Fludarabin Accord 25 mg/ml koncentrat za otopinu za injekciju ili infuziju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Fludarabin 25 mg/ml
Liječenje kronične B-limfocitne leukemije (B-KLL) u odraslih bolesnika s dostatnom pričuvom koštane srži.
Prvu liniju liječenja fludarabinom treba započeti samo u odraslih bolesnika s uznapredovalom bolešću, Rai stadijem III/IV (Binet stadijem C) ili Rai stadijem I/II (Binet stadijem A/B), kada bolesnik ima simptome povezane s bolešću ili dokaz o progresivnoj bolesti.
Doziranje
Preporučena doza iznosi 25 mg fludarabinfosfata/m2 površine tijela dnevno primijenjena intravenskim putem tijekom 5 uzastopnih dana, svakih 28 dana (također vidjeti dio 6.6).
Potrebna doza (izračunata na temelju površine bolesnikova tijela) rekonstituirane otopine uvlači se u štrcaljku. Za intravenske bolusne injekcije ta se doza dodatno razrjeđuje u 10 ml 9 mg/ml (0,9 %) otopine natrijevog klorida. Alternativno, za infuzije potrebna doza koja se uvlači u štrcaljku može se razrijediti u 100 ml 9 mg/ml (0,9 %) otopine natrijevog klorida i infundirati tijekom otprilike 30 minuta.
Trajanje liječenja ovisi o njegovoj uspješnosti i podnošljivosti lijeka.
U bolesnika s KLL-om fludarabin treba primjenjivati do postizanja najboljeg odgovora (potpune ili djelomične remisije, obično 6 ciklusa), a zatim primjenu lijeka treba prekinuti.
Posebne populacije
Bolesnici s oštećenom funkcijom bubrega
Doze treba prilagoditi za bolesnike sa smanjenom funkcijom bubrega. Ako je klirens kreatinina između 30 i 70 ml/min, dozu treba smanjiti do 50% te pozorno nadzirati hematološke parametre kako bi se procijenila toksičnost (vidjeti dio 4.4).
Liječenje fludarabinom kontraindicirano je ako je klirens kreatinina <30 ml/min (vidjeti dio 4.3).
Bolesnici s oštećenom funkcijom jetre
Podaci o uporabi fludarabina u bolesnika s oštećenom funkcijom jetre nisu dostupni. U ovoj skupini bolesnika fludarabin je potrebno upotrebljavati s oprezom (također vidjeti dio 4.4).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost fludarabina u djece mlađe od 18 godina nisu ustanovljene. Stoga se primjena fludarabina u djece ne preporučuje.
Starije osobe
Zbog ograničenih podataka o primjeni fludarabina u starijih osoba (>75 godina), potreban je oprez prilikom primjene fludarabina u ovih bolesnika.
U bolesnika starijih od 65 godina treba mjeriti klirens kreatinina (vidjeti „Bolesnici s oštećenom funkcijom bubrega“ i dio 4.4).
Način primjene
Fludarabin je potrebno primjenjivati pod nadzorom kvalificiranog liječnika s iskustvom u primjeni antineoplastične terapije.
Fludarabin treba primjenjivati samo intravenskim putem. Nisu prijavljeni slučajevi u kojima je paravenska primjena fludarabina dovela do teških lokalnih nuspojava. Međutim, mora se izbjegavati nehotična paravenska primjena.
Mjere opreza koje treba poduzeti prije rukovanja lijekom
Za upute o rukovanju i rekonstituciji lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.
-
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
-
Oštećenje funkcije bubrega s klirensom kreatinina < 30 ml/min.
-
Dekompenzirana hemolitička anemija.
-
Dojenje.
Mijelosupresija
Teška supresija koštane srži, posebice anemija, trombocitopenija i neutropenija, zabilježena je u bolesnika liječenih fludarabinom. U fazi I intravenskog ispitivanja u odraslih bolesnika sa solidnim tumorima, srednje vrijeme do pojave najnižih vrijednosti bilo je 13 dana (raspon 3-25 dana) za granulocite te 16 dana (raspon 2-32 dana) za trombocite. Većina je bolesnika imala hematološko oštećenje na početku liječenja, bilo kao rezultat bolesti ili prethodne mijelosupresivne terapije.
Može se razviti kumulativna mijelosupresija. Iako je mijelosupresija izazvana kemoterapijom često reverzibilna, primjena fludarabinfosfata zahtijeva pažljiv hematološki nadzor.
Fludarabinfosfat je snažan antineoplastik s potencijalno značajnim toksičnim nuspojavama. Bolesnike podvrgnute liječenju potrebno je pažljivo pratiti radi pojave znakova hematološke i nehematološke toksičnosti. Preporučuje se periodička provjera periferne krvne slike radi otkrivanja razvoja anemije, neutropenije i trombocitopenije.
U odraslih bolesnika zabilježeno je nekoliko slučajeva trolinijske hipoplazije ili aplazije koštane srži koja je rezultirala pancitopenijom, a u nekim slučajevima završila smrtnim ishodom. Klinički značajna citopenija u zabilježenim je slučajevima trajala od oko 2 mjeseca do oko 1 godine. Ove su se epizode javile i u prethodno liječenih i neliječenih bolesnika.
Kao i druge citotoksične lijekove, fludarabinfosfat je potrebno primjenjivati s oprezom ako se razmatra daljnje uzorkovanje hematopoetskih matičnih stanica.
Autoimuni poremećaji
Bez obzira na autoimune poremećaje u anamnezi ili rezultate Coombsovog testa, tijekom ili nakon liječenja fludarabinom zabilježene su po život opasne i ponekad smrtonosne autoimune pojave (vidjeti dio 4.8). Nakon ponovnog liječenja fludarabinom u većine bolesnika s hemolitičkom anemijom došlo je do ponovne pojave hemolitičkih procesa. Bolesnike koji se liječe fludarabinom treba pažljivo nadzirati radi pojave znakova hemolize.
U slučaju hemolize preporučuje se prekid terapije fludarabinom. Transfuzija krvi (tretirane zračenjem, vidjeti niže) i adrenokortikosteroidi najčešće su terapijske mjere za autoimunu hemolitičku anemiju.
Oštećenje funkcije jetre
U bolesnika s oštećenjem funkcije jetre potreban je oprez prilikom primjene fludarabinfosfata zbog opasnosti od toksičnosti jetre. Fludarabinfosfat treba primjenjivati samo ako se smatra da korist nadmašuje mogući rizik. Ove je bolesnike potrebno pažljivo pratiti radi pojave znakova povećane toksičnosti te doziranje treba modificirati ili liječenje prekinuti ako je indicirano (vidjeti dio 4.2).
Neurotoksičnost
Nije poznat učinak kronične primjene fludarabina na središnji živčani sustav. Međutim, bolesnici su u nekim ispitivanjima podnosili preporučenu dozu relativno dugo (do 26 ciklusa terapije).
Bolesnike je potrebno pažljivo pratiti radi pojave znakova neuroloških učinaka.
Prilikom primjene velikih doza u bolesnika s akutnom leukemijom koje su davane u ispitivanjima raspona doza, intravenska primjena fludarabina bila je povezana s teškim neurološkim učincima, uključujući sljepoću, komu i smrt. Simptomi su se javljali od 21 do 60 dana nakon zadnje doze. Ta se teška toksičnost središnjeg živčanog sustava javila u 36 % bolesnika liječenih intravenskim dozama koje su bile oko četiri puta veće od preporučene doze (96 mg/m2/dan tijekom 5-7 dana). U bolesnika koji su primali doze u rasponu preporučenih doza za KLL, teška toksičnost središnjeg živčanog sustava javljala se rijetko (koma, napadaji i agitacija) ili manje često (konfuzija) (vidjeti dio 4.8).
Nakon stavljanja lijeka na tržište zabilježeno je da se neurotoksičnost pojavljuje ranije ili kasnije nego što je to bio slučaj u kliničkim ispitivanjima.
Primjena fludarabina može se povezati s leukoencefalopatijom (LE), akutnom toksičnom leukoencefalopatijom (ATL) ili sindromom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (RPLS).
One se mogu javiti:
-
pri preporučenoj dozi
-
kada se fludarabin primjenjuje nakon ili u kombinaciji s lijekovima za koje se zna da su povezani s LE-om, ATL-om ili RPLS-om,
-
ili kada se fludarabin daje bolesnicima s drugim faktorima rizika kao što su zračenje lubanje ili cijelog tijela, transplantacija hematopoetskih stanica, bolest presatka protiv primatelja, oštećenje bubrega ili jetrena encefalopatija.
-
pri dozama višim od preporučene doze
Simptomi LE-a, ATL-a ili RPLS-a mogu uključivati glavobolju, mučninu i povraćanje, napadaje, poremećaje vida kao što su gubitak vida, izmijenjeni osjeti te fokalni neurološki deficiti. Dodatne nuspojave mogu uključivati optički neuritis i papilitis, smetenost, pospanost, uznemirenost, paraparezu/kvadriparezu, mišićne spazme i inkontinenciju.
LE/ATL/RPLS može biti reverzibilno stanje, opasno po život ili smrtonosno.
Kad god se sumnja na LE, ATL ili RPLS, liječenje fludarabinom treba zaustaviti. Bolesnike treba pratiti i podvrći snimanju mozga, poželjno pomoću MR-a. Ako se dijagnoza potvrdi, liječenje fludarabinom treba trajno prekinuti.
Sindrom lize tumora
Sindrom lize tumora zabilježen je u bolesnika s KLL s velikim tumorima. Budući da fludarabin može uzrokovati odgovor već tijekom prvog tjedna liječenja, potrebno je poduzeti mjere opreza u bolesnika kod kojih postoji opasnost od razvoja ove komplikacije, a hospitalizacija može biti preporučena za ove bolesnike tijekom prvog ciklusa liječenja.
Bolest presatka protiv primatelja povezana s transfuzijom
U bolesnika liječenih fludarabinom zabilježena je bolest presatka protiv primatelja povezana s transfuzijom (reakcija imunokompetentnih limfocita prenijetih transfuzijom na primatelja) nakon transfuzije krvi koja nije tretirana zračenjem. Smrtni ishod kao posljedica ove bolesti zabilježen je s visokom učestalošću. Stoga, kako bi se smanjio rizik od bolesti presatka protiv primatelja povezane s transfuzijom, bolesnici kojima je potrebna transfuzija krvi, a koji se liječe ili su liječeni fludarabinom moraju primiti samo krv tretiranu zračenjem.
Rak kože
Pogoršanje ili razbuktavanje postojećih kanceroznih kožnih lezija, kao i nova pojava raka kože zabilježeni su u nekih bolesnika tijekom ili nakon terapije fludarabinom.
Narušeno zdravstveno stanje
U bolesnika s narušenim zdravstvenim stanjem fludarabin je potrebno primjenjivati s oprezom i to nakon pažljivog razmatranja rizika i koristi. Ovo se posebno odnosi na bolesnike s teškim oštećenjem funkcije koštane srži (trombocitopenija, anemija i/ili granulocitopenija), imunodeficijencijom ili oportunističkim infekcijama u anamnezi.
Oštećenje funkcije bubrega
Ukupni klirens glavnog metabolita u plazmi, 2-F-ara-A, u korelaciji s klirensom kreatinina, ukazuje na značaj izlučivanja putem bubrega za eliminaciju spoja. U bolesnika sa smanjenom funkcijom bubrega zabilježena je veća ukupna izloženost organizma (AUC metabolita [površina ispod krivulje] 2F-ara-A). Za bolesnike s oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <70 ml/min) dostupni su ograničeni klinički podaci.
U bolesnika s bubrežnom insuficijencijom fludarabin se mora primjenjivati s oprezom. U bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina između 30 i 70 ml/min) dozu treba smanjiti do 50 %, a bolesnika treba pažljivo nadzirati (vidjeti dio 4.2). Liječenje fludarabinom kontraindicirano je ako je klirens kreatninina <30 ml/min (vidjeti dio 4.3).
Starije osobe
Budući da su podaci o primjeni fludarabina u starijih bolesnika (> 75 godina) ograničeni, potreban je oprez prilikom primjene fludarabina u ovih bolesnika (također vidjeti dio 4.2).
U bolesnika u dobi od 65 ili starijih potrebno je izmjeriti klirens kreatinina prije početka liječenja, vidjeti
„Oštećena funkcija bubrega“ i dio 4.2. Trudnoća
Fludarabin se ne smije primjenjivati u trudnoći, osim ako je to neophodno (npr. u situacijama opasnim po život, ako zamjenski sigurniji oblik liječenja nije dostupan bez kompromitiranja terapijske koristi, kad se liječenje ne može izbjeći). Fludarabin može potencijalno naštetiti fetusu (vidjeti dijelove 4.6 i 5.3). Liječnici mogu razmotriti primjenu fludarabina samo ako moguće koristi opravdavaju moguće rizike za fetus.
Žene trebaju izbjegavati trudnoću dok primaju terapiju fludarabinom.
Žene u reproduktivnoj dobi moraju biti informirane o mogućoj opasnosti za fetus. Kontracepcija
Žene u reproduktivnoj dobi i plodni muškarci moraju koristiti učinkovite kontracepcijske metode tijekom liječenja i najmanje 6 mjeseci nakon prestanka liječenja (vidjeti dio 4.6).
Cijepljenje
Cijepljenje živim cjepivima treba izbjegavati tijekom i nakon liječenja fludarabinom. Opcije ponovnog liječenja nakon inicijalnog liječenja fludarabinom
Potrebno je izbjegavati prijelaz s inicijalnog liječenja fludarabinom na liječenje klorambucilom u bolesnika koji nisu pokazali odgovor na fludarabin, jer je većina bolesnika otpornih na fludarabin pokazala otpornost i na klorambucil.
Pomoćne tvari
Svaka bočica lijeka Fludarabin Accord 25 mg/ml koncentrat za otopinu za injekciju/infuziju sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg), tj. u osnovi ne sadrži natrij.
U kliničkom ispitivanju s intravenskim fludarabinom u kombinaciji s pentostatinom (deoksikoformicinom) za liječenje refraktorne kronične limfocitne leukemije (KLL) incidencija smrtonosne plućne toksičnosti bila je neprihvatljivo visoka. Stoga se ne preporučuje primjena fludarabina u kombinaciji s pentostatinom.
Dipiridamol i drugi inhibitori unosa adenozina mogu smanjiti terapijski učinak fludarabina.
Klinička ispitivanja i in vitro eksperimenti pokazali su da su tijekom istodobne primjene fludarabina s citarabinom vršne unutarstanične koncentracije i unutarstanična izloženost Ara-CTP-u (aktivni metabolit citarabina) povećane u leukemijskim stanicama. Koncentracije Ara-C u plazmi i brzina eliminacije Ara- CTP-a nisu bili promijenjeni.
Plodnost
Žene u reproduktivnoj dobi moraju biti informirane o mogućoj opasnosti za fetus.
Žene u reproduktivnoj dobi i seksualno aktivni muškarci moraju koristiti učinkovite kontracepcijske metode tijekom liječenja i najmanje 6 mjeseci nakon prestanka liječenja (vidjeti dio 4.4).
Trudnoća
Neklinički podaci pokazali su prijenos fludarabina i/ili njegovih metabolita kroz placentu u štakora. Rezultati ispitivanja intravenske embriotoksičnosti na štakorima i kunićima ukazuju na embrioletalni i teratogeni potencijal pri terapijskim dozama (vidjeti dio 5.3).
Podaci o uporabi fludarabina u trudnica u prvom trimestru trudnoće vrlo su ograničeni.
Fludarabin se ne smije primjenjivati u trudnoći, osim ako je to neophodno (npr. u situacijama opasnim po život, ako zamjenski sigurniji oblik liječenja nije dostupan bez kompromitiranja terapijske koristi, kad se liječenje ne može izbjeći). Fludarabin može potencijalno naštetiti fetusu. Liječnici mogu razmotriti primjenu fludarabina samo ako moguće koristi opravdavaju moguće rizike za fetus.
Dojenje
Nije poznato izlučuje li se ovaj lijek ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko.
Međutim, postoje dokazi iz nekliničkih podataka da se fludarabinfosfat i/ili metaboliti prenose iz majčine krvi u mlijeko.
Zbog mogućih ozbiljnih nuspojava fludarabina kod dojenčadi, fludarabin je kontraindiciran u majki koje doje (vidjeti dio 4.3).
Fludarabin može smanjiti sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima s obzirom da je zabilježena pojava umora, slabosti, poremećaja vida, konfuzije, agitacije i napadaja.
Sažetak sigurnosnog profila
Na temelju iskustva s uporabom fludarabina najčešće nuspojave uključuju: mijelosupresiju (neutropeniju, trombocitopeniju i anemiju), infekciju koja uključuje upalu pluća, kašalj, vrućicu, umor, slabost, mučninu, povraćanje i proljev. Ostale često zabilježene nuspojave uključuju: zimicu, edem, malaksalost, perifernu neuropatiju, poremećaje vida, anoreksiju, mukozitis, stomatitis i kožni osip. Ozbiljne oportunističke infekcije pojavile su se u bolesnika liječenih fludarabinom. Zabilježeni su smrtni slučajevi kao posljedica ozbiljnih nuspojava.
Tablični prikaz nuspojava
U tablici u nastavku navedene su nuspojave, a razvrstane su u skladu s MedDRA klasifikacijom organskih sustava. Njihova se učestalost temelji na podacima iz kliničkih ispitivanja neovisno o uzročnoj povezanosti s fludarabinom. Rijetke nuspojave većinom su zabilježene nakon stavljanja lijeka na tržište.
| Klasifikacija organskih sustava | Vrlo često≥1/10 | Često≥1/100 do <1/10 | Manje često≥1/1000 do <1/100 | Rijetko≥1/10 000do<1/1000 | Nepoznato |
| Infekcije i infestacije | Infekcije / oportunističke infekcije (poput latentnevirusne reaktivacije, npr. progresivne multifokalne leukoencefalopatije, virusa herpes zoster, Epstein-Barrovog virusa),upala pluća | Limfoprolif erativni poremećaj (povezan s EBV-om) | |||
| Dobroćudne, zloćudne inespecificirane | mijelodisplastični sindrom i akutnamijeloična |
| Klasifikacija organskih sustava | Vrlo često≥1/10 | Često≥1/100 do <1/10 | Manje često≥1/1000 do <1/100 | Rijetko≥1/10 000do<1/1000 | Nepoznato |
| novotvorine (uključujući ciste i polipe) | leukemija (većinom povezani s ranijim, istodobnim ili kasnijim liječenjem alkilirajućim sredstvima, inhibitorima topoizomeraze iliradijacijom) | ||||
| Poremećaji krvi i limfnogsustava | neutropenija, anemija, trombocitopenija | mijelosupresija | |||
| Poremećaji imunološkog sustava | autoimuni poremećaji (uključujući autoimunu hemolitičku anemiju, Evansov sindrom, trombocitopeničnu purpuru, stečenu hemofiliju,pemfigus) | ||||
| Poremećaji metabolizma i prehrane | anoreksija | sindrom lize tumora (uključujući zatajenje bubrega, metaboličku acidozu, hiperkalemiju, hipokalcemiju, hiperurikemiju, hematuriju, uratnukristaluriju, hiperfosfatemiju) | |||
| Poremećaji živčanog sustava | periferna neuropatija | konfuzija | koma, napadaji, agitacija | cerebralna hemoragija, leukoencefalo patija (vidjeti dio 4.4), akutna toksična leukoencefalo patija (vidjeti dio 4.4),sindrom reverzibilne |
| Klasifikacija organskih sustava | Vrlo često≥1/10 | Često≥1/100 do <1/10 | Manje često≥1/1000 do <1/100 | Rijetko≥1/10 000do<1/1000 | Nepoznato |
| posteriorne leukoencefalo patije (RPLS) (vidjeti dio4.4) | |||||
| Poremećaji oka | poremećaji vida | sljepoća, optički neuritis,optička neuropatija | |||
| Srčani poremećaji | zatajenjesrca, aritmija | ||||
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta isredoprsja | kašalj | plućna toksičnost (uključujući plućnufibrozu, pneumonitis, dispneju) | plućna hemoragija | ||
| Poremećaji probavnog sustava | povraćanje, proljev, mučnina | stomatitis | gastrointestinalno krvarenje poremećene razineenzima gušterače | ||
| Poremećaji jetre i žuči | poremećene razineenzima jetre | ||||
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | osip | rak kože, toksična epidermalna nekroliza (Lyellov sindrom) Stevens- Johnsonovsindrom | |||
| Poremećaji bubrega imokraćnog sustava | hemoragijski cistitis | ||||
| Opći poremećaji i reakcijena mjestu primjene | vrućica, umor, slabost | edem, mukozitis, zimica, malaksalost |
Naveden je najprikladniji naziv prema MedDRA-i koji opisuje određenu nuspojavu. Sinonimi ili povezana stanja nisu navedeni, no također ih je potrebno uzeti u obzir. Nazivno predstavljanje nuspojava zasniva se na MedDRA verziji 16.1.
Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.
| H A L M E D14 - 06 - 2023 |
| O D O B R E N O |
9
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Velike doze fludarabina povezuju se s leukoencefalopatijom, akutnom toksičnom leukoencefalopatijom ili sindromom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (RPLS). Simptomi mogu uključivati glavobolju, mučninu i povraćanje, napadaje, poremećaje vida kao što su gubitak vida, izmijenjeni osjeti te fokalni neurološki deficiti. Dodatne nuspojave mogu uključivati optički neuritis i papilitis, smetenost, pospanost, uznemirenost, paraparezu/kvadriparezu, mišićne spazme i inkontinenciju, ireverzibilnu toksičnost na središnji živčani sustav koju karakterizira odgođena sljepoća, komu i smrt. Velike se doze također povezuju s teškom trombocitopenijom i neutropenijom zbog supresije koštane srži.
Nije poznat specifični antidot za predoziranje fludarabinom. Liječenje se sastoji od prekida uzimanja lijeka i suportivne terapije.
Farmakološka svojstva - Fludarabin 25 mg/ml
-
Farmakoterapijska skupina: antineoplastici, analozi purina ATK oznaka L01B B05
Mehanizam djelovanja
Fludarabin Accord 25 mg/ml koncentrat za otopinu za injekciju ili infuziju sadrži fludarabinfosfat, fluorinirani nukleotidni analog antivirusnog sredstva vidarabina topljiv u vodi, 9-β-D- arabinofuranosiladenin (ara-A) koji je relativno otporan na deaminaciju putem adenozin deaminaze.
Fludarabinfosfat se brzo defosforilira u 2F-ara-A koji apsorbiraju stanice te se zatim unutarstanično fosforilira putem deoksicitidin kinaze u aktivni trifosfat, 2F-ara-ATP. Pokazalo se da taj metabolit inhibira ribonukleotidnu reduktazu, DNK polimerazu α/δ i ε, DNK primazu i DNK ligazu te tako inhibira sintezu DNK. Nadalje, dolazi do djelomične inhibicije RNK polimeraze II te time do posljedične redukcije u sintezi proteina.
Iako neki aspekti mehanizma djelovanja 2F-ara-ATP još uvijek nisu jasni, pretpostavlja se da utjecaj na sintezu DNK, RNK i proteina doprinosi inhibiciji rasta stanica, pri čemu inhibicija DNK predstavlja dominantni čimbenik. Pored toga, in vitro ispitivanja su pokazala da izloženost KLL limfocita spoju 2F- ara-A izaziva opsežnu fragmentaciju DNK i smrt stanica koja je karakteristična za apoptozu.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Ispitivanje faze III u bolesnika s prethodno neliječenom kroničnom B-limfocitnom leukemijom koje je uspoređivalo liječenje fludarabinom s klorambucilom (40 mg/m² svaka 4 tjedna) u 195, odnosno 199 bolesnika pokazalo je sljedeći ishod: statistički značajne više stope ukupnog odgovora i stope potpunog odgovora nakon prve linije liječenja fludarabinom u usporedbi s klorambucilom (61,1 % naspram 37,6 %, odnosno 14,9 % naspram 3,4 %); statistički značajno duže trajanje odgovora (19 naspram 12,2 mjeseci) i
vrijeme progresije bolesti (17 naspram 13,2 mjeseci) za bolesnike u skupini liječenoj fludarabinom. Srednje preživljenje dvije skupine bolesnika iznosilo je 56,1 mjesec za fludarabin i 55,1 mjesec za klorambucil, a statistički neznačajna razlika vidljiva je i u funkcionalnom statusu. Udio bolesnika u kojih su zabilježene toksičnosti usporediv je između bolesnika liječenih fludarabinom (89,7 %) i bolesnika liječenih klorambucilom (89,9 %). Dok razlika u ukupnoj incidenciji hematoloških toksičnosti nije bila značajna između dvije liječene skupine, u značajno većem udjelu bolesnika koji su liječeni fludarabinom zabilježena je toksičnost bijelih krvnih stanica (p=0,0054) i limfocita (p=0,0240) nego u bolesnika koji su liječeni klorambucilom. Udio bolesnika u kojih se javila mučnina, povraćanje i proljev bio je značajno niži za bolesnike koji su liječeni fludarabinom (p<0,0001, p<0,0001, odnosno p=0,0489) nego u bolesnika koji su liječeni klorambucilom. Toksičnost jetre također je zabilježena u značajno (p=0,0487) manjem udjelu bolesnika u skupini koja je liječena fludarabinom nego u skupini koja je liječena klorambucilom.
U bolesnika koji su početno reagirali na fludarabin postoji mogućnost ponovnog odgovora na monoterapiju fludarabinom.
Randomizirano ispitivanje fludarabina naspram ciklofosfamida, adriamicina i prednizona (CAP) u 208 bolesnika s KLL Binet stadijem B ili C pokazalo je sljedeće rezultate u podskupini od 103 prethodno liječena bolesnika: stopa ukupnog odgovora i stopa potpunog odgovora bile su veće kod fludarabina u usporedbi s CAP-om (45 % naspram 26 %, odnosno 13 % naspram 6 %); trajanje odgovora i ukupno preživljenje bili su slični kod fludarabina i CAP-a. Unutar određenog razdoblja liječenja od 6 mjeseci broj smrtnih slučajeva bio je 9 (fludarabin) naspram 4 (CAP).
Naknadne analize koje su koristile samo podatke prikupljene do 6 mjeseci nakon početka liječenja pokazale su razliku između krivulja preživljenja kod fludarabina i CAP-a u korist CAP-a u podskupini prethodno liječenih bolesnika s Binet stadijem C.
Plazmatska i urinarna farmakokinetika fludarabina (2F-ara-A)
Farmakokinetika fludarabina (2F-ara-A) ispitivana je nakon intravenske administracije brzom bolusnom injekcijom i kratkotrajnom infuzijom, kao i nakon kontinuirane infuzije i nakon peroralnog doziranja fludarabinfosfata (fludarabin, 2F-ara-AMP).
Nije pronađena jasna povezanost između farmakokinetike 2F-ara-A i djelotvornosti liječenja u bolesnika s rakom.
Međutim, pojava neutropenije i promjena u hematokritu ukazuje da citotoksičnost fludarabinfosfata smanjuje hematopoezu ovisno o primijenjenoj dozi.
Distribucija i metabolizam
2F-ara-AMP je prolijek fludarabina (2F-ara-A) topljiv u vodi, koji se brzo i kvatnitativno defosforilira u ljudskom organizmu u nukleozid fludarabin (2F-ara-A).
Drugi metabolit, 2F-ara-hipoksantin, koji predstavlja glavni metabolit u psa, zapažen je u ljudi samo u maloj količini.
Nakon jednokratne infuzije 25 mg 2F-ara-AMP-a po m² u bolesnika s KLL-om tijekom 30 minuta, 2F- ara-A je dostigao srednje maksimalne koncentracije u plazmi od 3,5-3,7 μM na kraju infuzije.
Odgovarajuće razine 2F-ara-A nakon pete doze pokazale su umjerenu akumulaciju sa srednjim
maksimalnim razinama od 4,4-4,8 μM na kraju infuzije. Tijekom petodnevnog terapijskog plana razine 2F-ara-A u plazmi povećane su otprilike za faktor 2. Može se isključiti akumulacija 2F-ara-A tijekom nekoliko ciklusa liječenja. Postmaksimalne razine smanjile su se u tri dispozicijske faze s početnim poluvremenom od otprilike 5 minuta, srednjim poluvremenom od 1-2 sata i konačnim puluvremenom od otprilike 20 sati.
Usporedba farmakokinetike 2F-ara-A između ispitivanja pokazala je srednju vrijednost ukupnog plazmatskog klirensa (CL) od 79 ± 40 ml/min/m² (2,2 ± 1,2 ml/min/kg) i srednji volumen distribucije (Vss) od 83 ± 55 l/m² (2,4 ± 1,6 l/kg). Podaci su pokazali visoku interindividualnu varijabilnost. Nakon intravenske i peroralne primjene fludarabinfosfata razine 2F-ara-A i područja ispod vremenske krivulje razine u plazmi povećala su se linearno s dozom, dok su poluvremena, plazmatski klirens i volumeni distribucije ostali konstantni neovisno o dozi, ukazujući na linearno ponašanje po dozi.
Eliminacija
2F-ara-A se uglavnom eliminira putem bubrega. Od 40 do 60 % primijenjene intravenske doze izlučeno je u urinu. Ispitivanja ravnoteže mase u pokusnih životinja s ³H-2F-ara-AMP pokazala su potpuni povratak radioaktivno obilježenih tvari u urinu.
Osobine u bolesnika
Osobe s oštećenom funkcijom bubrega pokazale su smanjeni potpuni tjelesni klirens, ukazujući na potrebu za smanjenjem doze. In vitro ispitivanja na proteinima ljudske plazme nisu otkrila naglašenu sklonost vezivanja 2F-ara-A na proteine.
Stanična farmakokinetika fludarabintrifosfata
2F-ara-A se aktivno prenosi u leukemijske stanice, gdje se refosforilira u monofosfat te nakon toga u difosfat i trifosfat. Trifosfat 2F-ara-ATP predstavlja glavni unutarstanični metabolit i jedini je metabolit za koji se zna da ima citotoksično djelovanje. Maksimalne razine 2F-ara-ATP u leukemijskim limfocitima bolesnika s KLL-om zabilježene su prosječno nakon 4 sata i pokazale su značajne varijacije srednje vršne koncentracije od otprilike 20 µM. Razine 2F-ara-ATP u leukemijskim stanicama uvijek su bile značajno više od maksimalnih razina 2F-ara-A u plazmi, što ukazuje na akumulaciju na ciljnim mjestima. In vitro inkubacija leukemijskih limfocita pokazala je linearnu povezanost između izvanstanične izloženosti 2F- ara-A (rezultat koncentracije 2F-ara-A i trajanja inkubacije) i unutarstaničnog obogaćenja 2F-ara-ATP-a. Eliminacija 2F-ara-ATP-a iz ciljnih stanica pokazala je srednje vrijednosti poluvremena od 15 i 23 sata.
Farmaceutski podaci - Fludarabin 25 mg/ml
Ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onima navedenim u dijelu 6.6.
Pakirano za prodaju: 2 godine.
Kemijska i fizikalna stabilnost u uporabi dokazana je za 0,2 mg/ml i 6,0 mg/ml nakon razrjeđivanja s 0,9%-tnim natrijevim kloridom i 5%-tnom glukozom tijekom 7 dana na temperaturi od 2 do 8 °C te 5 dana na temperaturi od 20 do 25 °C, u vrećicama koje nisu izrađene od PVC-a i u staklenim bocama.
S mikrobiološkog stajališta proizvod treba iskoristiti odmah. Ako se ne iskoristi odmah, odgovornost za vrijeme i način pohrane prije uporabe snosi korisnik i ono ne bi trebalo biti duže od 24 sata na temperaturi od 2 do 8 °C, osim ako se razrjeđivanje odvijalo u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima.
Čuvati u hladnjaku (2-8 °C). Ne zamrzavati.
Uvjete čuvanja razrijeđenog lijeka vidjeti u dijelu 6.3.
Bočice od 2 ml izrađene od stakla tipa I s fluorotec gumenim čepom i aluminijskom flip-off kapicom. Bočice od 2 ml sadrže 50 mg fludarabinfosfata i dostupne su u pakiranjima s 1, 5 i 10 bočica.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.
i druga rukovanja lijekom
-
Razrjeđivanje
Potrebna doza (izračunata na temelju površine bolesnikova tijela) uvlači se u štrcaljku.
Za intravenske bolusne injekcije ta se doza dodatno razrjeđuje u 10 ml 9 mg/ml (0,9%) otopine natrijevog klorida. Alternativno, za infuzije potrebna se doza može razrijediti u 100 ml 9 mg/ml (0,9%) otopine natrijevog klorida i infundirati tijekom otprilike 30 minuta.
U kliničkim ispitivanjima lijek je razrijeđen u 100 ml ili 125 ml 5% otopine glukoze ili 9 mg/ml (0,9%) otopine natrijevog klorida.
-
Provjera prije uporabe
Razrijeđena je otopina bistra, bezbojna ili blago smećkasto-žute boje. Potrebno ju je vizualno pregledati prije uporabe.
Samo se bistre, bezbojne ili blago smećkasto-žute otopine bez čestica smiju koristiti. Ako je spremnik neispravan, injekcija fludarabinfosfata se ne smije iskoristiti.
-
Rukovanje i zbrinjavanje
Trudnice ne smiju rukovati fludarabinom.
Potrebno je slijediti postupke za pravilno rukovanje sukladno lokalnim propisima za citotoksične lijekove.
Prilikom rukovanja i pripreme otopine fludarabinfosfata potreban je oprez. Preporučuje se uporaba rukavica od lateksa i zaštitnih naočala kako bi se izbjeglo izlaganje u slučaju loma bočice ili drugog slučajnog izlijevanja. Ako otopina dođe u kontakt s kožom ili sluznicama, to područje je potrebno temeljito oprati sapunom i vodom. U slučaju kontakta s očima, temeljito ih isperite obilnim količinama vode. Treba izbjegavati udisanje.
Lijek je samo za jednokratnu uporabu. Neiskorišteni lijek, proliveni ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.