Fabrazyme 5 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernica
Interakcije sa
Ograničenja upotrebe
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Fabrazyme 5 mg
Fabrazyme je indiciran kao dugoročna enzimska nadomjesna terapija u bolesnika s potvrđenom dijagnozom Fabryjeve bolesti (nedostatak α-galaktozidaze A).
Fabrazyme je indiciran u odraslih, djece i adolescenata u dobi od 8 i više godina.
Liječenje lijekom Fabrazyme mora nadzirati liječnik s iskustvom u liječenju bolesnika s Fabryjevom bolešću ili drugim nasljednim metaboličkim bolestima.
Doziranje
Preporučena doza lijeka Fabrazyme je 1 mg/kg tjelesne težine primijenjeno jedanput svaka 2 tjedna u obliku intravenske infuzije.
U bolesnika koji dobro podnose infuzije može se razmotriti mogućnost primjene infuzije lijeka Fabrazyme kod kuće. Odluka da se bolesnika prebaci na primjenu infuzije kod kuće smije se donijeti tek nakon procjene i preporuke nadležnog liječnika. Bolesnici u kojih se tijekom primanja infuzije pojave nuspojave moraju odmah prekinuti infuziju i potražiti pomoć zdravstvenog radnika. Daljnje infuzije će se možda morati primjenjivati u kliničkom okruženju. Kad se infuzija primjenjuje kod kuće, doza i brzina moraju biti konstantne i ne smiju se mijenjati bez nadzora zdravstvenog radnika.
Posebne populacije
Oštećenje bubrežne funkcije
Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika sa zatajivanjem bubrega.
Oštećenje jetrene funkcije
Nisu provedena ispitivanja u bolesnika sa zatajivanjem jetre.
Starije osobe
U bolesnika starijih od 65 godina sigurnost i djelotvornost lijeka Fabrazyme nisu utvrđene pa trenutno za te bolesnike nije moguće preporučiti režim doziranja.
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lijeka Fabrazyme u djece u dobi od 0 do 7 godina još nisu ustanovljene. Trenutno dostupni podaci su opisani u dijelovima 5.1 i 5.2, ali nije moguće preporučiti režim doziranja za djecu u dobi od 5 do 7 godina. Nema dostupnih podataka za djecu u dobi od 0 do 4 godine.
U djece u dobi od 8 do 16 godina nije potrebno prilagođavati dozu.
Za bolesnike tjelesne težine < 30 kg, maksimalna brzina infuzije mora ostati na 0,25 mg/min (15 mg/sat). Način primjene
Fabrazyme se primjenjuje kao intravenska (i.v.) infuzija.
Početna brzina i.v. infuzije ne smije biti veća od 0,25 mg/min (15 mg/sat). Brzina infuzije može se smanjiti u slučaju pojave reakcija povezanih s infuzijom.
Nakon što se u bolesnika dobro utvrdi podnošljivost, brzina infuzije može se povećati u koracima od 0,05 do 0,083 mg/min (koraci od 3 do 5 mg/sat) sa svakom sljedećom infuzijom. U kliničkim ispitivanjima u klasičnih bolesnika, brzina infuzije se postupno povećavala kako bi se postiglo minimalno trajanje infuzije od 2 sata. To se postiglo nakon 8 početnih infuzija pri 0,25 mg/min (15 mg/sat), bez pojave reakcija povezanih s infuzijom, promjene brzine infuzije ili prekida infuzije. Dozvoljeno je daljnje smanjenje trajanja infuzije na 1,5 sat u bolesnika bez novih reakcija povezanih s infuzijom tijekom zadnjih 10 infuzija ili bez prijavljenih ozbiljnih nuspojava tijekom zadnjih 5 infuzija. Svaki porast brzine od 0,083 mg/min (~5 mg/sat) održavan je tijekom 3 uzastopne infuzije, bez pojave novih reakcija povezanih s infuzijom, promjene brzine infuzije ili prekida infuzije, prije sljedećeg povećanja brzine.
Za uputu o rekonstituciji i razrjeđivanju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.
Po život opasna preosjetljivost (anafilaktička reakcija) na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
Imunogenost
Budući da je agalzidaza beta (r-hαGAL) rekombinantni protein, očekuje se razvoj IgG protutijela u bolesnika u kojih je rezidualna enzimska aktivnost niska ili ne postoji. U većine su se bolesnika razvila IgG protutijela na r-hαGAL, obično unutar 3 mjeseca nakon prve infuzije lijeka Fabrazyme. S vremenom se u većine seropozitivnih bolesnika u kliničkim ispitivanjima primijetio ili trend pada vrijednosti titara (na temelju smanjenja titra od vršnog do posljednjeg mjerenja za ≥ 4 puta) (40% bolesnika), navikavanje na lijek (u 2 uzastopna radioimunoprecipitacijska (RIP) testa nisu pronađena protutijela) (14% bolesnika) ili plato vrijednosti titra (35% bolesnika).
Reakcije povezane s infuzijom
U bolesnika s protutijelima na r-hαGAL postoji veća vjerojatnost od pojave reakcija povezanih s infuzijom koje se definiraju kao bilo koja povezana nuspojava koja se pojavi na dan infuzije. U tih bolesnika kod ponovne primjene agalzidaze beta liječenje treba provoditi uz oprez (vidjeti dio 4.8). Treba redovito provjeravati status protutijela.
U kliničkim je ispitivanjima šezdeset i sedam posto (67%) bolesnika doživjelo barem jednu reakciju povezanu s infuzijom (vidjeti dio 4.8). Učestalost reakcija povezanih s infuzijom smanjila se s vremenom. Bolesnici koji su doživjeli blage do umjerene reakcije povezane s infuzijom tijekom liječenja agalzidazom beta u sklopu kliničkih ispitivanja nastavili su liječenje nakon smanjenja brzine infuzije
(~0,15 mg/min; 10 mg/sat) i/ili prethodne primjene antihistaminika, paracetamola, ibuprofena i/ili kortikosteroida.
Preosjetljivost
Kao i kod svakog drugog intravenskog proteinskog lijeka, moguće su alergijske reakcije preosjetljivosti.
U malog broja bolesnika pojavile su se reakcije koje upućuju na akutnu preosjetljivost (tipa I). Ako se pojave alergijske ili anafilaktičke reakcije, treba razmotriti trenutni prekid primjene lijeka Fabrazyme i započeti odgovarajuće liječenje. Treba se pridržavati važećih medicinskih standarda za hitno liječenje. Uz oprez prilikom ponovnog uvođenja, Fabrazyme je ponovno primijenjen u svih 6 bolesnika koji su u kliničkom ispitivanju imali pozitivan nalaz na IgE protutijela i pozitivan rezultat kožnog testa na Fabrazyme. U tom je ispitivanju ponovna primjena najprije uslijedila u maloj dozi i uz nižu brzinu infuzije (1/2 terapijske doze uz 1/25 početne standardne preporučene brzine). Kad se utvrdi da bolesnik dobro podnosi infuziju, doza se može povećati do terapijske doze od 1 mg/kg, a brzina infuzije može se polako titrirati naviše u skladu s podnošljivošću.
Bolesnici s uznapredovalom bolešću bubrega
Učinak liječenja lijekom Fabrazyme na bubrege može biti ograničen u bolesnika s uznapredovalom bubrežnom bolešću.
Natrij
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po bočici, tj. zanemarive količine natrija. Sljedivost
Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.
Nisu provedena ispitivanja interakcija ni ispitivanja metabolizma in vitro. S obzirom na njezin metabolizam, nije vjerojatno da će agalzidaza beta sudjelovati u interakcijama s lijekovima posredovanima citokromom P450.
Fabrazyme se ne smije primjenjivati s klorokinom, amiodaronom, benokvinom ili gentamicinom zbog teoretskog rizika od inhibicije unutarstanične aktivnosti α-galaktozidaze A.
Trudnoća
Postoje ograničeni podaci o primjeni agalzidaze beta u trudnica.
Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravne niti neizravne štetne učinke vezano uz reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Kao mjera opreza, preporučljivo je izbjegavati primjenu lijeka Fabrazyme tijekom trudnoće.
Dojenje
Agalzidaza beta se izlučuje u majčino mlijeko. Učinak agalzidaze beta na novorođenčad/dojenčad nije poznat. Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja lijekom Fabrazyme uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.
Plodnost
Nisu provedena ispitivanja kojima bi se procijenili mogući učinci lijeka Fabrazyme na smanjenje plodnosti.
Fabrazyme može malo utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima na dan primjene lijeka zbog moguće pojave omaglice, somnolencije, vrtoglavice i sinkope (vidjeti dio 4.8).
Sažetak sigurnosnog profila
Budući da je agalzidaza beta (r-hαGAL) rekombinantni protein, očekuje se razvoj IgG protutijela u bolesnika u kojih je rezidualna enzimska aktivnost niska ili ne postoji. U bolesnika s protutijelima na r-hαGAL veća je vjerojatnost pojave reakcija povezanih s infuzijom. U malog su broja bolesnika prijavljene reakcije koje upućuju na akutnu preosjetljivost (tipa I) (vidjeti dio 4.4).
Vrlo česte nuspojave uključivale su zimicu, pireksiju, osjećaj hladnoće, mučninu, povraćanje, glavobolju i paresteziju. U šezdeset i sedam posto (67%) bolesnika javila se barem jedna reakcija povezana s infuzijom. Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljene su anafilaktičke reakcije.
Tablični prikaz nuspojava
Nuspojave prijavljene u kliničkim ispitivanjima u kojima je sudjelovalo ukupno 168 bolesnika
(154 muškaraca i 14 žena) liječenih lijekom Fabrazyme u dozi od 1 mg/kg svaka 2 tjedna u rasponu od
najmanje jedne infuzije do liječenja u trajanju od najviše 5 godina navedene su u tablici koja slijedi prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti (vrlo često ≥ 1/10; često ≥ 1/100 do < 1/10 i manje često
≥ 1/1000 do < 1/100). Zbog relativno malog broja liječenih bolesnika pojava nuspojave u samo jednog bolesnika definirana je kao manje česta. Nuspojave prijavljene nakon stavljanja lijeka u promet također su navedene u tablici pod kategorijom učestalosti "nepoznato" (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Nuspojave su uglavnom bile blagog do umjerenog intenziteta:
Incidencija nuspojava kod liječenja lijekom Fabrazyme
| Organski sustav | Vrlo često | Često | Manje često | Nepoznato |
| Infekcije i infestacije | --- | nazofaringitis | rinitis | |
| Poremećaji imunološkog sustava | --- | --- | --- | anafilaktoidna reakcija |
| Poremećaji živčanogsustava | glavobolja, parestezija | omaglica, somnolencija, hipoestezija, osjećajžarenja, letargija, sinkopa | hiperestezija, tremor | --- |
| Poremećaji oka | --- | pojačano suzenje | pruritus oka, hiperemija oka | --- |
| Poremećaji uhai labirinta | --- | tinitus, vrtoglavica | oticanje ušneškoljke, bol u uhu | --- |
| Srčani poremećaji | --- | tahikardija, palpitacije, bradikardija | sinusna bradikardija | --- |
| Krvožilni poremećaji | --- | crvenilo praćeno osjećajem užarenosti, hipertenzija, bljedilo, hipotenzija,navala vrućine | periferna hladnoća | --- |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | --- | dispneja, kongestija nosa, stezanje u grlu, piskanje pri disanju, kašalj, egzacerbacija dispneje | bronhospazam, faringolaringealna bol, rinoreja, tahipneja, kongestijagornjeg dišnog sustava | hipoksija |
| Poremećaji probavnog sustava | mučnina, povraćanje | bol u abdomenu, bol u gornjem dijelu abdomena, nelagoda u abdomenu, nelagoda u želucu, oralnahipoestezija, proljev | dispepsija, disfagija | --- |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | --- | pruritus, urtikarija, osip, eritem, generalizirani pruritus, angioneurotski edem, oticanje lica, makulopapularni osip | retikularni livedo, eritematozni osip, pruritički osip, promjena boje kože, osjećaj nelagode nakoži | leukocistoklastični vaskulitis |
| Poremećaji mišićno- koštanog sustava ivezivnog tkiva | --- | bol u udovima, mialgija, bol u leđima, grčevi u mišićima, artralgija, stezanje u mišićima,mišićno-koštana ukočenost | mišićno-koštana bol | --- |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | zimica, pireksija, osjećaj hladnoće | umor, nelagoda u prsištu, osjećaj vrućine, periferni edem, bol, astenija, bol u prsištu, oticanje lica, hipertermija | osjećaj vrućine i hladnoće, bolest nalik gripi, bol na mjestu primjene infuzije, reakcija na mjestu primjene infuzije, tromboza na mjestu injekcije,malaksalost, edem | --- |
| Pretrage | smanjena saturacija kisikom |
Za potrebe ove tablice, ≥ 1% se definira kao reakcije koje su se javile u 2 ili više bolesnika.
Terminologija nuspojava temelji se na medicinskom rječniku za regulatorne poslove (eng. Medical Dictionary for Regulatory Activities, MedDRA)
Opis odabranih nuspojava
Reakcije povezane s infuzijom
Reakcije povezane s infuzijom najčešće su bile vrućica i zimica. Ostali simptomi uključivali su blagu do umjerenu dispneju, hipoksiju (smanjenu saturaciju kisikom), stezanje u grlu, nelagodu u prsištu, crvenilo praćeno osjećajem užarenosti, pruritus, urtikariju, edem lica, angioneurotski edem, rinitis, bronhospazam, tahipneju, piskanje pri disanju, hipertenziju, hipotenziju, tahikardiju, palpitacije, bol u abdomenu, mučninu, povraćanje, bol povezanu s infuzijom uključujući bol u udovima, mijalgiju i glavobolju.
Reakcije povezane s infuzijom ublažene su smanjenjem brzine infuzije u kombinaciji s primjenom nesteroidnih protuupalnih lijekova, antihistaminika i/ili kortikosteroida. U šezdeset i sedam posto (67%) bolesnika pojavila se najmanje jedna reakcija povezana s infuzijom. Učestalost tih reakcija s vremenom se smanjila. Većina navedenih reakcija može se pripisati stvaranju IgG protutijela i/ili aktiviranju komplemenata. U malog broja bolesnika utvrđeno je postojanje IgE protutijela (vidjeti dio 4.4).
Pedijatrijska populacija
Malobrojni podaci iz kliničkih ispitivanja upućuju da je sigurnosni profil liječenja lijekom Fabrazyme u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 5 do 7 godina liječenih dozom od 0,5 mg/kg svaka 2 tjedna ili dozom od 1,0 mg/kg svaka 4 tjedna sličan onom u bolesnika (starijih od 7 godina) liječenih dozom od 1,0 mg/kg svaka 2 tjedna.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Farmakološka svojstva - Fabrazyme 5 mg
Farmakoterapijska skupina: Ostali lijekovi za probavni sustav i metabolizam, enzimi. ATK oznaka: A16AB04.
Fabryjeva bolest
Fabryjeva bolest je nasljedna heterogena i višesustavna progresivna bolest koja pogađa i muškarce i žene. Karakterizira je nedostatak α-galaktozidaze. Smanjena aktivnost α-galaktozidaze ili njezin potpuni izostanak dovodi do prisutnosti povišenih koncentracija GL-3 i njegovog povezanog topljivog oblika
lizo-GL-3 u plazmi te do kumulacije GL-3 u lizosomima mnogih vrsta stanica, uključujući stanice endotela i parenhimske stanice, što u konačnici dovodi do po život opasnih kliničkih pogoršanja kao posljedice bubrežnih, srčanih i cerebrovaskularnih komplikacija.
Mehanizam djelovanja
Cilj uvođenja enzimske nadomjesne terapije jest ponovna uspostava one razine enzimske aktivnosti koja je potrebna za čišćenje supstrata akumuliranog u tkivima organa. Time se sprječava, stabilizira ili popravlja progresivno smanjenje funkcije tih organa prije nastanka nepopravljivih oštećenja.
Nakon intravenske infuzije agalzidaza beta se brzo uklanja iz krvotoka jer je stanice krvožilnog endotela i parenhimske stanice prenose u svoje lizozome, vjerojatno putem manoza-6-fosfatnih, manoznih i azialoglikoproteinskih receptora.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Djelotvornost i sigurnost lijeka Fabrazyme procijenjena je u dva ispitivanja s djecom, jednom ispitivanju radi utvrđivanja doze, dva dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja, jednom otvorenom produžetku ispitivanja s bolesnicima muškog i ženskog spola te u objavljenoj znanstvenoj literaturi.
U ispitivanju za utvrđivanje doze procijenjeni su učinci doza od 0,3, 1,0 i 3,0 mg/kg primijenjenih jedanput svaka 2 tjedna te doza od 1,0 i 3,0 mg/kg primijenjenih jedanput svaka 2 dana. Pri svim je dozama primijećeno smanjenje vrijednosti GL-3 u bubrezima, srcu, koži i plazmi. Klirens GL-3 iz plazme ovisio je o dozi, ali je bio manje konzistentan kod doze od 0,3 mg/kg. Osim toga, o dozi su ovisile i reakcije povezane s infuzijom.
U prvom placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju u 58 bolesnika s Fabryjevom bolešću s klasičnim fenotipom (56 muškaraca i 2 žene), Fabrazyme je učinkovito pročistio GL-3 iz krvožilnog endotela bubrega nakon 20 tjedana liječenja. Takav je klirens postiglo 69% (20/29) bolesnika liječenih lijekom Fabrazyme, no niti jedan bolesnik koji je primao placebo (p < 0,001). Ovaj nalaz dodatno podupire statistički značajno smanjenje inkluzija GL-3 u bubrezima, srcu i koži zajedno te u pojedinačnim organima u bolesnika liječenih agalzidazom beta u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo
(p < 0,001). Klirens GL-3 iz bubrežnog krvožilnog endotela održao se nakon uzimanja
agalzidaze beta i u otvorenom produžetku ovog ispitivanja. To je postignuto u 47 od 49 bolesnika (96%) za koje su bili dostupni podaci u 6. mjesecu te u 8 od 8 bolesnika (100%) za koje su bili dostupni podaci na kraju ispitivanja (do ukupno 5 godina liječenja). Klirens GL-3 postignut je i u nekoliko drugih vrsta bubrežnih stanica. Razine GL-3 u plazmi brzo su se normalizirale s liječenjem i ostale na normalnoj razini tijekom 5 godina.
Bubrežna funkcija, mjerena brzinom glomeluralne filtracije i vrijednošću kreatinina u serumu te proteinurijom, ostala je stabilna u većine bolesnika. Međutim, učinak liječenja lijekom Fabrazyme na bubrežnu funkciju bio je ograničen u nekih bolesnika s uznapredovalom bolešću bubrega.
Iako nije provedeno posebno ispitivanje za procjenu učinka na neurološke znakove i simptome, rezultati također ukazuju na to da se enzimskom nadomjesnom terapijom može ublažiti bol i povećati kvaliteta života bolesnika.
Provedeno je još jedno dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje u 82 bolesnika s Fabryjevom bolešću s klasičnim fenotipom (72 muškarca i 10 žena), kako bi se utvrdilo može li Fabrazyme smanjiti stopu bubrežnih, srčanih ili cerebrovaskularnih bolesti odnosno smrti. Stopa kliničkih događaja bila je znatno niža u bolesnika liječenih lijekom Fabrazyme nego u bolesnika koji su primali placebo (smanjenje rizika = 53% u populaciji svih uključenih bolesnika (p=0,0577); smanjenje rizika = 61% u populaciji prema realiziranom protokolu (p=0,0341)). Navedeni je rezultat bio konzistentan za bubrežne, srčane i cerebrovaskularne događaje.
Dva velika opservacijska ispitivanja pratila su skupinu bolesnika (n=89 do 105) koji su primali standardnu dozu lijeka Fabrazyme (1,0 mg/kg svaka 2 tjedna) ili im je propisana smanjena doza lijeka Fabrazyme
(0,3-0,5 mg/kg svaka 2 tjedna) nakon čega je slijedio prijelaz na agalzidazu alfa (0,2 mg/kg svaka 2 tjedna) ili su izravno prešli na agalzidazu alfa (0,2 mg/kg svaka 2 tjedna). Zbog opservacijskog, višecentričnog dizajna ovih ispitivanja temeljenih na stvarnom kliničkom okruženju, postoje ometajući čimbenici koji utječu na tumačenje rezultata, uključujući i odabir bolesnika, raspodjelu skupina za liječenje te raspoložive parametre između centara tijekom vremena. Zbog rijetkosti Fabryjeve bolesti, ispitivane populacije opservacijskih ispitivanja su se preklapale, a liječene skupine u navedenim ispitivanjima bile su male. Nadalje, većina bolesnika s težim oblikom bolesti, a posebno muškarci, i dalje je primala standardnu dozu lijeka Fabrazyme, dok je do promjene liječenja češće dolazilo u bolesnika s manje teškim oblikom bolesti i u žena. Stoga je potrebno oprezno tumačiti usporedbe između skupina.
Skupina koja je primala standardnu dozu lijeka Fabrazyme nije pokazala značajne promjene u srčanoj, bubrežnoj ili neurološkoj funkciji niti u simptomima povezanima s Fabryjevom bolešću. Slično tome, nisu primijećene značajne promjene u srčanoj ili neurološkoj funkciji u bolesnika iz skupine koja je primala smanjenu dozu lijeka Fabrazyme. Međutim, pogoršanje bubrežnih parametara koje je mjereno procijenjenom brzinom glomerularne filtracije (engl. estimated glomerular filtration rate, eGFR), primijećeno je u bolesnika liječenih nižom dozom (p <0,05). Godišnji pad eGFR-a smanjen je u bolesnika koji su ponovno prešli na standardnu dozu lijeka Fabrazyme. Ovi su rezultati u skladu s dokazima iz registra Kanadske inicijative za Fabryjevu bolest prikupljenim tijekom praćenja u trajanju od 10 godina.
U opservacijskim je ispitivanjima primijećen porast broja simptoma povezanih s Fabryjevom bolešću (npr. gastrointestinalna bol, proljev) u bolesnika koji su primali smanjenu dozu agalzidaze beta.
Također, nakon stavljanja lijeka u promet stečeno je iskustvo s bolesnicima koji su liječenje lijekom Fabrazyme započeli dozom od 1 mg/kg svaka 2 tjedna, a nakon toga su dulje vrijeme primali smanjenu dozu. U nekih od tih bolesnika spontano je prijavljeno povećanje nekih od sljedećih simptoma: boli, parestezije i proljeva te manifestacija na srcu, središnjem živčanom sustavu i bubrezima. Prijavljeni simptomi nalikuju prirodnom tijeku Fabryjeve bolesti.
U analizi provedenoj u registru Fabryjeve bolesti, stope incidencije (95% interval pouzdanosti) prvog teškog kliničkog događaja u muških bolesnika s klasičnim oblikom Fabryjeve bolesti liječenih lijekom Fabrazyme i s održanim IgG protutijelima na agalzidazu beta iznosili su 43,98 (18,99; 86,66) na 1000 bolesnik-godina za skupinu s niskim vršnim titrom, odnosno 48,60 (32,03; 70,70) za skupinu sa srednjim te 56,07 (30,65; 94,07) za skupinu s visokim vršnim titrom. Ove primijećene razlike nisu bile statistički značajne.
Pedijatrijska populacija
U jednom otvorenom ispitivanju s pedijatrijskom populacijom, 16 bolesnika s Fabryjevom bolešću (u dobi od 8 do 16 godina; 14 dječaka, 2 djevojčice) lijek je primalo godinu dana u dozi od 1,0 mg/kg svaka 2 tjedna. Klirens GL-3 u endotelu površinskih kapilara kože postignut je u svih bolesnika u kojih je na početku liječenja postojala kumulacija GL-3. Dvije djevojčice su na početku liječenja, u endotelu površinskih krvnih žila kože, imale malo ili nimalo akumuliranog GL-3, što znači da se ovaj zaključak odnosi samo na bolesnike muškog spola.
U dodatnom petogodišnjem otvorenom ispitivanju s pedijatrijskom populacijom, 31 muški bolesnik u dobi od 5 do 18 godina bio je ranodmiziran prije nastupa kliničkih simptoma koji su obuhvaćali veće organe i liječen s dva niža režima doziranja agalzidaze beta, 0,5 mg/kg svaka 2 tjedna ili 1,0 mg/kg svaka 4 tjedna. Rezultati su bili slični u obje liječene skupine. Vrijednosti GL-3 u endotelu površinskih kapilara kože su bile snižene na nulu ili zadržane na nuli u svim vremenskim točkama nakon početka liječenja u 19 od 27 bolesnika, završavajući tako ispitivanje bez povišenja doze. Biopsije bubrega na početku i nakon 5 godina su pribavljene u podskupini od 6 bolesnika: u svih su vrijednosti GL-3 u endotelu kapilara bubrega bile smanjene na nulu, ali primjećeni su visoko varijabilni rezultati u GL-3 vrijednostima u podocitima, sa
smanjenjem u 3 bolesnika. Destorica (10) bolesnika zadovoljila su kriterije za povišenje doze prema protokolu, a dvojici (2) bolesnika je doza povišena do preporučene doze od 1,0mg/kg svaka 2 tjedna.
Nakon intravenske primjene agalzidaze beta u odraslih bolesnika u dozama od 0,3 mg, 1 mg i 3 mg/kg tjelesne težine, vrijednosti AUC-a su se zbog smanjenja klirensa povećale više nego što je razmjerno dozi, što je ukazalo na zasićeni klirens. Poluvrijeme eliminacije nije ovisilo o dozi, a kretalo se u rasponu od 45 do 100 minuta.
Nakon intravenske primjene agalzidaze beta odraslim osobama uz trajanje infuzije od otprilike 300 minuta i pri dozi od 1 mg/kg tjelesne težine primijenjenoj svaka dva tjedna, srednji Cmax u plazmi kretao se u rasponu od 2000 do 3500 ng/ml, dok se vrijednost AUCinf kretala u rasponu od 370 do 780 µg min/ml.
Vrijednost Vss iznosila je od 8,3 do 40,8 l, klirens iz plazme od 119 do 345 ml/min, a srednje poluvrijeme eliminacije od 80 do 120 minuta.
Agalzidaza beta je protein i očekuje se da će se metabolički razgraditi peptidnom hidrolizom. Stoga se ne očekuje da bi oštećena jetrena funkcija mogla imati klinički značajan utjecaj na farmakokinetiku agalzidaze beta. Eliminacija agalzidaze beta bubrezima smatra se sporednim putem klirensa.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika lijeka Fabrazyme ocijenjena je i u dva ispitivanja s pedijatrijskom populacijom. U jednom od tih ispitivanja, 15 pedijatrijskih bolesnika s dostupnim farmakokinetičkim podacima u dobi od 8,5 do 16 godina i tjelesne težine od 27,1 do 64,9 kg bilo je liječeno dozom od 1,0 mg/kg svaka 2 tjedna. U toj populaciji tjelesna težina nije utjecala na klirens agalzidaze beta. Početna vrijednost klirensa (CL) bila je 77 ml/min, Vss 2,6 l, a poluvijek 55 minuta. Nakon serokonverzije IgG-a, CL se smanjio na
35 ml/min, Vss je porastao na 5,4 l, a poluvijek se povećao na 240 minuta. Prema vrijednostima AUC-a i Cmax, neto učinak navedenih promjena nakon serokonverzije bilo je dvostruko do trostruko povećanje izloženosti. U bolesnika u kojih se nakon serokonverzije povećala izloženost lijeku nisu zabilježene neočekivane poteškoće povezane sa sigurnošću.
U drugom ispitivanju s 30 pedijatrijskih bolesnika s dostupnim farmakokinetičkim podacima u dobi od 5 do 18 godina liječenih s dva niža režima doziranja od 0,5 mg/kg svaka 2 tjedna odnosno 1,0 mg/kg svaka 4 tjedna, srednji CL je bio redom 4,6 odnosno 2,3 ml/min/kg, srednji Vss 0,27 odnosno 0,22 l/kg i srednje poluvrijeme eliminacije 88 odnosno 107 minuta. Nakon IgG serokonverzije nije bilo vidljive promjene CL-a (redom +24% odnosno +6%), dok je Vss bio 1,8 odnosno 2,2 puta viši s neto učinkom malog smanjenja Cmax vrijednosti (do -34% odnosno -11%) i bez promjene AUC vrijednosti (-19% odnosno - 6%).
