Farmakoterapijska skupina: Antivirotici za sustavnu primjenu, ostali antivirotici; ATK oznaka: J05AX09.

Mehanizam djelovanja

Maravirok pripada terapijskoj skupini antagonista CCR5. Maravirok se selektivno veže na ljudski kemokinski receptor CCR5, sprječavajući pritom ulazak CCR5-tropnog HIV-1 u stanice.

Antivirusna aktivnost in vitro

Maravirok ne pokazuje antivirusnu aktivnost in vitro protiv virusa koji mogu koristiti CXCR4 kao ko- receptor ulaska (dvostruko-tropni ili CXCR4-tropni virusi, zajedničkim imenom nazvani „virusi koji koriste CXCR4“). Korigirana serumska vrijednost EC90 kod 43 primarna HIV-1 klinička izolata iznosila je 0,57 (0,06 – 10,7) ng/ml, bez značajnih promjena među različitim testiranim podtipovima. Antivirusna aktivnost maraviroka protiv HIV-2 nije ispitivana. Za detalje molimo pogledati

farmakološki dio Europskog javnog izvješća o ocjeni dokumentacije (EPAR) za lijek CELSENTRI na internetskim stranicama Europske agencije za lijekove (EMA) .

Pri primjeni s drugim antiretrovirusnim lijekovima u kulturi stanica, kombinacija maraviroka s rasponom NRTI-a, NNRTI-a, IP-a ili s inhibitorom fuzije HIV-a enfuvirtidom nije pokazivala antagonistička svojstva.

Virusna rezistencija

Rezistencija virusa na maravirok može se razviti na dva načina: porastom broja kopija već postojećeg virusa koji može koristiti CXCR4 kao ko-receptor za ulaz (virus koji koristi CXCR4) ili selekcijom virusa koji i dalje koristi samo CCR5 receptor vezan za lijek (CCR5-tropni virus).

In vitro

In vitro su razvijeni HIV-1 oblici sa smanjenom osjetljivošću na maravirok i to nakon serijske pasaže dva CCR5-tropna virusa (0 laboratorijski sojevi, 2 klinička izolata). Virusi rezistentni na maravirok ostali su CCR5-tropni i nije bilo prijelaza s CCR5-tropnog virusa u virus koji koristi CXCR4.

Fenotipska rezistencija

Krivulje koncentracija/odgovor kod virusa rezistentnih na maravirok fenotipski su određene izostankom 100%-tne inhibicije tijekom analiza serijskih razrjeđenja maraviroka (maksimalna postotna inhibicija [MPI] <100%). Uobičajeni IC50/IC90 odnos promjena nije se pokazao kao dobra mjera određivanja fenotipske rezistencije, budući da su te vrijednosti ponekad ostale nepromijenjene usprkos značajno smanjenoj osjetljivosti.

Genotipska rezistencija

Uočeno je da se mutacije nakupljaju u glikoproteinu ovojnice gp120 (virusni protein koji se veže na za CCR5 koreceptor). Mjesto ovih mutacija nije bilo isto kod različitih izolata. Stoga nije poznata važnost ovih mutacija za osjetljivost drugih virusa na maravirok.

Križna rezistencija in vitro

Klinički izolati HIV-1 rezistentni na NRTI, NNRTI, IP i enfuvirtid u kulturi stanica su bili osjetljivi na maravirok. Virusi s in vitro uočenom rezistencijom na maravirok ostali su osjetljivi na inhibitor fuzije enfuvirtid i IP sakvinavir.

In vivo

Prethodno liječeni odrasli bolesnici

U pivotalnim ispitivanjima (MOTIVATE 1 i MOTIVATE 2) kod 7,6 % bolesnika primijećena je promjena tropizma virusa iz CCR5-tropnog u CXCR4-tropni ili dvostruko/miješano-tropni u razdoblju od prvog pregleda do početka ispitivanja (razdoblje od 4-6 tjedana).

Neuspjeh kod virusa koji koriste CXCR4

Virus koji koristi CXCR4 izoliran je kod neuspjeha liječenja kod približno 60% ispitanika kod kojih je liječenje maravirokom bilo neuspješno, u usporedbi sa 6% neuspješnih liječenja kod ispitanika iz skupine liječene kombinacijom placebo + OBT. Da bi se utvrdilo vjerojatno podrijetlo virusa koji koristi CXCR4, provedena je detaljna klonalna analiza virusa od 20 reprezentativnih ispitanika (16 ispitanika iz skupine koji su dobivali maravirok i 4 ispitanika iz skupine koji su dobivali

placebo + OBT) kod kojih je virus koji koristi CXCR4 utvrđen kod neuspjeha liječenja. Analiza je pokazala da virusi koji koriste CXCR4 vjerojatnije potječu iz već ranije postojećeg rezervoara virusa koji koriste CXCR4, a koji nije otkriven na početku ispitivanja, nego od mutacija CCR5-tropnih virusa

prisutnih na početku ispitivanja. Analiza tropizma nakon neuspjeha terapije maravirokom, s prisutnim virusom koji koristi CXCR4 kod bolesnika s CCR5 virusom na početku liječenja, pokazala je da se populacija virusa vratila ponovno na CCR5-tropizam u 33 od 36 bolesnika tijekom perioda praćenja od 35 dana.

Temeljem raspoloživih podataka, kod neuspjeha u liječenju kod virusa koji koriste CXCR4, uzorak rezistencije na ostale antiretrovirusne lijekove čini se sličnim onom populacije CCR5-tropnih virusa na početku liječenja. Stoga pri odabiru načina liječenja, treba pretpostaviti da na početku neotkrivena populacija virusa koja koristi CXCR4 (tj. minorna populacija virusa) ima isti način razvoja rezistencije kao CCR5-tropni virusi.

Neuspjeh kod CCR5-tropnog virusa

Fenotipska rezistencija

Kod bolesnika kod kojih je u trenutku izostanka učinka maraviroka izoliran CCR5-tropni virus, njih 22 od 58 imalo je virus slabije osjetljiv na maravirok. Kod preostalih 36 bolesnika, metodama eksperimentalne virologije kod reprezentativne skupine bolesnika, nije ustanovljena prisutnost virusa smanjene osjetljivosti. Ova skupina bolesnika imala je markere koji ukazuju na lošu suradljivost (niske i varijabilne razine lijeka te često izračunati visoki rezultat rezidualne osjetljivosti OBT). U bolesnika sa samo CCR5-tropnim virusom u kojih je zabilježen terapijski neuspjeh, maravirok se može smatrati i dalje aktivnim ako je MPI ≥95% (PhenoSense Entry test). Rezidualna aktivnost in vivo za viruse s MPI vrijednostima <95% još nije utvrđena.

Genotipska rezistencija

Relativno malen broj osoba liječenih terapijom koja je sadržavala maravirok doživjelo je terapijski neuspjeh zbog fenotipske rezistencije (tj. sposobnosti virusa da koristi CCR5 receptor vezan za lijek uz MPI <95%). Zasad nisu pronađene karakteristične mutacije. Dosad utvrđene aminokiselinske supstitucije gp120 ovise o kontekstu te je njihova povezanost s osjetljivošću na maravirok inherentno nepredvidljiva.

Prethodno liječeni pedijatrijski bolesnici

U analizi provedenoj u 48. tjednu (N=103) virus koji nije CCR5-tropan izoliran je kod virološkog neuspjeha u 5/23 (22%) ispitanika. Jedan dodatni ispitanik imao je CCR5-tropni virus smanjene osjetljivosti na maravirok kod virološkog neuspjeha, ali se to nije zadržalo do kraja liječenja. Čini se da su se ispitanici s virološkim neuspjehom općenito slabo pridržavali i liječenja maravirokom i primjene osnovnih antiretrovirusnih lijekova u svom režimu. Sveukupno je mehanizam rezistencije na maravirok opažen u toj prethodno liječenoj pedijatrijskoj populaciji bio sličan onome primijećenom u odraslim populacijama.

Rezultati kliničkih ispitivanja Ispitivanja u prethodno liječenih odraslih bolesnika zaraženih CCR5-tropnim virusom

Klinička djelotvornost maraviroka (u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima) na razinu HIV RNA u plazmi i broj CD4+ stanica ispitivani su u dva pivotalna randomizirana, dvostruko slijepa, multicentrična ispitivanja (MOTIVATE 1 i MOTIVATE 2, n=1076), koja su se provodila kod bolesnika zaraženih CCR5-tropnim HIV-1 utvrđenim Monogram Trofile testom.

Da bi zadovoljili kriterije za uključivanje u ove studije bolesnici su trebali biti prethodno liječeni lijekovima iz najmanje tri skupine antiretrovirusnih lijekova [≥1 NRTI, ≥1 NNRTI, ≥2 IP-a i/ili enfurvirtid] ili su imali dokazanu rezistenciju na najmanje jedan lijek iz svake skupine. Bolesnici su randomizirani u omjeru 2:2:1 na maravirok 300 mg (ekvivalentna doza) jednom dnevno, dvaput dnevno ili placebo u kombinaciji s optimiziranom popratnom terapijom (OBT) koja je uključivala 3-6 antiretrovirusnih lijekova (ne uključujući ritonavir u niskim dozama). OBT je određen temeljem

iskustava iz ranijeg liječenja bolesnika kao i određivanjem početne genotipske i fenotipske rezistencije virusa.

Tablica 5: Demografske značajke bolesnika i nalazi s početka ispitivanja (objedinjena ispitivanja MOTIVATE 1 i MOTIVATE 2)

Demografske značajke i početna obilježja	Maravirok 300 mg 2x dnevno +OBT N = 426	Placebo + OBT N = 209
Dob (godine)	46,3	45,7
(raspon, godine)	21-73	29-72
Muški spol	89,7%	88,5%
Rasa (bijela/crna/ostale)	85,2% / 12% / 2,8%	85,2% / 12,4% / 2,4%
Srednja početna vrijednost HIV-1 RNA (log10 kopija/ml)	4,85	4,86
Medijan početnog broja CD4+ stanica (stanice/mm3) (raspon, stanice/mm3)	166,8 (2,0-820,0)	171,3 (1,0-675,0)
Količina virusa kod prvog pregleda ≥ 100 000 kopija/ml	179 (42,0%)	84 (40,2%)
Početni broj CD4+ stanica ≤200 stanica/mm3	250 (58,7%)	118 (56,5%)
Broj (postotak) bolesnika s GSS skorom1:	102 (23,9%)	51 (24,4%)
0	102 (23,9%)	51 (24,4%)
1	138 (32,4%)	53 (25,4%)
2	80 (18,8%)	41 (19,6%)
≥3	104 (24,4%)	59 (28,2%)

1 Na temelju testa za određivanje rezistencije GeneSeq

Budući da je u ove pivotalne studije uključen mali broj pripadnika ostalih rasa izuzev bijelaca, podaci za ostale populacije bolesnika vrlo su ograničeni.

U bolesnika u kojih liječenje nije bilo uspješno, i u kojih je utvrđena promjena tropizma virusa u dvostruko/miješani tropni ili CXCR4, a koji su dobivali maravirok 300 mg dva puta dnevno + OBT (+56 stanica/mm3), srednja vrijednost porasta broja CD4+ stanica u odnosu na početni bila je viša nego u skupini bolesnika neuspješno liječenih kombinacijom placebo + OBT (+13,8 st/mm3), bez obzira na tropizam virusa.

Tablica 6: Ishodi djelotvornosti liječenja u 48. tjednu (zajednički podaci iz ispitivanja MOTIVATE 1 i MOTIVATE 2)

Ishodi	Maravirok 300 mg 2x dnevno + OBT N=426	Placebo + OBT N=209	Razlika1 (Interval pouzdanosti2)
HIV-1 RNA srednja promjena u odnosu na početne vrijednosti (log kopija/ml)	-1,837	-0,785	-1,055 (-1,327; -0,783)
Postotak bolesnika s HIV-1 RNA < 400 kopija/ml	56,1%	22,5%	Omjer izgleda: 4,76 (3,24; 7,00)
Postotak bolesnika s HIV-1 RNA < 50 kopija/ml	45,5%	16,7%	Omjer izgleda: 4,49 (2,96; 6,83)
Broj CD4+ stanica srednja promjena u odnosu na početne vrijednosti (stanica/µl)	122,78	59,17	63,13 (44,28; 81,99)2

1p-vrijednosti < 0,0001

2Za sve mjere ishoda djelotvornosti, intervali pouzdanosti bili su 95% osim za promjenu HIV-1 RNA u odnosu na početnu vrijednost, gdje je iznosila 97,5%.

U retrospektivnoj analizi ispitivanja MOTIVATE, u kojoj se koristio osjetljiviji test za probir na tropizam (Trofile ES), stopa odgovora (< 50 kopija/ml u 48. tjednu) bolesnika u kojih je na početku ispitivanja otkriven samo CCR5-tropni virus iznosila je 48,2% u bolesnika liječenih maravirokom i OBT-om (n=328) te 16,3% u onih liječenih kombinacijom placebo + OBT (n=178).

U svim analiziranim podskupinama bolesnika maravirok 300 mg dva puta na dan + OBT su pokazali bolje rezultate u odnosu na primjenu kombinacije placebo + OBT (vidjeti Tablicu 7). Ishod liječenja bolesnika s vrlo niskim brojem CD4+ na početku ispitivanja (tj. <50 stanica/µl) bio je lošiji. Ova podskupina bolesnika imala je više prognostički negativnih pokazatelja tj. jako izraženu rezistenciju i veliki početni rezervoar virusa. Usprkos tome, prikazana je značajna korist od liječenja maravirokom u odnosu na liječenje kombinacijom placebo + OBT (vidjeti Tablicu 7.).

Tablica 7: Udio bolesnika u pojedinim podskupinama u kojih je u 48. tjednu postignuto <50 kopija/ml (zajednički podaci ispitivanja MOTIVATE 1 i MOTIVATE 2)

Podskupine	HIV-1 RNA <50 kopija/ml
Podskupine	Maravirok 300 mg 2 x dnevno + OBT N=426	Placebo + OBT N=209
HIV-1 RNA na probiru (kopija/ml): <100 000 ≥100 000	58,4% 34,7%	26,0% 9,5%
Početni broj CD4+ (stanice/µl):	16,5%	2,6%
<50	16,5%	2,6%
50-100	36,4%	12,0%
101-200	56,7%	21,8%
201-350	57,8%	21,0%
≥350	72,9%	38,5%
Broj aktivnih ARV (antiretro-	32,7%	2,0%
virusnih lijekova) u OBT1:
0
1	44,5%	7,4%
2	58,2%	31,7%
≥3	62%	38,6%

1Temeljem GSS.

Ispitivanja u prethodno liječenih odraslih bolesnika zaraženih virusima koji nisu CCR5-tropni

Ispitivanje A4001029 bilo je eksploratorno ispitivanje u bolesnika zaraženih dvostruko/miješanim ili CXCR4 tropnim HIV-1, dizajna sličnog ispitivanjima MOTIVATE 1 i MOTIVATE 2. U tih ispitanika primjena maraviroka nije bila povezana sa značajnim smanjenjem vrijednosti HIV-1 RNK u odnosu na placebo i nije primijećen negativan učinak na broj CD4+ stanica.

Ispitivanja u odraslih bolesnika zaraženih CCR5-tropnim virusom koji nisu bili prethodno liječeni

Randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje (MERIT) ocjenjivalo je maravirok u usporedbi s efavirenzom, oboje u kombinaciji sa zidovudinom/lamivudinom (n=721, 1:1). Nakon 48 tjedana liječenja, maravirok nije postigao ne-inferiornost u odnosu na efavirenz za mjeru ishoda HIV-1 RNA

<50 kopija/ml (65,3 prema 69,3%, donja granica pouzdanosti -11,9%). Više bolesnika koji su dobivali maravirok prekinulo je liječenje zbog izostanka djelotvornosti (43 prema 15), a među bolesnicima kod kojih nije bilo djelotvornosti više je onih koji su stekli otpornost prema NRTI (uglavnom lamivudin) iz skupine koja je dobivala maravirok. Manje je bolesnika koji su prekinuli uzimati maravirok zbog nuspojava (15 prema 49).

Ispitivanja u odraslih bolesnika koji su istodobno zaraženi virusom hepatitisa B i/ili hepatitisa C

U multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju, ispitivana je sigurnost za jetru kod primjene maraviroka u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima u ispitanika zaraženih CCR5-tropnim virusom HIV-1 kod kojih je HIV RNK <50 kopija/ml, a koji su istodobno zaraženi virusom hepatitisa B i/ili hepatitisa C. Sedamdeset ispitanika (Child-Pugh stadij A, n=64; Child-Pugh stadij B, n=6) bilo je randomizirano u skupinu koja je primala maravirok i 67 ispitanika (Child-Pugh stadij A, n=59; Child-Pugh stadij B, n=8) u skupinu koja je primala placebo.

Primarni cilj bio je procjena incidencije odstupanja ALT-a stupnja 3 i 4 (>5x od gornje granice normale (GGN) ako je početni ALT ≤ GGN; ili >3,5x početna vrijednost ako je početni ALT > GGN)

u 48. tjednu. Po jedan ispitanik u svakoj liječenoj skupini postigao je primarni cilj do 48. tjedna (u 8. tjednu u placebo skupini i u 36. tjednu u maravirok skupini).

Ispitivanja u prethodno liječenih pedijatrijskih bolesnika zaraženih CCR5-tropnim virusom

Ispitivanje A4001031 bilo je otvoreno, multicentrično ispitivanje provedeno u pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 2 do manje od 18 godina) zaraženih CCR5-tropnim virusom HIV-1, što je utvrđeno testom Trofile pojačane osjetljivosti. Ispitanicima je HIV-1 RNK pri probiru morao biti iznad 1000 kopija/ml.

Svi ispitanici (n = 103) primali su maravirok dva puta na dan i OBT. Doza maraviroka temeljila se na tjelesnoj površini, a prilagođavala se ovisno o tome je li ispitanik primao snažne inhibitore i/ili induktore CYP3A.

Među pedijatrijskim bolesnicima kod kojih je uspješno utvrđen tropizam, dvostruko miješani/CXCR4-tropni virus pronađen je u približno 40% uzoraka prikupljenih pri probiru (8/27 [30%] bolesnika u dobi od 2 do 6 godina, 31/81 [38%] bolesnika u dobi od 6 do 12 godina te 41/90 [46%] bolesnika u dobi od 12 do 18 godina), što naglašava važnost određivanja tropizma i u pedijatrijskoj populaciji.

U populaciji je 52% ispitanika bilo ženskog spola, a 69% crne rase, dok je srednja vrijednost dobi iznosila 10 godina (raspon: 2 – 17 godina). Srednja plazmatska vrijednost HIV-1 RNK na početku ispitivanja iznosila je 4,3 log10 kopija/ml (raspon: 2,4 – 6,2 log10 kopija/ml), srednja vrijednost broja CD4+ stanica iznosila je 551 stanicu/mm3 (raspon: 1 – 1654 stanica/mm3), dok je srednji postotak CD4+ stanica iznosio 21% (raspon: 0 – 42%).

Prema analizi u kojoj su se bolesnici za koje su nedostajali podaci, oni koji su prešli na drugo liječenje i oni koji su prekinuli liječenje uvrštavali u kategoriju neuspješnog liječenja, u 48. tjednu je plazmatsku razinu HIV-1 RNK manju od 48 kopija/ml ostvarilo 48% ispitanika liječenih maravirokom i OBT-om, dok je 65% ispitanika postiglo razinu HIV-1 RNK manju od 400 kopija/ml. Srednja vrijednost porasta broja (postotka) CD4+ stanica od početka ispitivanja do 48. tjedna iznosila je

247 stanica/mm3 (5%).