U odraslih, adolescenata i djece u dobi od 6 godina ili starijih s primarnom hiperkolesterolemijom (tip IIa,

uključujući heterozigotnu obiteljsku hiperkolesterolemiju) ili miješanom dislipidemijom (tip IIb), kao dodatak dijeti ako odgovor na dijetu i druge nefarmakološke mjere liječenja (primjerice vježbanje, smanjenje težine) nije zadovoljavajući.

U odraslih, adolescenata i djece u dobi od 6 godina ili starijih s homozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom, kao dodatak dijeti i drugim mjerama liječenja za snižavanje lipida (npr. LDL afereza) ili u slučajevima u kojima takvi postupci liječenja nisu primjereni.

Prevencija ozbiljnih kardiovaskularnih događaja kod bolesnika za koje je procijenjeno da imaju povišen rizik od pojave prvog kardiovaskularnog događaja (vidjeti dio 5.1), kao dodatak korekciji drugih faktora rizika.

Prije početka liječenja bolesnik mora provoditi standardnu dijetu za snižavanje kolesterola koju mora nastaviti i tijekom liječenja. Dozu se mora prilagoditi svakoj pojedinoj osobi u skladu s terapijskim ciljem i odgovorom bolesnika, koristeći pritom usuglašene važeće smjernice.

Za doziranja za koja ove jačine nisu prikladne, dostupne su i druge jačine ovog lijeka. Epri filmom obložene tablete mogu se uzimati u bilo koje doba dana, neovisno o obroku.

Preporučena početna doza rosuvastatina iznosi 5 mg ili 10 mg i primjenjuje se peroralno jedanput dnevno u bolesnika koji nisu uzimali statine, kao i u onih koji su prije uzimali neki drugi inhibitor HMG-CoA reduktaze. Pri odabiru početne doze mora se uzeti u obzir razina kolesterola u krvi u svake pojedine osobe, budući kardiovaskularni rizik kao i mogući rizik od nuspojava (vidjeti nastavak teksta). Prilagodba doze prema većoj razini doze može se provesti nakon 4 tjedna, ako to bude potrebno (vidjeti dio 5.1). Uzimajući u obzir porast stope prijavljenih nuspojava s dozom od 40 mg u usporedbi s manjim dozama rosuvastatina (vidjeti dio 4.8), konačno titriranje doze do 30 mg ili do maksimalne doze od 40 mg smije se razmotriti samo u bolesnika s teškom hiperkolesterolemijom i visokim kardiovaskularnim rizikom (osobito u onih s obiteljskom hiperkolesterolemijom), koji s dozom od 20 mg ne mogu postići cilj liječenja i u kojih će se provoditi rutinsko praćenje (vidjeti dio 4.4). Pri početku primjene doza od 30 mg ili 40 mg preporučuje se specijalistički nadzor.

U studiji u kojoj je ispitivano smanjenje rizika od kardiovaskularnih događaja, primjenjivana je dnevna doza od 20 mg (vidjeti dio 5.1).

Primjenu lijeka u djece smiju provoditi samo liječnici specijalisti.

Djeca i adolescenti u dobi od 6 do 17 godina (Tanner stadij < II-V) Heterozigotna obiteljska hiperkolesterolemija

Uobičajena početna doza u djece i adolescenata s heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom je 5 mg dnevno.

• U djece u dobi od 6 do 9 godina s heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom uobičajeni raspon doze iznosi od 5 do 10 mg peroralno jedanput dnevno. Sigurnost i djelotvornost doza većih od 10 mg nisu ispitivane u ovoj populaciji.

• U djece u dobi od 10 do 17 godina s heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom uobičajeni raspon doze iznosi od 5 do 20 mg peroralno jedanput dnevno. Sigurnost i djelotvornost doza većih od 20 mg nisu ispitivane u ovoj populaciji.

Titraciju je potrebno provoditi u skladu s individualnim odgovorom i podnošljivosti u pedijatrijskih bolesnika i prema smjernicama za liječenje pedijatrijske populacije (vidjeti dio 4.4). Prije početka liječenja rosuvastatinom djeca i adolescenti trebaju biti podvrgnuti standardnoj dijeti za snižavanje razine kolesterola; tu je dijetu potrebno nastaviti i tijekom liječenja rosuvastatinom.

Homozigotna obiteljska hiperkolesterolemija

Preporučena maksimalna doza u djece u dobi od 6 do 17 godina s homozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom je 20 mg jedanput dnevno.

Ovisno o dobi, težini i prethodnom uzimanju statina, preporuča se početna doza od 5 do 10 mg jedanput dnevno. Titraciju do maksimalne doze od 20 mg jedanput dnevno treba provoditi sukladno individualnom odgovoru i podnošljivosti u pedijatrijskih bolesnika, prema smjernicama za liječenje pedijatrijske populacije (vidjeti dio 4.4). Prije početka liječenja rosuvastatinom, djeca i adolescenti trebaju biti podvrgnuti standardnoj dijeti za snižavanje razine kolesterola; ova dijeta se treba nastaviti i tijekom liječenja rosuvastatinom.

Iskustvo s drugim dozama, osim 20 mg, u ovoj je populaciji ograničeno.

Tablete od 30 i 40 mg nisu prikladne za primjenu u pedijatrijskih bolesnika.

Djeca mlađa od 6 godina

Sigurnost i djelotvornost primjene u djece mlađe od 6 godina nisu ispitivane. Stoga se rosuvastatin ne preporučuje za primjenu u djece mlađe od 6 godina.

Primjena u starijih osoba

U bolesnika starijih od 70 godina preporučuje se početna doza od 5 mg (vidjeti dio 4.4). Nisu potrebne druge prilagodbe doze u skladu s godinama.

Doziranje u bolesnika s insuficijencijom bubrega

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blago do umjereno oštećenom funkcijom bubrega. U bolesnika s umjereno oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina manji od 60 ml/min) preporučuje se početna doza od 5 mg. Primjena rosuvastatina u dozama od 30 mg i 40 mg kontraindicirana je u bolesnika s umjereno oštećenom funkcijom bubrega. Primjena rosuvastatina u svim dozama kontraindicirana je u bolesnika s teško oštećenom funkcijom bubrega (vidjeti dio 4.3 i dio 5.2).

Doziranje u bolesnika s oštećenom funkcijom jetre

Nije bilo porasta sistemske izloženosti rosuvastatinu u ispitanika koji po Child-Pughovoj klasifikaciji imaju 7 ili manje bodova. Povećana sistemska izloženost bila je, međutim, primijećena u ispitanika s 8 i 9 bodova po Child-Pughovoj klasifikaciji (vidjeti dio 5.2). U tih je bolesnika potrebno razmotriti procjenu bubrežne funkcije (vidjeti dio 4.4). Nema iskustva u ispitanika koji imaju više od 9 bodova po Child-Pughovoj klasifikaciji. Rosuvastatin je kontraindiciran u bolesnika s aktivnom bolesti jetre (vidjeti dio 4.3).

Rasa

Povećana sistemska izloženost uočena je u Azijata (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.2). U tih bolesnika preporučena početna doza rosuvastatina iznosi 5 mg. Kontraindicirana je primjena doza od 30 mg i 40 mg u ovih bolesnika.

Genski polimorfizam

Poznati su specifični tipovi genskog polimorfizma koji mogu dovesti do povećane izloženosti rosuvastatinu (vidjeti dio 5.2). Za bolesnike za koje je poznato da imaju takve specifične tipove polimorfizma, preporučuje se niža dnevna doza rosuvastatina.

Doziranje u bolesnika s predisponirajućim faktorima za miopatiju

U bolesnika s predisponirajućim faktorima za miopatiju preporučuje se početna doza od 5 mg rosuvastatina (vidjeti dio 4.4). U nekih od tih bolesnika kontraindicirana je primjena rosuvastatina u dozama od 30 mg i 40 mg (vidjeti dio 4.3).

Istodobno primijenjene terapije

Rosuvastatin je supstrat različitih transportnih proteina (npr. OATP1B1 i BCRP). Povećan je rizik od miopatije (uključujući rabdomiolizu) kada se rosuvastatin primjenjuje istodobno s određenim lijekovima koji mogu povećati koncentraciju rosuvastatina u plazmi zbog interakcije s tim transportnim proteinima (npr.ciklosporin i određeni inhibitori proteaze, uključujući kombinacije ritonavira s atazanavirom, lopinavirom i/ili tipranavirom; vidjeti dijelove 4.4 i 4.5). Kad god je to moguće, treba razmotriti primjenu zamjenskih lijekova te po potrebi razmotriti i privremeni prekid liječenja rosuvastatinom. U situacijama u kojima je istodobna primjena navedenih lijekova s rosuvastatinom neizbježna, mora se pažljivo razmotriti korist i rizik istodobnog liječenja kao i prilagodba doze rosuvastatina (vidjeti dio 4.5).

Rosuvastatin je kontraindiciran:

• u bolesnika s preosjetljivošću na rosuvastatin ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

• u bolesnika s aktivnom bolesti jetre, uključujući neobjašnjeno, trajno povećanje vrijednosti serumskih transaminaza ili bilo koje povećanje vrijednosti serumskih transaminaza koje je više od 3 puta iznad gornje granice normalne vrijednosti.

• u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina manji od 30 ml/min).

• u bolesnika s miopatijom.

• u bolesnika koji istodobno primaju sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir (vidjeti dio 4.5).

• u bolesnika koji istodobno primaju ciklosporin.

• za vrijeme trudnoće i dojenja te u žena u fertilnoj dobi koje ne primjenjuju primjerene kontracepcijske mjere.

  Doze od 30 mg i 40 mg kontraindicirane su u bolesnika s predisponirajućim čimbenicima za miopatiju/rabdomiolizu. To su:

• umjereno oštećena funkcija bubrega (klirens kreatinina manji od 60 ml/min)

• hipotireoza

• osobna ili obiteljska anamneza nasljednih mišićnih poremećaja

• prethodna povijest mišićne toksičnosti s drugim inhibitorom HMG-CoA reduktaze ili fibratom

• zloupotreba alkohola

• situacije u kojima može doći do povećanja razina u plazmi

• bolesnici azijske rasne pripadnosti

• istodobna primjena fibrata. (vidjeti dijelove 4.4, 4.5 i 5.2)

Učinci na funkciju bubrega

Proteinurija, otkrivena indikatorskom trakom i uglavnom tubularna, primijećena u bolesnika liječenih visokim dozama rosuvastatina, posebice 40 mg, je u većini slučajeva bila prolazna ili povremena.

Proteinurija se nije pokazala kao prediktor akutne ili progresivne bubrežne bolesti (vidjeti dio 4.8). Stopa prijavljivanja ozbiljnih bubrežnih događaja nakon stavljanja lijeka u promet veća je za dozu od 40 mg.

Tijekom rutinskoga praćenja bolesnika liječenih dozom od 40 mg potrebno je razmotriti i procjenu funkcije bubrega.

Učinci na skeletne mišiće

Učinci na skeletne mišiće, primjerice mialgija, miopatija i, rijetko, rabdomioliza, prijavljeni su u bolesnika liječenih bilo kojom dozom rosuvastatina, ali osobito dozama većim od 20 mg. Prijavljeni su vrlo rijetki slučajevi rabdomiolize pri primjeni ezetimiba u kombinaciji s inhibitorima HMG-CoA reduktaze. Pritom se ne može isključiti farmakodinamička interakcija (vidjeti dio 4.5) te je stoga potreban oprez pri istodobnoj primjeni tih lijekova i ezetimiba.

Kao i s drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, stopa prijavljivanja rabdomiolize povezane s rosuvastatinom nakon stavljanja lijeka u promet veća je za dozu od 40 mg.

Određivanje kreatin kinaze

Kreatin kinazu (CK) se ne smije određivati nakon napornoga vježbanja ili ako postoji bilo kakav drugi prihvatljivi uzrok za povećanje kreatin kinaze koji može utjecati na tumačenje rezultata. Ako su početne razine kreatin kinaze značajno povećane kod prvog određivanja (više od 5 puta iznad gornje granice normalne vrijednosti), testiranje treba ponoviti unutar 5 do 7 dana. Ako ponovljeno testiranje potvrdi početne vrijednosti kreatin kinaze koje su više od 5 puta iznad gornje granice normalne vrijednosti, liječenje se ne smije započeti.

Prije liječenja

Rosuvastatin, kao i ostale inhibitore HMG-CoA reduktaze, treba propisivati s oprezom bolesnicima s predisponirajućim čimbenicima za miopatiju/rabdomiolizu. Takvi čimbenici uključuju:

• oštećenu funkciju bubrega

• hipotireozu

• osobnu ili obiteljsku anamnezu nasljednih mišićnih poremećaja

• anamnezu prethodne mišićne toksičnosti s nekim drugim inhibitorom HMG-CoA reduktaze ili fibratima

• zloupotrebu alkohola

• dob višu od 70 godina

• situacije u kojima može doći do povećanja razina u plazmi (vidjeti dijelove 4.2, 4.5 i 5.2)

• istodobnu primjena fibrata.

pr^Hepor^Auču^Lje ^{M E D}

U tih je bolesnika potrebno razmotriti rizik koji nosi liječenje u odnosu na moguće koristi te se

kliničko praćenje. Ako su razine kreatin kinaze značajno povećane pri početnom određivanju (više od 5 puta iznad gornje granice normalne vrijednosti), liječenje se ne smije započinjati.

Za vrijeme liječenja

Bolesnike treba zamoliti da odmah prijave neobjašnjive mišićne bolove, slabost ili grčeve, poglavito ako su povezani s malaksalošću ili vrućicom. U tih je bolesnika potrebno odrediti razinu kreatin kinaze.

Liječenje treba prekinuti ako su razine kreatin kinaze značajno povećane (više od 5 puta iznad gornje granice normalne vrijednosti) ili ako su mišićni simptomi teški i svakodnevno uzrokuju nelagodu (čak i onda kad su razine kreatin kinaze povišene 5 puta ili manje od tog u odnosu na gornju granicu normalne vrijednosti). Ako se simptomi povuku, a razine kreatin kinaze vrate u normalne granice, potrebno je razmotriti ponovno uvođenje rosuvastatina ili nekog drugog inhibitora HMG-CoA reduktaze u najnižoj dozi i uz pažljivo praćenje. Rutinsko praćenje razina kreatin kinaze u asimptomatskih bolesnika nije opravdano. Imunološki posredovana nekrotizirajuća miopatija tijekom ili nakon liječenja statinima, uključujući rosuvastatinom, prijavljena je vrlo rijetko. Imunološki posredovana nekrotizirajuća miopatija klinički se očituje slabošću proksimalnih mišića te povišenim razinama kreatin kinaze u serumu koje traju unatoč trajnom prekidu liječenja statinom.

U nekoliko je slučajeva zabilježeno da statini induciraju de novo ili pogoršavaju već postojeću miasteniju gravis ili okularnu miasteniju (vidjeti dio 4.8). Primjenu lijeka Epri filmom obložene tablete potrebno je prekinuti u slučaju pogoršanja simptoma. Zabilježeno je ponovno pojavljivanje kada je isti ili neki drugi statin (ponovno) primijenjen.

U kliničkim ispitivanjima nije bilo dokaza za povećane učinke na skeletne mišiće u manjeg broja bolesnika koji su istodobno primali rosuvastatin i neku drugu terapiju. Međutim, povećana incidencija miozitisa i miopatije primijećena je u bolesnika koji su primali neke druge inhibitore HMG-CoA reduktaze zajedno s derivatima fibrične kiseline kao što su gemfibrozil, ciklosporin, nikotinska kiselina, azolni antimikotici, inhibitori proteaze i makrolidni antibiotici. Gemfibrozil povećava rizik od miopatije kad se uzima istodobno s nekim inhibitorima HMG-CoA reduktaze. Stoga se ne preporučuje kombinacija rosuvastatina i gemfibrozila. Korist od budućih promjena vrijednosti lipida pri kombiniranoj primjeni rosuvastatina i fibrata ili niacina treba pažljivo procijeniti u odnosu na potencijalne rizike takvih kombinacija. Kontraindicirano je istodobno uzimanje doza od 30 mg i 40 mg i fibrata (vidjeti dio 4.5 i dio 4.8).

Fusidatna kiselina

Rosuvastatin se ne smije uzimati istodobno s lijekovima za sistemsku primjenu koji sadrže fusidatnu kiselinu ili unutar 7 dana nakon prekida liječenja s fusidatnom kiselinom. U bolesnika u kojih se sistemska primjena fusidatne kiseline smatra neophodnom, liječenje statinima treba prekinuti tijekom cijelog trajanja liječenja fusidatnom kiselinom. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući i slučajeve smrtnog ishoda) u bolesnika koji su primali kombinaciju fusidatne kiseline i statina (vidjeti dio 4.5). Bolesnike treba savjetovati da odmah potraže savjet liječnika ako primijete neki od simptoma kao što su mišićna slabost, mišićna bol ili osjetljivost mišića.

Statine se ponovno može uvesti u terapiju 7 dana nakon zadnje doze fusidatne kiseline.

U iznimnim okolnostima, gdje je potrebna produžena sistemska terapija fusidatnom kiselinom, npr. za liječenje teških infekcija, potreba za istovremenom primjenom rosuvastatina i fusidatne kiseline smije se razmotriti samo za svaki slučaj pojedinačno i pod strogim medicinskim nadzorom.

Rosuvastatin ne smiju uzimati bolesnici s akutnim, ozbiljnim stanjem koje ukazuje na miopatiju ili predispoziciju za razvoj zatajenja bubrega kao posljedice rabdomiolize (npr. sepsa, hipotenzija, veći kirurški zahvati, trauma, teški metabolički, endokrini i elektrolitski poremećaji ili nekontrolirani napadaji).

Teške kožne nuspojave

Teške kožne nuspojave, uključujući Stevens-Johnsonov sindrom (SJS) i reakciju na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), koje mogu biti po život opasne ili smrtonosne, zabilježene su kod primjene rosuvastatina (vidjeti dio 4.8). U trenutku propisivanja terapije, bolesnike treba savjetovati o znakovima i simptomima teških kožnih reakcija, te ih pomno pratiti. Ako se pojave znakovi i simptomi koji upućuju na te reakcije, liječenje lijekom Epri filmom obložene tablete treba odmah prekinuti te razmotriti zamjensko liječenje.

Ako je prilikom primjene rosuvastatina bolesnik razvio ozbiljnu reakciju poput SJS-a ili DRESS-a, liječenje

rosuvastatinom u ovih bolesnika ne smije se ni u jednom trenutku ponovno započeti.

Učinci na jetrenu funkciju

Kao što je slučaj i s ostalim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, rosuvastatin moraju s oprezom uzimati bolesnici koji konzumiraju povećane količine alkoholnih pića i/ili imaju u anamnezi oboljenje jetre.

Preporučuje se prije početka terapije i 3 mjeseca nakon toga učiniti pretrage jetrene funkcije. Rosuvastatin se mora prestati uzimati ili se doza mora smanjiti ako su razine transaminaza u serumu 3 puta veće od gornje granice normalnih vrijednosti. Stopa prijavljivanja ozbiljnih jetrenih događaja (uglavnom povećanja jetrenih transaminaza) nakon stavljanja lijeka u promet veća je pri primjeni doze od 40 mg.

Bolesnici sa sekundarnom hiperkolesterolemijom koja je uzrokovana hipotireozom ili nefrotskim sindromom trebaju liječiti osnovnu bolest prije započinjanja terapije rosuvastatinom.

Rasa

Farmakokinetičke studije pokazuju povećanu izloženost lijeku u azijata u usporedbi s bijelcima (vidjeti dijelove 4.2, 4.3 i 5.2).

Inhibitori proteaze

Opažena je povećana sistemska izloženost rosuvastatinu u ispitanika koji su primali rosuvastatin istodobno s različitim inhibitorima proteaze u kombinaciji s ritonavirom. Treba razmotriti i korist od snižavanja lipida primjenom rosuvastatina u bolesnika zaraženih HIV-om koji primaju inhibitore proteaze, kao i mogućnost povećanja koncentracija rosuvastatina u plazmi kod uvođenja i postupnog povećanja doze rosuvastatina u bolesnika liječenih inhibitorima proteaze. Ne preporučuje se istodobna primjena rosuvastatina s određenim inhibitorima proteaze, osim ako se ne prilagodi doza rosuvastatina (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5).

Intersticijska bolest pluća

Intersticijska bolest pluća prijavljivana je u iznimnim slučajevima tijekom liječenja nekim statinima, osobito za vrijeme dugotrajnog liječenja (vidjeti dio 4.8). Bolest se može očitovati kao dispneja, neproduktivni kašalj i pogoršanje općeg stanja (umor, gubitak težine i vrućica). Ako se posumnja na nastanak intersticijske bolesti pluća, potrebno je prekinuti liječenje statinima.

Dijabetes melitus

Postoje dokazi koji ukazuju na to da lijekovi iz skupine statina podižu razinu glukoze u krvi, a u pojedinih bolesnika, s visokim rizikom za nastanak dijabetesa, mogu uzrokovati razinu hiperglikemije koju treba liječiti kao dijabetes. Taj je rizik, međutim, prevladan smanjenjem vaskularnog rizika sa statinima i stoga ne bi trebao biti razlogom za prekidanje liječenja statinima. Bolesnike s rizikom (vrijednosti glukoze natašte od 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI>30kg/m², povišeni trigliceridi, hipertenzija) treba se pratiti klinički i biokemijski u skladu s nacionalnim smjernicama.

U studiji JUPITER učestalost ukupne prijave dijabetes melitusa bila je 2,8% za rosuvastatin i 2,3% za placebo, uglavnom u bolesnika u kojih je vrijednost glukoze natašte iznosila od 5,6 do 6,9 mmol/l.

Pedijatrijska populacija

Procjena linearnog rasta (visine), težine, BMI (indeksa tjelesne mase) i sekundarnih karakteristika spolnog sazrijevanja prema Tannerovoj ljestvici u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 6 do 17 godina koji uzimaju rosuvastatin ograničena je na razdoblje od dvije godine. Nakon dvije godine liječenja tijekom ispitivanja nisu primijećeni nikakvi učinci na rast, težinu, BMI ili spolno sazrijevanje (vidjeti dio 5.1).

U kliničkom ispitivanju u djece i adolescenata liječenih rosuvastatinom tijekom 52 tjedna, češće su primijećena povećanja kreatin kinaze >10x iznad gornje granice normalne vrijednosti i mišićni simptomi poslije tjelovježbe ili povećane fizičke aktivnosti u usporedbi s nalazima iz kliničkih ispitivanja u odraslih (vidjeti dio 4.8).

Pomoćne tvari

Laktoza

Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po filmom obloženoj tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Inhibitori proteaze: Iako je točan mehanizam interakcije nepoznat, istodobna primjena inhibitora proteaze može jako povećati raspoloživost rosuvastatina (vidjeti Tablicu 1). Primjerice, u farmakokinetičkom je ispitivanju istodobna primjena 10 mg rosuvastatina i kombiniranog lijeka koji sadrži dva inhibitora proteaze (300 mg atazanavira/100 mg ritonavira) u zdravih dobrovoljaca dovela do približno trostrukog povećanja AUC-a te približno sedmerostrukog povećanja C^max rosuvastatina. Istodobna primjena rosuvastatina i nekih kombinacija inhibitora proteaze može se razmotriti nakon pomnog razmatranja prilagodbe doze rosuvastatina na osnovi očekivanog porasta izloženosti rosuvastatinu (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 4.5 Tablica 1).

Gemfibrozil i ostali lijekovi za snižavanje lipida: Istodobna primjena rosuvastatina i gemfibrozila dovela je do dvostrukog porasta C^max i AUC-a rosuvastatina (vidjeti dio 4.4).

Na osnovi podataka iz specifičnih ispitivanja interakcija, ne očekuje se nikakva relevantna farmakokinetička interakcija s fenofibratom, iako je farmakodinamička interakcija moguća. Gemfibrozil, fenofibrat, ostali fibrati i doze niacina (nikotinska kiselina) koje smanjuju vrijednosti lipida (doza od 1 g/dan, ili više), povećavaju rizik od miopatije kad se uzimaju istodobno s inhibitorima HMG-CoA reduktaze, vjerojatno zbog njihove sposobnosti izazivanja miopatije i kad se primjenjuju samostalno. Kontraindicirana je istodobna primjena rosuvastatina u dozama od 30 mg i 40 mg s fibratima (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4). Ovi bolesnici također moraju započeti terapiju s dozom od 5 mg.

Eritromicin: Istodobno uzimanje rosuvastatina i eritromicina dovelo je do 20%-tnog smanjenja površine ispod krivulje (AUC ^(0-t)) i 30%-tnog smanjenja vršne koncentracije (C^max) rosuvastatina. Tu interakciju vjerojatno uzrokuje povećanje motiliteta crijeva koje izaziva eritromicin.

Tikagrelor: Tikagrelor može utjecati na izlučivanje rosuvastatina putem bubrega, povećavajući rizik od nakupljanja rosuvastatina. Iako točan mehanizam nije poznat, u nekim je slučajevima istodobna primjena tikagrelora i rosuvastatina dovela do smanjenja bubrežne funkcije, povišene razine kreatin fosfokinaze te rabdomiolize.

Enzimi citokroma P450: Rezultati in vitro i in vivo ispitivanja pokazuju da rosuvastatin nije ni inhibitor niti induktor izoenzima citokroma P450. Osim toga, rosuvastatin je slabi supstrat za te izoenzime. Stoga se ne

očekuju interakcije između lijekova koje bi bile posljedica metabolizma posredovanog citokromom P450. Nisu primijećene klinički relevantne interakcije između rosuvastatina i flukonazola (inhibitora CYP2C9 i CYP3A4), odnosno ketokonazola (inhibitor CYP2A6 i CYP3A4).

Za lijekove koji uzrokuju povećanje izloženosti rosuvastatinu (AUC) manje od 2 puta nije potrebno sniziti početnu dozu, ali je potreban oprez u slučaju povećanja doze rosuvastatina iznad 20 mg.

10 mg, jedna doza 7,4 puta↑

Ciklosporin 75 mg BID do 200 mg BID, 6 mjeseci

10 mg OD, 10 dana 7,1 puta↑

Darolutamid 600 mg BID, 5 dana 5 mg, jedna doza 5,2 puta↑

Regorafenib 160 mg, OD, 14 dana 5 mg, jedna doza 3,8 puta↑

Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg

OD, 8 dana

10 mg, jedna doza 3,1 puta↑

Velpatasvir 100 mg OD

Ombitasvir 25 mg/paritaprevir 150 mg/

Ritonavir 100 mg OD/ dasabuvir 400 mg BID, 14 dana

Teriflunomid

Grazoprevir 200 mg/elbasvir 50 mg OD,

11 dana

Glecaprevir 400 mg/pibrentasvir 120 mg

OD, 7 dana

10 mg, jedna doza 5 mg, jedna doza

Nije dostupno 10 mg, jedna doza

5 mg OD, 7 dana

2,7 puta ↑

2,6 puta ↑

2,5 puta↑

2,3 puta↑

2,2 puta↑

Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg

BID, 17 dana

20 mg OD, 7 dana 2,1 puta↑

Kapmatinib 400 mg BID

Klopidogrel 300 mg u udarnoj dozi te

10 mg, jedna doza

20 mg, jedna doza

2,1 puta↑

2 puta↑

dodatno 75 mg nakon 24 sata

Fostamatinib 100 mg dva puta dnevno Febuksostat 120 mg OD

Gemfibrozil 600 mg BID, 7 dana

20 mg, jedna doza 10 mg, jedna doza 80 mg, jedna doza

2,0 puta↑

1,9 puta↑

1,9 puta↑

*Podaci izraženi kao višekratnik promjene predstavljaju jednostavan omjer između primjene rosuvastatina u navedenoj kombinaciji i samostalno. Podaci izraženi kaos % promjene predstavljaju % razlike u odnosu na primjenu rosuvastatina samog. Porast je prikazan kao “ ↑”, bez promjene kao “ ↔”, sniženje kao “ ↓”.

**Provedeno je više ispitivanja interakcija s različitim dozama rosuvastatina, u tablici je prikazan najznačajniji omjer.

AUC = površina ispod krivulje, OD = jednom dnevno; BID = dva puta dnevno; TID = tri puta dnevno; QID = četiri puta dnevno

Sljedeći lijekovi/kombinacije nemaju klinički značajan utjecaj na izloženost rosuvastatinu (AUC) tijekom istodobne primjene: Aleglitazar 0,3 mg, 7 dana; Fenofibrat 67 mg TID, 7 dana; Flukonazol 200 mg OD, 11

dana; Fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg BID, 8 dana; Ketokonazol 200 mg BID, 7 dana, Rifampin

450 mg OD, 7 dana; Silimarin 140 mg TID, 5 dana.

Učinak rosuvastatina na istodobno primijenjene lijekove

Antagonisti vitamina K: Kao što je slučaj i s drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, početak liječenja ili titriranje rosuvastatina prema većim dozama u bolesnika koji istodobno uzimaju antagoniste vitamina K (npr. varfarin ili drugi kumarinski antikoagulans) može dovesti do porasta INR-a (od eng. International Normalised Ratio). Prekid uzimanja ili postepeno smanjivanje doze rosuvastatina može dovesti do pada INR-a. U takvim je situacijama poželjno primjereno praćenje INR-a.

farmakokinetičkih podataka za ispitanice koji su istodobno uzimale rosuvastatin i hormonsko nad^Homj^Aesno^{L M E D}

liječenje, pa se stoga sličan učinak ne može isključiti. Međutim, u kliničkim ispitivanjima žene su uzimale kombinaciju i dobro su je podnosile.

Digoksin: Na osnovi podataka iz specifičnih ispitivanja interakcija, ne očekuje se klinički značajna interakcija s digoksinom.

Ukoliko je potrebno liječenje fusidatnom kiselinom za sistemsku primjenu, liječenje rosuvastatinom treba prekinuti tijekom cijelog trajanja liječenja fusidatnom kiselinom. Vidjeti i dio 4.4.

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih. Opseg interakcija u pedijatrijskoj populaciji nije poznat.

Rosuvastatin je kontraindiciran u trudnoći i za vrijeme dojenja. Žene u fertilnoj dobi moraju koristiti primjerenu kontracepciju.

Budući da su kolesterol i ostali proizvodi biosinteze kolesterola ključni za razvoj ploda, mogući rizik od inhibicije HMG-CoA reduktaze ima veću težinu od prednosti koju bi donijelo liječenje rosuvastatinom u trudnoći. Ispitivanja na životinjama daju ograničene dokaze reproduktivne toksičnosti (vidjeti dio 5.3). Ako bolesnica zatrudni tijekom uzimanja ovog lijeka, liječenje se mora odmah prekinuti.

Rosuvastatin se izlučuje u mlijeko štakora. Nema podataka o izlučivanju u mlijeko u ljudi (vidjeti dio 4.3).

Nisu provođena ispitivanja kojima bi se utvrdio učinak rosuvastatina na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima. Na osnovi farmakodinamičkih svojstava malo je vjerojatno da bi rosuvastatin mogao utjecati na tu sposobnost. Pri upravljanju vozilom ili strojem potrebno je uzeti u obzir mogućnost omaglice tijekom uzimanja ovoga lijeka.

Nuspojave primijećene tijekom liječenja rosuvastatinom u pravilu su bile blage i prolazne. U kontroliranim kliničkim ispitivanjima manje od 4% bolesnika liječenih rosuvastatinom bilo je povučeno zbog nuspojava.

Tablični prikaz nuspojava

U sljedećoj je tablici prikazan profil nuspojava rosuvastatina na temelju podataka iz kliničkih ispitivanja i opsežnog iskustva nakon stavljanja lijeka u promet. Nuspojave su razvrstane prema učestalosti pojavljivanja i organskim sustavima.

Učestalost nuspojava klasificirana je na sljedeći način: često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i<1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznata učestalost (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka):

H A L M E D

Kao što je slučaj i s ostalim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, incidencija nuspojava lijeka ovisna je o dozi.

„negativnog“ ili „u tragovima“ do ++ ili više primijećene su u < 1% bolesnika tijekom liječenja dozama od 10 i 20 mg te u približno 3% onih koji su uzimali dozu od 40 mg. Manje povećanje od „negativnog“ ili „u tragovima“ do + primijećeno je pri dozi od 20 mg. U većini slučajeva proteinurija se smanjivala ili nestajala spontano tijekom trajanja terapije.

Pregledom podataka iz kliničkih ispitivanja i iskustva nakon stavljanja lijeka u promet do sada nije ustanovljena uzročna povezanost između proteinurije i akutne ili progresivne bubrežne bolesti.

Opažena je hematurija u bolesnika liječenih rosuvastatinom, a prema podacima iz kliničkih ispitivanja učestalost je bila niska.

O dozi ovisno povećanje razine kreatin kinaze primijećeno je u bolesnika koji su uzimali rosuvastatin; većina slučajeva bila je blaga, asimptomatska i prolazna. Kad se povećaju razine kreatin kinaze više od 5 puta iznad gornje granice normalne vrijednosti, potrebno je prekinuti uzimanje lijeka (vidjeti dio 4.4).

Sljedeći štetni događaji prijavljeni su pri liječenju pojedinim statinima:

• Poremećaji seksualne funkcije

• Iznimni slučajevi intersticijske bolesti pluća, osobito tijekom dugotrajnog liječenja (vidjeti dio 4.4).

Stopa prijavljivanja rabdomiolize, ozbiljnih bubrežnih događaja i ozbiljnih jetrenih događaja (uglavnom povišenje jetrenih transaminaza) veća je za dozu od 40 mg.

U kliničkom ispitivanju na djeci i adolescentima koji su primali rosuvastatin tijekom 52 tjedna češće su primijećena povećanja kreatin kinaze > 10x iznad gornje granice normalne vrijednosti i mišićni simptomi poslije tjelovježbe ili povećane fizičke aktivnosti u usporedbi s nalazima iz kliničkih studija na odraslima (vidjeti dio 4.4). U svakom drugom pogledu, sigurnosni profil rosuvastatina u djece i adolescenata je sličan sigurnosnom profilu u odraslih.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

Nema posebnoga načina liječenja u slučaju predoziranja. U slučaju predoziranja bolesniku se pruža simptomatsko liječenje i uvode se potporne mjere prema potrebi. Moraju se nadzirati vrijednosti kreatin kinaze i jetrena funkcija. Hemodijaliza najvjerojatnije ne bi bila korisna.