Yeytuo 300 mg filmom obložene tablete
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Interakcije sa
Ograničenja upotrebe
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Yeytuo 300 mg
Yeytuo tableta je u kombinaciji s provođenjem mjera sigurnijeg spolnog odnosa indicirana za predekspozicijsku profilaksu p (engl. pre-exposure prophylaxis, PrEP) kako bi se smanjio rizik od infekcije virusom HIV-1 prenesene spolnim putem u odraslih i adolescenata s povišenim rizikom od infekcije virusom HIV-1, tjelesne težine od najmanje 35 kg za:
Yeytuo mora propisati liječnik koji ima iskustva u prevenciji infekcije HIV-om.
Prije početka liječenja lenakapavirom i dodatno kada je to klinički indicirano potrebno je provesti probir svih osoba na HIV-1 (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4). Kombinirani test na antigen/protutijela kao i test utemeljen na HIV-RNA moraju biti negativni. Liječnicima koji propisuju lijek preporučuje se provođenje oba testa, čak i ako će nalazi testa utemeljenog na HIV-RNA biti dostupni tek nakon početka liječenja lenakapavirom. Ako kombinirana strategija testiranja koja obuhvaća oba testa nije dostupna, testiranje treba provesti u skladu s lokalnim smjernicama.
Prije početka liječenja lijekom Yeytuo, zdravstveni radnici moraju identificirati osobe za koje je raspored primjene obaveznog uvodnog liječenja i injekcija za nastavak liječenja svakih 6 mjeseci odgovarajući te ih savjetovati o važnosti pridržavanja rasporeda posjeta radi primjene doza lijeka (vidjeti dio 4.4).
Doziranje
Raspored primjene doza u odraslih i adolescenata tjelesne težine od najmanje 35 kg sastoji se od obaveznog uvodnog liječenja (supkutane injekcije i peroralne tablete) (tablica 1) nakon čega slijedi primjena doza za nastavak liječenja svakih 6 mjeseci (supkutane injekcije).
Uvodno liječenje
-
dan obavezna je doza 927 mg lenakapavira primijenjena supkutanom injekcijom i 600 mg
peroralno. 2. dan obavezna je doza 600 mg peroralno.
Tablica 1: Raspored doziranja lenakapavira za uvodno liječenje
Vrijeme Doza lenakapavira: uvodno liječenjea 1. dan 927 mg supkutanom injekcijom (injekcije, 2 x 1,5 mlb)600 mg peroralno (tablete, 2 x 300 mg) 2. dan 600 mg peroralno (tablete, 2 x 300 mg) -
Cjelokupan raspored primjene uvodnih doza koji se sastoji od supkutanih injekcija i peroralnih tableta je obavezan; djelotvornost lenakapavira ustanovljena je samo za taj režim doziranja.
-
Dvije injekcije, pri čemu je mjesto primjene druge injekcije najmanje 5 centimetara udaljeno od mjesta primjene prve
-
injekcije (vidjeti „Način primjene lijeka” u sažetku opisa svojstava lijeka za Yeytuo otopinu za injekcije).
Propuštena uvodna doza
Ako se 1. ili 2. dan propusti peroralna uvodna doza (600 mg), mora se uzeti što je prije moguće. Doze za 1. i 2. dan ne smiju se uzeti istog dana.
Očekivano kašnjenje primjene injekcija
Tijekom primjene doza za nastavak liječenja, ako se očekuje da će primjena injekcije nakon
6-mjesečnog razdoblja kasniti više od 2 tjedna, mogu se privremeno upotrijebiti tablete lenakapavira za peroralno premošćivanje (u trajanju do 6 mjeseci ako je potrebno), sve do ponovne primjene injekcije. Peroralno premošćivanje treba započeti unutar 26 do 28 tjedana od posljednje injekcije.
Raspored doziranja je 300 mg (1 tableta) peroralno svakih 7 dana. Primjenu injekcija za nastavak liječenja treba nastaviti unutar 7 dana nakon posljednje peroralne doze.
Povraćanje
Ako osoba povrati unutar 3 sata od uzimanja peroralne doze lenakapavira, treba uzeti drugu peroralnu dozu. Ako osoba povrati, a prošlo je više od 3 sata od uzimanja peroralne doze lenakapavira, nema potrebe za uzimanjem druge peroralne doze lenakapavira i treba nastaviti s režimom doziranja prema rasporedu.
Posebne populacije
Starije osobe
Nije potrebna prilagodba doze lenakapavira u starijih osoba. Podaci o primjeni lenakapavira u osoba u dobi od 65 i više godina su ograničeni (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebna prilagodba doze lenakapavira u bolesnika s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina [engl. creatinine clearance, CrCl] ≥ 15 ml/min). Lenakapavir nije ispitan u osoba sa završnim stadijem bolesti bubrega (CrCl < 15 ml/min ili na bubrežnoj nadomjesnoj terapiji) (vidjeti dio 5.2) te se stoga lenakapavir treba primjenjivati s oprezom u tih osoba.
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebna prilagodba doze lenakapavira u osoba s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij A ili B). Lenakapavir nije ispitan u osoba s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C) (vidjeti dio 5.2) te se stoga lenakapavir treba primjenjivati s oprezom u tih osoba.
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lenakapavira u djece i adolescenata tjelesne težine manje od 35 kg nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Za peroralnu primjenu.
Tablete lenakapavira treba uzeti peroralno, s hranom ili bez nje (vidjeti dio 5.2). Filmom obložena tableta ne smije se žvakati ni drobiti, jer učinci na apsorpciju lenakapavira nisu ispitani. Za osobe koje tabletu ne mogu progutati cijelu, tableta se može podijeliti na dva dijela te se oba dijela moraju uzeti jedan za drugim, kako bi se cijela doza uzela odjednom.
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Primjena u osoba čiji HIV-1 status nije poznat (vidjeti dio 4.4).
Istodobna primjena s jakim induktorima enzima CYP3A, P-gp-a i UGT1A1 kao što su:
-
antimikobakterijski lijekovi: rifampicin
-
antikonvulzivi: karbamazepin, fenitoin
-
biljni lijekovi: gospina trava (Hypericum perforatum)
(vidjeti dio 4.5).
Strategija prevencije
Lijek Yeytuo treba upotrebljavati isključivo za prevenciju infekcije virusom HIV-1 u osoba u kojih je potvrđen negativan HIV status. Negativan status HIV‑1 infekcije mora se potvrditi prije početka liječenja lenakapavirom te dodatno kada je to klinički indicirano u osoba koje primaju lenakapavir.
Ako se sumnja na nedavno izlaganje virusu HIV-1 (< 1 mjeseca) ili su prisutni klinički simptomi koji su u skladu s akutnom infekcijom virusom HIV-1, potrebno je ponovno provjeriti status HIV-1 infekcije.
Lijek Yeytuo upotrebljava se za prevenciju infekcije virusom HIV-1 u sklopu strategije smanjenja rizika spolno prenosivih infekcija (SPI). Potrebno je identificirati osobe za koje je raspored primjene obaveznog uvodnog liječenja i injekcija za nastavak liječenja svakih 6 mjeseci odgovarajući.
Nepridržavanje rasporeda primjene obaveznog uvodnog liječenja i doza za nastavak liječenja (vidjeti dio 4.2) može dovesti do infekcije virusom HIV-1. Potrebno je savjetovati osobe o pridržavanju rasporeda primjene lenakapavira, o primjeni drugih mjera za prevenciju SPI-ja i važnosti testiranja na HIV-1 i druge SPI-je te im pružiti potporu u tome.
Srednje vrijednosti koncentracija lenakapavira u plazmi povezane sa značajnom antivirusnom aktivnošću dosegnute su do 2. dana obaveznog uvodnog liječenja i održane su tijekom cijelog intervala doziranja od 26 tjedana (vidjeti dio 5.2). Točno vrijeme od početka primjene lenakapavira za PrEp infekcije virusom HIV-1 do maksimalne zaštite od infekcije virusom HIV-1 nije poznato.
Rizik od rezistencije
Lenakapavir možda neće uvijek biti učinkovit u prevenciji infekcije virusom HIV-1 (vidjeti dio 5.1). Postoji rizik od razvoja rezistencije na lenakapavir ako se osoba inficira virusom HIV-1 prije ili tijekom liječenja lijekom Yeytuo ili nakon prekida liječenja lijekom Yeytuo. Kako bi se minimizirao taj rizik, važno je potvrditi negativan status na virus HIV-1 prije primjene svake sljedeće injekcije te dodatno kako je klinički indicirano. Lijek Yeytuo sam ne predstavlja cjelovit režim liječenja HIV-1 infekcije, a u nekih su se osoba s neutvrđenom infekcijom virusom HIV-1 koje su uzimale samo Yeytuo razvile mutacije. Osobe u kojih je potvrđena HIV-1 infekcija moraju odmah započeti režim cjelovitog liječenja HIV-1 infekcije kako bi se smanjio rizik od razvijanja rezistencije.
Istodobna primjena drugih lijekova
Ne preporučuje se istodobna primjena s lijekovima koji su umjereni induktori enzima CYP3A i P-gp-a (vidjeti dio 4.5).
Ne preporučuje se istodobna primjena s lijekovima koji su jaki inhibitori enzima CYP3A, P-gp-a i
UGT1A1 zajedno (tj. sva 3 puta) (vidjeti dio 4.5). Pomoćne tvari
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.
Učinak drugih lijekova na farmakokinetiku lenakapavira
Lenakapavir je supstrat enzima CYP3A, P-gp-a i UGT1A1. Jaki induktori enzima CYP3A, P-gp-a i UGT1A1 mogu značajno smanjiti koncentracije lenakapavira u plazmi, što može dovesti do smanjene učinkovitosti lenakapavira. Kontraindicirana je istodobna primjena lenakapavira i jakih induktora enzima CYP3A, P-gp a i UGT1A1 (vidjeti dio 4.3). Umjereni induktori enzima CYP3A i P-gp-a mogu smanjiti koncentracije lenakapavira u plazmi. Istodobna primjena lenakapavira i umjerenih induktora enzima CYP3A i P-gp-a se ne preporučuje (vidjeti dio 4.4).
Jaki inhibitori enzima CYP3A, P-gp-a i UGT1A1 zajedno (tj. sva 3 puta) mogu znatno povećati koncentracije lenakapavira u plazmi, pa se stoga istodobna primjena ne preporučuje (vidjeti dio 4.4).
Jaki inhibitori samo enzima CYP3A4 ili jaki inhibitori enzima CYP3A4 i P-gp-a zajedno ne dovode do klinički značajnog povećanja u izloženosti lenakapaviru.
Učinak lenakapavira na farmakokinetiku drugih lijekova
Lenakapavir je umjereni inhibitor enzima CYP3A i inhibitor P-gp-a. Savjetuje se oprez pri istodobnoj primjeni lenakapavira s osjetljivim supstratom enzima CYP3A i/ili P-gp-a uske terapijske širine.
Lenakapavir nije klinički značajan inhibitor BCRP-a i ne inhibira OATP.
Klinički podaci o interakcijama drugih lijekova s lenakapavirom kao pogođenim lijekom (engl. victim drug) potječu iz ispitivanja peroralne formulacije lenakapavira. Klinički podaci o interakciji s lijekovima za supkutanu formulaciju lenakapavira nisu dostupni.
Tablica 2: Interakcije lijeka Yeytuo i drugih lijekova
| Lijekovi prema terapijskim područjima | Učinci na koncentracije. Srednja vrijednost postotka promjene za AUC, Cmax | Preporuke koje se odnose na istodobnu primjenu s lenakapavirom |
| ANTIMIKOBAKTERIJSKI LIJEKOVI | ||
| Rifampicina,b(600 mg jedanput na dan)(jaki induktor enzima CYP3A te induktor P-gp-a i UGT-a) | Lenakapavir: AUC: ↓84 %Cmax: ↓55 % | Istodobna primjena je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3). |
| Rifabutin Rifapentin | Interakcija nije ispitana.Istodobna primjena rifabutina ili rifapentina može smanjiti koncentracije lenakapavira u plazmi. | Ne preporučuje se istodobna primjena (vidjeti dio 4.4). |
| Lijekovi prema terapijskim područjima | Učinci na koncentracije. Srednja vrijednost postotka promjene za AUC, Cmax | Preporuke koje se odnose na istodobnu primjenu s lenakapavirom |
| ANTIKONVULZIVI | ||
| KarbamazepinFenitoin | Interakcija nije ispitana.Istodobna primjena karbamazepina, okskarbazepina, fenobarbitala ili fentoina s lenakapavirom može smanjiti koncentracije lenakapavira u plazmi. | Istodobna primjena je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3). |
| Okskarbazepin Fenobarbital | Ne preporučuje se istodobna primjena (vidjeti dio 4.4).Potrebno je razmotriti primjenu zamjenskih antikonvulziva. | |
| BILJNI LIJEKOVI | ||
| Gospina trava (Hypericum perforatum) | Interakcija nije ispitana.Istodobna primjena gospinetrave može smanjiti koncentracije lenakapavira u plazmi. | Istodobna primjena je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3). |
| ANTIRETROVIRUSNI LIJEKOVI | ||
| Atazanavir/kobicistatb,c,d(300 mg/150 mg jedanput na dan) (jaki inhibitor enzima CYP3A te inhibitor UGT1A1 i P-gp-a) | Lenakapavir: AUC: ↑ 321 %Cmax: ↑ 560 % | Ne preporučuje se istodobna primjena lenakapavira i lijekova koji su jaki inhibitori enzima CYP3A, P-gp-a i UGT1A1(vidjeti dio 4.4). |
| Efavirenzb,c,d(600 mg jedanput na dan) (umjereni induktor enzima CYP3A te induktor P-gp-a) | Lenakapavir: AUC:↓ 56 %Cmax:↓ 36 % | Ne preporučuje se istodobna primjena (vidjeti dio 4.4). |
| Kobicistatb,c,d(150 mg jedanput na dan) (jaki inhibitor enzima CYP3A i inhibitor P-gp-a) | Lenakapavir: AUC: ↑ 128 %Cmax:↑ 110 % | Nije potrebna prilagodba doze lenakapavira. |
| Darunavir/kobicistatb,c,d(800 mg/150 mg jedanput na dan) (jaki inhibitor enzima CYP3A te inhibitor i induktor P-gp-a) | Lenakapavir: AUC:↑ 94 %Cmax:↑ 130 % | |
| Tenofoviralafenamidc,e (25 mg)(supstrat P--gp-a) | Tenofoviralafenamid: AUC: ↑ 32 %Cmax:↑ 24 %Tenofovirf: AUC: ↑ 47 %Cmax:↑ 23 % | Nije potrebna prilagodba doze tenofoviralafenamida. |
| DERIVATI ERGOTA | ||
| Dihidroergotamin Ergotamin | Interakcija nije ispitana.Koncentracije tih lijekova u plazmi mogu se povećati kod istodobne primjene s lenakapavirom. | Potreban je oprez kada se dihidroergotamin ili ergotamin istodobno primjenjuju s lenakapavirom. |
| Lijekovi prema terapijskim područjima | Učinci na koncentracije. Srednja vrijednost postotka promjene za AUC, Cmax | Preporuke koje se odnose na istodobnu primjenu s lenakapavirom |
| INHIBITORI FOSFODIESTERAZE-5 (PDE-5) | ||
| Sildenafil Tadalafil Vardenafil | Interakcija nije ispitana.Koncentracije inhibitora PDE-5 u plazmi mogu se povećati kod istodobne primjene s lenakapavirom. | Primjena inhibitora PDE-5 kod plućne arterijske hipertenzije: ne preporučuje se istodobna primjena s tadalafilom.Primjena inhibitora PDE-5 kod erektilne disfunkcije:Sildenafil: preporučuje se početna doza od 25 mg.Vardenafil: ne više od 5 mg u24-satnom razdoblju. Tadalafil:2,5 mg. |
| KORTIKOSTEROIDI (za sistemsku primjenu) | ||
| Deksametazon Hidrokortizon/kortizon | Interakcija nije ispitana.Koncentracije kortikosteroida u plazmi mogu se povećati kod istodobne primjene s lenakapavirom.Koncentracije lenakapavira u plazmi mogu se smanjiti kod istodobne primjene s deksametazonom za sistemsku primjenu. | Istodobna primjena lenakapavira s kortikosteroidima čija se izloženost znatno povećava zbog djelovanja inhibitora enzima CYP3A, može povećati rizik od pojave Cushingovog sindroma i supresije nadbubrežne žlijezde.Potrebno je započeti s primjenom najniže početne doze i pažljivo titrirati dozu uz praćenje sigurnosti primjene.Potreban je oprez kod istodobne primjene deksametazona za sistemsku primjenu i lenakapavira, osobito tijekom dugotrajne primjene. Potrebno je razmotriti primjenu zamjenskog kortikosteroida. |
| INHIBITORI HMG-CoA REDUKTAZE | ||
| Lovastatin Simvastatin | Interakcija nije ispitana.Koncentracije tih lijekova u plazmi mogu se povećati kod istodobne primjene s lenakapavirom. | Potrebno je započeti s primjenom najniže početne doze lovastatina i simvastatina te pažljivo titrirati doze uz praćenje sigurnosti primjene (npr. miopatiju). |
| Atorvastatin | Nije potrebna prilagodba doze atorvastatina. | |
| Pitavastatinc,e (jedna doza od 2 mg primijenjena istodobno ili 3 dana nakon primjene lenakapavira) (supstrat OATP-a) | Pitavastatin: AUC: ↔Cmax: ↔ | Nije potrebna prilagodba doze pitavastatina i rosuvastatina. |
| Rosuvastatinc,e (jedna doza od 5 mg)(supstrat BCRP-a i OATP-a) | Rosuvastatin: AUC: ↑ 31 %Cmax:↑ 57 % | |
-
za primjenu prema potrebi: ne više od 10 mg svaka 72 sata
-
za primjenu jedanput na dan: doza ne smije premašiti
| Lijekovi prema terapijskim područjima | Učinci na koncentracije. Srednja vrijednost postotka promjene za AUC, Cmax | Preporuke koje se odnose na istodobnu primjenu s lenakapavirom |
| ANTIARITMICI | ||
| Digoksin | Interakcija nije ispitana.Koncentracije digoksina u plazmi mogu se povećati kod istodobne primjene s lenakapavirom. | Potreban je oprez te se preporučuje praćenje koncentracije digoksina tijekom terapije. |
| SEDATIVI/HIPNOTICI | ||
| Midazolamc,e (jedna dozaod 2,5 mg; peroralno; istodobna primjena)(supstrat CYP3A) | Midazolam: AUC: ↑ 259 %Cmax: ↑ 94 %1-hidroksimidazolamg: AUC: ↓ 24 %Cmax: ↓ 46 % | Potreban je oprez kada se midazolam ili triazolam istodobno primjenjuju s lenakapavirom. |
| Midazolamc,e (jedna dozaod 2,5 mg; peroralno; 1 dan nakonprimjene lenakapavira) (supstrat CYP3A) | Midazolam: AUC: ↑ 308 %Cmax: ↑ 116 %1-hidroksimidazolamg: AUC: ↓ 16 %Cmax: ↓ 48 % | |
| Triazolam | Interakcija nije ispitana.Koncentracije triazolama u plazmi mogu se povećati kod istodobne primjene s lenakapavirom. | |
| ANTIKOAGULANSI | ||
| Direktni oralni antikoagulansi(DOAK)Rivaroksaban Dabigatran Edoksaban | Interakcija nije ispitana.Koncentracije DOAK-a u plazmi mogu se povećati kod istodobne primjene s lenakapavirom. | Zbog mogućeg rizika od pojave krvarenja, može biti potrebna prilagodba doze DOAK-a. Vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za DOAK za više informacija o primjeni u kombinaciji s umjerenim inhibitorima enzima CYP3A i/ili inhibitorima P-gp-a. |
| ANTIMIKOTICI | ||
| Vorikonazola,b,h (400 mg dvaput na dan/200 mg dvaput na dan)(jaki inhibitor CYP3A) | Lenakapavir: AUC: ↑ 41 %Cmax: ↔ | Nije potrebna prilagodba doze lenakapavira. |
| Itrakonazol Ketokonazol | Interakcija nije ispitana.Koncentracije lenakapavira u plazmi mogu se povećati kod istodobne primjene s itrakonazolom ili ketokonazolom. | |
| ANTAGONISTI H2 RECEPTORA | ||
| Famotidina,b (40 mg jedanput na dan, 2 sata prije primjene lenakapavira) | Famotidin: AUC: ↑ 28 %Cmax: ↔ | Nije potrebna prilagodba doze famotidina. |
| Lijekovi prema terapijskim područjima | Učinci na koncentracije. Srednja vrijednost postotka promjene za AUC, Cmax | Preporuke koje se odnose na istodobnu primjenu s lenakapavirom |
| ORALNI ILI DUGODJELUJUĆI KONTRACEPTIVI | ||
| Dugodjelujući kontraceptivi: Medroksiprogesteronacetat Etonogestrel Noretisteronenantat | Opaženi podaci ne ukazuju na klinički relevantne promjene u izloženosti dugodjelujućim kontraceptivima. | Nije potrebna prilagodba doze za oralne ili dugodjelujuće kontraceptive. |
| Oralni kontraceptivi: Etinilestradiol Progestini | Interakcija nije ispitana.Koncentracije oralnih kontraceptiva u plazmi mogu se povećati kod istodobne primjene s lenakapavirom. | |
| HORMONSKA TERAPIJA KOJA POTVRĐUJE SPOL (za ženski ili muški spol) | ||
| Estradiol Testosteron | Opaženi podaci ne ukazuju na klinički relevantne promjene u izloženosti estradiolu i testosteronu. | Nije potrebna prilagodba doze navedene hormonske terapije koja potvrđuje spol. |
| Antiandrogeni lijekovi Progestogen | Interakcija nije ispitana.Koncentracije tih lijekova u plazmi mogu se povećati kod istodobne primjene s lenakapavirom. | |
-
Natašte.
-
Ovo ispitivanje provedeno je primjenom jednokratne doze lenakapavira od 300 mg primijenjene peroralno.
-
Nakon obroka.
-
Ti antiretrovirusni lijekovi su probe za odgovarajuće enzime/transportere i ne treba ih primjenjivati istodobno s lenakapavirom za PrEP.
-
Ovo ispitivanje provedeno je primjenom jednokratne doze lenakapavira od 600 mg nakon režima udarne doze od 600 mg dvaput na dan tijekom 2 dana, jednokratne doze lenakapavira od 600 mg primijenjene su peroralno sa svakim istodobno primijenjenim lijekom.
-
Tenofoviralafenamid se konvertirao u tenofovir in vivo.
-
Glavni aktivni metabolit midazolama.
-
Ovo ispitivanje provedeno je primjenom udarne doze od 400 mg vorikonazola dvaput na dan tijekom jednog dana, nakon koje je slijedila doza održavanja od 200 mg dvaput na dan.
Osobe u reproduktivnoj dobi
Ako osoba planira trudnoću, s njom treba razgovarati o rizicima uvođenja lijeka Yeytuo i nastavka liječenja tijekom trudnoće.
Trudnoća
Podaci o primjeni lenakapavira u trudnica su ograničeni (130 ishoda trudnoća). Stope negativnih ishoda trudnoće u sudionica koje su primale lijek Yeytuo bile su slične onima u općoj populaciji.
Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak na reprodukciju (vidjeti
dio 5.3).
Primjena lijeka Yeytuo može se razmotriti tijekom trudnoće ako očekivana korist nadilazi potencijalni rizik za fetus.
Dojenje
Lenakapavir se izlučuje u majčino mlijeko. Lenakapavir je u niskim razinama otkriven u dojenčadi koju su dojile osobe koje su zatrudnjele dok su primale lijek Yeytuo (vidjeti dio 5.2). Nema dovoljno podataka o učinku lenakapavira u novorođenčadi/dojenčadi.
Primjena lijeka Yeytuo tijekom dojenja može se razmotriti ako očekivana korist nadilazi potencijalni rizik za dijete.
Plodnost
Nema podataka o učinku lenakapavira na plodnost muškaraca ili žena. Ispitivanja na životinjama nisu ukazala na učinak lenakapavira na plodnost mužjaka ili ženki (vidjeti dio 5.3).
Očekuje se da lijek Yeytuo neće utjecati ili da će zanemarivo utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
U ispitivanju PURPOSE 1 i PURPOSE 2 nisu opažene nikakve nuspojave lenakapavira kad se uzima peroralno.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
U slučaju predoziranja osoba mora biti pod nadzorom zbog moguće pojave znakova ili simptoma nuspojava. Liječenje predoziranja lijekom Yeytuo obuhvaća opće potporne mjere uključujući nadzor vitalnih znakova i praćenje kliničkog stanja osobe. Budući da je lenakapavir u visokom postotku vezan za proteine, nije vjerojatno da će se značajno ukloniti dijalizom.
Farmakološka svojstva - Yeytuo 300 mg
Farmakoterapijska skupina: antivirusni lijekovi za sistemsku primjenu, ostali antivirusni lijekovi,
ATK oznaka: J05AX31 Mehanizam djelovanja
Lenakapavir u više stadija selektivno inhibira funkciju kapside virusa HIV-1 na način da se direktno veže na dodirnu površinu između podjedinica proteina kapside. Lenakapavir inhibira replikaciju virusa HIV-1 ometanjem višestrukih, bitnih koraka virusnog životnog ciklusa, uključujući nuklearni unos provirusne DNA virusa HIV-1 posredovan kapsidom (blokiranjem vezanja proteina za nuklearni unos za kapsidu), sastavljanje i otpuštanje virusa (ometajući funkcioniranje gag/gag-pol, smanjenjem proizvodnje podjedinica proteina kapside) i formiranje jezgre kapside (ometanjem brzine spajanja podjedinica kapside, što dovodi do deformiranih kapsida).
Antivirusno djelovanje i selektivnost in vitro
Antivirusna aktivnost lenakapavira protiv laboratorijskih i kliničkih izolata virusa HIV-1 procijenjena je na limfoblastoidnim staničnim linijama, mononuklearnim stanicama periferne krvi, primarnim monocitnim/makrofagnim stanicama i CD4+ T-limfocitima. Vrijednosti EC50 i selektivnosti (CC50/EC50) kretale su se u rasponu od 30 do 190 pM odnosno od 140 000 do > 1 670 000 za divlji tip
virusa HIV-1. Vrijednost EC95 lenakapavira prilagođena za vezivanje proteina iznosila je
4 nM (3,87 ng po ml) u liniji MT-4 T-stanica za divlji tip virusa HIV-1.
Lenakapavir je pokazao antivirusnu aktivnost u staničnoj kulturi protiv svih skupina virusa HIV-1 (M, N, O) uključujući podtipove A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, E, F, G, H.
Lenakapavir je bio 15 do 25 puta manje aktivan protiv izolata HIV-2 u odnosu na HIV-1. Rezistencija
U kulturi stanica
U kulturi stanica odabrane su varijante virusa HIV-1 smanjene osjetljivosti na lenakapavir. Odabiri
in vitro rezistencije s lenakapavirom pokazali su 7 mutacija u proteinima kapside: L56I, M66I, Q67H, K70N, N74D/S i T107N pojedinačno ili u dvostrukoj kombinaciji. Fenotipska osjetljivost na lenakapavir smanjila se od 4 do > 3226 puta u odnosu na divlji tip virusa.
U kliničkim ispitivanjima
U ispitivanju PURPOSE 1 su među sudionicima koji su primali lenakapavir opažene 2 incidentne infekcije (infekcije koje su se pojavile nakon početka primanja lenakapavira za PrEP infekcije virusom HIV-1). Obje incidentne infekcije pojavile su se nakon provođenja primarne analize. Genotipizacija virusa u jednog od sudionika nije pokazala supstitucije na kapsidi povezane s rezistencijom na lenakapavir. Virusno opterećenje u drugog sudionika bilo je prenisko za genotipizaciju.
U ispitivanju PURPOSE 2 su među sudionicima koji su primali lenakapavir opažene 3 incidentne infekcije. Jedna infekcija pojavila se nakon provođenja primarne analize. Supstitucije povezane s rezistencijom na lenakapavir otkrivene su u virusima u 3 sudionika, u 2 slučaja bila je to N74D te u jednom slučaju Q67H/K70R .
Križna rezistencija
In vitro antivirusna aktivnost lenakapavira utvrđena je protiv širokog spektra ciljanih mutanata virusa HIV-1 i izolata virusa HIV-1 dobivenih od bolesnika s rezistencijom na 4 glavne skupine antiretrovirusnih lijekova (NRTIs, NNRTIs, INSTIs i PIs; n = 58), kao i protiv virusa rezistentnih na inhibitore sazrijevanja (n = 32) i protiv virusa rezistentnih na skupinu inhibitora ulaza (fostemsavir, ibalizumab, maravirok i enfuvirtid; n = 42). Ti podaci pokazuju da je lenakapavir ostao potpuno aktivan protiv svih testiranih varijanti i na taj način dokazao profil rezistencije bez preklapanja.
Nadalje, na antivirusnu aktivnost lenakapavira u izolatima bolesnika nije utjecala prisutnost prirodne pojave Gag polimorfizma.
Učinci na elektrokardiogram
U usporednom temeljitom ispitivanju QT/QTc intervala lenakapavir nije imao klinički značajan učinak na QTcF interval. Pri izloženostima supraterapijskim dozama lenakapavira (16 puta većim od terapijskih izloženosti lenakapaviru), predviđena srednja vrijednost (gornja granica 90 %-tnog intervala pouzdanosti) produljenja QTcF intervala bila je 2,6 (4,8) ms i nije postojala veza (p = 0,36) između zabilježene koncentracije lenakapavira u plazmi i promjene QTcF intervala.
Klinički podaci
Djelotvornost i sigurnost lenakapavira u prevenciji infekcije virusom HIV-1 procijenjene su u dva randomizirana, dvostruko slijepa, aktivno kontrolirana, međunarodna ispitivanja (PURPOSE 1 i PURPOSE 2).
PURPOSE 1
Ovo je ispitivanje provedeno među spolno aktivnim cisrodnim ženama. Sudionice su randomizirane tako da jedna skupina prima lenakapavir prema preporučenom rasporedu doza (vidjeti tablicu 1,
dio 4.2 u Sažetku opisa svojstava lijeka za lijek Yeytuo otopina za injekcije; n = 2134), druga emtricitabin/tenofoviralafenamid (FTC/TAF) jedanput na dan (n = 2136) i treća emtricitabin/tenofovirdisoproksilfumarat (FTC/TDF) jedanput na dan (n = 1068) u omjerima 2:2:1.
Medijan dobi sudionica bio je 21 godina (raspon 16 – 26); 99,9 % njih bile su crne rase. Osnovne značajke ispitanica u randomiziranim skupinama bile su slične onima u cjelokupnoj populaciji koja je sudjelovala u probiru.
Djelotvornost lenakapavira ustanovljena je usporedbom incidencije virusa HIV-1 u skupini koja je primala lenakapavir s incidencijom virusa HIV-1 u skupini koja je primala FTC/TDF. Incidentne infekcije virusom HIV-1 nisu opažene ni u jedne sudionice (0 %) u skupini koja je primala lenakapavir u usporedbi sa 16 sudionica (1,5 %) u skupini FTC/TDF. Lenakapavir je pokazao superiornost sa
100 %-tnim smanjenjem rizika infekcije virusom HIV-1 u odnosu na FTC/TDF (tablica 3).
Tablica 3: Ukupni ishodi infekcije virusom HIV-1 u ispitivanju PURPOSE 1
| Lenakapavir n = 2134 | FTC/TDF n = 1068 | Omjer stopa (95 % CI) | |
| Osoba-godina | 1939 | 949 | - |
| Infekcije virusom HIV-1 (incidencija na 100 osoba-godina) | 0(0,00) | 16(1,69) | Lenakapavir / FTC/TDF: 0,000 (0,000; 0,101)p < 0,0001 |
CI (engl. confidence interval) = interval pouzdanosti
PURPOSE 2
Ovo je ispitivanje provedeno među spolno aktivnim cisrodnim muškarcima, transrodnim ženama, transrodnim muškarcima i rodno nebinarnim osobama. Sudionici su randomizirani tako da jedna skupina prima lenakapavir prema preporučenom rasporedu doza (vidjeti tablicu 1, dio 4.2 u Sažetku opisa svojstava lijeka za lijek Yeytuo otopina za injekcije; n = 2179), a druga FTC/TDF jedanput na dan (n = 1086) u omjerima 2:1.
Medijan dobi sudionika bio je 29 godina (raspon 17 – 74); 33 % njih bilo je bijele rase; 27 % crne, 13 % Azijaca; 63 % hispansko/latinskog podrijetla; 22 % ih se identificiralo kao rodno diversificirani
(transrodne žene, transrodni muškarci i rodno nebinarne osobe) te je 1 % njih bilo starije od 65 godina. Osnovne značajke ispitanika u randomiziranim skupinama bile su slične onima u cjelokupnoj populaciji koja je sudjelovala u probiru.
Djelotvornost lenakapavira ustanovljena je usporedbom incidencije virusa HIV-1 u skupini koja je primala lenakapavir s incidencijom virusa HIV-1 u skupini koja je primala FTC/TDF. Incidentne infekcije virusom HIV-1 opažene su u 2 sudionika (0,1 %) u skupini koja je primala lenakapavir u usporedbi s 9 sudionika (0,8 %) u skupini koja je primala FTC/TDF. Lenakapavir je pokazao superiornost sa 89 %-tnim smanjenjem rizika u odnosu na FTC/TDF (tablica 4). Infekcije virusom HIV-1 u dvoje sudionika koji su primali lenakapavir dijagnosticirane su standardnim serološkim testiranjem na HIV.
Tablica 4: Ukupni ishodi infekcije virusom HIV-1 u ispitivanju PURPOSE 2
| Lenakapavir n = 2179 | FTC/TDF n = 1086 | Omjer stopa (95 % CI) | |
| Osoba-godina | 1938 | 967 | - |
| Infekcije virusom HIV-1 (incidencija na 100 osoba-godina) | 2(0,1) | 9(0,93) | Lenakapavir / FTC/TDF: 0,111 (0,024; 0,513)p = 0,00245 |
CI = interval pouzdanosti
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lenakapavira u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije za prevenciju infekcije virusom HIV 1 (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Apsorpcija
Supkutana primjena
Na temelju populacijske farmakokinetičke analize, apsolutna bioraspoloživost lenakapavira nakon supkutane primjene bila je 91 %. Supkutano primijenjen lenakapavir formira nakupinu lijeka iz koje se lenakapavir polako otpušta s mjesta primjene, a vršne koncentracije u plazmi dosežu se 84 dana nakon primjene doze.
Peroralna primjena
Lenakapavir se apsorbira nakon peroralne primjene pri čemu se vršne koncentracije u plazmi postižu približno 4 sata nakon primjene lenakapavira. Na temelju populacijske farmakokinetičke analize, apsolutna bioraspoloživost nakon peroralne primjene lenakapavira bila je niska (približno 4 do 7 %). Lenakapavir je supstrat P-gp-a.
Vrijednosti AUC, Cmax i Tmax lenakapavira bile su usporedive nakon primjene obroka s niskim udjelom masti (~400 kcal, 25 % masti) ili visokim udjelom masti (~1000 kcal, 50 % masti) u odnosu na primjenu natašte. Lenakapavir se može primijeniti peroralno bez obzira na unos hrane.
Farmakokinetički parametri
Populacijske farmakokinetičke procjene parametara lenakapavira nakon peroralne i supkutane primjene u odraslih i adolescentnih (tjelesne težine najmanje 35 kg) sudionika navedene su u tablici 5. Slične se izloženosti postižu kad se lenakapavir primjenjuje supkutano u abdomen ili bedro.
Tablica 5: Farmakokinetički parametri lenakapavira nakon peroralne i supkutane primjene u odraslih i adolescentnih sudionika koji su primali lijek Yeytuo
| Parametar Srednja vrijednost (% CV)a,b | Od 1. dana do kraja 26. tjedna | U stanju dinamičke ravnoteže |
| AUCtau (h•ng/ml) | 188 112 (41,0) | 257 332 (38,7) |
| Cmax(ng/ml) | 73,8 (55,6) | 82,5 (48,4) |
| Ctrough(ng/ml) | 27,0 (58,3) | 37,0 (60,7) |
CV (engl. Coefficient of Variation) = koeficijent varijacije
-
Simulirana izloženost koja koristi populacijsku farmakokinetičku analizu.
-
Srednje vrijednosti koncentracija lenakapavira u plazmi dosegle su inhibitorni kvocijent 4 (IQ4; 4 puta veći od in vitro
95 %-tne efektivne koncentracije prilagođene za vezivanje proteina) povezan sa značajnom antivirusnom aktivnošću do
2. dana obaveznog uvodnog liječenja te su održane iznad IQ4 tijekom cijelog intervala doziranja od 26 tjedana.
Distribucija
Na temelju populacijske farmakokinetičke analize, volumen distribucije lenakapavira u stanju dinamičke ravnoteže bio je 1657 litara. Lenakapavir je u velikoj mjeri vezan za proteine plazme (99,8 %).
Biotransformacija
Nakon primjene jednokratne intravenske doze radioaktivno obilježenog lenakapavira u zdravih ispitanika, 76 % ukupne radioaktivnosti pronađeno je u fecesu i < 1 % u urinu. Nepromijenjeni lenakapavir bio je prevladavajući dio u plazmi (69 %) i fecesu (33 %). Metabolizam je igrao manje važnu ulogu u eliminaciji lenakapavira. Lenakapavir se metabolizirao putem oksidacije,
N-dealkilacije, hidrogenacije, hidrolize amida, glukuronidacije, konjugacije s heksozom, konjugacije s
pentozom i konjugacije s glutationom; primarno putem enzima CYP3A i UGT1A1. Nijedan pojedinačni cirkulirajući metabolit nije činio > 10 % izloženosti u plazmi povezane s lijekom.
Eliminacija
Medijan poluvijeka nakon peroralne i supkutane primjene kretao se u rasponu od 10 do 12 dana odnosno od 8 do 12 tjedana. Sistemski klirens lenakapavira bio je 3,4 l/h na temelju populacijske farmakokinetičke analize.
Linearnost/nelinearnost
Farmakokinetika lenakapavira nakon peroralne primjene jedne doze bila je nelinearna i manje nego proporcionalna dozi u rasponu doza od 50 do 1800 mg.
Farmakokinetika lenakapavira nakon primjene jedne doze u obliku supkutane injekcije (309 mg/ml) bila je proporcionalna dozi u rasponu doza od 309 do 927 mg.
Druge posebne populacije
Dob, spol, rodni identitet, rasa, etničko podrijetlo i tjelesna težina
Populacijska farmakokinetička analiza podataka iz ispitivanja provedenih u odraslih, uključujući ograničen broj starijih sudionika (n = 19; ≥ 65 do 78 godina), i adolescenata tjelesne težine od najmanje 35 kg nije pokazala nikakve klinički relevantne razlike izloženosti lenakapaviru povezane s dobi, spolom pri rođenju, rodnim identitetom, rasom, etničkim podrijetlom ili težinom.
Oštećenje funkcije jetre
Farmakokinetika jedne peroralne doze lenakapavira od 300 mg procijenjena je u posebnom ispitivanju faze 1 provedenom u sudionika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij B). Srednja vrijednost izloženosti lenakapaviru (ukupna i nevezana) bila je 1,47 do 2,84 odnosno 2,61 do 5,03 puta veća za AUCinf i Cmax u osoba s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij B) u odnosu na sudionike s normalnom funkcijom jetre. Međutim, to se povećanje ne smatra klinički značajnim na temelju povezanosti izloženosti i odgovora na lenakapavir. Farmakokinetika lenakapavira nije ispitana u osoba s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C) (vidjeti dio 4.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Farmakokinetika jedne peroralne doze lenakapavira od 300 mg procijenjena je u posebnom ispitivanju provedenom u sudionika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (procijenjeni klirens kreatinina ≥ 15
i < 30 ml/min). Izloženost lenakapaviru povećala se (84 % i 162 % za AUCinf odnosno Cmax) u sudionika s teškim oštećenjem funkcije bubrega u odnosu na sudionike s normalnom funkcijom bubrega; međutim, to se povećanje nije smatralo klinički značajnim. Farmakokinetika lenakapavira nije ispitana u osoba sa završnim stadijem bolesti bubrega, uključujući one na dijalizi (vidjeti dio 4.2). Budući da je lenakapavir približno 99,8 % vezan za proteine, ne očekuje se da će dijaliza izmijeniti izloženost lenakapaviru.
Trudnoća
Tijekom trudnoće i postpartalnog razdoblja nisu opažene klinički relevantne promjene izloženosti lenakapaviru u usporedbi s izloženošću lenakapaviru u sudionika koji nisu bili trudni.
Dojenje
Medijan (Q1, Q3) omjera koncentracije lenakapavira u majčinom mlijeku i majčinoj plazmi u sudionica (n = 102 podudarna para) koje su primile Yeytuo bio je 0,52 (0,38; 0,77). Medijan (Q1, Q3) koncentracije u plazmi dojenčeta (n = 98) bio je 1,63 ng/ml (0,87; 2,85) u usporedbi s medijanom
(Q1, Q3) koncentracije u podudarnoj majčinoj plazmi (n = 96) od 65,65 ng/ml (46,00; 91,10). Medijan (Q1, Q3) omjera koncentracije lenakapavira u plazmi dojenčeta i majke u dojenčadi
(n = 98 podudarnih parova) koje su dojile sudionice koje su primale Yeytuo bio je 0,02 (0,01; 0,05).
Farmaceutski podaci - Yeytuo 300 mg
Jezgra tablete
manitol (E421)
celuloza, mikrokristalična (E460) karmelozanatrij, umrežena (E468) kopovidon
magnezijev stearat (E572) poloksamer
Film ovojnica
poli(vinilni alkohol) (E1203) titanijev dioksid (E171) makrogol (E1521)
talk (E553b)
željezov oksid, žuti (E172) željezov oksid, crni (E172) željezov oksid, crveni (E172)
