uključujući posakonazol, s vinkristinom povezana je s ozbiljnim nuspojavama (vidjeti dio 4.4). Posakonazol može povećati koncentraciju vinka alkaloida u plazmi, što može dovesti do neurotoksičnosti i drugih ozbiljnih nuspojava. Stoga, sačuvajte azolne antimikotike, uključujući posakonazol, za bolesnike koji primaju vinka alkaloide, uključujući vinkristin, a u kojih nema drugih opcija za antimikotičko liječenje.
Rifabutin
Posakonazol je povećao Cmax rifabutina za 31%, a AUC za 72%. Istodobnu primjenu posakonazola i rifabutina treba izbjegavati, osim ako moguća korist za bolesnika nadilazi rizik liječenja (o učinku rifabutina na koncentraciju posakonazola u plazmi vidjeti također u gornjem tekstu). Ako se ovi lijekovi primjenjuju istodobno, preporučuje se pozorno nadzirati kompletnu krvnu sliku kao i nuspojave povezane s povećanom koncentracijom rifabutina (npr. uveitis).
Sirolimus
Primjenom ponovljenih doza posakonazol oralne suspenzije (400 mg dva puta na dan tijekom 16 dana) u zdravih se ispitanika Cmax sirolimusa (primijenjenog u jednokratnoj dozi od 2 mg) povećao za prosječno 6,7 puta, a AUC za prosječno 8,9 puta (raspon od 3,1 do 17,5 puta). Nije poznat učinak posakonazola na sirolimus u bolesnika, ali se očekuje da će biti promjenjiv uslijed razlika u izloženosti posakonazolu. Istodobna primjena posakonazola i sirolimusa se ne preporučuje i treba je izbjegavati kad god je to moguće. Ako se smatra da je istodobna primjena neizbježna, preporučuje se jako sniziti dozu sirolimusa tijekom započinjanja liječenja posakonazolom te vrlo često kontrolirati koncentracije sirolimusa u punoj krvi na kraju intervala doziranja. Koncentracije sirolimusa treba određivati na početku primjene posakonazola, tijekom istodobne primjene i nakon prestanka liječenja posakonazolom te sukladno nalazima prilagođavati dozu sirolimusa. Treba naglasiti da se kod istodobne primjene sirolimusa i posakonazola mijenja odnos između najniže koncentracije i AUC-a sirolimusa. Kao posljedica toga može se dogoditi da najniža koncentracija sirolimusa, koja je inače unutar uobičajenih terapijskih vrijednosti, padne ispod terapijske razine. Stoga treba ciljati da najniža koncentracija sirolimusa bude u gornjem dijelu uobičajenog raspona terapijskih vrijednosti, te u tom smislu treba pozorno pratiti kliničke znakove i simptome, laboratorijske nalaze i nalaze biopsije tkiva.
Ciklosporin
U bolesnika koji su nakon transplantacije srca primali stabilne doze ciklosporina, posakonazol oralna suspenzija u dozi od 200 mg jedanput na dan povećala je koncentraciju ciklosporina, zbog čega se morala smanjiti doza toga lijeka. U kliničkim ispitivanjima djelotvornosti lijeka zabilježeni su slučajevi porasta razine ciklosporina koji su doveli do ozbiljnih nuspojava, uključujući nefrotoksičnost i jedan slučaj leukoencefalopatije sa smrtnim ishodom. Kada se započinje liječenje posakonazolom u bolesnika koji već primaju ciklosporin, treba smanjiti dozu ciklosporina (npr. na otprilike tri četvrtine dotadašnje doze). Nakon toga treba pažljivo pratiti razine ciklosporina u krvi tijekom i po prestanku istodobnog liječenja posakonazolom te po potrebi prilagoditi dozu ciklosporina.
Takrolimus
Posakonazol je povećao Cmax takrolimusa (primijenjenog u jednokratnoj dozi od 0,05 mg/kg tjelesne mase) za 121%, a AUC za 358%. U kliničkim ispitivanjima djelotvornosti lijeka zabilježene su klinički značajne interakcije koje su dovele do hospitalizacije i/ili prekida liječenja posakonazolom. Kada se započinje liječenje posakonazolom u bolesnika koji već primaju takrolimus, dozu takrolimusa treba smanjiti (npr. na otprilike jednu trećinu dotadašnje doze). Nakon toga treba pažljivo pratiti razine takrolimusa u krvi tijekom i po prestanku istodobnog liječenja posakonazolom te po potrebi prilagoditi dozu takrolimusa.
Inhibitori HIV proteaze
Budući da su inhibitori HIV proteaze supstrati CYP3A4, očekuje se da će posakonazol povisiti koncentraciju ovih antiretrovirusnih lijekova u plazmi. Nakon istodobne primjene posakonazol oralne suspenzije (400 mg dvaput na dan) i atazanavira (300 mg jedanput na dan) tijekom 7 dana, u zdravih se ispitanika Cmax atazanavira povećao prosječno 2,6 puta, a AUC 3,7 puta (raspon od 1,2 do 26 puta). Nakon istodobne primjene posakonazol oralne suspenzije (400 mg dvaput na dan) s atazanavirom i ritonavirom (300/100 mg jedanput na dan) tijekom 7 dana, u zdravih se ispitanika Cmax atazanavira povećao prosječno 1,5 puta, a AUC 2,5 puta (raspon od 0,9 do 4,1 puta). Dodavanje posakonazola terapiji s atazanavirom ili atazanavirom i ritonavirom bilo je povezano s povišenim razinama bilirubina u plazmi. Tijekom istodobne primjene s posakonazolom preporučuje se učestalo nadziranje bolesnika zbog mogućih nuspojava i reakcija toksičnosti povezanih s antiretrovirusnim lijekovima koji su supstrati enzima CYP3A4.
Blokatori kalcijevih kanala koji se metaboliziraju putem CYP3A4 (npr. diltiazem, verapamil, nifedipin, nizoldipin)
Tijekom istodobne primjene s posakonazolom preporučuje se često nadzirati bolesnike zbog nuspojava i reakcija toksičnosti povezanih s primjenom blokatora kalcijevih kanala. Možda će biti potrebna prilagodba doze blokatora kalcijevih kanala.
Digoksin
Primjena drugih azola povezuje se s povećanjem koncentracije digoksina. Stoga posakonazol može povećati koncentraciju digoksina u plazmi te pri započinjanju ili prekidu liječenja posakonazolom treba kontrolirati koncentraciju digoksina.
Sulfonilureje
Koncentracija glukoze se u nekih zdravih dobrovoljaca smanjila kad se glipizid primjenjivao istodobno s posakonazolom. Preporučuje se kontrolirati koncentraciju glukoze u bolesnika sa šećernom bolešću.
Sve-trans-retinoična kiselina (ATRA) ili tretinoin
Kako se ATRA metabolizira putem jetrenih enzima CYP450, posebno CYP3A4, istodobna primjena s posakonazolom, koji je snažan inhibitor CYP3A4, može dovesti do povećane izloženosti tretinoinu, što može dovesti do povećane toksičnosti (posebno hiperkalcijemije). Treba nadzirati koncentraciju kalcija u serumu i po potrebi razmotriti odgovarajuće prilagodbe doze tretinoina za vrijeme liječenja posakonazolom i tijekom sljedećih dana nakon liječenja.
Pedijatrijska populacija
Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.
Trudnoća
Nema dovoljno podataka o primjeni posakonazola u trudnica. Istraživanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Nije poznat mogući rizik za ljude.
Žene generativne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja. Posakonazol se ne smije uzimati tijekom trudnoće, osim ako korist liječenja za majku jasno nadilazi mogući rizik za plod.
Dojenje
Posakonazol se izlučuje u mlijeko ženki štakora tijekom laktacije (vidjeti dio 5.3). Izlučivanje posakonazola u majčino mlijeko u ljudi nije se ispitivalo. Dojenje se mora prekinuti kada započne liječenje posakonazolom.
Plodnost
U štakora, posakonazol nije imao utjecaja na plodnost mužjaka pri dozama do najviše 180 mg/kg (što je 3,4 puta više od doziranja 300 mg u tableti, izračunato na temelju koncentracije u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže u bolesnika) niti na plodnost ženki pri dozi do najviše 45 mg/kg (što je 2,6 puta više od doziranja 300 mg u tableti, izračunato na temelju koncentracije u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže u bolesnika). Nema kliničkog iskustva kojim bi se mogao procijeniti utjecaj posakonazola na plodnost u ljudi.
Budući da su kod primjene posakonazola prijavljene neke nuspojave koje potencijalno mogu utjecati
na upravljanje vozilima ili rad sa strojevima (npr. omaglica, somnolencija itd.), potreban je oprez.
Sažetak sigurnosnog profila
Podaci o sigurnosti primjene dobiveni su iz kliničkih ispitivanja oralne suspenzije, intravenske formulacije i tableta u odraslih osoba te intravenske formulacije, tableta i praška za suspenziju u pedijatrijskih sudionika.
Najčešće prijavljene nuspojave tijekom liječenja bile su povišene vrijednosti alanin
aminotransferaze (2,6%), povišene vrijednosti aspartat aminotransferaze (3,5%) i osip (2,6%).
Tablični popis nuspojava
Unutar klasifikacije organskih sustava, nuspojave su navedene prema učestalosti pojavljivanja definiranoj kao: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Tablica 2. Nuspojave*
| Organski sustav | Nuspojave | Učestalost |
| Poremećaji krvi ilimfnog sustava | neutropenija | često |
| trombocitopenija, leukopenija, anemija, eozinofilija, limfadenopatija, infarkt slezene | manje često | |
| hemolitičko-uremijski sindrom, trombotična trombocitopenična purpura, pancitopenija,koagulopatija, krvarenje | rijetko | |
| Poremećaji imunosnog sustava | alergijske reakcije | manje često |
| reakcije preosjetljivosti | rijetko | |
| Endokrini poremećaji | insuficijencija nadbubrežne žlijezde, sniženevrijednosti gonadotropina u krvi, pseudoaldosteronizam | rijetko |
| Poremećajimetabolizma i prehrane | poremećaj ravnoteže elektrolita, anoreksija,smanjen tek, hipokalijemija, hipomagnezijemija | često |
| hiperglikemija, hipoglikemija | manje često | |
| Psihijatrijski poremećaji | neuobičajeni snovi, stanje smetenosti,poremećaj spavanja | manje često |
| psihotični poremećaj, depresija | rijetko |
| Organski sustav | Nuspojave | Učestalost |
| Poremećaji živčanogsustava | parestezija, omaglica, somnolencija, glavobolja, disgeuzija | često |
| konvulzije, neuropatija, hipoestezija, tremor, afazija, nesanica | manje često | |
| cerebrovaskularni događaj, encefalopatija,periferna neuropatija, sinkopa | rijetko | |
| Poremećaji oka | zamagljen vid, fotofobija, smanjena oštrinavida | manje često |
| dvoslike, skotomi | rijetko | |
| Poremećaji uha ilabirinta | oštećenje sluha | rijetko |
| Srčani poremećaji | sindrom produljenog QT intervala§, odstupanja od normalnih vrijednosti elektrokardiograma§, palpitacije, bradikardija, supraventrikularneekstrasistole, tahikardija | manje često |
| torsade de pointes, iznenadna smrt, ventrikularna tahikardija, kardiorespiratorni arest, zatajenje srca, infarkt miokarda | rijetko | |
| Krvožilni poremećaji | hipertenzija | često |
| hipotenzija, vaskulitis | manje često | |
| plućna embolija, duboka venska tromboza | rijetko | |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | kašalj, epistaksa, štucavica, kongestija nosa,pleuralna bol, tahipneja | manje često |
| plućna hipertenzija, intersticijska upala pluća,pneumonitis | rijetko | |
| Poremećaji probavnogsustava | mučnina | vrlo često |
| povraćanje, bol u abdomenu, proljev, dispepsija, suha usta, flatulencija, konstipacija,anorektalna nelagoda | često | |
| pankreatitis, distenzija abdomena, enteritis,nelagoda u epigastriju, eruktacija, gastroezofagealna refluksna bolest, edem usta | manje često | |
| gastrointestinalno krvarenje, ileus | rijetko | |
| Poremećaji jetre i žuči | povišene vrijednosti testova jetrene funkcije (povišen ALT, povišen AST, povišen bilirubin, povišena alkalna fosfataza, povišenGGT) | često |
| hepatocelularno oštećenje, hepatitis, žutica,hepatomegalija, kolestaza, hepatotoksičnost, poremećena funkcija jetre | manje često | |
| zatajenje jetre§, kolestatski hepatitis, hepatosplenomegalija, osjetljivost jetre, asteriksis | rijetko | |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | osip, pruritus | često |
| ulceracije u ustima, alopecija, dermatitis, eritem, petehije | manje često | |
| Stevens Johnsonov sindrom, vezikularni osip | rijetko | |
| reakcija fotoosjetljivosti§ | nepoznato | |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava ivezivnog tkiva | bol u leđima, bol u vratu, mišićno-koštana bol,bol u ekstremitetima | manje često |
| Organski sustav | Nuspojave | Učestalost |
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava | akutno zatajenje bubrega, zatajenje bubrega,povišene vrijednosti kreatinina u krvi | manje često |
| renalna tubularna acidoza, intersticijski nefritis | rijetko | |
| Poremećajireproduktivnog sustava i dojki | poremećaj menstrualnog ciklusa | manje često |
| bol u dojkama | rijetko | |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | pireksija (vrućica), astenija, umor | često |
| edem, bol, zimica, opća slabost, nelagoda u prsištu, nepodnošenje lijeka, osjećaj treme,upala sluznica | manje često | |
| edem jezika, edem lica | rijetko | |
| Pretrage | promjene u koncentraciji lijeka, snižene razinefosfora u krvi, odstupanja u rendgenskomnalazu prsnog koša | manje često |
* Na temelju nuspojava primijećenih kod primjene oralne suspenzije, želučanootpornih tableta, koncentrata za otopinu za
infuziju i želučanootpornog praška i otapala za oralnu suspenziju.
§ Vidjeti dio 4.4
Opis odabranih nuspojava
Poremećaji jetre i žuči
Tijekom praćenja nakon stavljanja u promet posakonazol oralne suspenzije prijavljena su teška oštećenja jetre sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.4).
Produljenje QTc intervala
Kod primjene posakonazola prijavljeno je produljenje QTc intervala (vidjeti dio 4.4).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost primjene posakonazol koncentrata za otopinu za infuziju, posakonazol tableta te posakonazol želučanootpornog praška i otapala za oralnu suspenziju ocjenjivala se u 31 pedijatrijskog bolesnika u dobi od 2 do manje od 18 godina s dijagnozom moguće, vjerojatne ili dokazane invazivne aspergiloze. Sigurnosni profil posakonazola u pedijatrijskih bolesnika s invazivnom aspergilozom odgovarao je poznatom sigurnosnom profilu posakonazola.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Nema iskustva s predoziranjem posakonazol želučanootpornim praškom i otapalom za oralnu
suspenziju.
U kliničkim ispitivanjima, bolesnici koji su primali posakonazol oralnu suspenziju u dozama do 1600 mg na dan nisu imali drugačije nuspojave od onih prijavljenih u bolesnika koji su primali niže doze lijeka. Slučajno predoziranje zabilježeno je u jednog bolesnika koji je tijekom 3 dana uzimao posakonazol oralnu suspenziju u dozi od 1200 mg dvaput na dan. Ispitivač nije primijetio nikakve nuspojave.
Posakonazol se ne može ukloniti hemodijalizom. Nema posebnog liječenja u slučaju predoziranja posakonazolom. Može se razmotriti pružanje potpornih mjera.
Farmakološka svojstva - Noxafil 300 mg
Farmakoterapijska skupina: antimikotici za sistemsku primjenu, derivati triazola, ATK oznaka: J02AC04.
Mehanizam djelovanja
Posakonazol inhibira enzim lanosterol 14α-demetilazu (CYP51) koji katalizira jedan neophodan korak u biosintezi ergosterola.
Mikrobiologija
Pokazalo se da posakonazol in vitro djeluje na sljedeće mikroorganizme: vrste roda Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), vrste roda Candida (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi te vrste rodova Fusarium, Rhizomucor, Mucor i Rhizopus. Mikrobiološki podaci ukazuju da posakonazol djeluje na Rhizomucor, Mucor i Rhizopus, no trenutno nema dovoljno kliničkih podataka za procjenu djelotvornosti posakonazola na te uzročnike.
Dostupni su sljedeći podaci dobiveni in vitro, no njihov je klinički značaj nepoznat. U ispitivanju radi praćenja koje je obuhvatilo > 3000 kliničkih izolata plijesni u razdoblju od 2010. do 2018. godine, 90% gljivica koje nisu bile roda Aspergillus pokazalo je sljedeće minimalne inhibicijske koncentracije (MIK) in vitro: 2 mg/l za vrste reda Mucorales (n=81); 2 mg/l za Scedosporium apiospermum/S. boydii (n=65); 0,5 mg/l za Exophiala dermatiditis (n=15) i 1 mg/l za Purpureocillium lilacinum (n=21).
Rezistencija
Pronađeni su klinički izolati sa smanjenom osjetljivošću na posakonazol. Glavni mehanizam
rezistencije je stjecanje supstitucija u ciljnom proteinu, CYP51.
Ocjena elektrokardiograma
U 173 zdrava dobrovoljca muškog i ženskog spola u dobi od 18 do 85 godina prikupljeni su višekratni vremenski usklađeni nalazi EKG-a u razdoblju od 12 sati, i to prije i tijekom primjene posakonazol oralne suspenzije (400 mg dvaput na dan uz obroke bogate mastima). Nisu opažene klinički značajne promjene srednje vrijednosti QTc intervala (Fridericia) u odnosu na početne vrijednosti.
Granične vrijednosti pri ispitivanju osjetljivosti
Kriterije za tumačenje minimalnih inhibitornih koncentracija (MIK) pri ispitivanju osjetljivosti utvrdio je European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) za posakonazol, a navedeni su ovdje: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx
Klinička djelotvornost i sigurnost
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost posakonazola (Noxafil želučanootpornih tableta; Noxafil želučanootpornog praška i otapala za oralnu suspenziju; Noxafil koncentrata za otopinu za infuziju) ustanovljene su u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 do manje od 18 godina. Primjenu posakonazola u tim dobnim skupinama podupiru dokazi iz odgovarajućih i dobro kontroliranih ispitivanja posakonazola u odraslih, podaci o sigurnosti, farmakokinetici i djelotvornosti iz pedijatrijskih ispitivanja te podaci dobiveni populacijskim farmakokinetičkim modelima (vidjeti dio 5.2).
Farmakokinetika i sigurnost posakonazol koncentrata za otopinu za infuziju te želučanootpornog praška i otapala za oralnu suspenziju ocjenjivale su se u 115 pedijatrijskih ispitanika u dobi od 2 do manje od 18 godina u nerandomiziranom, multicentričnom, otvorenom, sekvencijskom ispitivanju s postupnim povećavanjem doze (ispitivanje 097). Imunokompromitirani pedijatrijski ispitanici s
potvrđenom ili očekivanom neutropenijom primali su posakonazol u dozi od 3,5 mg/kg, 4,5 mg/kg ili 6,0 mg/kg na dan (dvaput na dan prvog dana). Svih 115 ispitanika na početku je primalo posakonazol koncentrat za otopinu za infuziju tijekom najmanje 7 dana, a zatim su 63 ispitanika prešla na želučanootporni prašak i otapalo za oralnu suspenziju. Srednja vrijednost ukupnog trajanja liječenja (uključujući liječenje posakonazol koncentratom za otopinu za infuziju i liječenje želučanootpornim praškom i otapalom za oralnu suspenziju) u svih liječenih ispitanika iznosila je 20,6 dana (vidjeti
dio 5.2).
Ispitivanje PN104 bilo je otvoreno ispitivanje u koje je uključen 31 pedijatrijski bolesnik s mogućom, vjerojatnom ili dokazanom invazivnom aspergilozom (prema EORTC/MSG definiciji), od kojih je njih 9 imalo vjerojatnu ili dokazanu invazivnu aspergilozu. Sudionici su bili raspodijeljeni u dvije dobne skupine; medijan dobi u dobnoj kohorti 1 (n=14) iznosio je 8,0 godina (2 – 11 godina), dok je u dobnoj kohorti 2 (n=17) iznosio 14,0 godina (12 – 17 godina).
Svi su sudionici na početku primali i.v. formulaciju u dozi od 6 mg/kg, koja se prvi dan primjenjivala dvaput na dan, a zatim jedanput na dan tijekom 7 dana. Nakon 7 dana neprekidnog liječenja uz primjenu jedanput na dan sudionike se moglo prebaciti na primjenu tableta (bolesnici tjelesne težine
> 40 kg primjenjivali su 300 mg jedanput na dan) ili praška za oralnu suspenziju (u dozi prilagođenoj tjelesnoj težini za bolesnike tjelesne težine ≤ 40 kg) i liječiti do 12 tjedana. Dvanaest bolesnika prebačeno je na primjenu posakonazol tableta, a 10 bolesnika na primjenu posakonazol želučanootpornog praška i otapala za oralnu suspenziju. Medijan ukupnog trajanja liječenja (raspon) iznosio je 49 dana (2 – 88 dana).
Sekundarne mjere ishoda za djelotvornost bile su opći klinički odgovor (djelomičan ili potpun odgovor) do kraja 6. odnosno 12. tjedna (potpuni skup podataka za analizu, n=31) te relaps invazivne aspergiloze tijekom 28 dana nakon liječenja (populacija bolesnika s odgovorom, n=25). Postotak bolesnika koji su postigli povoljan opći klinički odgovor do kraja 6. odnosno 12. tjedna iznosio je 67,7% (95% CI: 48,6; 83,3) odnosno 77,4% (95% CI: 58,9; 90,4). U populaciji bolesnika s odgovorom nije zabilježen nijedan slučaj relapsa tijekom 28 dana nakon liječenja.
Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja Noxafil 300 mg želučanootpornog praška i otapala za oralnu suspenziju u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije za liječenje i prevenciju invazivnih gljivičnih infekcija. Vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni.
Apsorpcija
Apsolutna bioraspoloživost želučanootpornog praška i otapala za oralnu suspenziju iznosi približno 83%. Primjena posakonazol želučanootpornog praška i otapala za oralnu suspenziju nakon obroka s visokim udjelom masti u odraslih nije imala značajnog učinka na AUC, a dovela je do umjerenog (23% do 41%) smanjenja Cmax. Na temelju populacijskog farmakokinetičkog modela nije utvrđen značajan učinak obroka na bioraspoloživost posakonazol želučanootpornog praška i otapala za oralnu suspenziju u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 do manje od 18 godina. Stoga se želučanootporni prašak i otapalo za oralnu suspenziju može primjenjivati neovisno o hrani.
S obzirom na sličnost sa želučanootpornim tabletama, ne očekuje se da bi istodobna primjena posakonazol želučanootpornog praška i otapala za oralnu suspenziju s lijekovima koji utječu na želučani pH ili želučani motilitet u značajnoj mjeri utjecala na farmakokinetičku izloženost posakonazolu.
Provedeno je ispitivanje otapanja in vitro kako bi se procijenio utjecaj alkohola (5, 10, 20 i 40%) na otapanje Noxafil želučanootpornog praška i otapala za oralnu suspenziju. Utvrđeno je da se in vitro posakonazol iz Noxafil želučanootpornog praška i otapala za oralnu suspenziju oslobađa brže u prisutnosti alkohola, što može utjecati na njegove karakteristike odgođenog oslobađanja.
Distribucija
Na temelju populacijskog farmakokinetičkog modeliranja u pedijatrijskih ispitanika liječenih intravenskom formulacijom posakonazola ili posakonazol želučanootpornim praškom i otapalom za oralnu suspenziju, centralni volumen distribucije posakonazola iznosi 112 l (relativna standardna pogreška od 5,2%). Posakonazol se u visokom postotku veže za proteine (> 98%), uglavnom za serumski albumin.
Biotransformacija
Posakonazol nema značajnijih cirkulirajućih metabolita i nije vjerojatno da bi inhibitori enzima CYP450 promijenili njegovu koncentraciju. Većina metabolita u cirkulaciji su glukuronidni konjugati posakonazola, a opažene su samo manje količine oksidativnih metabolita (posredstvom enzima CYP450). Izlučeni metaboliti u mokraći i stolici čine oko 17% primijenjene radioaktivno označene doze.
Eliminacija
Na temelju populacijskog farmakokinetičkog modeliranja u pedijatrijskih ispitanika liječenih intravenskom formulacijom posakonazola ili posakonazol želučanootpornim praškom i otapalom za oralnu suspenziju, posakonazol se eliminira sporo, uz srednju vrijednost klirensa od 4,7 l/h (relativna standardna pogreška od 3,9%), što odgovara poluvijeku (t½) od 24 sata. Nakon primjene
14C-posakonazola, radioaktivnost se uglavnom otkrila u stolici (77% radioaktivno označene doze), a glavnu je komponentu činio izvorni spoj (66% radioaktivno označene doze). Posakonazol se manjim dijelom eliminira putem bubrega, uz 14% radioaktivno označene doze izlučene mokraćom
(< 0,2% radioaktivno označene doze je izvorni spoj). U pedijatrijskih ispitanika koji primaju posakonazol želučanootporni prašak i otapalo za oralnu suspenziju koncentracije u plazmi koje odgovaraju stanju dinamičke ravnoteže postižu se do 7. dana liječenja kod primjene jedanput na dan (dvaput na dan prvog dana).
Farmakokinetika u posebnim populacijama
Pedijatrijska populacija
Na temelju populacijskog farmakokinetičkog modela koji se koristio za ocjenu farmakokinetike posakonazola i predviđanje izloženosti u pedijatrijskih bolesnika iz ispitivanja 097 utvrđeno je da se primjenom preporučene doze posakonazol koncentrata za otopinu za infuziju i želučanootpornog praška i otapala za oralnu suspenziju postiže ciljna izloženost, koju karakterizira prosječna koncentracija posakonazola u stanju dinamičke ravnoteže (Cavg) od približno 1200 ng/ml, uz Cavg od
≥ 500 ng/ml u približno 90% bolesnika. Simulacije utemeljene na populacijskom farmakokinetičkom modelu predviđaju da će nakon primjene posakonazol želučanootpornih tableta u dozi za odrasle bolesnike (300 mg dvaput na dan 1. dana, a zatim 300 mg jedanput na dan počevši od 2. dana)
90% pedijatrijskih bolesnika tjelesne težine od najmanje 40 kg imati Cavg ≥ 500 ng/ml.
Populacijska farmakokinetička analiza posakonazola u pedijatrijskih bolesnika iz ispitivanja 097 pokazuje da dob, spol, oštećenje funkcije bubrega i etničko podrijetlo nemaju klinički značajnog utjecaja na farmakokinetiku posakonazola.
Ne preporučuje se prilagođavati dozu u slučaju oštećenja funkcije bubrega (vidjeti dio 4.2).
U ispitivanju 104 utvrđene su srednje vrijednosti parametara populacijskog farmakokinetičkog modela nakon primjene višekratnih doza posakonazol tableta, posakonazol koncentrata za otopinu za infuziju i posakonazol želučanootpornog praška i otapala za oralnu suspenziju u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 do manje od 18 godina koji su primali posakonazol za liječenje invazivne aspergiloze. Te su srednje vrijednosti prikazane u Tablici 3. Bolesnici su bili uključeni u 2 dobne skupine (od 2 do manje od 12 godina te od 12 do manje od 18 godina). Vidjeti dio 5.1.
Tablica 3: Geometrijska srednja vrijednost (postotni geometrijski CV) farmakokinetičkih parametara u stanju dinamičke ravnoteže*
| Dobna skupina | Oblik | N† | AUC0-24 h(ng·h/ml) | Cavg (ng/ml) | Cmax (ng/ml) | Cmin (ng/ml) | Tmax§(h) | CL/F¶ (l/h) |
| 2 do < 12 godina i ≤ 40 kg | i.v. | 9 | 61 900(49,8) | 2580(49,8) | 3630(30,8) | 1710(82,2) | 1,50(1,25 –1,77) | 2,56(47,8) |
| PFS | 6 | 45 200(30,2) | 1880(30,2) | 2220(26,5) | 1370(41,8) | 7,00(6,40 –7,20) | 3,25(34,6) | |
| 12 do< 18 godina i> 40 kg | i.v. | 13 | 60 800(35,6) | 2530(35,6) | 3510(26,8) | 1740(48,5) | 1,50(1,30 –1,63) | 4,41(41,8) |
| tableta | 10 | 47 800(52,7) | 1990(52,7) | 2250(48,3) | 1580(62,6) | 7,15(6,70 –7,30) | 6,27(52,7) | |
| i.v. = posakonazol koncentrat za otopinu za infuziju; PFS = posakonazol želučanootporni prašak i otapalo za oralnu suspenziju; tableta = posakonazol želučanootporne tablete; AUC0-24 h = površina ispod krivulje koncentracija u plazmi-vrijeme od nulte vremenske točke do 24 h; Cavg = prosječna koncentracija kroz vrijeme (tj. AUC0-24 h/24 h); Cmax = maksimalna opažena koncentracija;Cmin = minimalna opažena koncentracija u plazmi; Tmax = vrijeme do postizanja maksimalne opaženekoncentracije; CL/F = prividni ukupni klirens iz tijela*Procjene parametara prijavljene samo za N > 2 (isključen je jedan bolesnik u dobi od≥ 2 do < 12 godina koji je primao tablete i 2 bolesnika u dobi od > 12 do < 18 godina koja su primala PFS)†Neki su bolesnici imali 2 vrijednosti (1 za i.v. primjenu i 1 za peroralnu primjenu)§Medijan (minimum-maksimum)¶Klirens (CL za i.v. formulaciju i CL/F za PFS ili tabletu) | ||||||||
Farmaceutski podaci - Noxafil 300 mg
Prašak
hipromeloza acetat sukcinat
Otapalo
voda, pročišćena
glicerol (E422) metilparahidroksibenzoat (E218) propilparahidroksibenzoat natrijev dihidrogenfosfat hidrat citratna kiselina, bezvodna (E330) ksantanska guma (E415)
natrijev citrat (E331) saharinnatrij (E954) celuloza, mikrokristalična karmeloza natrij
karagenan kalcijev sulfat trinatrijev fosfat (E407) otopina sorbitola (E420)
kalijev sorbat (E202)
aroma berry citrus sweet, koja sadrži propilenglikol (E1520), vodu, prirodne i umjetne arome emulzija protiv pjenjenja, koja sadrži polietilenglikol (E1521), oktametilciklotetrasiloksan, dekametilciklopentasiloksan i poli(oksi-1,2-etanedil), .alfa.-(1-oksooktadecil)-.omega.-hidroksi
Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.
Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti u dijelu 6.3.
Noxafil želučanootporni prašak i otapalo za oralnu suspenziju dolazi u pakiranju koje sadrži: Pakiranje 1: Komplet sadrži 8 (PET/Al/LLDPE) vrećica za jednokratnu uporabu sigurnih za djecu,
dvije (zelene) štrcaljke s urezanim vrhom volumena 3 ml, dvije (plave) štrcaljke s urezanim vrhom volumena 10 ml, dvije čaše za miješanje, jednu (HDPE) bocu s otapalom volumena 473 ml, zatvorenu polipropilenskim (PP) čepom i toplinski zavarenom zaštitnom folijom, te jedan nastavak za bocu s otapalom.
Pakiranje 2: Kutija sa šest štrcaljki s urezanim vrhom volumena 3 ml (zelene boje) i šest štrcaljki s
urezanim vrhom volumena 10 ml (plave boje).
i druga rukovanja lijekom
Cjelovite informacije o pripremi i primjeni želučanootpornog praška i otapala za oralnu suspenziju mogu se pronaći u knjižici s uputama za uporabu, koja je uključena u pakiranje lijeka. Roditeljima i/ili njegovateljima treba napomenuti da pročitaju tu knjižicu prije pripreme i primjene Noxafil želučanootpornog praška i otapala za oralnu suspenziju.
Jedna vrećica za jednokratnu uporabu sadrži 300 mg posakonazola, koji se mora suspendirati u 9 ml otapala da bi se dobilo ukupno 10 ml suspenzije čija konačna koncentracija iznosi približno 30 mg po ml.
Napomena: Za pripremu lijeka Noxafil smije se koristiti SAMO otapalo uključeno u pakiranje.
Napomena: Da bi se osigurala primjena točne doze, za pripremu i primjenu lijeka smiju se koristiti SAMO priložene štrcaljke s urezanim vrhom. Dizajn štrcaljki s urezanim vrhom sprječava agregaciju suspenzije tijekom pripreme i primjene.
Za primjenu lijeka Noxafil putem sonde za enteralnu prehranu treba koristiti štrcaljku s urezanim vrhom priloženu u kompletu. Veličinu sonde za enteralnu prehranu treba odabrati sukladno značajkama bolesnika. Upotrijebite odgovarajuću sondu za enteralnu prehranu na temelju materijala od kojeg je načinjena, prema sljedećoj tablici.
| Vrsta | Materijal | Promjer sonde |
| Gastrična sonda | Poliuretan | 16 Fr ili veći |
| Silikon | 14 Fr ili veći | |
| Nazogastrična sonda | PVC* | 12 Fr ili veći |
| Poliuretan | 12 Fr ili veći |
*PVC – polivinilklorid
Sondu zatim treba isprati s 10 ml vode kako bi se osiguralo da je Noxafil primijenjen, a sonda
očišćena.
Nakon primjene potrebnog volumena preostala suspenzija u čaši za miješanje ne smije se ponovno
upotrijebiti i mora se baciti.
Dozu treba primijeniti peroralno unutar 30 minuta nakon pripreme.
Neiskorišteni lijek, otapalo ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.