HYCAMTIN 0,25 mg tvrde kapsule
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - HYCAMTIN 0,25 mg
HYCAMTIN kapsule su indicirane u monoterapiji odraslih bolesnika s recidivom karcinoma pluća malih stanica (SCLC, od engl. small cell lung cancer) koji nisu pogodni za ponovno uvođenje prve linije liječenja (vidjeti dio 5.1).
HYCAMTIN kapsule trebao bi propisati i liječenje nadzirati isključivo liječnik s iskustvom u primjeni
kemoterapije. Doziranje
Prije primjene prvog ciklusa topotekana, bolesnici moraju imati početni broj neutrofila ≥ 1,5 x 109/l, broj trombocita ≥ 100 x 109/l i vrijednost hemoglobina ≥ 9 g/dl (nakon transfuzije, ukoliko je potrebna).
Početna doza
Preporučena doza HYCAMTIN kapsula je 2,3 mg/m2 tjelesne površine na dan, primijenjena tijekom pet uzastopnih dana, s intervalom od tri tjedna između početka svakog ciklusa. Ukoliko bolesnici dobro podnose HYCAMTIN, liječenje se može nastaviti sve do progresije osnovne bolesti (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1).
Kapsule se moraju progutati cijele i ne smiju se žvakati niti lomiti. Hycamtin kapsule se mogu uzeti s ili bez hrane (vidjeti dio 5.2).
Daljnje doze
Topotekan se ne smije ponovno primijeniti ukoliko broj neutrofila nije ≥ 1 x 109/l, broj trombocita
≥ 100 x 109/l i razina hemoglobina ≥ 9 g/dl (nakon transfuzije, ako je potrebna).
Uobičajena onkološka metoda sprečavanja neutropenije je primjena topotekana s drugim lijekovima
(npr. G-CSF) ili smanjenje doze s ciljem održanja primjerenog broja neutrofila.
Ukoliko se u bolesnika s teškom neutropenijom (broj neutrofila < 0,5 x 109/l) koja traje sedam dana ili dulje ili s teškom neutropenijom praćenom vrućicom ili infekcijom, ili u onih kojima je zbog neutropenije liječenje odgođeno izabere smanjenje doze, istu je potrebno smanjiti za 0,4 mg/m2/dan na 1,9 mg/m2/dan (ili ukoliko je potrebno nadalje smanjiti dozu na 1,5 mg/m2/dan).
Dozu je potrebno smanjiti na isti način ako broj trombocita padne ispod 25 x 109/l. U kliničkim se ispitivanjima primjena topotekana obustavljala ako je doza smanjena ispod 1,5 mg/m2/dan.
Za bolesnike s proljevom stupnja 3 ili 4 dozu lijeka potrebno je smanjiti u sljedećim ciklusima za 0,4 mg/m2/dan (vidjeti dio 4.4). Bolesnici s proljevom stupnja 2 također mogu zatrebati sličnu modifikaciju doze lijeka.
Važno je proaktivno zbrinjavati proljev antidijaroicima. U slučaju teških proljeva može biti potrebna primjena elektrolita i tekućine, oralno ili intravenskim putem te prekid terapije topotekanom (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).
Posebne populacije
Bolesnici s oštećenjem bubrega
Preporučena doza kod monoterapije oralnim topotekanom u bolesnika s karcinomom pluća malih stanica koji imaju klirens kreatinina između 30 i 49 ml/min iznosi 1,9 mg/m2/dan tijekom pet uzastopnih dana. Ako se ta doza dobro podnosi, može se u sljedećim ciklusima povećati na
2,3 mg/m2/dan (vidjeti dio 5.2).
Malobrojni podaci prikupljeni u bolesnika korejskog podrijetla s klirensom kreatinina manjim od
50 ml/min ukazuju na to da bi moglo biti potrebno daljnje smanjenje doze (vidjeti dio 5.2).
Nema dovoljno raspoloživih podataka na temelju kojih bi se mogle dati preporuke za bolesnike s klirensom kreatinina < 30 ml/min.
Bolesnici s oštećenjem jetre
Farmakokinetika HYCAMTIN kapsula nije ciljano ispitivana u bolesnika s oštećenom funkcijom jetre. Nema dovoljno podataka o HYCAMTIN kapsulama koji bi omogućili preporuku doze za ovu grupu bolesnika (vidjeti dio 4.4).
Pedijatrijska populacija
Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 5.1 i 5.2, međutim nije moguće dati preporuku o
doziranju.
Starije osobe
Sveukupno nije primijećena razlika u učinkovitosti između bolesnika starijih od 65 godina i mlađih odraslih bolesnika. Međutim, u dva ispitivanja u kojima je primjenjivan i oralni i intravenski topotekan, bolesnici stariji od 65 godina koji su dobivali oralni topotekan imali su više lijekom izazvanih proljeva u usporedbi s onima mlađima od 65 godina (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).
-
Jaka preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari.
-
Dojenje (vidjeti dio 4.6).
-
Teška depresija koštane srži prije započinjanja prvog ciklusa, na što ukazuje početni broj neutrofila < 1,5 x 109/l i/ili broj trombocita < 100 x 109/l.
Hematotoksičnost topotekana je ovisna o dozi, te je stoga potrebno redovito određivanje kompletne krvne slike, uključujući broj trombocita (vidjeti dio 4.2).
Kao i kod ostalih citotoksičnih lijekova, topotekan može uzrokovati tešku mijelosupresiju. U bolesnika liječenih topotekanom prijavljena je mijelosupresija koja je dovela do sepse i smrtnog ishoda uslijed sepse (vidjeti dio 4.8).
Neutropenija izazvana topotekanom može uzrokovati neutropenijski kolitis. U kliničkim ispitivanjima topotekana prijavljeni su slučajevi neutropenijskog kolitisa sa smrtnim ishodom. U bolesnika s vrućicom, neutropenijom i pratećim bolovima u trbuhu, potrebno je posumnjati na neutropenijski kolitis.
Prijavljeni su slučajevi intersticijske bolesti pluća (IBP) vezani uz primjenu topotekana, koji su u nekih bolesnika bili fatalni (vidjeti dio 4.8). Rizični čimbenici uključuju anamnezu IBP-a, plućne fibroze, karcinoma pluća, izloženosti prsnog koša zračenju i primjene pneumotoksičnih tvari i/ili čimbenika stimulacije kolonija. Potrebno je pratiti bolesnike kako bi se na vrijeme uočili znakovi i simptomi IBP-a (npr. kašalj, vrućica, dispneja i/ili hipoksija) te prekinuti primjenu topotekana ako se potvrdi dijagnoza.
Primjena topotekana u monoterapiji i u kombinaciji s cisplatinom često je povezana s klinički značajnom trombocitopenijom. To treba uzeti u obzir kod uključivanja HYCAMTIN-a u terapiju, npr. u bolesnika s povećanim rizikom za krvarenje zbog tumora.
Kao što se može očekivati, bolesnici slabijeg općeg stanja (PS > 1, od engl. performance status) imaju slabiji odgovor na liječenje i veću incidenciju komplikacija poput vrućice, infekcija i sepse (vidjeti dio 4.8). Važno je točno procijeniti opće stanje bolesnika prije početka terapije kako bi se moglo utvrditi da se ono nije pogoršalo na PS 3.
Topotekan se djelomično eliminira renalnom ekskrecijom i oštećenje bubrega može dovesti do povećane izloženosti topotekanu. Nisu ustanovljene preporučene doze za bolesnike koji uzimaju oralni topotekan s klirensom kreatinina manjim od 30 ml/min. Primjena topotekana u ovih bolesnika se ne preporučuje (vidjeti dio 4.2).
Mali broj bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije (vrijednosti bilirubina u serumu između 1,5 i
10 mg/dl) primio je topotekan intravenski u dozi od 1,5 mg/m²/dan tijekom pet dana svaka tri tjedna. Uočen je smanjeni klirens topotekana. Međutim, nema dovoljno dostupnih podataka na temelju kojih bi se moglo preporučiti doziranje u ovoj skupini bolesnika. Nema dovoljno iskustva s primjenom topotekana u bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije (vrijednosti bilirubina u serumu od
10 mg/dl ili više). Primjena topotekana u ovih bolesnika se ne preporučuje (vidjeti dio 4.2).
Proljev, uključujući i teški proljev koji zahtjeva hospitalizaciju, prijavljen je tijekom liječenja oralnim topotekanom. Proljev povezan s oralnim topotekanom može se pojaviti u isto vrijeme kad i uz terapiju povezana neutropenija i njene posljedice. Važna je komunikacija s bolesnicima vezana za ove nuspojave prije primjene lijeka kao i proaktivno zbrinjavanje ranih i svih znakova i simptoma proljeva. Proljev uzrokovan liječenjem karcinoma (CTID od engl. cancer treatment-induced diarrhoea) povezan je sa značajnim morbiditetom i može biti opasan po život. Ukoliko se pojavi proljev tijekom liječenja oralnim topotekanom, liječnicima se savjetuje agresivno zbrinjavanje.
Kliničke smjernice koje propisuju agresivno zbrinjavanje CTID uključuju specifične preporuke o komunikaciji i osviještenosti bolesnika, prepoznavanju ranih znakova upozorenja, korištenju antidijaroika i antibiotika, promjenama u uzimanju tekućine i prehrani te o potrebi za hospitalizacijom (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).
Primjenu intravenskog topotekana treba razmotriti u sljedećim kliničkim situacijama: nekontrolirano povraćanje, poremećaji gutanja, nekontrolirani proljev, klinička stanja i liječenje koji mogu promijeniti gastrointestinalni motilitet i apsorpciju lijeka.
Nisu provedena ispitivanja farmakokinetičkih interakcija u ljudi in vivo.
Topotekan ne inhibira ljudske P450 enzime (vidjeti dio 5.2). U populacijskom ispitivanju u kojem se koristila intravenska primjena, istovremena primjena granisetrona, ondansetrona, morfija ili kortikosteroida nije pokazala značajan učinak na farmakokinetiku ukupnog topotekana (aktivnog i neaktivnog oblika).
Topotekan je supstrat i za ABCB1 (P-glikoprotein) i ABCG2 (BCRP). Inhibitori ABCB i ABCG2 primijenjeni istovremeno s oralnim topotekanom povećavaju izloženost topotekanu.
Ciklosporin A (inhibitor ABCB1, ABCC1 [MRP-1] i CYP3A4), primijenjen istovremeno s oralnim topotekanom povećava AUC topotekana prosječno 2 - 2,5 puta u usporedbi s kontrolnom skupinom.
Potrebno je pažljivo pratiti nuspojave u bolesnika u kojih se oralni topotekan primjenjuje istovremeno s tvari za koju se zna da inhibira ABCB1 ili ABCG2 (vidjeti dio 5.2).
Kad se topotekan primjenjuje istovremeno s drugim kemoterapijskim lijekovima, može biti potrebno smanjiti dozu svakog primijenjenog lijeka u svrhu poboljšanja njihove podnošljivosti. Međutim, kad se topotekan kombinira s derivatima platine, postoji jasna interakcija ovisna o redoslijedu, s obzirom na to je li derivat platine primijenjen prvi ili peti dan primjene topotekana. Ako se cisplatin ili karboplatin primjenjuju prvi dan primjene topotekana, mora se primijeniti manja doza svakog lijeka kako bi se poboljšala njihova podnošljivost u usporedbi s dozom svakog pojedinačnog lijeka ako se platina primjenjuje petog dana primjene topotekana. Trenutno iskustvo u primjeni oralnog topotekana s drugim kemoterapijskim lijekovima je ograničeno.
Farmakokinetika topotekana općenito je nepromijenjena pri istovremenoj primjeni s ranitidinom.
Žene u reproduktivnoj dobi / Kontracepcija u žena i muškaraca
Pretklinička ispitivanja su pokazala da topotekan uzrokuje smrt i malformacije embrija i fetusa (vidjeti dio 5.3). Kao i ostali citotoksični lijekovi, topotekan može uzrokovati fetalna oštećenja i stoga je ženama u reproduktivnoj dobi potrebno savjetovati da izbjegavaju trudnoću tijekom liječenja topotekanom.
Kao i kod svih citotoksičnih lijekova, bolesnicima koji su liječeni topotekanom nužno je savjetovati da oni i njihovi partneri moraju koristiti učinkovite metode kontracepcije.
Žene u reproduktivnoj dobi trebaju koristiti učinkovite mjere kontracepcije tijekom liječenja
topotekanom i 6 mjeseci nakon završetka liječenja.
Muškarcima se preporučuje da koriste učinkovite mjere kontracepcije i da ne začnu dijete tijekom
primanja topotekana i 3 mjeseca nakon završetka liječenja. Trudnoća
Ukoliko se topotekan primjenjuje tijekom trudnoće ili ukoliko bolesnica zatrudni tijekom liječenja, bolesnicu se mora upozoriti na potencijalne rizike za fetus.
Dojenje
Primjena topotekana je kontraindicirana tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3). Iako nije poznato izlučuje li se topotekan u majčino mlijeko, treba prekinuti dojenje na početku liječenja topotekanom.
Plodnost
U ispitivanjima reproduktivne toksičnosti u štakora nije zabilježen utjecaj na plodnost mužjaka ili ženki (vidjeti dio 5.3). Međutim, kao i ostali citotoksični lijekovi, topotekan je genotoksičan te se učinci na plodnost muškaraca i žena ne mogu isključiti.
Nisu provedena ispitivanja utjecaja na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, ukoliko su trajno prisutni umor i astenija, preporučuje se oprez prilikom vožnje i rada sa strojevima.
U kliničkim ispitivanjima koja su uključivala bolesnike s recidivom karcinoma pluća malih stanica, hematotoksičnost se pokazala čimbenikom ograničenja doze u monoterapiji oralnim topotekanom. Toksičnost je bila predvidljiva i reverzibilna. Nema dokaza koji bi upućivali na kumulativnu hematološku i nehematološku toksičnost.
Navedene su učestalosti hematoloških i nehematoloških nuspojava za koje se smatra da su povezane/vjerojatno povezane s liječenjem oralnim topotekanom.
Nuspojave su navedene prema organskim sustavima i apsolutnoj učestalosti (sve prijavljene nuspojave). Učestalost je definirana kao: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često
(≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Nuspojave unutar iste skupine učestalosti navedene su u padajućem nizu prema ozbiljnosti.
| Infekcije i infestacije | |
| Vrlo često | infekcija |
| Često | sepsa1 |
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | |
| Vrlo često | febrilna neutropenija, neutropenija (vidjeti „Poremećaji probavnog sustava”), trombocitopenija, anemija, leukopenija |
| Često | pancitopenija |
| Nepoznato | jako krvarenje (povezano s trombocitopenijom) |
| Poremećaji imunološkog sustava | |
| Često | reakcije preosjetljivosti, uključujući osip |
| Rijetko | anafilaktička reakcija, angioedem, urtikarija |
| Poremećaji metabolizma i prehrane | |
| Vrlo često | anoreksija (koja može biti teška) |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | |
| Rijetko | intersticijska bolest pluća (neki slučajevi su bili fatalni) |
| Poremećaji probavnog sustava | |
| Vrlo često | mučnina, povraćanje i proljev (svi mogu biti teški) koji mogu dovesti do dehidracije (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4) |
| Često | bolovi u abdomenu2, konstipacija, mukozitis, dispepsija |
| Nepoznato | gastrointestinalna perforacija |
| Poremećaji jetre i žuči | |
| Često | hiperbilirubinemija |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | |
| Vrlo često | alopecija |
| Često | svrbež |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | |
| Vrlo često | umor |
| Često | astenija, pireksija, opća slabost |
| Nepoznato | upala sluznice |
| 1 Smrtni ishodi zbog sepse prijavljeni su u bolesnika koji su liječeni topotekanom (vidjeti dio 4.4).2 Kao komplikacija neutropenije izazvane topotekanom prijavljen je neutropenijski kolitis, ponekad sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.4). | |
Iznad navedene nuspojave imaju veći potencijal pojavljivanja u bolesnika slabog općeg stanja (vidjeti
dio 4.4).
Podaci o sigurnosti primjene temelje se na integriranim podacima o 682 bolesnika s recidivirajućim karcinomom pluća u kojih je primijenjeno 2536 ciklusa monoterapije oralnim topotekanom
(275 bolesnika s recidivirajućim SCLC-om i 407 bolesnika s recidivirajućim ne-SCLC-om). Hematološke nuspojave
Neutropenija
Teška neutropenija (Stupanj 4 - broj neutrofila < 0,5 x 109/1) zabilježena je u 3% bolesnika u
13% ciklusa liječenja. Medijan vremena do pojave teške neutropenije je 12. dan s medijanom vremena trajanja od 7 dana. U 34% ciklusa s teškom neutropenijom trajanje je bilo > 7 dana. Tijekom prvog ciklusa incidencija je bila 20%, a do četvrtog ciklusa incidencija je bila 8%. Infekcija se razvila u
17% bolesnika, sepsa u 2% bolesnika, a neutropenija s vrućicom javila se u 4% bolesnika. Smrt uslijed sepse nastupila je u 1% bolesnika. Prijavljena je pancitopenija. Čimbenici rasta primijenjeni su u
19% bolesnika, u 8% ciklusa liječenja.
Trombocitopenija
Teška trombocitopenija (Stupanj 4 - trombociti < 10 x 109/l) zabilježena je u 6% bolesnika, u
2% ciklusa. Medijan vremena do pojave teške trombocitopenije bio je 15. dan liječenja, s medijanom vremena trajanja od 2,5 dana. U 18% ciklusa teška trombocitopenija je trajala > 7 dana. Umjerena trombocitopenija (Stupanj 3 - trombociti između 10 i 50 x 109/l) zabilježena je u 29% bolesnika, u 14% ciklusa. Transfuzije trombocita primijenjene su u 10% bolesnika u 4% ciklusa. Rijetko su prijavljene značajne posljedice povezane s trombocitopenijom, uključujući smrtne slučajeve zbog krvarenja povezanog s tumorom.
Anemija
Umjerena do teška anemija (Stupanj 3 i 4 - Hb ≤ 8 g/dl) zabilježena je u 25% bolesnika (12% ciklusa). Medijan vremena do pojave teške anemije bio je 12. dan s medijanom vremena trajanja od 7 dana. U 46% ciklusa s umjerenom do teškom anemijom, trajanje je bilo > 7 dana. Transfuziju eritrocita primilo je 30% bolesnika (13% ciklusa). Eritropoetin je bio primijenjen u 10% bolesnika u 8% ciklusa.
Nehematološke nuspojave
Najčešće prijavljene nehematološke nuspojave bile su mučnina (37%), proljev (29%), umor (26%), povraćanje (24%), alopecija (21%) i anoreksija (18%). Nije bilo povezane uzročnosti u svim slučajevima. Teške nuspojave (CTC stupanj 3/4), prijavljene kao povezane/vjerojatno povezane uz primjenu topotekana, javile su se sljedećom incidencijom: proljev 5% (vidjeti dio 4.4), umor 4%, povraćanje 3%, mučnina 3% i anoreksija 2%.
Ukupna incidencija proljeva povezanog s uzimanjem lijeka bila je 22%, uključujući 4% sa stupnjem 3, i 0,4% sa stupnjem 4. Proljev povezan s uzimanjem lijeka bio je češći u bolesnika starosne dobi
≥ 65 godina (28%) u usporedbi s bolesnicima mlađim od 65 godina (19%).
Potpuni gubitak kose povezan/vjerojatno povezan s primjenom topotekana zabilježen je u
9% bolesnika, a djelomičan gubitak kose povezan/vjerojatno povezan s primjenom topotekana u 11% bolesnika.
Intervencije u liječenju zbog pojave nehematoloških učinaka uključivale su lijekove protiv mučnine koji su primijenjeni u 47% bolesnika u 38% ciklusa, i lijekove protiv proljeva koji su primijenjeni u 15% bolesnika u 6% ciklusa. 5-HT3 antagonisti primijenjeni su u 30% bolesnika, u 24% ciklusa liječenja. Loperamid je primijenjen u 13% bolesnika, u 5% ciklusa. Medijan vremena do pojave proljeva stupnja 2 ili većeg bio je 9 dana.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Predoziranja su prijavljena u bolesnika liječenih kapsulama topotekana (dozama do 5 puta većima od preporučene) i intravenskom formulacijom topotekana (dozama do 10 puta većima od preporučene). Znakovi i simptomi primijećeni nakon predoziranja bili su u skladu s poznatim nuspojavama povezanima s primjenom topotekana (vidjeti dio 4.8). Osnovne komplikacije predoziranja topotekanom su supresija koštane srži i mukozitis. Osim toga, pri predoziranju intravenskom formulacijom topotekana prijavljene su povišene vrijednosti jetrenih enzima.
Nema poznatog protulijeka za predoziranje topotekanom. Daljnje zbrinjavanje mora biti sukladno kliničkoj indikaciji ili preporukama nacionalnog centra za kontrolu otrovanja, ako on postoji.
Farmakološka svojstva - HYCAMTIN 0,25 mg
Farmakoterapijska skupina: antineoplastici, biljni alkaloidi i drugi prirodne tvari, ATK oznaka: L01CE01.
Mehanizam djelovanja
Antitumorska aktivnost topotekana uključuje inhibiciju topoizomeraze-I, enzima neposredno uključenog u replikaciju DNK koji opušta torzijsku napetost, što dovodi do razdvajanja DNK uzvojnice. Topotekan inhibira topoizomerazu-I na način da stabilizira kovalentni kompleks enzima i jednostrukog lanca DNK koji je međuproizvod katalitičkog mehanizma. Posljedica inhibicije topoizomeraze-I topotekanom na staničnoj razini je indukcija cijepanja jednog lanca DNK povezanih s proteinom.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Recidiv karcinoma pluća malih stanica (SCLC)
U ispitivanju faze III (ispitivanje 478), uspoređivana je kombinacija topotekana primijenjenog peroralno i najboljeg potpornog liječenja (BSC, engl. best supportive care) (n = 71), sa samim
BSC-om (n = 70) u bolesnika s recidivom karcinoma nakon prve linije liječenja (medijan vremena do progresije od prve linije liječenja [TTP] iznosio je 84 dana za oralni topotekan plus BSC, a 90 dana za sam BSC) i u bolesnika koji nisu bili pogodni za ponovno liječenje intravenski primijenjenom kemoterapijom. U skupini koja je primala oralni topotekan uz BSC bilo je statistički značajno poboljšanje u ukupnom preživljenju u odnosu na skupinu koja je liječena samo BSC-om (log-rang
p = 0,0104). Neprilagođeni omjer hazarda za skupinu liječenu oralnim topotekanom uz BSC, u odnosu
na skupinu koja je liječena samo BSC-om, iznosio je 0,64 (95% CI: 0,45; 0,90). Medijan vremena preživljenja bolesnika liječenih oralnim topotekanom plus BSC-om iznosio je 25,9 tjedana (95% CI: 18,3; 31,6) u usporedbi s 13,9 tjedana (95% CI :11,1;18,6), za bolesnike liječene samo BSC-om
(p = 0,0104).
Standardizirani upitnici o simptomima koje su ispunjavali sami bolesnici , nakon otvorene (engl. unblinded) procjene pokazali su konzistentan trend u poboljšanju simptoma za oralni topotekan plus BSC.
Jedno ispitivanje faze II (ispitivanje 065) i jedno faze III (ispitivanje 396), provedeno je radi procjene djelotvornosti peroralno i intravenski primijenjenog topotekana u bolesnika koji su imali recidiv nakon 90 ili više dana po završetku prethodno primijenjenog kemoterapijskog protokola (vidjeti Tablicu 1). Peroralno i intravenski primijenjen topotekan pokazali su slično ublažavanje simptoma u bolesnika s recidivirajućim karcinomom pluća malih stanica osjetljivim na liječenje, u standardiziranim upitnicima samih bolesnika na otvorenoj (engl. unblinded) skali procjene simptoma u obje ove studije.
Tablica 1 Sažeti prikaz preživljenja, stope odgovora i vremena do progresije bolesti u bolesnika s karcinomom pluća malih stanica liječenih peroralnim ili intravenskim topotekanom
| Studija 065 | Studija 396 | ||||
| Oralni topotekan | Intravenski topotekan | Oralni topotekan | Intravenski topotekan | ||
| (N = 52) | (N = 54) | (N = 153) | (N = 151) | ||
| Medijan preživljenja (tjedni)(95% CI) | 32,3(26,3; 40,9) | 25,1(21,1; 33,0) | 33,0(29,1; 42,4) | 35,0(31,0; 37,1) | |
| Omjer hazarda (95% CI) | 0,88 (0,59; 1,31) | 0,88 (0,7; 1,11) | |||
| Stopa odgovora (%)(95% CI) | 23,1(11,6; 34,5) | 14,8(5,3; 24,3) | 18,3(12,2; 24,4) | 21,9(15,3; 28,5) | |
| Razlika u stopi odgovora (95% CI) | 8,3 (-6,6; 23,1) | -3,6 (-12,6; 5,5) | |||
| Medijan do progresije (tjedni)(95% CI) | 14,9(8,3; 21,3) | 13,1(11,6; 18,3) | 11,9(9,7; 14,1) | 14,6(13,3; 18,9) | |
| Omjer hazarda (95% CI) | 0,90 (0,60; 1,35) | 1,21 (0,96; 1,53) | |||
N = ukupan broj liječenih bolesnika.
CI = interval pouzdanosti.
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i učinkovitost oralnog topotekana nisu ustanovljene u dječjoj populaciji.
Distribucija
Farmakokinetika topotekana ispitivana je u bolesnika s karcinomom nakon peroralne primjene topotekana u dozi od 1,2 do 3,1 mg/m2/dan i 4 mg/m2/dan tijekom 5 dana. Bioraspoloživost peroralnog topotekana u ljudi (ukupni i lakton) je približno 40%. Vršne koncentracije ukupnog topotekana u plazmi (tj. laktonski i karboksilni oblici) postižu se približno nakon 2,0 sata, a topotekan laktona (aktivna tvar) nakon 1,5 sat i opadaju bieksponencijalno sa srednjim poluvijekom od približno 3,0 do 6,0 sati. Ukupna izloženost (AUC) raste približno proporcionalno dozi. Postoji malo ili ništa nakupljanja topotekana pri ponovljenom dnevnom doziranju i nema dokaza o promjeni farmakokinetike nakon višestrukih doza. Pretklinička ispitivanja ukazuju na nisko vezanje topotekana na proteine plazme (35%) i prilično homogenu distribuciju između krvnih stanica i plazme.
Biotransformacija
Glavni put klirensa topotekana je hidroliza laktonskog prstena koja stvara karboksilat otvorenog prstena. Osim hidrolizom, topotekan se uklanja uglavnom putem bubrega s manjom komponentom metaboliziranom u N-desmetil metabolit (SB-209780) koji je identificiran u plazmi, urinu i fecesu.
Eliminacija
Ukupni nalaz materijala povezanog s topotekanom nakon pet dnevnih doza topotekana iznosio je 49% do 72% (srednja vrijednost 57%) primijenjene peroralne doze. Oko 20% bilo je izlučeno urinom kao ukupni topotekan, a 2% kao N-desmetiltopotekan. Fecesom se eliminiralo 33% ukupnog topotekana i 1,5% N-desmetiltopotekana. Sveukupno, doprinos N-desmetil metabolita ukupnom materijalu povezanom s topotekanom u urinu i fecesu je bio prosječno manji od 6% (u rasponu od 4-8%). U urinu su pronađeni O-glukuronid topotekana i N-desmetiltopotekana. Prosječan AUC omjer metabolita i roditeljskog spoja bio je manji od 10% i za topotekan i za topotekan lakton.
In vitro topotekan ne inhibira ljudske P450 enzime CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A ili CYP4A, niti inhibira citosolne enzime dihidropirimidin ili ksantin oksidazu.
Nakon istodobne primjene inhibitora ABCB1 (P-gp) i ABCG2 (BCRP), elakridara (GF120918), u dozi od 100 do 1000 mg s oralnim topotekanom, AUC0-∞ topotekan laktona i ukupnog topotekana narasla je približno 2,5 puta (vidjeti dio 4.5).
Primjena peroralnog ciklosporina A (15 mg/kg), inhibitora transportnih ABCB1 (P-gp) i ABCC1 (MRP-1), kao i metabolizirajućeg enzima CYP3A4, unutar 4 sata od oralnog topotekana povećala je dozu normalizirane AUC 0-24 h topotekan laktona približno 2,0 i ukupnog topotekana približno
2,5 puta (vidjeti dio 4.5).
Razina izloženosti bila je slična nakon obroka bogatog mastima i natašte, dok je tmax bio odgođen s 1,5
na 3 sata (topotekan lakton) i s 3 na 4 sata (ukupni topotekan). Posebne populacije
Oštećenje jetre
Farmakokinetika oralnog topotekana nije bila proučavana u bolesnika s oštećenjem jetre (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).
Oštećenje bubrega
Rezultati analize većeg broja ispitivanja pokazuju da se izloženost topotekan laktonu, djelatnoj tvari nakon primjene topotekana, povećava sa smanjenjem bubrežne funkcije. Geometrijska srednja vrijednost AUC(0-∞) topotekan laktona normalizirana prema dozi iznosila je 9,4 ng*h/ml u ispitanika s klirensom kreatinina većim od 80 ml/min, 11,1 ng*h/ml u ispitanika s klirensom kreatinina od
50-80 ml/min i 12,0 ng*h/ml u ispitanika s klirensom kreatinina od 30-49 ml/min. U toj se analizi klirens kreatinina izračunavao na temelju Cockcroft-Gaultove metode. Slični rezultati dobiveni su i kada se brzina glomerularne filtracije (ml/min) procjenjivala na temelju MDRD formule korigirane za tjelesnu težinu. Bolesnici s klirensom kreatinina > 60 ml/min uključeni su u ispitivanja djelotvornosti/sigurnosti topotekana. Stoga se smatra utemeljenim primijeniti uobičajenu početnu dozu u bolesnika s blagim smanjenjem bubrežne funkcije (vidjeti dio 4.2).
U bolesnika korejskog podrijetla s oštećenjem bubrežne funkcije izloženost je u načelu bila viša nego u bolesnika koji nisu azijskog podrijetla, a imaju isti stupanj oštećenja bubrežne funkcije. Klinički značaj tog nalaza nije jasan. Geometrijska srednja vrijednost AUC(0-∞) topotekan laktona normalizirana prema dozi u bolesnika korejskog podrijetla iznosila je 7,9 ng*h/ml u ispitanika s klirensom kreatinina većim od 80 ml/min, 12,9 ng*h/ml u ispitanika s klirensom kreatinina od 50-80 ml/min i 19,7 ng*h/ml u ispitanika s klirensom kreatinina od 30-49 ml/min (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4). Podaci o oštećenju bubrežne funkcije u bolesnika azijskog podrijetla prikupljeni su samo u Korejaca.
Spol
Ukrižena analiza ispitivanja na 217 bolesnika s uznapredovalim solidnim tumorima ukazala je da spol ne utječe na farmakokinetiku HYCAMTIN kapsula u klinički značajnoj mjeri.
Farmaceutski podaci - HYCAMTIN 0,25 mg
HYCAMTIN 0,25 mg tvrde kapsule
Sadržaj kapsule hidrogenirano biljno ulje glicerolmonostearat
Ovojnica kapsule
želatina
titanijev dioksid (E171)
Vrpca za pečaćenje
želatina
Crna tinta
željezov oksid, crni (E172)
šelak
etanol bezvodni – za dodatne informacije vidjeti uputu o lijeku
propilenglikol izopropilni alkohol butanol
amonijak, koncentrirana otopina kalijev hidroksid
HYCAMTIN 1 mg tvrde kapsule
Sadržaj kapsule hidrogenirano biljno ulje glicerolmonostearat
Ovojnica kapsule
želatina
titanijev dioksid (E171) željezov oksid, crveni (E172)
Vrpca za pečaćenje
želatina
Crna tinta
željezov oksid, crni (E172)
šelak
etanol bezvodni – za dodatne informacije vidjeti uputu o lijeku
propilenglikol izopropilni alkohol butanol
amonijak, koncentrirana otopina kalijev hidroksid
Čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C).
Ne zamrzavati.
Blister čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.
Bijeli blister od polivinilklorida/poliklorotrifluoretilena s pokrovnom folijom od aluminija/polietilentereftalata (PET)/papira. Blister je načinjen tako da ga djeca ne mogu otvoriti niti protisnuti kapsulu.
Jedan blister sadrži 10 kapsula.