Ifirmacombi 300 mg/12,5 mg filmom obložene tablete

Liječenje esencijalne hipertenzije.

Ova fiksna kombinacija indicirana je za liječenje odraslih bolesnika čiji se krvni tlak ne može na odgovarajući način kontrolirati samo irbesartanom ili hidroklorotiazidom (vidjeti dio 5.1).

Doziranje

Ifirmacombi se može uzimati jedanput na dan, s hranom ili bez nje.

Preporučljivo je titriranje doze pojedinačnih sastojaka (tj. irbesartana i hidroklorotiazida).

Kada je klinički primjereno, može se razmotriti izravni prijelaz s monoterapije na fiksnu kombinaciju:

• Ifirmacombi 150 mg/12,5 mg može se propisati bolesnicima čiji se krvni tlak ne može na odgovarajući način kontrolirati samo hidroklorotiazidom ili irbesartanom u dozi od 150 mg.

• Ifirmacombi 300 mg/12,5 mg može se propisati bolesnicima čiji se krvni tlak ne može na odgovarajući način kontrolirati irbesartanom u dozi od 300 mg ili lijekom Ifirmacombi 150 mg/12,5 mg.

• Ifirmacombi 300 mg/25 mg može se propisati bolesnicima čiji se krvni tlak ne može na odgovarajući način kontrolirati lijekom Ifirmacombi 300 mg/12,5 mg.

Ne preporučuju se doze veće od 300 mg irbesartana/25 mg hidroklorotiazida jedanput na dan. Kada je potrebno, Ifirmacombi se može primjenjivati s drugim antihipertenzivnim lijekom (vidjeti dijelove 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1).

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Zbog hidroklorotiazida u sastavu lijeka, Ifirmacombi se ne preporučuje bolesnicima s teško oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min.). Toj se skupini bolesnika preporučuju diuretici Henleove petlje umjesto tiazida. Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega čiji je klirens kreatinina ≥ 30 ml/min (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

Ifirmacombi nije indiciran u bolesnika s teško oštećenom funkcijom jetre. Tiazide treba s oprezom davati bolesnicima s oštećenom funkcijom jetre. Za bolesnike s blago ili umjereno oštećenom funkcijom jetre nije potrebna prilagodba doze lijeka Ifirmacombi (vidjeti dio 4.3).

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavati dozu lijeka Ifirmacombi u starijih osoba. Pedijatrijska populacija

Ne preporučuje se primjena lijeka Ifirmacombi u djece i adolescenata jer sigurnost i djelotvornost nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Za peroralnu primjenu.

• Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1 ili na druge tvari koje su derivati sulfonamida (hidroklorotiazid je derivat sulfonamida)

• Drugo i treće tromjesečje trudnoće (vidjeti dijelove 4.4 i 4.6)

• Teško oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min)

• Refraktorna hipokalijemija, hiperkalcijemija

• Teško oštećenje funkcije jetre, bilijarna ciroza i kolestaza

• Istodobna primjena Ifirmacombi s lijekovima koji sadrže aliskiren kontraindicirana je u bolesnika sa šećernom bolešću ili oštećenjem bubrega (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1)

Hipotenzija - Bolesnici s hipovolemijom:

Ifirmacombi je rijetko povezan sa simptomatskom hipotenzijom u hipertenzivnih bolesnika koji nemaju druge rizične faktore koji bi uzrokovali hipotenziju. Simptomatska hipotenzija može se očekivati u bolesnika s hipovolemijom i/ili hiponatrijemijom zbog snažne terapije diureticima, smanjenog unosa soli, proljeva ili povraćanja. Takva stanja treba korigirati prije započinjanja terapije lijekom Ifirmacombi.

Stenoza renalne arterije - Renovaskularna hipertenzija:

Povećan je rizik od teške hipotenzije i insuficijencije bubrega u bolesnika s obostranom stenozom bubrežnih arterija ili stenozom arterije u jedinom funkcionalnom bubregu koji su liječeni inhibitorima angiotenzin konvertirajućeg enzima ili antagonistima receptora angiotenzina II. Iako to nije dokumentirano za Ifirmacombi, može se očekivati sličan učinak.

Oštećena funkcija bubrega i transplantacija bubrega:

Kada Ifirmacombi uzimaju bolesnici s oštećenom funkcijom bubrega, preporučuje se periodički kontrolirati razine kalija, kreatinina i mokraćne kiseline u serumu.

Nema iskustava s primjenom lijeka Ifirmacombi u bolesnika kojima je nedavno transplantiran bubreg. Ifirmacombi ne smiju uzimati bolesnici s teško oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina <

30 ml/min) (vidjeti dio 4.3). U bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega može se pojaviti azotemija povezana s uzimanjem tiazidskih diuretika. Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika koji imaju oslabljenu funkciju bubrega s klirensom kreatinina ≥ 30 ml/min. Međutim, kombinaciju fiksne doze treba oprezno primjenjivati u bolesnika koji imaju blago do umjereno oštećenom funkciju bubrega (klirens kreatinina ≥ 30 ml/min, ali < 60 ml/min).

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS)

Postoje dokazi da istodobna primjena ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalemije i smanjene bubrežne funkcije (uključujući akutno zatajenje bubrega). Dvostruka blokada RAAS-a kombiniranom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena stoga se ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1).

Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno nužnom, smije se samo provoditi pod nadzorom specijalista i uz pažljivo praćenje bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog tlaka.

ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora ne smiju se primjenjivati istodobno u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom.

Oštećena funkcija jetre:

Tiazide treba primjenjivati s oprezom u bolesnika s oštećenom funkcijom jetre ili progresivnom bolešću jetre jer male promjene ravnoteže tjelesnih tekućina i elektrolita mogu izazvati hepatičku komu. Nema kliničkog iskustva s primjenom lijeka Ifirmacombi u bolesnika s oštećenom funkcijom jetre.

Stenoza aortnog i mitralnog zaliska, opstruktivna hipertrofična kardiomiopatija:

Kao što je to slučaj i s ostalim vazodilatatorima, poseban oprez indiciran je u bolesnika s aortnom ili mitralnom stenozom ili opstruktivnom hipertrofičnom kardiomiopatijom.

Primarni aldosteronizam:

Bolesnici s primarnim aldosteronizmom općenito ne reagiraju na antihipertenzivne lijekove koji djeluju putem inhibicije renin-angiotenzinskog sustava. Primjena lijeka Ifirmacombi se, stoga, ne preporučuje.

Metabolički i endokrini učinci:

Terapija tiazidima može oslabiti toleranciju glukoze. Latentni diabetes mellitus može postati izražen za vrijeme terapije tiazidima. Irbesartan može izazvati hipoglikemiju, osobito u bolesnika sa šećernom bolešću. U bolesnika liječenih inzulinom ili antidijabeticima potrebno je razmotriti odgovarajuću kontrolu glukoze u krvi; kada je to indicirano, može biti potrebno prilagoditi doze inzulina ili antidijabetika (vidjeti dio 4.5).

Povišenje razine kolesterola i triglicerida bilo je povezano s terapijom tiazidima, međutim, pri dozi od 12,5 mg, koliko sadrži Ifirmacombi, zabilježeni su minimalni učinci ili ih uopće nije bilo.

U određenih bolesnika koji uzimaju tiazide može se pojaviti hiperuricemija ili se može ubrzati razvoj klinički izraženog gihta.

Poremećaj elektrolita:

Kao u svih bolesnika koji uzimaju diuretike, potrebno je periodički i u primjerenim intervalima kontrolirati razinu serumskih elektrolita.

Tiazidi, uključujući hidroklorotiazid, mogu uzrokovati neravnotežu tekućine ili elektrolita (hipokalijemiju, hiponatrijemiju i hipokloremijsku alkalozu). Znaci koji upozoravaju na neravnotežu tekućine ili elektrolita su suhoća u ustima, žeđ, slabost, letargija, omamljenost, nemir, bol ili grčevi u mišićima, mišićna slabost, hipotenzija, oligurija, tahikardija i gastrointestinalni poremećaji poput mučnine i povraćanja.

Iako se pri primjeni tiazida može razviti hipokalijemija, istodobna primjena irbesartana može smanjiti hipokalijemiju uzrokovanu diureticima. Rizik od razvoja hipokalijemije najveći je u bolesnika s cirozom jetre, u bolesnika s pojačanom diurezom, u bolesnika koji peroralno uzimaju premalo elektrolita i u bolesnika koji istodobno uzimaju kortikosteroide ili adrenokortikotropne hormone (ACTH). Nasuprot tomu, zbog irbesartana u sastavu lijeka Ifirmacombi može se pojaviti hiperkalijemija, posebice ako istodobno postoji narušena funkcija bubrega i/ili srčano zatajenje i diabetes mellitus. U rizičnih bolesnika preporučuje se odgovarajuća kontrola razine kalija u serumu. Diuretici koji štede kalij, nadomjesci kalija ili nadomjesci soli koji sadrže kalij moraju se s oprezom istodobno primjenjivati s lijekom Ifirmacombi (vidjeti dio 4.5).

Nema dokaza da irbesartan smanjuje ili sprječava hiponatrijemiju potaknutu diureticima. Deficit klorida je općenito blag i ne zahtijeva liječenje.

Tiazidi mogu smanjiti izlučivanje kalcija mokraćom i uzrokovati povremeno i blago povišenje razine kalcija u serumu ako nisu prisutni poznati poremećaji metabolizma kalcija. Izražena hiperkalcijemija može biti znak prikrivenog hiperparatireoidizma. Potrebno je prekinuti liječenje tiazidima prije obavljanja testova funkcije paratireoidnih žlijezda.

Tiazidi povećavaju izlučivanje magnezija urinom, što može dovesti do hipomagnezijemije. Intestinalni angioedem:

Intestinalni angioedem prijavljen je u bolesnika liječenih antagonistima receptora angiotenzina II,

uključujući irbesartan (vidjeti dio 4.8). U tih se bolesnika očitovao kao bol u abdomenu, mučnina, povraćanje i proljev. Simptomi su se povukli nakon prekida primjene antagonista receptora angiotenzina II. Ako se dijagnosticira intestinalni angioedem, potrebno je prekinuti primjenu irbesartana/hidroklorotiazida i započeti odgovarajuće praćenje dok se ne postigne potpuno povlačenje simptoma.

Litij:

Ne preporučuje se kombinacija litija i lijeka Ifirmacombi (vidjeti dio 4.5).

Anti-doping test:

Hidroklorotiazid u sastavu lijeka može dovesti do pozitivnog analitičkog rezultata antidoping testa.

Općenito:

U bolesnika čiji vaskularni tonus i funkcija bubrega ovise najviše o aktivnosti renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (npr. bolesnici s teškim kongestivnim zatajenjem srca ili postojećom bolesti bubrega, uključujući stenozu bubrežne arterije) liječenje inhibitorima angiotenzin konvertirajućeg enzima, ili antagonistima receptora angiotenzina II koji utječu na taj sustav, bilo je povezano s pojavom akutne hipotenzije, azotemije, oligurije i, rijetko, akutnog zatajenja bubrega (vidjeti dio 4.5).

Kao i kod bilo kojeg drugog antihipertenziva, prekomjerni pad krvnog tlaka u bolesnika s ishemijskom kardiopatijom ili ishemijskom kardiovaskularnom bolešću može dovesti do infarkta miokarda ili moždanog udara.

Reakcije preosjetljivosti na hidroklorotiazid mogu se pojaviti u bolesnika koji u povijesti bolesti imaju ili nemaju alergiju ili bronhalnu astmu, no češće su u bolesnika koji ih imaju.

U primjeni tiazidskih diuretika zabilježena je egzacerbacija ili aktivacija sistemskog eritemskog lupusa.

Prijavljeni su slučajevi reakcija fotoosjetljivosti prilikom primjene tiazidskih diuretika (vidjeti dio 4.8). Ako se tijekom liječenja pojavi reakcija fotoosjetljivosti, preporučuje se prekid terapije. Ako se procijeni da je ponovna primjena diuretika neophodna, preporučuje se da se izložena područja kože zaštite od sunca ili umjetnog UVA zračenja.

Trudnoća:

Tijekom trudnoće ne smiju se uvoditi antagonisti receptora angiotenzina II. Osim ako se nastavak terapije antagonistima receptora angiotenzina II ne smatra neophodnim, bolesnice koje planiraju trudnoću trebaju prijeći na alternativnu antihipertenzivnu terapiju s potvrđenom sigurnošću primjene u trudnoći. Ako se utvrdi trudnoća, treba odmah prekinuti liječenje antagonistima receptora angiotenzina II te treba, ako je to primjereno, započeti s alternativnom terapijom (vidjeti dijelove 4.3 i 4.6).

Efuzija žilnice, akutna miopija i sekundarni glaukom zatvorenog kuta:

Sulfonamidi ili derivati sufonamida mogu uzrokovati idiosinkratičnu reakciju uzrokujući efuziju žilnice uz ispad vidnog polja, prolaznu miopiju i akutni glaukom zatvorenog kuta. Sa hidroklorotiazidom kao sulfonamidom zabilježeni su samo izolirani slučajevi akutnog glaukoma zatvorenog kuta. Simptomi uključuju akutni nastup smanjene oštrine vida ili bol u očima te se obično pojavljuju unutar nekoliko sati do tjedana od početka primjene lijeka. Neliječeni akutni glaukom zatvorenog kuta može dovesti do trajnog gubitka vida. Primarno liječenje je što brži prekid primjene lijeka. Ako intraokularni tlak ostane nekontroliran, možda će biti potrebno razmotriti hitno medicinsko ili kirurško liječenje. Čimbenici rizika razvoja akutnog glaukoma zatvorenog kuta mogu uključivati anamnezu alergije na sulfonamid ili penicilin (vidjeti dio 4.8).

Nemelanomski rak kože:

Povećani rizik od nemelanomskog raka kože (engl. non-melanoma skin cancer, NMSC) [karcinom bazalnih stanica (engl. basal cell carcinoma, BCC) i karcinom skvamoznih stanica (engl. squamous cell carcinoma, SCC)] kod povećane kumulativne izloženosti hidroklorotiazidu (HCTZ) zabilježen je u dvjema epidemiološkim studijama na temelju danskog Nacionalnog registra za rak.

Fotosenzibilizirajući učinci hidroklorotiazida mogli bi predstavljati mogući mehanizam za NMSC.

Bolesnike koji uzimaju hidroklorotiazid potrebno je informirati o riziku od NMSC-a i savjetovati da redovito provjeravaju svoju kožu kako bi se uočila pojava svake nove lezije te da hitno prijave svaku sumnjivu leziju na koži. Bolesnicima je potrebno savjetovati moguće preventivne mjere kao što je ograničena izloženost sunčevoj svjetlosti i UV zrakama i, u slučaju izloženosti, odgovarajuća zaštita, radi minimiziranja rizika od raka kože. Sumnjive lezije na koži potrebno je hitno pregledati, potencijalno uključujući histološke preglede uzorka dobivenog biopsijom. Također, u bolesnika koji su prethodno imali NMSC može biti potrebno razmotriti opravdanost primjene hidroklorotiazida (vidjeti također dio 4.8).

Akutna respiratorna toksičnost

Nakon uzimanja hidroklorotiazida zabilježeni su vrlo rijetki teški slučajevi akutne respiratorne toksičnosti, uključujući akutni respiratorni distres sindrom (ARDS). Plućni edem obično se razvija u roku od nekoliko minuta do nekoliko sati nakon unosa hidroklorotiazida. Na početku simptomi uključuju dispneju, vrućicu, pogoršanje plućne funkcije i hipotenziju. Ako se sumnja na ARDS, potrebno je prekinuti primjenu lijeka X i primijeniti odgovarajuće liječenje. Hidroklorotiazid se ne smije davati bolesnicima koji su prethodno imali ARDS nakon unosa hidroklorotiazida.

Natrij:

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

Ostali antihipertenzivni lijekovi:

Antihipertenzivni učinak lijeka Ifirmacombi može se pojačati istodobnim uzimanjem drugih antihipertenziva. Irbesartan i hidroklorotiazid (u dozama do 300 mg irbesartana/25 mg hidroklorotiazida) primjenjivani su sa sigurnošću u kombinaciji s drugim antihipertenzivima uključujući blokatore kalcijevih kanala i blokatore betaadrenergičkih receptora. Prethodno liječenje visokim dozama diuretika može dovesti do hipovolemije i rizika od pojave hipotenzije prilikom uvođenja terapije irbesartanom u monoterapiji ili u kombinaciji s tiazidskim diureticima te stoga prije toga treba korigirati hipovolemiju (vidjeti dio 4.4).

Lijekovi koji sadrže aliskiren ili ACE inhibitori:

Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS) kombiniranom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povezana s većom učestalošću štetnih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalemija i smanjena bubrežna funkcija (uključujući akutno zatajenje bubrega) u usporedbi s primjenom samo jednog lijeka koji djeluje na RAAS (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.1).

Litij:

Tijekom istodobne primjene litija i inhibitora angiotenzin konvertirajućeg enzima zabilježen je reverzibilni porast koncentracija serumskog litija i njegove toksičnosti. Za sada su slični učinci s irbesartanom zabilježeni veoma rijetko. Nadalje, tiazidi smanjuju renalni klirens litija pa uzimanje lijeka Ifirmacombi može povećati rizik od toksičnosti litija. Stoga se kombinacija litija i lijeka Ifirmacombi ne preporučuje (vidjeti dio 4.4). Ako je kombinacija neophodna, preporučuje se pomna kontrola razine litija u serumu.

Lijekovi koji utječu na razinu kalija:

Učinak hidroklorotiazida na sniženje razine kalija umanjen je učinkom irbesartana koji štedi izlučivanje kalija. Može se, međutim, očekivati da učinak hidroklorotiazida na razinu kalija u serumu bude potenciran drugim lijekovima koji su povezani s gubitkom kalija i hipokalijemijom (primjerice, drugi diuretici koji potiču kaliurezu, laksativi, amfotericin, karbenoksolon, penicilin G natrij).

Suprotno tomu, temeljem iskustva s drugim lijekovima koji ometaju funkciju renin-angiotenzinskog sustava, istodobna primjena diuretika koji štede kalij, nadomjestaka kalija, nadomjestaka soli koje sadrže kalij ili drugih lijekova koji mogu povećati razinu kalija u serumu (primjerice heparinnatrij), može uzrokovati povećanje razine kalija u serumu. Preporučuje se pratiti razinu kalija u serumu u rizičnih bolesnika (vidjeti dio 4.4).

Lijekovi na koje utječu poremećaji razine kalija u serumu:

Pri istodobnoj primjeni lijeka Ifirmacombi i drugih lijekova na čije djelovanje utječu poremećaji kalija (primjerice glikozidi digitalisa, antiaritmici) preporučuje se periodičko praćenje razine kalija u serumu.

Nesteroidni protuupalni lijekovi:

Kada se antagonisti angiotenzina II primjenjuju istodobno s nesteroidnim protuupalnim lijekovima (npr. selektivnim inhibitorima COX-2, acetilsalicilatnom kiselinom (> 3 g/dan) i neselektivnim nesteroidnim protuupalnim lijekovima) može doći do slabljenja antihipertenzivnog učinka.

Kao i s ACE inhibitorima, istodobna primjena antagonista angiotenzina II i nesteroidnih protuupalnih lijekova može povećati rizik od pogoršanja bubrežne funkcije, uključujući moguće akutno zatajenje bubrega i porast serumskog kalija, posebice u bolesnika s postojećom slabom funkcijom bubrega.

Kombinaciju treba primjenjivati s oprezom, posebice u starijih. Bolesnike treba na odgovarajući način hidrirati, a bubrežnu funkciju treba kontrolirati na početku primjene istodobne terapije te periodički nakon toga.

Repaglinid:

Irbesartan može inhibirati prijenosnik organskih aniona 1B1 (OATP1B1). U kliničkom je ispitivanju prijavljeno da je irbesartan povećao 1,8 puta vrijednost Cmax i 1,3 puta vrijednost AUC-a repaglinida (supstrata OATP1B1) kada se primjenjivao 1 sat prije repaglinida. U drugom ispitivanju nisu prijavljene relevantne farmakokinetičke interakcije kada su se dva lijeka primjenjivala istodobno.

Stoga, možda će biti potrebna prilagodba doze antidijabetika kao što je repaglinid (vidjeti dio 4.4).

Dodatne informacije o interakcijama irbesartana:

Prema rezultatima kliničkih ispitivanja hidroklorotiazid ne utječe na farmakokinetiku irbesartana. Irbesartan se uglavnom metabolizira pomoću CYP2C9 i u manjoj mjeri glukuronidacijom. Nisu zabilježene značajne farmakokinetičke ili farmakodinamičke interakcije kod istodobne primjene irbesartana i varfarina, lijeka koji se metabolizira pomoću CYP2C9. Nisu procijenjeni učinci induktora CYP2C9 poput rifampicina na farmakokinetiku irbesartana. Pri istodobnoj primjeni irbesartana i digoksina, farmakokinetika digoksina nije se promijenila.

Dodatne informacije o interakcijama hidroklorotiazida:

Pri istodobnom liječenju, sljedeći lijekovi mogu ući u interakciju s tiazidskim diureticima:

Alkohol: može se pojaviti ortostatska hipotenzija;

Antidijabetici (oralni pripravci i inzulini): može biti potrebna prilagodba doze antidijabetika (vidjeti dio 4.4);

Kolestiramin i smole kolestipola: apsorpcija hidroklorotiazida oslabljena je u prisutnosti smola anionskih izmjenjivača. Ifirmacombi se mora uzeti najmanje jedan sat prije ili 4 sata poslije tih lijekova;

Kortikosteroidi, ACTH: može se pojačati gubitak elektrolita, posebice hipokalijemija;

Glikozidi digitalisa: tiazidima inducirana hipokalijemija ili hipomagnezijemija potiču pojavu srčanih aritmija uzrokovanih digitalisom (vidjeti dio 4.4);

Nesteroidni protuupalni lijekovi: u nekih bolesnika primjena nesteroidnih protuupalnih lijekova može smanjiti diuretski, natriuretski i antihipertenzivni učinak tiazida;

Presorni amini (primjerice noradrenalin): učinak presornih amina može biti smanjen, ali ne dovoljno da se isključi njihova primjena;

Nedepolarizirajući relaksansi koštanih mišića (primjerice tubokurarin): hidroklorotiazid može potencirati učinak nedepolarizirajućih relaksansa koštanih mišića;

Lijekovi protiv gihta: budući da hidroklorotiazid može povisiti razinu mokraćne kiseline u serumu, može biti potrebno prilagoditi dozu lijekova za liječenje gihta. Može biti potrebno povećati dozu probenecida ili sulfinpirazona. Istodobna primjena tiazida može povećati incidenciju reakcija preosjetljivosti na alopurinol;

Kalcijeve soli: zbog smanjene ekskrecije, tiazidi mogu povisiti razinu kalcija u serumu. Ako se moraju propisati nadomjesci kalcija ili lijekovi koji čuvaju kalcij (primjerice vitamin D), potrebno je nadzirati razinu kalcija u serumu i sukladno tomu prilagoditi dozu kalcija;

Karbamazepin: istodobna primjena karbamazepina i hidroklorotiazida povezana je s rizikom od simptomatske hiponatrijemije. Tijekom istodobne primjene treba pratiti razine elektrolita. Ako je moguće, treba primjenjivati diuretike neke druge klase;

Druge interakcije: tiazidi mogu pojačati hiperglikemijski učinak beta-blokatora i diazoksida.

Smanjujući gastrointestinalni motilitet i brzinu pražnjenja želuca, antikolinergične tvari (primjerice atropin, biperiden) mogu povećati bioraspoloživost tiazidskih diuretika.

Tiazidi mogu povećati rizik od razvoja nuspojava uzrokovanih amantadinom.

Tiazidi mogu smanjiti bubrežnu ekskreciju citotoksičnih lijekova (primjerice ciklofosfamida, metotreksata) i pojačati njihove mijelosupresivne učinke.

Trudnoća

Antagonisti receptora angiotenzina II

Epidemiološki podaci koji se odnose na rizik od teratogenog učinka nakon primjene ACE inhibitora tijekom prvog tromjesečja nisu bili dostatni za donošenje zaključaka, međutim, manji porast rizika ne može se isključiti. Iako ne postoje kontrolirani epidemiološki podaci o riziku kod primjene antagonista receptora angiotenzina II, slični rizici mogli bi postojati za ovu skupinu lijekova. Osim ako se nastavak terapije antagonistima receptora angiotenzina II ne smatra neophodnim, bolesnice koje planiraju trudnoću trebaju prijeći na alternativnu antihipertenzivnu terapiju s potvrđenom sigurnošću primjene u trudnoći. Kada se utvrdi trudnoća, mora se odmah prekinuti liječenje antagonistima receptora angiotenzina II te treba, ako je to primjereno, uvesti drugu odgovarajuću terapiju.

Poznato je da u ljudi terapija antagonistima receptora angiotenzina II tijekom drugog i trećeg tromjesečja izaziva fetotoksičnost (smanjena bubrežna funkcija, oligohidramnion, poremećaj okoštavanja lubanje) i neonatalnu toksičnost (zatajenje bubrega, hipotenzija, hiperkalijemija) (vidjeti dio 5.3).

Ako se antagonisti receptora angiotenzina II uzimaju od drugog tromjesečja trudnoće na dalje, preporučuje se ultrazvučni pregled funkcije bubrega i lubanje.

Dojenčad čije su majke uzimale antagoniste receptora angiotenzina II treba pažljivo pratiti zbog moguće hipotenzije (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Hidroklorotiazid

Iskustvo s primjenom hidroklorotiazida u trudnoći, a posebno u prvom tromjesečju, je ograničeno. Ispitivanja na životinjama nisu dostatna. Hidroklorotiazid prolazi placentu. Na osnovi farmakološkog mehanizma djelovanja hidroklorotiazida može se zaključiti da njegova primjena u drugom i trećem tromjesečju trudnoće može ugroziti feto-placentalnu perfuziju i uzrokovati nuspojave u fetusa i novorođenčadi poput žutice, poremećaja ravnoteže elektrolita i trombocitopenije.

Hidroklorotiazid se ne smije koristiti za liječenje gestacijskog edema, gestacijske hipertenzije ili preeklampsije zbog rizika od smanjenog plazmatskog volumena i placentarne hipoperfuzije, bez pozitivnog učinka na tijek bolesti.

Hidroklorotiazid se ne smije koristiti za liječenje esencijalne hipertenzije u trudnica osim u rijetkim slučajevima kada se ne može primijeniti nijedna druga terapija.

Budući da Ifirmacombi sadrži hidroklorotiazid, ne preporučuje se tijekom prvog tromjesečja trudnoće. Ako se planira trudnoća, potrebno je unaprijed prijeći na prikladnu alternativnu terapiju.

Dojenje

Antagonisti receptora angiotenzina II

Budući da nema dostupnih podataka o upotrebi lijeka Ifirmacombi tijekom dojenja, ne preporučuje se njegova primjena tijekom dojenja i prednost treba dati drugoj terapiji s bolje ustanovljenim profilom sigurnosti primjene, osobito kada se doji novorođenče ili nedonošče.

Nije poznato izlučuje li se irbesartan ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko u ljudi. Raspoloživi farmakodinamički/toksikološki podaci za štakore pokazuju da se irbesartan i njegovi metaboliti izlučuju u mlijeko (za pojedinosti vidjeti dio 5.3).

Hidroklorotiazid

Hidroklorotiazid se izlučuje u ljudskom mlijeku u manjim količinama. Tiazidi u visokim dozama, koje uzrokuju intenzivnu diurezu, mogu inhibirati proizvodnju mlijeka. Ne preporučuje se upotreba lijeka Ifirmacombi tijekom dojenja. Ako se Ifirmacombi primjenjuje tijekom dojenja, njegove doze trebaju biti što je moguće niže.

Plodnost

Irbesartan nije utjecao na fertilitet tretiranih štakora ili njihovog potomstva sve do onih doza koje izazivaju prve znakove toksičnosti u roditelja (vidjeti dio 5.3).

Na temelju farmakodinamičkih svojstava, nije vjerojatno da će Ifirmacombi utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Prilikom upravljanja vozilima i strojevima potrebno je uzeti u obzir da se tijekom liječenja hipertenzije mogu povremeno pojaviti omaglica i umor.

Irbesartan/hidroklorotiazid u kombinaciji

Od 898 hipertenzivnih bolesnika koji su primali različite doze irbesartana/hidroklorotiazida (raspon: od 37,5 mg/6,25 mg do 300 mg/25 mg) u placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima u 29,5% bolesnika zabilježene su nuspojave. Najčešće prijavljene nuspojave bile su omaglica (5,6%), umor (4,9%), mučnina/povraćanje (1,8%) i abnormalno mokrenje (1,4%). Također, u kliničkim ispitivanjima često je zabilježeno povećanje koncentracije dušika iz uree u krvi (engl. BUN; 2,3%), kreatin kinaze (1,7%) i kreatinina (1,1%).

U Tablici 1 prikazane su nuspojave prikupljene spontanim prijavljivanjem te u placebom kontroliranim ispitivanjima.

Učestalost dolje navedenih nuspojava definirana je na sljedeći način:

- vrlo često (≥1/10)

- često (≥1/100 do <1/10)

- manje često (≥1/1000 do <1/100)

- rijetko (≥1/10 000 do <1/1000)

• vrlo rijetko (<1/10 000).

• nije poznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka)

Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Pretrage Često:

Manje često:

porast koncentracije BUN-a (dušik iz ureje u krvi),

kreatinina i kreatin kinaze

smanjenje koncentracije kalija i natrija u serumu

Srčani poremećaji Manje često: sinkopa, hipotenzija, tahikardija, edem

Poremećaji živčanog sustava Često: omaglica

Dodatne informacije o pojedinačnim komponentama lijeka: uz navedene nuspojave kombiniranog lijeka moguće nuspojave lijeka Ifirmacombi mogu biti i one prethodno prijavljene za pojedinačne komponente lijeka. Tablice 2 i 3 prikazuju nuspojave prijavljene za pojedinačne komponente lijeka Ifirmacombi.

sustava

Pretrage Nije poznato: poremećaj ravnoteže elektrolita (uključujući hipokalijemiju i hiponatrijemiju, vidjeti dio 4.4), hiperuricemija, glikozurija, hiperglikemija, porast koncentracije kolesterola i triglicerida

Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine (uključujući ciste i polipe)

Nije poznato: nemelanomski rak kože (karcinom bazalnih stanica i karcinom skvamoznih stanica)¹

Srčani poremećaji Nije poznato: srčane aritmije

1 Nemelanomski rak kože: Na temelju dostupnih podataka iz epidemioloških ispitivanja, između hidroklorotiazida i NMSC-a primijećena je povezanost ovisna o kumulativnoj dozi (vidjeti također dijelove 4.4 i 5.1).

Nuspojave hidroklorotiazida ovisne o dozi (poglavito poremećaj elektrolita) mogu postati izraženije prilikom titriranja doze hidroklorotiazida.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Nema dostupnih specifičnih podataka o liječenju predoziranja lijekom Ifirmacombi. Bolesnika je potrebno pomno nadzirati, a liječenje treba biti simptomatsko i suportivno. Zbrinjavanje ovisi o vremenu koje je prošlo od uzimanja lijeka i o težini simptoma. Preporučene mjere uključuju poticanje povraćanja i/ili ispiranje želuca. Aktivni ugljen može biti koristan u liječenju predoziranja. Često je potrebno mjeriti razinu elektrolita i kreatinina u serumu. Ako se pojavi hipotenzija, bolesnika je potrebno položiti u ležeći položaj i brzo mu dati nadomjestke za natrij i volumen.

Najčešće očekivane manifestacije predoziranja irbesartanom su hipotenzija i tahikardija. Također se može pojaviti bradikardija.

Predoziranje hidroklorotiazidom povezano je s manjkom elektrolita (hipokalijemija, hipokloremija, hiponatrijemija) i dehidracijom zbog prekomjerne diureze. Najčešći znakovi i simptomi predoziranja

su mučnina i somnolencija. Hipokalijemija može izazvati spazam mišića i/ili pojačati srčane aritmije koje se mogu pojaviti uz istodobnu primjenu glikozida digitalisa ili nekih antiaritmika.

Irbesartan se ne uklanja hemodijalizom. Nije utvrđeno u kojoj se mjeri hidroklorotiazid uklanja hemodijalizom.