Verquvo 5 mg filmom obložene tablete
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Verquvo 5 mg
Verquvo je indiciran za liječenje simptomatskog kroničnog zatajivanja srca sa smanjenom ejekcijskom frakcijom u odraslih bolesnika čije je stanje stabilizirano nakon nedavnog događaja dekompenzacije za koji je bila potrebna intravenska primjena lijekova (vidjeti dio 5.1).
Doziranje
Vericigvat se primjenjuje zajedno s drugim lijekovima za liječenje zatajivanja srca.
Prije uvođenja vericigvata, potrebno je pobrinuti se da budu optimizirani volumni status i terapija diureticima kako bi se stanje bolesnika nakon događaja dekompenzacije stabiliziralo, osobito u bolesnika s vrlo visokim razinama NT-proBNP-a (vidjeti dio 5.1).
Preporučena početna doza vericigvata je 5 mg jedanput na dan. Dozu je potrebno udvostručiti nakon otprilike 2 tjedna da se postigne ciljana doza održavanja od 10 mg jedanput na dan, ovisno o tome kako je bolesnik podnosi.
U bolesnika sa simptomatskom hipotenzijom u protekla 4 tjedna, preporučena početna doza vericigvata je 2,5 mg jedanput na dan. Dozu je potrebno udvostručiti otprilike svaka 2 tjedna do postizanja ciljane doze održavanja od 10 mg jedanput na dan, ovisno o tome kako je bolesnik podnosi.
Ako bolesnici osjete probleme s nepodnošljivosti (simptomatsku hipotenziju ili sistolički krvni tlak [SKT] manji od 90 mmHg), preporučuje se privremeno postupno sniženje doze ili prekid primjene vericigvata (vidjeti dio 4.4).
Liječenje se ne smije započeti u bolesnika sa SKT-om < 100 mmHg (vidjeti dio 4.4).
Propuštena doza
Ako bolesnik propusti dozu, treba je uzeti istog dana čim se sjeti. Bolesnici ne smiju uzeti dvije doze vericigvata istog dana.
Posebne populacije
Starije osobe
Nije potrebna prilagodba doze u starijih bolesnika (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s procijenjenom brzinom glomerularne filtracije
(eGFR) ≥ 15 ml/min/1,73 m2 (bez dijalize). U bolesnika s eGFR-om < 15 ml/min/1,73 m2 na početku liječenja ili u bolesnika na dijalizi, liječenje vericigvatom se ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre. U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre ne preporučuje se liječenje vericigvatom (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost vericigvata u djece i adolescenata u dobi do 18 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih kliničkih podataka. U nekliničkim ispitivanjima uočeni su neželjeni učinci na rast kostiju (vidjeti dio 5.3).
Način primjene
Za primjenu kroz usta. Verquvo je potrebno uzimati s hranom (vidjeti dio 5.2).
Drobljenje tableta
Ako bolesnici ne mogu progutati cijelu tabletu, Verquvo se smije zdrobiti i pomiješati s vodom neposredno prije primjene (vidjeti dio 5.2).
-
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
-
Istodobna primjena s drugim stimulatorima topljive gvanilat ciklaze (engl. soluble guanylate cyclase, sGC), kao što je riocigvat (vidjeti dio 4.5).
Simptomatska hipotenzija
Vericigvat može izazvati simptomatsku hipotenziju (vidjeti dio 4.8). Bolesnici sa SKT-om nižim od 100 mmHg ili simptomatskom hipotenzijom na početku liječenja nisu bili ispitivani.
Potrebno je razmotriti mogućnost pojave simptomatske hipotenzije u bolesnika s hipovolemijom, teškom opstrukcijom izlaznog trakta lijeve klijetke, hipotenzijom u mirovanju, autonomnom disfunkcijom, hipotenzijom u anamnezi ili u bolesnika koji se istodobno liječe antihipertenzivima ili organskim nitratima (vidjeti dio 4.5). Ako bolesnici osjete probleme s nepodnošljivosti (simptomatsku hipotenziju ili SKT manji od 90 mmHg), preporučuje se privremeno postupno sniženje doze ili prekid primjene vericigvata (vidjeti dio 4.2).
Istodobna primjena vericigvata i inhibitora PDE5, kao što je sildenafil, nije ispitana u bolesnika sa zatajivanjem srca i stoga se ne preporučuje zbog mogućeg povećanog rizika od simptomatske hipotenzije (vidjeti dio 4.5).
Oštećenje funkcije bubrega
Bolesnici s eGFR-om < 15 ml/min/1,73 m2 na početku liječenja ni bolesnici na dijalizi nisu bili ispitivani te se stoga liječenje vericigvatom u tih bolesnika ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Bolesnici s teškim oštećenjem funkcije jetre nisu bili ispitivani te se stoga liječenje vericigvatom u tih bolesnika ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).
Pomoćne tvari
Laktoza
Ovaj lijek sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.
Natrij
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.
Farmakodinamičke interakcije
Istodobna primjena vericigvata s hemodinamički aktivnim djelatnim tvarima nije rezultirala učinkom većim od aditivnog (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1). Dodatno, vericigvat je snizio sistolički krvni tlak za
približno 1 do 2 mmHg kada je bio istodobno primijenjen s drugim lijekovima koji se primjenjuju u bolesnika sa zatajivanjem srca (vidjeti dio 4.8).
Drugi stimulatori topljive gvanilat ciklaze (engl. soluble guanylate cyclase, sGC)
Verquvo je kontraindiciran u bolesnika koji istodobno primaju druge stimulatore topljive gvanilat ciklaze (sGC), kao što je riocigvat (vidjeti dio 4.3).
PDE5 inhibitori
Dodavanje jednokratnih doza sildenafila (25, 50 ili 100 mg) uz višekratne doze vericigvata (10 mg) jedanput na dan u zdravih ispitanika bilo je povezano s dodatnim smanjenjem krvnog tlaka (KT) u sjedećem položaju za 5,4 mmHg ili manje (sistolički/dijastolički KT, srednji arterijski tlak [SAT]) u usporedbi s primjenom samog vericigvata. Uz različite doze sildenafila nije bila uočena ovisnost učinka o dozi.
Istodobna primjena nije bila povezana s klinički značajnim učinkom na izloženost (AUC i Cmax) bilo kojem od lijekova.
Istodobna primjena vericigvata i inhibitora PDE5, kao što je sildenafil, nije ispitana u bolesnika sa zatajivanjem srca i stoga se ne preporučuje zbog mogućeg povećanog rizika od simptomatske hipotenzije (vidjeti dio 4.4).
Acetilsalicilatna kiselina
Primjena jednokratne doze vericigvata (15 mg) u zdravih ispitanika nije utjecala na učinak acetilsalicilatne kiseline (500 mg) na vrijeme krvarenja ili agregaciju trombocita. Ni vrijeme krvarenja niti agregacija trombocita nisu se promijenili tijekom liječenja samim vericigvatom (15 mg).
Istodobna primjena acetilsalicilatne kiseline nije bila povezana s klinički značajnim učinkom na izloženost (AUC i Cmax) vericigvatu.
Varfarin
Primjena višekratnih doza vericigvata (10 mg) jedanput na dan u zdravih ispitanika nije promijenila učinak jednokratne doze varfarina (25 mg) na protrombinsko vrijeme i aktivnosti faktora II, VII i X. Istodobna primjena nije bila povezana s klinički značajnim učinkom na izloženost (AUC i Cmax) bilo kojem od lijekova.
Kombinacija sa sakubitrilom/valsartanom
Dodavanje višekratnih doza vericigvata (2,5 mg) uz višekratne doze sakubitrila/valsartana (97/103 mg) u zdravih ispitanika nije imalo dodatan učinak na krvni tlak u sjedećem položaju u usporedbi s primjenom samo sakubitrila/valsartana.
Istodobna primjena nije bila povezana s klinički značajnim učinkom na izloženost (AUC i Cmax) bilo kojem od lijekova.
Organski nitrati
Istodobna primjena višekratnih doza vericigvata do 10 mg jedanput na dan nije značajno promijenila učinke kratkodjelujućih i dugodjelujućih nitrata (nitroglicerina u spreju i izosorbid mononitrata [ISMN]) na krvni tlak u sjedećem položaju u bolesnika s bolešću koronarnih arterija. Bolesnici sa zatajivanjem srca dobro su podnosili istodobnu primjenu s kratkodjelujućim nitratima. Iskustvo s istodobnom primjenom vericigvata i dugodjelujućih nitrata u bolesnika sa zatajivanjem srca je ograničeno (vidjeti dio 4.4).
Farmakokinetičke interakcije
Vericigvat se izlučuje iz ljudskog organizma na više načina. Dominantan način je glukuronidacija putem enzima UGT1A9 i UGT1A1 te vericigvat ne utječe na farmakokinetiku drugih lijekova (vidjeti dio 5.2).
UGT1A9/1A1 inhibitori
Vericigvat se metabolizira putem enzima UGT1A9 i UGT1A1. Inhibitori ovih UGT enzima mogu dovesti do povećane izloženosti vericigvatu.
Nije opažen klinički značajan učinak na izloženost vericigvatu kada se vericigvat primjenjuje istodobno s mefenaminskom kiselinom (slabi do umjereni UGT1A9 inhibitor).
Jaka inhibicija enzima UGT1A9 ili kombinacije UGT1A9/1A1 nije se ispitivala u kliničkim ispitivanjima interakcija među lijekovima zbog manjka dostupnih inhibitora; kliničke posljedice istodobne primjene ovih lijekova trenutno nisu poznate.
Istodobna primjena s lijekovima koji povećavaju pH vrijednost u želucu
Istodobna primjena s lijekovima koji povećavaju pH vrijednost u želucu, kao što su inhibitori protonske pumpe (omeprazol), antagonisti H2 receptora ili antacidi (aluminijev hidroksid/magnezijev hidroksid) nije utjecala na izloženost vericigvatu u bolesnika sa zatajivanjem srca kada se uzimao prema uputama uz hranu (vidjeti dio 4.2).
Nema značajnih interakcija
Istodobna primjena lijekova koji utječu na jedan ili više puteva eliminacije vericigvata nema klinički značajan učinak na farmakokinetiku vericigvata.
Nije bio uočen klinički značajan utjecaj na izloženost vericigvatu kada je vericigvat bio istodobno primjenjivan s ketokonazolom (inhibitor više CYP puteva i prijenosnika) ili rifampicinom (induktor više UGT i CYP puteva i prijenosnika).
Nije bio uočen klinički značajan učinak na izloženost midazolamu (CYP3A supstrat) ili digoksinu (P-gp supstrat) kada se uz njih istodobno primjenjivao vericigvat.
Trudnoća
Nema podataka o primjeni vericigvata u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost u slučaju toksičnosti za majku (vidjeti dio 5.3). Kao mjera opreza, vericigvat se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće niti u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju.
Dojenje
Nema podataka o prisutnosti vericigvata u majčinom mlijeku, učincima na dojenčad hranjenu majčinim mlijekom niti o učincima na proizvodnju mlijeka. Vericigvat je prisutan u mlijeku laktirajućih ženki štakora. Ne može se isključiti rizik za dojeno dijete.
Potrebno je donijeti odluku o prekidu dojenja ili prekidu liječenja ili suzdržavanju od liječenja vericigvatom uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.
Plodnost
Nema dostupnih podataka o učinku vericigvata na plodnost u ljudi. U ispitivanju na mužjacima i ženkama štakora, vericigvat nije pokazao štetan utjecaj na plodnost (vidjeti dio 5.3).
Vericigvat malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Prilikom upravljanja vozilima i rada sa strojevima potrebno je uzeti u obzir da se povremeno može javiti omaglica.
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće prijavljena nuspojava tijekom liječenja vericigvatom bila je hipotenzija (16,4 %).
Tablični popis nuspojava
Sigurnost vericigvata bila je ocijenjena u ispitivanju faze III (VICTORIA) kojim je obuhvaćeno ukupno 2519 bolesnika liječenih vericigvatom (u dozi do 10 mg jedanput na dan) (vidjeti dio 5.1). Srednja vrijednost trajanja izloženosti vericigvatu bila je 1 godinu, a maksimalno trajanje je bilo 2,6 godina.
Nuspojave prijavljene uz vericigvat tijekom kliničkih ispitivanja navedene su u tablici u nastavku prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. Učestalosti su definirane kao vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000) i vrlo rijetko (< 1/10 000).
Tablica 1: Nuspojave
| MedDRAklasa organskog sustava | Vrlo često | Često |
| Poremećaji krvi ilimfnog sustava | anemija | |
| Poremećaji živčanog sustava | omaglica glavobolja | |
| Krvožilni poremećaji | hipotenzija | |
| Poremećaji probavnog sustava | mučnina dispepsija povraćanjegastroezofagealna refluksna bolest |
Opis odabranih nuspojava
Hipotenzija
Tijekom ispitivanja VICTORIA, srednja vrijednost smanjenja sistoličkog krvnog tlaka bila je približno 1 do 2 mmHg veća u bolesnika koji su primali vericigvat u usporedbi s onima koji su primali placebo. U ispitivanju VICTORIA, hipotenzija je bila prijavljena u 16,4 % bolesnika liječenih vericigvatom u usporedbi s 14,9 % bolesnika koji su primali placebo. To također uključuje ortostatsku hipotenziju koja je bila prijavljena u 1,3 % bolesnika liječenih vericigvatom u usporedbi s 1,0 % bolesnika koji su primali placebo. Simptomatska hipotenzija je bila prijavljena u 9,1 % bolesnika liječenih vericigvatom i 7,9 % bolesnika koji su primali placebo, a smatrala se ozbiljnom nuspojavom u 1,2 % bolesnika liječenih vericigvatom i 1,5 % bolesnika koji su primali placebo (vidjeti dio 4.4).
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Farmakološka svojstva - Verquvo 5 mg
Farmakoterapijska skupina: Pripravci s učinkom na srce, ostali vazodilatatori za liječenje bolesti srca, ATK oznaka: C01DX22
Mehanizam djelovanja
Vericigvat je stimulator topljive gvanilat ciklaze (sGC). Zatajivanje srca povezano je sa smanjenom sintezom dušikovog oksida (NO) i sniženom aktivnošću njegova receptora, sGC. Nedostatak cikličkog gvanozin monofosfata (cGMP) nastalog djelovanjem sGC-a, doprinosi disfunkciji srčanog mišića i krvnih žila. Vericigvat poništava relativan deficit u NO-sGC-cGMP signalnom putu izravnom stimulacijom sCG-a, neovisno o i sinergistički s NO, radi povećanja razine unutarstaničnog cGMP-a, što može poboljšati funkciju srčanog mišića i krvnih žila.
Farmakodinamički učinci
Farmakodinamički učinci vericigvata u skladu su s načinom djelovanja sGC stimulatora i dovode do opuštanja glatkih mišića i vazodilatacije.
U placebom kontroliranom ispitivanju za određivanje doze koje je trajalo 12 tjedana (SOCRATES-REDUCED), u bolesnika sa zatajivanjem srca vericigvat je doveo do smanjenja NT-proBNP-a (biomarkera zatajivanja srca) ovisnog o dozi, u usporedbi s placebom, sve povrh standardnog liječenja. U ispitivanju VICTORIA procijenjeno smanjenje od početne vrijednosti NT-proBNP-a u 32. tjednu bilo je veće u bolesnika koji su primali vericigvat u usporedbi s onim u bolesnika koji su primali placebo (vidjeti pod „Klinička djelotvornost i sigurnost“).
Elektrofiziologija srca
U ciljanom ispitivanju QT intervala u bolesnika sa stabilnom bolešću koronarnih arterija, primjena 10 mg vericigvata u stanju dinamičke ravnoteže nije produljila QT interval u klinički značajnoj mjeri, tj. maksimalna srednja vrijednost produljenja QTcF intervala nije premašila 6 ms (gornja granica
90 % CI < 10 ms).
Klinička djelotvornost i sigurnost
Sigurnost i djelotvornost vericigvata procijenjene su u randomiziranom, placebom kontroliranom, dvostruko slijepom, multicentričnom ispitivanju vođenom događajima, s paralelnim skupinama (ispitivanje VICTORIA), u kojem su uspoređeni vericigvat i placebo u 5050 odraslih bolesnika sa simptomatskim kroničnim zatajivanjem srca (NYHA stupanj II - IV) i ejekcijskom frakcijom lijeve klijetke (LVEF) manjom od 45 % nakon događaja pogoršanja zatajivanja srca (engl. heart failure, HF). Događaj pogoršanja kroničnog HF-a definiran je kao hospitalizacija zbog zatajivanja srca unutar
6 mjeseci prije randomizacije ili ambulantna intravenska primjena diuretika zbog zatajivanja srca unutar 3 mjeseca prije randomizacije.
Bolesnici su bili liječeni do postizanja ciljne doze održavanja od 10 mg vericigvata jedanput na dan ili odgovarajuće doze placeba u kombinaciji s drugim terapijama za liječenje HF-a. Terapija je bila započeta dozom od 2,5 mg vericigvata jedanput na dan, a zatim se doza u intervalima od otprilike
2 tjedna povećavala na 5 mg jedanput na dan te na 10 mg jedanput na dan, ovisno o podnošljivosti. Nakon otprilike 1 godine, 89 % bolesnika liječenih vericigvatom i 91 % bolesnika koji su primali placebo, primilo je ciljnu dozu od 10 mg povrh druge terapije za HF.
Primarna mjera ishoda bilo je vrijeme proteklo do prvog kompozitnog događaja koji je uključivao kardiovaskularnu smrt ili hospitalizaciju zbog HF-a. Medijan praćenja za primarnu mjeru ishoda iznosio je 11 mjeseci. Srednja vrijednost trajanja liječenja bolesnika vericigvatom bila je 1 godinu, a najdulje liječenje trajalo je 2,6 godina.
Srednja vrijednost dobi ispitivane populacije bila je 67 godina. Ukupno je 1596 (63 %) bolesnika liječenih vericigvatom bilo u dobi od 65 godina i stariji, a 783 (31 %) bolesnika liječenih vericigvatom bili su u dobi od 75 godina i stariji. Pri randomizaciji je 58,9 % bolesnika imalo NYHA stupanj II; 39,7 % NYHA stupanj III; a 1,3 % NYHA stupanj IV. Srednja vrijednost ejekcijske frakcije lijeve klijetke (engl. left ventricular ejection fraction, LVEF) bila je 28,9 %. Približno polovica svih bolesnika imala je LVEF <30 %; a 14,3 % bolesnika imalo je LVEF između 40 % i 45 %. Najčešće prijavljene bolesti u anamnezi, osim HF, uključivale su hipertenziju (79 %), bolest koronarnih arterija (58 %), hiperlipidemiju (57 %), šećernu bolest (47 %), fibrilaciju atrija (45 %) i infarkt miokarda
(42 %). Srednja vrijednost eGFR-a pri randomizaciji iznosila je 62 ml/min/1,73 m2 (88 % bolesnika
> 30 ml/min/1,73 m2; 10 % bolesnika ≤ 30 ml/min/1,73 m2). U ispitivanje VICTORIA bilo je uključeno 67 % bolesnika unutar 3 mjeseca od hospitalizacije zbog HF-a, 17 % je bilo uključeno unutar 3 do 6 mjeseci od hospitalizacije zbog HF-a, a 16 % ih je bilo uključeno unutar 3 mjeseca od ambulantne intravenske primjene diuretika. Medijan razine NT-proBNP-a pri randomizaciji iznosio je 2816 pg/ml.
Više od 99 % bolesnika je pri uključenju u ispitivanje bilo liječeno drugim terapijama za HF, uključujući beta-blokatore (93 %), inhibitore angiotenzin-konvertaze (engl. angiotensin-converting enzyme, ACE) ili blokatore angiotenzin II receptora (engl. angiotensin II receptor blockers, ARB) (73 %), antagoniste mineralokortikoidnih receptora (engl. mineralocorticoid receptor antagonists,
MRA) (70 %), kombinaciju inhibitora angiotenzinskih receptora i neprilizina (engl. angiotensin receptor and neprilysin inhibitor, ARNI) (15 %), ivabradin (6%), ugradive srčane defibrilatore (28 %) i biventrikularne elektrostimulatore (15 %). 91 % bolesnika bilo je liječeno s 2 ili više lijekova za HF (beta-blokator, bilo koji inhibitor renin-angiotenzinskog sustava [RAS] ili MRA), a 60 % bolesnika liječeno je sa sva 3 lijeka. 3 % bolesnika primalo je inhibitor suprijenosnika natrija i glukoze 2 (engl. sodium-glucose co-transporter 2, SGLT2).
Prema analizi vremena do nastupa događaja, vericigvat je bio superioran u odnosu na placebo u smanjivanju rizika od kardiovaskularne smrti ili hospitalizacije zbog HF-a. Anualizirano apsolutno smanjenje rizika (engl. absolute risk reduction, ARR) tijekom ispitivanja bilo je 4,2 % uz vericigvat u usporedbi s placebom. Stoga bi bilo potrebno liječiti 24 bolesnika tijekom prosječno 1 godine da bi se spriječio 1 događaj primarne mjere ishoda. Učinak liječenja odrazio se u smanjenju rizika od kardiovaskularne smrti, hospitalizacije zbog HF-a, smrtnosti zbog bilo kojeg uzroka ili ukupnog broja hospitalizacija zbog HF-a (vidjeti tablicu 2 i sliku 1).
Tablica 2: Učinak liječenja na primarnu kompozitnu mjeru ishoda, njezine sastavnice i sekundarne mjere ishoda
| Vericigvat N = 2526 | Placebo N = 2524 | Usporedba liječenja | |
| n (%)[godišnji %1] | n (%)[godišnji %1] | Omjer hazarda (95 %CI)2[anualizirani ARR %]4 | |
| Primarna mjera ishoda | |||
| kompozitna mjera kardiovaskularne smrti ilihospitalizacije zbog HF-a 5 | 897 (35,5)[33,6] | 972 (38,5)[37,8] | 0,90 (0,82; 0,98)p = 0,0193[4,2] |
| kardiovaskularna smrt | 206 (8,2) | 225 (8,9) | |
| hospitalizacija zbog HF-a | 691 (27,4) | 747 (29,6) | |
| Sekundarne mjere ishoda | |||
| kardiovaskularna smrt | 414 (16,4)[12,9] | 441 (17,5)[13,9] | 0,93 (0,81; 1,06) |
| hospitalizacija zbog HF-a | 691 (27,4)[25,9] | 747 (29,6)[29,1] | 0,90 (0,81; 1,00) |
| kompozitna mjera smrtnosti zbog bilo kojeg uzroka ili hospitalizacije zbog HF-a5 | 957 (37,9)[35,9] | 1032 (40,9)[40,1] | 0,90 (0,83; 0,98) |
| ukupan broj hospitalizacija zbog HF-a (prve i ponovne) | 1223[38,3] | 1336[42,4] | 0,91 (0,84; 0,99)6 |
1 Ukupni bolesnici s događajem na 100 bolesnik godina pod rizikom.
2 Omjer hazarda (vericigvat naspram placeba) i interval pouzdanosti prema Coxovom modelu proporcionalnog hazarda.
3 Prema log-rang testu. p-vrijednost odnosi se samo na omjer hazarda, a ne na anualizirani ARR.
4 Anualizirano apsolutno smanjenje rizika, izračunato kao razlika godišnjeg % (placebo - vericigvat).
5 Za bolesnike s više događaja računao se samo prvi događaj koji je doprinio kompozitnoj mjeri ishoda.
6 Omjer hazarda (vericigvat naspram placeba) i interval pouzdanosti prema Andersen-Gillovom modelu.
N = broj bolesnika u populaciji predviđenoj za liječenje (ITT, engl. Intention-to-Treat); n = broj bolesnika s događajem.
Slika 1: Kaplan-Meierova krivulja za primarnu kompozitnu mjeru ishoda: vrijeme do nastupa kardiovaskularne smrti ili prve hospitalizacije zbog HF-a
| Kumulativna stopa incidencije | vericigvat- placeboOmjer hazarda (95 % CI)0,90 (0,82; 0,98)p = 0,019Mjeseci od randomizacije |
Broj ispitanika s rizikom
| vericigvat | 2526 | 2099 | 1621 | 1154 | 826 | 577 | 348 | 125 | 1 | 0 |
| placebo | 2524 | 2053 | 1555 | 1097 | 772 | 559 | 324 | 110 | 0 | 0 |
Istraženo je kakav je utjecaj na ishode imao široki raspon demografskih značajki, značajki bolesti prisutnih na početku ispitivanja i istodobno uzimanje lijekova na početku ispitivanja. Rezultati za primarnu kompozitnu mjeru ishoda bili su usporedivi za sve podskupine. Rezultati odabranih analiza podataka za prethodno određene podskupine prikazani su na slici 2.
Slika 2: Primarna kompozitna mjera ishoda (vrijeme do nastupa kardiovaskularne smrti ili prve hospitalizacije zbog HF-a) - odabrane analize podataka za prethodno određene podskupine
| % ukupne populacije | Vericigvat n (%) | Placebo n (%) | Omjer hazarda (95% CI) | |||
| NT-proBNP na početku ispitivanja po kvartilima (pg/ml) | ||||||
| 23.8 | 128 (21.4) | 161 (26.7) | 0.78 (0.62.0.99) | |||
| 23.8 | 165 (26.9) | 201 (34.1) | 0.73 (0.60.0.90) | |||
| 23.7 | 213 (36.3) | 257 (41.9) | 0.82 (0.69.0.99) | |||
| 23.8 | 355 (57.6) | 302 (51.6) | 1.16 (0.99.1.35) | |||
| Ejakcijska frakcija pri probiru Skupina 1 | 68.6 | 637 (36.9) | 703 ( 40.4) | 0.88 (0.79.0.97) | ||
| 31.1 | 255 (32.2) | 265 (34.0) | 0.96 (0.81,1.14) | |||
| Ejakcijska frakcija pri probiru Skupina 2 | ||||||
| 85.5 | 733 (35.8) | 851 (39.4) | 0.88 (0.80.0.97) | |||
| 14.3 | 119 (33.2) | 117 (32.3) | 1.05 (0.81.1.36) | |||
| eGFR na početku ispitivanja(ml/min/1,73 m²) | ||||||
| 10.0 | 143 (55.2) | 128 (51.8) | 1.06 (0.83.1.34) | |||
| 41.9 | 392 (37.2) | 455 (42.8) | 0.84 (0.73.0.96) | |||
| 46.2 | 346 (29.8) | 372 (31.7) | 0.92 (0.80.1.07) | |||
| Dobna skupina 1 (godine) | ||||||
| 37.1 | 290 (31.3) | 348 (36.7) | 0.81 (0.70.0.95) | |||
| 62.9 | 607 (37.9) | 624 (39.6) | 0.94 (0.84.1.06) | |||
| Dobna skupina 2 (godine) | ||||||
| 69.0 | 579 (33.3) | 669 (38.4) | 0.84 (0.75.0.94) | |||
| 31.О | 318 (40.5) | 303 (38.7) | 1.04 (0.88.1.21) | |||
| Ukupno | 100.0 | 897 (35.5) | 972 (38.5) | 0.90 (0.82.0.98) | ||
| 0.5 1 | 2 |
vericigvat <- korist --> placebo
U bolesnika s vrlo visokim razinama NT-proBNP-a stanje ne mora biti potpuno stabilno te je potrebna daljnja optimizacija volumnog statusa i terapije diureticima (vidjeti dijelove 4.1 i 4.2).
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Verquvo u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije za liječenje zatajivanja lijeve klijetke (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Općeniti uvod
Vericigvat pokazuje farmakokinetiku neovisnu o vremenu, s malom do umjerenom varijabilnošću kada se primjenjuje s hranom. Farmakokinetika je proporcionalna dozi u zdravih dobrovoljaca i neznatno manje od proporcionalna dozi u bolesnika sa zatajivanjem srca. Vericigvat se nakuplja u plazmi sve do 155 - 171 % i postiže stanje farmakokinetičke dinamičke ravnoteže nakon otprilike
6 dana. Srednje vrijednosti parametara populacijske farmakokinetike vericigvata u stanju dinamičke ravnoteže u bolesnika sa zatajivanjem srca prikazane su u tablici 3. Procjenjuje se da je izloženost u stanju dinamičke ravnoteže otprilike 20 % veća u bolesnika sa zatajivanjem srca nego u zdravih dobrovoljaca.
Tablica 3: Geometrijske srednje vrijednosti (CV %) farmakokinetičkih parametara u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže na temelju modela populacijske farmakokinetike pri primjeni vericigvata u dozi od 2,5 mg, 5 mg ili 10 mg u bolesnika sa zatajivanjem srca (N = 2321)
| Farmakokinetički parametri | 2,5 mg | 5 mg | 10 mg |
| Cmax (µg/l) | 120 (29,0) | 201 (29,0) | 350 (29,0) |
| AUC (µg•h/l) | 2300 (33,9) | 3850 (33,9) | 6680 (33,9) |
Apsorpcija
Apsolutna bioraspoloživost vericigvata je velika (93 %) kada se uzima s hranom. Bioraspoloživost (AUC) i vršne koncentracije vericigvata u plazmi (Cmax) kod primjene u obliku zdrobljene tablete u vodi usporedive su s onima kod primjene cijele tablete (vidjeti dio 4.2).
Utjecaj hrane
Primjena vericigvata uz visokokalorični obrok bogat mastima povećava Tmax s otprilike 1 sata (natašte) na otprilike 4 sata (nakon obroka), smanjuje varijabilnost farmakokinetike i povećava izloženost vericigvatu za 19 % (AUC) i 9 % (Cmax) pri primjeni tablete od 5 mg te za 44 % (AUC) i 41 % (Cmax) pri primjeni tablete od 10 mg u usporedbi s primjenom natašte. Slični rezultati dobiveni su i kada je vericigvat primijenjen uz obrok s malo masti i puno ugljikohidrata. Zbog toga je lijek Verquvo potrebno uzimati s hranom (vidjeti dio 4.2).
Distribucija
Srednja vrijednost volumena distribucije vericigvata u stanju dinamičke ravnoteže u zdravih ispitanika iznosi približno 44 l. Otprilike 98 % vericigvata vezano je za proteine plazme i to uglavnom za albumin. Vezanje vericigvata za proteine plazme ne mijenja se u slučaju oštećenja funkcije bubrega ili jetre.
Biotransformacija
Glavni put biotransformacije vericigvata je glukuronidacija kojom nastaje N-glukuronid, koji je farmakološki inaktivan i glavni je metabolit lijeka u plazmi što čini 72 % ukupnog AUC-a lijeka, dok izvorni vericigvat čini 28 % ukupnog AUC-a lijeka. N-glukuronidacija je uglavnom katalizirana
enzimima UGT1A9 i UGT1A1. Metabolizam posredovan CYP sustavom enzima manje je značajan za klirens lijeka (< 5 %).
Potencijalni učinak UGT-povezanog genetskog polimorfizma nije se ispitivao zbog niske do umjerene interindividualne varijabilnosti vericigvata (vidjeti Tablicu 3). Titracija doze vericigvata smanjuje klinički značaj potencijalnih promjena u izloženosti (vidjeti dio 4.2).
Eliminacija
Vericigvat je lijek s niskim klirensom (1,6 l/h u zdravih ispitanika). Poluvijek mu je otprilike 20 sati u zdravih ispitanika, a 30 sati u bolesnika sa zatajivanjem srca. Nakon peroralne primjene
[14C]-vericigvata u zdravih ispitanika, približno je 53 % doze izlučeno u urinu (primarno u obliku N-glukuronida), a 45 % doze je izlučeno u fecesu (primarno u obliku vericigvata, vjerojatno zbog
izlučivanja N-glukuronida u žuč nakon kojeg intestinalna mikroflora hidrolizira N-glukuronid natrag u vericigvat).
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
U bolesnika sa zatajivanjem srca s blagim, umjerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega, kojima nije potrebna dijaliza, prosječna izloženost (AUC) vericigvatu bila je 5 %, 13 % odnosno 20 % veća nego u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega. Te se razlike u izloženosti ne smatraju klinički značajnima. Farmakokinetika vericigvata nije ispitana u bolesnika koji su imali
eGFR < 15 ml/min/1,73 m2 na početku liječenja ili su bili na dijalizi (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).
U posebnom kliničkom farmakološkom ispitivanju, u inače zdravih ispitanika s blagim, umjerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega, prosječna izloženost vericigvatu (AUC nevezanog lijeka normaliziran prema tjelesnoj težini) nakon jednokratno primijenjene doze bila je 8 %, 73 % odnosno 143 % veća od izloženosti u zdravih ispitanika (kontrola).
Očito nepodudaranje između posebnog kliničkog farmakološkog ispitivanja i analize podataka o bolesnicima sa zatajivanjem srca u pogledu utjecaja oštećenja funkcije bubrega na izloženost vericigvatu može se pripisati razlikama u dizajnu i veličini ispitivanja.
Oštećenje funkcije jetre
U ispitanika s blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij A) nije uočeno značajno povećanje izloženosti vericigvatu (AUC nevezanog lijeka) sa srednjom vrijednošću izloženosti 21 % većom od one u zdravih ispitanika s normalnom funkcijom jetre. U ispitanika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij B) srednja vrijednost izloženosti vericigvatu bila je približno 47 % veća od one u zdravih ispitanika s normalnom funkcijom jetre. Farmakokinetika vericigvata nije ispitivana u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C) (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).
Učinci dobi, tjelesne težine, spola, etničke pripadnosti, rase i početne vrijednosti NT-proBNP-a
Na temelju integrirane analize populacijske farmakokinetike vericigvata u bolesnika sa zatajivanjem srca, dob (23 - 98 godina), tjelesna težina, spol, etnička pripadnost, rasa i početna vrijednost
NT-proBNP-a nemaju klinički značajan učinak na farmakokinetiku vericigvata (vidjeti dio 5.1).
Pedijatrijska populacija
Ispitivanja vericigvata u pedijatrijskih bolesnika nisu još provedena.
In vitro ocjena interakcija lijekova
Vericigvat je supstrat enzima UGT1A9, kao i UGT1A1 (vidjeti dio 4.5). In vitro ispitivanja ukazuju da vericigvat i njegov metabolit N-glukuronid pri klinički značajnim koncentracijama nisu niti inhibitori glavnih CYP izooblika (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4) niti UGT izooblika (UGT1A1, 1A4, 1A6, 1A9, 2B4 i 2B7), a niti induktori enzima CYP1A2, 2B6 i 3A4.
Vericigvat je supstrat prijenosnika P-glikoproteina (P-gp) i proteina rezistencije raka dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP), a nije supstrat prijenosnika organskih kationa (OCT1) niti polipeptidnih prijenosnika organskih aniona (OATP1B1, OATP1B3). Vericigvat i njegov metabolit
N-glukuronid pri klinički značajnim koncentracijama nisu inhibitori prijenosnika lijekova, uključujući P-gp, BCRP, BSEP, OATP1B1/1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 i MATE2K.
Svi ovi podaci ukazuju da nije vjerojatno da će primjena vericigvata utjecati na farmakokinetiku istodobno primjenjivanih lijekova koji su supstrati tih enzima ili prijenosnika.
Farmaceutski podaci - Verquvo 5 mg
Jezgra tablete
mikrokristalična celuloza umrežena karmelozanatrij hipromeloza 2910
laktoza hidrat magnezijev stearat natrijev laurilsulfat
Ovojnica
hipromeloza 2910 talk
titanijev dioksid (E 171)
željezov oksid, crveni (E 172) (samo Verquvo 5 mg) željezov oksid, žuti (E 172) (samo Verquvo 10 mg)
Blisteri od PVC/PVDC/aluminijske folije u kutijama s 14, 28 ili 98 filmom obloženih tableta ili perforirani blisteri s jediničnim dozama u kutijama s 10 × 1 ili 100 × 1 filmom obloženih tableta. Blisteri od PP/aluminijske folije u kutijama s 14, 28 ili 98 filmom obloženih tableta ili perforirani blisteri s jediničnim dozama u kutijama s 10 × 1 ili 100 × 1 filmom obloženih tableta.
HDPE boce s polipropilenskim zatvaračem s navojem koje sadrže 100 filmom obloženih tableta. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.