Fentanyl 50 mikrograma/ml otopina za injekciju

Fentanyl je opioidni analgetik koji se primjenjuje:

1. U manjim dozama za analgeziju tijekom kratkih kirurških zahvata.

2. U većim dozama kao analgetik/depresor disanja u bolesnika kod kojih postoji potreba za potpomognutim disanjem.

3. U kombinaciji s neuroleptikom u tehnici neuroleptanalgezije.

4. U liječenju teške boli, poput boli pri infarktu miokarda.

Fentanyl se smije primijeniti jedino u okružju gdje su zdravstveni djelatnici osposobljeni za nadzor prohodnosti dišnih puteva (vidjeti dio 4.4 ).

Doziranje

Fentanyl se intravenski može primjenjivati i u djece i u odraslih.

Doza lijeka Fentanyl treba biti individualna, ovisno o godinama, tjelesnoj težini, fizičkom stanju, postojećem patološkom stanju, primjeni drugih lijekova te o vrsti predviđenog kirurškog zahvata ili anestezije.

Odrasli

Uobičajena shema doziranja za odrasle je sljedeća:

Doze preko 200 mikrograma upotrebljavaju se samo u anesteziji.

Može se dati 1-2 ml (50 - 100 mikrograma) lijeka Fentanyl intramuskularno za premedikaciju, 45 minuta prije indukcije anestezije.

Nakon intravenske primjene u odraslih bolesnika koji nisu primili premedikaciju, može se

očekivati da će 2 ml (200 mikrograma) lijeka Fentanyl osigurati dostatnu analgeziju koja traje 10- 20 minuta, tijekom kirurških zahvata koji izazivaju nisku razinu boli. 10 ml (500 mikrograma) lijeka Fentanyl primijenjenog bolusnom injekcijom osigurava analgeziju koja traje oko jedan sat. Stupanj analgezije dostatan je za umjereno bolne kirurške zahvate. Primjena lijeka Fentanyl doze 50 mikrograma/kg osigurati će intenzivnu analgeziju u trajanju približno četiri do šest sati kod kirurških zahvata koji su povezani s intenzivnom stimulacijom.

Fentanyl se jednako tako može primijeniti putem infuzije.

U bolesnika kojima je disanje potpomognuto, inicijalna doza lijeka Fentanyl može se primijeniti kao brza infuzija oko 1 mikrogram/kg/min tijekom prvih 10 minuta, a potom infuzija od 0,1 mikrograma/kg/min. Alternativno, inicijalna doza lijeka Fentanyl može se primijeniti bolusnom injekcijom. Brzinu infuzije potrebno je titrirati ovisno o individualnom odgovoru bolesnika; mogu biti prikladne sporije infuzije. Infuziju treba prekinuti 40 minuta prije završetka kirurškog zahvata, osim ako nije planirana postoperativna ventilacija.

Sporija infuzija, npr. 0,05-0,08 mikrograma/kg/minuti potrebna je ako će se održavati spontano disanje. Brže infuzije (do 3 mikrograma/kg/minuti) primjenjuju se u kirurgiji srca.

Posebne populacije

Stariji i oslabljeli bolesnici

Kao i kod drugih opioida, početna doza treba biti smanjena u starijih (>65 godina starosti) i oslabljelih bolesnika. Kod određivanja dodatnih doza treba se uzeti u obzir učinak početne doze.

Pretili bolesnici

U pretilih bolesnika postoji rizik predoziranja ako se doza temelji na izračunu prema tjelesnoj

težini. U pretilih bolesnika doza se treba temeljiti na procjeni bezmasne tjelesne mase (engl., lean body mass), više nego samo na tjelesnoj težini.

Oštećena funkcija bubrega

U bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega treba razmotriti smanjeno doziranje lijeka Fentanyl, a te je bolesnike potrebno pažljivo nadzirati kako bi se na vrijeme uočili eventualni znakovi

toksičnosti fentanila (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Djeca u dobi od 12 do 17 godina starosti:

Treba slijediti preporuke doziranja za odrasle.

Djeca u dobi od 2 do 11 godina starosti:

Uobičajena shema doziranja za djecu je sljedeća:

Analgezija tijekom kirurškog zahvata, poboljšanje anestezije uz spontano disanje:

Tehnike koje uključuju analgeziju u djeteta koje samostalno diše, trebaju se koristiti jedino kao dio tehnike anestezije ili se primjenjuju kao dio tehnike sedacije/analgezije koju primjenjuju zdravstveni djelatnici s iskustvom rada u okružju u kojem se može djelovati na iznenadnu

ukočenost stjenke prsnog koša koja zahtijeva intubaciju ili na apneju koja zahtijeva potporu dišnih puteva (vidjeti dio 4.4).

Način primjene

Prilikom otvaranja ampule preporučuje se nošenje rukavica (vidjeti dio 6.6). Intravenska primjena bolusno ili infuzijom.

Intramuskularna primjena.

Za informacije o razrjeđivanju lijeka prije primjene infuzijom vidjeti dio 6.6.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Preosjetljivost na druge opioide.

Respiratorna depresija, opstruktivna bolest dišnih putova.

Istodobna primjena MAO inhibitora ili primjena unutar 2 tjedna od prekida njihove primjene.

Fentanyl se smije primijeniti jedino u okružju gdje su zdravstveni djelatnici osposobljeni za nadzor prohodnosti dišnih puteva.

Respiratorna depresija

Kao i kod svih jakih opioida, respiratorna depresija ovisna je o primijenjenoj dozi. Duboka

analgezija praćena je značajnom respiratornom depresijom koja može ustrajati ili se ponovno vratiti u postoperativnom razdoblju. Nakon velikih doza ili infuzija fentanila, treba voditi brigu o uspostavi i održavanju primjerenog spontanog disanja prije otpuštanja bolesnika iz prostora za postoperativni oporavak.

Respiratorna depresija i drugi farmakološki učinci mogu se neutralizirati specifičnim opioidnim antagonistima, ali mogu biti potrebne dodatne doze jer respiratorna depresija može trajati dulje no što traje učinak opioidnih antagonista.

Oprema za oživljavanje i antagonisti opioida moraju biti uvijek dostupni.

Hiperventilacija za vrijeme anestezije može promijeniti odgovor bolesnika na CO² i utjecati na postoperativnu respiraciju.

Rizik od istodobne primjene depresora središnjeg živčanog sustava, naročito benzodiazepina ili sličnih lijekova

Istodobna primjena lijeka Fentanyl i depresora središnjeg živčanog sustava, naročito benzodiazepina ili sličnih lijekova u bolesnika koji spontano dišu, može rezultirati dubokom sedacijom, respiratornom depresijom, komom i smrću. Ukoliko se donese odluka da se istodobno primjeni lijek Fentanyl s depresorima živčanog sustava, naročito benzodiazepinima ili sličnim lijekovima, potrebno je primijeniti najnižu učinkovitu dozu oba lijeka, kroz najkraći period

istodobne primjene. Bolesnike je potrebno pažljivo nadzirati kako bi se na vrijeme uočili znakovi i simptomi respiratorne depresije i duboke sedacije. U skladu s tim, izričito je preporučeno informiranje bolesnika i njihovih njegovatelja kako bi bili svjesni ovih simptoma (vidjeti dio 4.5).

Tolerancija i poremećaj uzimanja opioida (zlouporaba i ovisnost)

Tolerancija, fizička ovisnost i psihička ovisnost mogu se razviti kao rezultat ponavljane primjene opioida. Bolesnicima na kroničnoj opioidnoj terapiji ili onima s anamnezom zlouporabe opioida mogu biti potrebne više doze.

Ponavljana primjena opioida može dovesti do poremećaja povezanog s primjenom opioida. Zlouporaba ili namjerna pogrešna primjena opioida mogu dovesti do predoziranja i/ili smrti. Rizik od razvoja poremećaja povezanog s primjenom opioida povećan je u bolesnika s osobnom ili obiteljskom anamnezom (roditelji ili braća i sestre) poremećaja povezanih s uzimanjem psihoaktivnih tvari (uključujući poremećaj povezan s uzimanjem alkohola), u trenutnih korisnika duhana ili u bolesnika s osobnom anamnezom drugih poremećaja mentalnog zdravlja (npr. velika depresija, anksioznost i poremećaji osobnosti).

Sindrom neonatalne apstinencije

Ako žene tijekom trudnoće uzimaju opioide kroz dulji vremenski period, postoji rizik da njihova novorođenčad dobiju sindrom neonatalne apstinencije (vidjeti dio 4.6).

Sindrom ustezanja

Ponovljena primjena u kratkim vremenskim intervalima kroz duže periode može imati za posljedicu razvoj sindroma ustezanja nakon prekida liječenja, a koji se može manifestirati pojavom sljedećih nuspojava: mučnina, povraćanje, proljev, anksioznost, zimica, tremor, znojenje.

Rigidnost mišića

Može doći do indukcije rigiditeta mišića. Rigiditet, koji može uključiti i torakalne mišiće, može se izbjeći primjenom sljedećih mjera:

• sporim i.v. ubrizgavanjem (to je obično zadovoljavajuće kod malih doza);

• premedikacijom benzodiazepinima;

• primjenom mišićnih relaksansa.

Mogu se javiti neepileptički (mio)klonički pokreti.

Bolest srca

Može se pojaviti bradikardija i mogućnost srčanog zastoja u slučajevima kada bolesnik nije primio dovoljnu količinu antikolinergika ili kada se fentanil kombinira s nevagolitičkim mišićnim relaksansom (vidjeti dio 4.5). Bradikardija se može antagonizirati atropinom.

Nakon intravenske primjene fentanila, može doći do prolaznog pada tlaka, osobito kod

hipovolemičnih bolesnika. Moraju se poduzeti odgovarajuće mjere za održavanje stabilnog arterijskog tlaka.

Kompromitirana intracerebralna usklađenost

U bolesnika s intracerebralnim oštećenjima, potrebno je izbjegavati uporabu brzih bolusnih injekcija opioida. U ovih bolesnika prolazan pad srednjeg arterijskog tlaka katkad je praćen kratkotrajnim sniženjem cerebralnog perfuzijskog tlaka.

Posebni uvjeti doziranja

Preporuča se smanjiti dozu u starijih bolesnika i kod jako slabih osoba.

Kod nekontroliranog hipotiroidizma, plućnih bolesti, smanjene respiratorne rezerve, alkoholizma, oštećene funkcije jetre ili bubrega, dozu treba pažljivo titrirati, te je potreban dulji postoperativni nadzor.

Interakcija s neurolepticima

Ako se fentanil daje s neurolepticima, treba voditi računa o posebnim svojstvima oba lijeka, osobito o razlikama u trajanju djelovanja. Kada se koristi ova kombinacija, postoji veća učestalost hipotenzije. Neuroleptici mogu inducirati ekstrapiramidne simptome koji se mogu kontrolirati antiparkinsonicima.

Žučni kanal

Kao i kod drugih opioida, zbog antikolinergičkog djelovanja, primjena fenatnila može dovesti do porasta tlaka u žučnom kanalu, a u izoliranim slučajevima može se pojaviti spazam Oddijevog sfinktera.

Mijastenia gravis

U bolesnika s mijastenijom gravis, treba pažljivo razmotriti primjenu određenih antikolinergičkih lijekova i neuromuskularnih blokatora, prije i tijekom primjene općih anestetika, što uključuje intravensku primjenu fentanila.

Serotoninski sindrom

Savjetuje se oprez pri istodobnoj primjeni lijeka Fentanyl i drugih lijekova koji utječu na serotoninski neurotransmiterski sustav (vidjeti dio 4.5).

Može se javiti po život potencijalno opasan serotoninski sindrom pri istodobnoj primjeni

serotoninergičkih lijekova poput selektivnih inhibitora ponovne pohrane serotonina (SSRI, od engl. Selective Serotonin Re-uptake Inhibitors) i inhibitora ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (SNRI, od engl. Serotonin Norepinephrine Re-uptake Inhibitors) te lijekova koji oštećuju metabolizam serotonina (uključujući inhibitore monoaminooksidaze [MAOI, od engl. Monoamine Oxidase Inhibitors]) (vidjeti dio 4.3). Do ove pojave može doći i kod primjene preporučene doze.

Serotoninski sindrom može uključivati promjene mentalnog statusa (npr. agitacija, halucinacije, koma), nestabilnost autonomnog živčanog sustava (npr. tahikardija, nestabilan krvni tlak, hipertermija), neuromuskularne poremećaje (npr. hiperrefleksija, nekoordiniranost, rigidnost) i/ili gastrointestinalne simptome (npr. mučnina, povraćanje, proljev).

U slučaju sumnje na serotoninski sindrom, potrebno je razmotriti brzi prekid liječenja lijekom Fentanyl.

Pedijatrijska populacija

Tehnike koje uključuju analgeziju u djeteta koje samostalno diše, trebaju se koristiti jedino kao dio tehnike anestezije ili se primijeniti kao dio sedacijske/analgezijske tehnike koju primjenjuju zdravstveni djelatnici s iskustvom rada u okruženju u kojem se može djelovati na iznenadnu

ukočenost stjenke prsnog koša koja zahtjeva intubaciju ili na apneju koja zahtjeva potporu dišnih puteva.

Opioidna hiperalgezija

Opioidna hiperalgezija (OH) je paradoksalni odgovor na opioid, osobito u visokim dozama ili kod kronične uporabe, kod kojega postoji povećanje u percepciji boli unatoč stabilnoj ili povećanoj izloženosti opioidima. Razlikuje se od tolerancije, kod koje su potrebne veće doze opioida za postizanje istog analgetskog učinka ili liječenje ponavljajuće boli. Opioidna hiperalgezija se može manifestirati kao povećana razina boli, generaliziranija bol (tj. manje žarišna) ili bol kao posljedica uobičajenih (tj. 'nebolnih') podražaja (alodinija) bez dokaza o napredovanju bolesti. Kada se sumnja na opioidnu hiperalgeziju, dozu opioida potrebno je, ako je moguće, smanjiti.

Sadržaj natrija

Ovaj lijek sadrži 35,4 mg natrija po ampuli od 10 ml, što odgovara 1,8 % preporučenog od strane WHO -a maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija za odraslu osobu.

Utjecaj drugih lijekova na fentanil

Depresori središnjeg živčanog sustava (SŽS)

Lijekovi poput barbiturata, benzodiazepina ili sličnih lijekova, neuroleptika, općih anestetika, gabapentinoida (gabapentin i pregabalin) i drugih neselektivnih depresora SŽS-a (npr. alkohol), mogu pojačati respiratornu depresiju uzrokovanu opioidima. U bolesnika koji koriste depresore SŽS-a, potrebna doza lijeka Fentanyl bit će manja od uobičajene.

Istodobna primjena s lijekom Fentanyl u bolesnika koji spontano dišu povećava rizik od respiratorne depresije, teške sedacije, kome i smrti (vidjeti dio 4.4).

Inhibitori citokroma P450 3A4 (CYP3A4)

Fentanil je lijek koji se brzo izlučuje te se brzo i opsežno metabolizira pretežno pomoću CYP3A4. Primjena lijeka Fentanyl uz istodobno korištenje inhibitora CYP3A4, može rezultirati

smanjenjem izlučivanja fentanila. S primjenom pojedinačne doze lijeka Fentanyl, razdoblje rizika za respiratornu depresiju može biti produženo, što može zahtijevati posebnu skrb za bolesnika i

duže praćenje. S primjenom višekratnih doza lijeka Fentanyl, može biti povećan rizik od akutne i/ili odgođene respiratorne depresije te može biti potrebno sniženje doze lijeka Fentanyl kako bi se izbjeglo nakupljanje fentanila. Oralno primijenjen ritonavir (potentni inhibitor CYP3A4)

smanjio je izlučivanje pojedinačne doze intravenskog lijeka Fentanyl za dvije trećine, iako nije imao utjecaj na vršnu koncentraciju fentanila u plazmi. Međutim, oralno primijenjen itrakonazol (potentni CYP3A4 inhibitor), kada se davao 200 mg/dnevno tijekom 4 dana, nije imao značajan učinak na farmakokinetiku jedne doze intravenski primijenjenog lijeka Fentanyl. Istodobna primjena drugih potentnih ili manje potentnih inhibitora CYP3A4, poput vorikonazola ili flukonazola i lijeka Fentanyl također može rezultirati povećanom i/ili produženom izloženošću fentanilu.

Kada se fentanil koristi u kombinaciji s nevagolitičkim mišićnim relaksansima, mogu se javiti bradikardija i srčani zastoj (vidjeti dio 4.4).

Serotoninergički lijekovi

Istodobna primjena fentanila i serotoninergičkih lijekova poput selektivnih inhibitora ponovne pohrane serotonina (SSRI), inhibitora ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (SNRI) ili inhibitora monoaminooksidaze (MAOI), može povećati rizik pojave serotoninskog sindroma, po život potencijalno opasnog stanja (vidjeti dio 4.3 i 4.4).

Utjecaj fentanila na druge lijekove

Kod primjene nakon lijeka Fentanyl, dozu drugih lijekova, koji djeluju kao depresori SŽS, treba smanjiti. Ovo je naročito važno nakon kirurških zahvata jer je duboka analgezija udružena sa

značajnom respiratornom depresijom koja može potrajati ili se ponovno pojaviti u postoperacijskom razdoblju. Primjena depresora središnjeg živčanog sustava, poput

benzodiazepina ili sličnih lijekova, tijekom ovog razdoblja može neproporcionalno povećati rizik od respiratorne depresije, duboke sedacije, kome i smrti (vidjeti dio 4.4).

Koncentracije etomidata u plazmi značajno su povećane (faktorom 2 do 3), kada se etomidat primjenjuje istodobno s fentanilom. Ukupni plazmatski klirens i volumen distribucije etomidata su smanjeni faktorom 2 do 3 bez promjene poluvremena života kada je etomidat primijenjen istodobno s fentanilom.

Istodobna primjena fentanila i intravenskog midazolama rezultira povećanjem terminalnog plazmatskog poluvremena života i smanjenjem klirensa midazolama u plazmi. Kada se ovi lijekovi primjenjuju istodobno s fentanilom, može biti potrebno smanjiti njihovu dozu.

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o korištenju fentanila u trudnih žena. Fentanil u ranoj trudnoći može proći kroz placentu. Ispitivanja na životinjama pokazuju nešto reproduktivne toksičnosti (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik od štetnih učinaka u ljudi nije poznat.

Kronična primjena opioida tijekom trudnoće može uzrokovati ovisnost o lijeku u novorođenčadi, što dovodi do sindroma neonatalne apstinencije.

Primjena za vrijeme poroda (uključujući i carski rez) se ne preporučuje jer fentanil prolazi kroz placentu te u razdoblju nakon rođenja može suprimirati spontano disanje. Ako se fentanil daje, za slučaj potrebe odmah mora biti dostupna oprema za potpomognuto disanje za majku i

novorođenče. Uvijek mora biti dostupan opioidni antagonist za dijete.

Dojenje

Fentanil se izlučuje u majčinom mlijeku. Stoga se ne preporučuje dojenje ili primjena izdojenog mlijeka unutar 24 sata od davanja ovog lijeka. Potrebno je procijeniti potencijalni rizik u odnosu na korist dojenja nakon primjene fentanila.

Plodnost

Ne postoje klinički podaci o djelovanju fentanila na plodnost u muškaraca ili žena. U ispitivanjima na životinjama, neka ispitivanja na štakorima su pokazala smanjenu plodnost u ženki pri dozama toksičnima za majku (vidjeti dio 5.3).

Kada se razmatra otpuštanje bolesnika u kratkom vremenskom periodu nakon primjene fentanila, bolesnicima treba savjetovati da ne upravljaju vozilima ili upotrebljavaju strojeve najmanje 24 sata nakon primjene lijeka.

Sigurnost i.v. fentanila procijenjena je na 376 ispitanika koji su sudjelovali u 20 kliničkih ispitivanja u kojima je i.v. fentanil procijenjen kao anestetik. Sigurnosni podatci dobiveni su od ispitanika koji su primili najmanje jednu dozu i.v. fentanila. Na temelju udruženih podataka iz ovih kliničkih ispitivanja najčešće prijavljene (postotak učestalosti ≥5%) nuspojave bile su:

mučnina (26,1 %), povraćanje (18,6 %), rigiditet mišića (10,4 %), hipotenzija (8,8 %), hipertenzija (8,8 %), bradikardija (6,1 %) i sedacija (5,3 %).

Uključujući navedene nuspojave, Tablica 1 prikazuje nuspojave koje su prijavljene uz primjenu

i.v. fentanila, bilo u kliničkom ispitivanjima ili iz postmarketinškog iskustva.

Kategorije učestalosti prikazane su prema sljedećim smjernicama: vrlo često (≥ 1/10)

često (≥ 1/100 do < 1/10), manje često (≥ 1/1 000 do < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 to <1/1 000) vrlo rijetko (<1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka kliničkih ispitivanja).

Tablica 1: Nuspojave

Kada se zajedno s fentanilom primjenjuje neuroleptik, mogu se javiti sljedeće nuspojave: zimica i/ili drhtavica, nemir, postoperativne halucinatorne epizode i ekstrapiramidni simptomi (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Simptomi i znakovi:

Predoziranje fentanilom obično se očituje produljenjem njegovog farmakološkog djelovanja. Ovisno o individualnoj osjetljivosti, kliničku sliku naročito određuje stupanj respiratorne depresije koja varira od bradipneje do apneje. Kod predoziranja fentanilom uočena je toksična leukoencefalopatija.

Liječenje:

Hipoventilacija ili apneja: Primjena kisika, potpomognuto i kontrolirano disanje.

Respiratorna depresija: Primjena opioidnih antagonista. Ovo ne isključuje primjenu neposrednijih protumjera.

Respiratorna depresija može potrajati dulje od djelovanja antagonista; stoga mogu biti potrebne dodatne doze antagonista.

Rigiditet mišića: Može biti potrebno primijeniti intravenski neuromuskularni blokator za olakšavanje potpomognutog ili kontroliranog disanja.

Bolesnik treba biti pomno praćen; treba se održavati tjelesna temperatura i osigurati primjeren unos tekućine. Ako je hipotenzija jaka ili ako ustraje, mora se razmotriti mogućnost hipovolemije i ako je ona prisutna mora se kontrolirati primjenom odgovarajuće parenteralne otopine.