Parsabiv 10 mg otopina za injekciju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Interakcije sa
Ograničenja
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Parsabiv 10 mg
Parsabiv je indiciran za liječenje sekundarnog hiperparatireoidizma (SHPT) u odraslih bolesnika s kroničnom bolesti bubrega (KBB) na terapiji hemodijalizom.
Doziranje
Preporučena početna doza etelkalcetida je 5 mg primijenjeno bolus injekcijom 3 puta tjedno. Prije primjene prve doze lijeka Parsabiv, povećanja doze ili ponovnog uvođenja liječenja nakon privremenog prekida primjene, korigirani kalcij u serumu treba biti na ili iznad donje granice normalnog raspona (vidjeti i prilagodbu doze na temelju razine kalcija u serumu). Parsabiv se ne smije primjenjivati češće od 3 puta tjedno.
Titracija doze
Parsabiv treba titrirati tako da su doze prilagođene pojedinom bolesniku između 2,5 mg i 15 mg. Doza se može povećavati postepeno po 2,5 mg ili 5 mg, ne češće od jedanput svaka 4 tjedna, do maksimalne doze od 15 mg 3 puta tjedno, kako bi se postigla željena ciljna vrijednost paratireoidnog hormona (PTH).
Prilagodbe doze na temelju razina PTH
PTH treba izmjeriti 4 tjedna nakon početka primjene ili prilagodbe doze lijeka Parsabiv, te otprilike svakih 1 – 3 mjeseca tijekom faze održavanja. Prilagodba doze može biti potrebna u bilo kojem trenutku liječenja, uključujući i fazu održavanja.
Ako je razina PTH niža od 100 pg/ml (10,6 pmol/l), treba smanjiti dozu ili privremeno prekinuti liječenje. Ako se PTH ne vrati na razinu > 100 pg/ml nakon smanjenja doze, doziranje treba prekinuti. Za bolesnike u kojih je primjena privremeno prekinuta, treba ponovno započeti primjenu lijeka Parsabiv pri nižoj dozi, kada se razina PTH vrati na vrijednost > 150 pg/ml (15,9 pmol/l) i vrijednost korigiranog kalcija u serumu (cCa) prije dijalize iznosi ≥ 8,3 mg /dl (2,08 mmol/l). Ako je posljednja primijenjena doza u bolesnika iznosila 2,5 mg, može se ponovno započeti primjena lijeka Parsabiv pri dozi od 2,5 mg nakon što se razina PTH vrati na > 300 pg /ml (31,8 pmol/l) i najnovija vrijednost cCa u serumu prije dijalize iznosi ≥ 8,3 mg /dl (2,08 mmol/l).
Dodatne preporuke povezane sa zbrinjavanjem niske razine kalcija nalaze se u tablici niže.
Parsabiv se može primjenjivati kao dio terapijskog režima koji uključuje vezače fosfata i/ili sterole vitamina D, kako je primjenjivo (vidjeti dio 5.1).
Prilagodbe doze na temelju razine kalcija u serumu
Razina kalcija u serumu treba se mjeriti unutar jednog tjedna od početka liječenja ili od prilagodbe doze lijeka Parsabiv. Jednom kada se uspostavi faza održavanja za bolesnika, korigirani kalcij u serumu treba mjeriti približno svaka 4 tjedna. U ispitivanjima, ukupni kalcij u serumu bio je mjeren pomoću Roche modularnog analizatora. Donja granica normalnog raspona za korigirani kalcij u serumu bila je 8,3 mg /dl (2,08 mmol/l). Drugi laboratorijski testovi mogu imati druge granične vrijednosti za donju granicu normalnog raspona.
U slučaju da dođe do klinički značajnih smanjenja razine korigiranog kalcija u serumu ispod donje granice normalnog raspona i/ili da se pojave simptomi hipokalcijemije, preporučuje se sljedeće zbrinjavanje:
| Vrijednost korigiranog kalcija u serumu ili kliničkisimptomi hipokalcijemije*: | Preporuke |
| < 8,3 mg /dl (2,08 mmol/l) i≥ 7,5 mg /dl (1,88 mmol/l) | |
| < 7,5 mg /dl (1,88 mmol/l) ili simptomi hipokalcijemije | hipokalcijemije (ako su prisutni). |
-
Ako je klinički indicirano:
-
započeti ili povećati primjenu nadomjestaka kalcija, vezača fosfata koji sadrže kalcij i/ili sterola vitamina D.
-
povećati koncentraciju kalcija u dijalizatu.
-
razmotriti sniženje doze lijeka Parsabiv.
-
-
Prekinuti primjenu lijeka Parsabiv dok razine korigiranog kalcija u serumu ne budu ≥ 8,3 mg/dl (2,08 mmol/L) i dok se ne povuku simptomi hipokalcijemije (ako su prisutni).
-
Ako je klinički indicirano:
-
započeti ili povećati primjenu nadomjestaka kalcija, vezača fosfata koji sadrže kalcij i/ili sterola vitamina D.
-
povećati koncentraciju kalcija u dijalizatu.
-
-
Ponovno uvesti lijek Parsabiv u dozi 5 mg nižoj od zadnje primijenjene doze. Ako je zadnja primijenjena doza u bolesnika bila 2,5 mg ili 5 mg, ponovno započeti primjenu u dozi od 2,5 mg, kada razine korigiranog kalcija u serumu budu ≥ 8,3 mg /dl (2,08 mmol/l) i kada se povuku simptomi
* Ukupni kalcij izmjeren je koristeći Roche modularni analizator. Za razine albumina < 4 g/dl cCa (mg/dl) = ukupni Ca (mg/dl) + (4 - albumin[g/dl])*0,8.
Prebacivanje sa cinakalceta na etelkalcetid
Etelkalcetid se ne smije započeti primjenjivati u bolesnika do 7. dana od zadnje doze cinakalceta i dok razina korigiranog kalcija u serumu ne bude na ili iznad donje granice normalnog raspona (vidjeti
dio 5.1).
Propuštene doze
Ako se propusti predviđena redovita hemodijaliza, nemojte primjenjivati nijednu propuštenu dozu. Parsabiv treba primijeniti prilikom sljedeće hemodijalize pri istoj dozi. Ako se doze propuste tijekom više od dva tjedna, onda Parsabiv treba primijeniti pri dozi od 5 mg (ili 2,5 mg ako je to bila zadnja primijenjena doza u bolesnika), i titrirati kako bi se postigla željena razina PTH.
Posebne populacije Starije osobe
Preporuke za doziranje u starijih bolesnika iste su kao i u odraslih bolesnika.
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost etelkalcetida u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Parsabiv se primjenjuje u vensku liniju dijaliznog sustava na kraju dijaliznog liječenja, tijekom faze ispiranja ili intravenski nakon ispiranja. Kada se primjenjuje tijekom ispiranja, nakon injiciranja treba primijeniti najmanje 150 ml volumena za ispiranje. Ako se ispiranje dovrši bez primjene lijeka Parsabiv, tada se može primijeniti intravenski, nakon čega se primjenjuje najmanje 10 ml otopine natrijeva klorida 9 mg/ml (0,9%) za injekcije za ispiranje.
Parsabiv se ne smije razrjeđivati.
Parenteralne lijekove treba prije primjene vizualno pregledati zbog moguće prisutnosti čestica i promjene boje.
Hipokalcijemija
Primjena etelkalcetida u bolesnika ne smije se započeti ako je vrijednost korigiranog kalcija u serumu niža od donje granice normalnog raspona (vidjeti dio 4.3).
Moguće manifestacije hipokalcijemije uključuju paresteziju, mijalgiju, mišićni spazam i napadaje.
S obzirom da etelkalcetid snižava razinu kalcija u serumu, bolesnike treba savjetovati da potraže liječničku pomoć ako im se jave simptomi hipokalcijemije i treba ih pratiti zbog pojave hipokalcijemije (vidjeti dio 4.2). Razine kalcija u serumu treba izmjeriti prije početka liječenja, unutar 1 tjedna od početka liječenja ili prilagodbe doze etelkalcetida i svaka 4 tjedna tijekom liječenja. U slučaju pojave klinički značajnih sniženja razina korigiranog kalcija u serumu, treba poduzeti mjere za povećanje razina kalcija u serumu (vidjeti dio 4.2).
Ventrikularna aritmija i produljenje QT intervala kao posljedica hipokalcijemije
Smanjenja razine kalcija u serumu mogu produljiti QT interval, što može rezultirati ventrikularnom aritmijom (vidjeti dio 4.8). Razine kalcija u serumu treba pomno pratiti u bolesnika s urođenim sindromom dugog QT intervala, s produljenjem QT intervala u anamnezi, sa sindromom dugog QT intervala ili iznenadnom srčanom smrti u obiteljskoj anamnezi i drugim predisponirajućim stanjima za produljenje QT intervala i ventrikularnu aritmiju tijekom liječenja etelkalcetidom.
Konvulzije
Prijavljeni su slučajevi (epileptičkih) napadaja u bolesnika liječenih etelkalcetidom (vidjeti dio 4.8). Prag za pojavu napadaja može biti snižen značajnim sniženjima razina kalcija u serumu. Razine kalcija u serumu treba pomno pratiti tijekom liječenja etelkalcetidom u bolesnika s konvulzivnim poremećajem u anamnezi.
Pogoršanje zatajenja srca
Smanjena funkcionalnost miokarda, hipotenzija i kongestivno zatajenje srca mogu biti povezani sa značajnim sniženjima razina kalcija u serumu. Razine kalcija u serumu treba pratiti tijekom liječenja etelkalcetidom u bolesnika s kongestivnim zatajenjem srca u anamnezi (vidjeti dio 4.2), koje može biti povezano sa sniženjima razina kalcija u serumu.
Istodobna primjena s drugim lijekovima
Potrebno je uz oprez primjenjivati etelkalcetid u bolesnika koji primaju bilo koje druge lijekove za koje je poznato da snižavaju razinu kalcija u serumu. Potrebno je pomno pratiti razinu kalcija u serumu (vidjeti dio 4.5).
Bolesnicima koji primaju etelkalcetid ne smije se dati cinakalcet. Istodobna primjena može dovesti do teške hipokalcijemije.
Adinamična koštana bolest
Ako su razine PTH kronično snižene ispod 100 pg/ml može se razviti adinamična koštana bolest. Ako se razine PTH snize ispod preporučenog ciljnog raspona, treba smanjiti dozu sterola vitamina D i/ili etelkalcetida ili privremeno prekinuti terapiju. Nakon privremenog prekida liječenja, terapija se može ponovno započeti pri nižoj dozi kako bi se razina PTH održala unutar ciljnog raspona (vidjeti dio 4.2).
Imunogenost
U kliničkim ispitivanjima, 7,1% bolesnika sa SHPT-om liječenih etelkalcetidom do 6 mjeseci bilo je pozitivno na vezujuća antitijela; 80,3% njih imalo je prethodno postojeća antitijela. Nije bilo dokaza o promijenjenom farmakokinetičkom profilu, kliničkom odgovoru ili sigurnosnom profilu povezanima s prethodno postojećim ili novonastalim antitijelima na etelkalcetid.
Pomoćna tvar s poznatim učinkom
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po bočici, tj. zanemarive količine natrija.
Nisu provedena ispitivanja interakcija. Nema poznatog rizika od farmakokinetičkih interakcija s etelkalcetidom.
In vitro, etelkalcetid nije inhibirao ili inducirao CYP450 enzime i nije bio supstrat za metabolizam putem CYP450 enzima. In vitro, etelkalcetid nije bio supstrat proteinskih prijenosnika za unos i izbacivanje iz stanice; te etelkalcetid nije bio inhibitor uobičajenih proteinskih prijenosnika.
Istodobna primjena etelkalcetida i drugih lijekova za koje je poznato da snižavaju razinu kalcija u serumu (npr. cinakalceta i denosumaba) može rezultirati povećanim rizikom od hipokalcijemije (vidjeti dio 4.4). Bolesnicima koji primaju etelkalcetid ne smije se davati cinakalcet (vidjeti dio 4.4).
Trudnoća
Podaci o primjeni etelkalcetida u trudnica su ograničeni ili ne postoje. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravne ili neizravne štetne učinke s obzirom na reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Kao mjera opreza, preporučuje se izbjegavati primjenu lijeka Parsabiv tijekom trudnoće.
Dojenje
Nije poznato je li etelkalcetid prisutan u majčinom mlijeku. Dostupni podaci na štakorima pokazali su da se etelkalcetid izlučuje u mlijeko (vidjeti dio 5.3).
Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče. Mora se odlučiti o prekidu dojenja ili prekidu/privremenom prekidu terapije lijekom Parsabiv, uzevši u obzir koristi dojenja za dijete i koristi terapije za majku.
Plodnost
Nema dostupnih podataka o učinku etelkalcetida na plodnost u ljudi. Ispitivanja na životinjama nisu ukazala na izravne ili neizravne štetne učinke s obzirom na plodnost (vidjeti dio 5.3).
Sažetak sigurnosnog profila
Vrlo česte nuspojave lijeka Parsabiv su snižena razina kalcija u krvi (64%), povraćanje (13%), mišićni spazam (12%), proljev (11%) i mučnina (11%).U većine bolesnika bile su blage do umjerene težine i prolazne prirode. Prekid terapije kao rezultat nuspojava uglavnom je bio posljedica niske razine kalcija u krvi, mučnine i povraćanja.
Tablični prikaz nuspojava
Niže su navedene nuspojave prema sljedećoj konvenciji učestalosti: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); manje često (≥ 1/1000 do < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); vrlo rijetko
(< 1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Tablica 1. Nuspojave iz kontroliranih kliničkih ispitivanja i razdoblja nakon stavljanja lijeka u promet
| Klasifikacija organskih sustava prema MedDRA-i | Kategorija učestalosti | Nuspojave |
| Poremećaji imunološkog sustava | Nepoznato | reakcije preosjetljivosti (uključujući anafilaksiju) |
| Poremećaji metabolizma i prehrane | Vrlo često | snižena razina kalcija u krvi1,4 |
| Često | hipokalcijemija1,5 hiperkalijemija2 hipofosfatemija | |
| Poremećaji živčanog sustava | Često | glavoboljaparestezija3 |
| Manje često | Konvulzije6 | |
| Srčani poremećaji | Često | pogoršanje zatajenja srca1 produljenje QT intervala1 |
| Krvožilni poremećaji | Često | hipotenzija |
| Poremećaji probavnog sustava | Vrlo često | mučnina povraćanjeproljev |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | Vrlo često | mišićni spazam |
| Često | mijalgija |
1 Vidjeti dio Opis odabranih nuspojava.
2 Hiperkalijemija uključuje preporučene pojmove: hiperkalijemija i povišena razina kalija u krvi.
3 Parestezija uključuje preporučene pojmove: parestezija i hipoestezija.
4 Asimptomatska sniženja razine kalcija ispod 7,5 mg/dl (1,88 mmol/l) ili klinički značajna asimptomatska sniženja razine korigiranog kalcija u serumu između 7,5 i < 8,3 mg/dl (1,88 mmol/l i < 2,08 mmol/l) (koja su zahtijevala liječničko zbrinjavanje).
5 Simptomatska sniženja razine korigiranog kalcija u serumu < 8,3 mg/dl (2,08 mmol/l).
6 Vidjeti dio 4.4.
Opis odabranih nuspojava
Hipokalcijemija
Većina događaja asimptomatskog sniženja kalcija u krvi i simptomatske hipokalcijemije bili su blage do umjerene težine. U kombiniranim placebom kontroliranim ispitivanjima, u usporedbi sa skupinom na placebu, u skupini koja je primala Parsabiv bio je viši udio bolesnika u kojih je razina cCa najmanje jedanput bila < 7,0 mg /dl (1,75 mmol/l) (7,6% Parsabiv ; 3,1% placebo), < 7,5 mg /dl (1,88 mmol/l)
(27,1% Parsabiv ; 5,5% placebo), te < 8,3 mg /dl (2,08 mmol/l) (78,6% Parsabiv ; 19,4% placebo). U ovim ispitivanjima, 1% bolesnika u skupini koja je primala Parsabiv te 0% bolesnika u skupini na placebu prekinuli su liječenje zbog nuspojave niske razine kalcija u serumu. Za daljnje informacije o mogućim manifestacijama hipokalcijemije i praćenju razine kalcija u serumu vidjeti dio 4.4, odnosno 4.2.
Produljenje QTc intervala kao posljedica hipokalcijemije
U kombiniranim placebom kontroliranim ispitivanjima, udio bolesnika u kojih je maksimalno produljenje QTcF intervala u odnosu na početnu vrijednost bilo > 60 msec bio je viši u skupini koja je primala Parsabiv, u usporedbi sa skupinom na placebu (1,2% Parsabiv ; 0% placebo). Incidencija bolesnika u kojih je maksimalna vrijednost QTcF intervala nakon početka liječenja i prije dijalize iznosila > 500 msec bila je 4,8% u skupini koja je primala Parsabiv i 1,9% u skupini na placebu.
Pogoršanje zatajenja srca
U kombiniranim placebom kontroliranim ispitivanjima, incidencija ispitanika s procijenjenim događajima kongestivnog zatajenja srca koji su zahtijevali hospitalizaciju bila je 2,2% u skupini koja je primala Parsabiv, u usporedbi s 1,2% u skupini na placebu.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Predoziranje etelkalcetidom može dovesti do hipokalcijemije s ili bez kliničkih simptoma i može zahtijevati liječenje. U slučaju predoziranja treba provjeriti razinu kalcija u serumu i pratiti bolesnike zbog moguće pojave simptoma hipokalcijemije (vidjeti dio 4.4) te je potrebno poduzeti odgovarajuće mjere (vidjeti dio 4.2). Iako se Parsabiv eliminira dijalizom, hemodijaliza nije ispitivana kao metoda liječenja predoziranja. U kliničkim ispitivanjima, u bolesnika koji su na hemodijalizi, sigurno su primjenjivane jednokratne doze od najviše 60 mg i višekratne doze od najviše 22,5 mg 3 puta tjedno na kraju dijalize.
Farmakološka svojstva - Parsabiv 10 mg
Farmakoterapijska skupina: pripravci s utjecajem na mijenu kalcija, antiparatireoidne tvari. ATK oznaka: H05BX04
Mehanizam djelovanja
Receptori osjetljivi na kalcij na površini glavnih stanica paratireoidne žlijezde glavni su regulatori sekrecije PTH. Etelkalcetid je sintetski kalcimimetički peptid koji snižava sekreciju PTH putem vezanja i aktivacije receptora osjetljivih na kalcij. Sniženje razine PTH povezano je s istodobnim sniženjem razina kalcija i fosfata u serumu.
Farmakodinamički učinci
Nakon jednokratne intravenske bolus primjene etelkalcetida u dozi od 5 mg, razine PTH brzo su se smanjile unutar 30 minuta nakon primjene i bile najniže tijekom 1 sata, prije nego su se vratile na početnu vrijednost. Stupanj i trajanje sniženja razine PTH povećavali su se s povećanjem doze.
Sniženje razine PTH u korelaciji je s koncentracijom etelkalcetida u plazmi u bolesnika na hemodijalizi. Učinak sniženja razina PTH bio je održan tijekom razdoblja doziranja od 6 mjeseci, kada je etelkalcetid primjenjivan intravenski kao bolus injekcija 3 puta tjedno.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Placebom kontrolirana ispitivanja
Dva dvostruko-slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja u trajanju od 6 mjeseci provedena su u bolesnika sa SHPT-om i KBB-om koji su primali hemodijalizu 3 puta tjedno (n = 1023). Bolesnicima je primijenjen Parsabiv ili placebo u početnoj dozi od 5 mg 3 puta tjedno na kraju hemodijalize, a doza je titrirana svaka 4 tjedna tijekom 17 tjedana do maksimalne doze od 15 mg 3 puta tjedno, kako bi se postigla ciljna razina PTH od ≤ 300 pg/ ml. Medijan prosječne tjedne doze lijeka Parsabiv tijekom razdoblja procjene djelotvornosti iznosio je 20,4 mg (6,8 mg po primjeni). Bolesnicima s nižim razinama PTH prilikom probira obično su bile potrebne niže doze (medijan prosječne tjedne doze bio je 15,0 mg za bolesnike s razinama PTH prilikom probira < 600 pg/ml, 21,4 mg za bolesnike s razinama PTH prilikom probira od 600 do ≤ 1000 pg/ml i 27,1 mg za bolesnike s razinama PTH prilikom probira > 1000 pg/ml). Bolesnici su održavani na koncentraciji kalcija u dijalizatu
≥ 2,25 meq/l.
Mjera primarnog ishoda oba ispitivanja bila je udio bolesnika sa sniženjem razine PTH u odnosu na početnu vrijednost od > 30% tijekom razdoblja procjene djelotvornosti (definirano kao razdoblje od 20. do 27. tjedna, uključujući i njih). Mjere sekundarnih ishoda bile su udio bolesnika čija je
srednja razina PTH tijekom razdoblja procjene djelotvornosti bila ≤ 300 pg/ml, te postotak promjene razine PTH, cCa u serumu, fosfata i produkta koncentracije kalcija i fosfata (Ca × P) u odnosu na početnu vrijednost tijekom razdoblja procjene djelotvornosti.
Demografske i početne karakteristike između dvije skupine bile su slične u oba ispitivanja. Srednja dob bolesnika u 2 ispitivanja bila je 58,2 (u rasponu od 21 do 93) godine. Srednja vrijednost (standardna pogreška, SE) početne koncentracije PTH u 2 ispitivanja bila je 846,9 (21,8) pg/ml za skupinu koja je primala Parsabiv, te 835,9 (21,0) pg/ml za skupinu na placebu, uz približno 21% ispitanika uključenih u oba ispitivanja s početnom razinom PTH > 1000 pg/ ml. Prosječno trajanje hemodijalize prije uključivanja u ispitivanje bilo je 5,4 godina, a 68% bolesnika uzimalo je sterole vitamina D prilikom uključivanja, dok je njih 83% uzimalo tvari koje vežu fosfate.
Oba ispitivanja pokazala su da Parsabiv snižava razinu PTH, uz sniženje razine kalcija, fosfata i Ca × P. Rezultati svih primarnih i sekundarnih mjera ishoda bili su statistički značajni i dosljedni u oba ispitivanja, kako je prikazano u Tablici 2.
Tablica 2. Učinci lijeka Parsabiv na PTH, korigirani kalcij u serumu, fosfate i Ca × P tijekom 6-mjesečnih, placebom kontroliranih ispitivanja
| Ispitivanje 1 | Ispitivanje 2 | |||
| Parsabiv (N = 254) | Placebo (N = 254) | Parsabiv (N = 255) | Placebo (N = 260) | |
| PTHBolesnici sa sniženjem PTH > 30% tijekom razdoblja procjene djelotvornosti, n (%)Bolesnici s PTH ≤ 300 pg/ml tijekom razdoblja procjene djelotvornosti, n (%)Srednja postotna promjena tijekom razdoblja procjene djelotvornosti,% (SE) | 188 (74,0)a126 (49,6)a-55,11 (1,94)a | 21 (8,3)13 (5,1)13,00 (2,81) | 192 (75,3)a136 (53,3)a-57,39 (1,91)a | 25 (9,6)12 (4,6)13,72 (2,50) |
| Korigirani kalcij u serumu Srednja postotna promjena tijekom razdoblja procjenedjelotvornosti, % (SE) | -7,29 (0,53)a | 1,18 (0,29) | -6,69 (0,55)a | 0,58 (0,29) |
| FosfatSrednja postotna promjena tijekom razdoblja procjenedjelotvornosti, % (SE) | -7,71 (2,16)b | -1,31 (1,42) | -9,63 (1,61)a | -1,60 (1,42) |
| Ca × PSrednja postotna promjenatijekom razdoblja procjene djelotvornosti, % (SE) | -14,34 (2,06)a | -0,19 (1,44) | -15,84 (1,57)a | -1,06 (1,42) |
a p < 0,001 naspram placeba
b p = 0,003 naspram placeba
Parsabiv je smanjio razinu PTH neovisno o početnoj razini PTH, trajanju dijalize i o tome jesu li, ili nisu bolesnici primali sterole vitamina D. Vjerojatnost postizanja razine PTH ≤ 300 pg/ml tijekom razdoblja procjene djelotvornosti bila je veća u bolesnika s nižim razinama PTH prilikom probira.
U usporedbi s placebom, Parsabiv je bio povezan sa smanjenjem markera koštanog metabolizma (alkalna fosfataza specifična za kosti i c-telopeptid kolagena tipa 1) i faktora rasta fibroblasta 23 (eksploratorne mjere ishoda) na kraju ispitivanja (27. tjedan).
Aktivno kontrolirano ispitivanje
Dvostruko-slijepo, aktivno kontrolirano ispitivanje u trajanju od 6 mjeseci usporedilo je djelotvornost i sigurnost lijeka Parsabiv sa cinakalcetom u 683 bolesnika sa SHPT-om i KBB-om na hemodijalizi.
Režim doziranja lijeka Parsabiv bio je sličan onom u placebom kontroliranim ispitivanjima (početna doza od 5 mg titrirana je svaka 4 tjedna u povećanjima od 2,5 mg do 5 mg, do maksimalne doze od 15 mg 3 puta tjedno). Početna doza cinakalceta bila je 30 mg dnevno, titrirano svaka 4 tjedna u povećanjima od 30 mg ili povećanju od 60 mg za zadnju titraciju, do maksimalne doze od 180 mg
dnevno, u skladu s uputama za propisivanje cinakalceta. Medijan prosječne tjedne doze lijeka Parsabiv tijekom razdoblja procjene djelotvornosti iznosio je 15,0 mg (5,0 mg po primjeni), a cinakalceta
360,0 mg (51,4 mg po primjeni). Mjera primarnog ishoda bila je neinferiornost za udio bolesnika koji su postigli sniženje srednje razine PTH od > 30% u odnosu na početnu vrijednost tijekom razdoblja procjene djelotvornosti (20. do 27. tjedan). Ključne sekundarne mjere ishoda bile su udio bolesnika koji su postigli sniženja srednje vrijednosti PTH od > 50% i > 30% u odnosu na početnu vrijednost tijekom razdoblja procjene djelotvornosti i srednja vrijednost broja dana povraćanja ili mučnine u tjednu tijekom prvih 8 tjedana, sekvencionalno testirani za superiornost. Srednje vrijednosti (standardna pogreška, SE) početnih koncentracija PTH bile su 1092,12 (33,8) pg/ml za skupinu koja je primala Parsabiv i 1138,71 (38,2) pg/ml za skupinu koja je primala cinakalcet. Demografske i druge početne karakteristike bile su slične onima u placebom kontroliranim ispitivanjima.
Parsabiv je bio neinferioran u odnosu na cinakalcet s obzirom na primarnu mjeru ishoda, te je bio superioran u odnosu na cinakalcet s obzirom na sekundarne mjere ishoda udjela bolesnika koji su postigli sniženje srednje razine PTH > 30% u odnosu na početnu vrijednost tijekom razdoblja procjene djelotvornosti (68,2% Parsabiv naspram 57,7% cinakalcet; p = 0,004); i udjela bolesnika koji su postigli sniženje srednje razine PTH > 50% u odnosu na početnu vrijednost tijekom razdoblja procjene djelotvornosti (52,4% Parsabiv naspram 40,2% cinakalcet; p = 0,001). Nije opažena statistički značajna razlika između dvije skupine za sekundarnu mjeru ishoda procjene srednje vrijednosti broja dana povraćanja ili mučnine u tjednu tijekom prvih 8 tjedana.
“Ispitivanje prebacivanja”
Rezultati ispitivanja koje je procijenilo promjene razina korigiranog kalcija u serumu prilikom prebacivanja bolesnika sa cinakalceta na Parsabiv pokazalo je da se liječenje lijekom Parsabiv pri početnoj dozi od 5 mg može sigurno započeti nakon 7-dnevnog razdoblja prekida liječenja cinakalcetom, uz uvjet da je razina korigiranog kalcija u serumu bila ≥ 8,3 mg /dl (2,08 mmol/l).
Otvoreni nastavak ispitivanja
Nastavci ispitivanja s jednom skupinom, u trajanju od 52 tjedna provedeni su za gore opisano placebom kontrolirano ispitivanje i ispitivanje prebacivanja, kako bi se okarakterizirale dugotrajna sigurnost i djelotvornost lijeka Parsabiv u 891 bolesnika sa SHPT-om i KBB-om na hemodijalizi. Svi ispitanici primali su Parsabiv u početnoj dozi od 5 mg 3 puta tjedno. Doza lijeka Parsabiv mogla se titrirati u 5., 9., 17., 25., 33., 41. i 49. tjednu, do maksimalne doze od 15 mg, kako bi se postigle ciljne razine PTH od ≤ 300 pg/ml uz održavanje koncentracija cCa u serumu.
Na kraju razdoblja od 52 tjedna, Parsabiv nije bio povezan s nikakvim novim sigurnosnim nalazima i pokazao je održivost učinka liječenja, dokazano sniženjem razine PTH prije dijalize za > 30% u odnosu na početnu vrijednost u dvije trećine bolesnika. Dodatno, Parsabiv je smanjio razinu PTH prije dijalize na ≤ 300 pg/ml u više od 50% bolesnika te je smanjio srednje razine PTH, cCa, cCa × P i fosfata u odnosu na početnu vrijednost.
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Parsabiv u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u liječenju hiperparatireoidizma (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Distribucija
U populacijskom farmakokinetičkom modelu, volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže iznosio je približno 796 l. Etelkalcetid je pretežno vezan na albumin u plazmi reverzibilnom kovalentnom vezom. Nekovalentno vezanje etelkalcetida na proteine u plazmi je nisko, s omjerom nevezane frakcije od 0,53. Omjer koncentracija [14C]-etelkalcetida u krvi i plazmi je približno 0,6.
Biotransformacija
Etelkalcetid se ne metabolizira preko CYP450 enzima. Biotransformacija etelkalcetida odvija se u krv putem reverzibilne izmjene disulfida s endogenim tiolima pri čemu pretežno nastaje konjugat sa
serumskim albuminom. Izloženost u plazmi za produkte biotransformacije bila je približno 5 puta veća od izloženosti etelkalcetidu, a njihov tijek koncentracije-vremena odgovara onom etelkalcetida.
Prevladavajući produkt biotransformacije (vezan na albumin) bio je minimalno aktivan in vitro. Eliminacija
Intravenska primjena 3 puta tjedno na kraju hemodijalize rezultirala je efektivnim poluvijekom od 3 do 5 dana. Etelklacetid se brzo eliminira u ispitanika s normalnom funkcijom bubrega, dok se u bolesnika s KBB-om kojima je potrebna hemodijaliza najveći dio etelkalcetida eliminira hemodijalizom. Etelkalcetid se učinkovito eliminirao s vrijednosti hemodijaliznog klirensa od 7,66 l/sat. Nakon primjene jednokratne doze radioaktivno obilježenog etelkalcetida u bolesnika s KBB-om i sekundarnim HPT-om koji su na hemodijalizi, približno je 60% primijenjenog
[14C]-etelkalcetida nađeno u dijalizatu i približno 7% u urinu i fecesu zajedno tijekom 175 dana razdoblja prikupljanja. Varijabilnost sistemskog klirensa između ispitanika u populaciji bolesnika bila je približno 70%.
Linearnost/nelinearnost
Farmakokinetika etelkalcetida je linearna i ne mijenja se tijekom vremena nakon intravenske primjene jednokratne doze (5 do 60 mg ) i višekratnih doza (2,5 do 20 mg ) u bolesnika s KBB-om i sekundarnim HPT-om koji su na hemodijalizi. Nakon intravenske primjene 3 puta tjedno, na kraju svake 3- do 4-satne hemodijalize u bolesnika s KBB-om, razine etelkalcetida u plazmi približno su dostigle stanje dinamičke ravnoteže 4 tjedna nakon doziranja, uz opaženi omjer akumulacije od 2 do 3 puta.
Oštećenje funkcije bubrega
Nisu provedena specifična ispitivanja farmakokinetike etelkalcetida u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. Farmakokinetika etelkalcetida određena je u bolesnika s KBB-om koji su na hemodijalizi. Etelkalcetid je namijenjen liječenju bolesnika s KBB-om koji su na hemodijalizi.
Oštećenje funkcije jetre
Nisu provedena specifična ispitivanja u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre. Tjelesna težina, spol, dob, rasa
Nisu opažene razlike u farmakokinetici s obzirom na tjelesnu težinu, spol, dob ili rasu u ispitivanih odraslih bolesnika.
Farmaceutski podaci - Parsabiv 10 mg
Natrijev klorid Sukcinatna kiselina Voda za injekcije
Kloridna kiselina (za prilagođavanje pH) Natrijev hidroksid (za prilagođavanje pH)
4 godine.
Nakon što se izvadi iz hladnjaka:
-
Parsabiv je stabilan najdulje 7 uzastopnih dana ako se čuva u originalnoj kutiji. Lijek ne zahtijeva čuvanje na određenoj temperaturi.
-
Ako se izvadi iz originalne kutije, Parsabiv je stabilan najdulje 4 sata, ako je zaštićen od izravne sunčeve svjetlosti.
Čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C).
Bočicu čuvati u vanjskoj kutiji radi zaštite od svjetlosti.
Parsabiv 2,5 mg otopina za injekciju
Bočica (staklo tipa I) za jednokratnu primjenu s čepom (elastomer, s laminiranim fluoropolimerom) i aluminijskim zatvaračem s flip-off poklopcem. Svaka bočica sadrži 0,5 ml otopine za injekciju.
Parsabiv 5 mg otopina za injekciju
Bočica (staklo tipa I) za jednokratnu primjenu s čepom (elastomer, s laminiranim fluoropolimerom) i aluminijskim zatvaračem s flip-off poklopcem. Svaka bočica sadrži 1 ml otopine za injekciju.
Parsabiv 10 mg otopina za injekciju
Bočica (staklo tipa I) za jednokratnu primjenu s čepom (elastomer, s laminiranim fluoropolimerom) i aluminijskim zatvaračem s flip-off poklopcem. Svaka bočica sadrži 2 ml otopine za injekciju.
Veličine pakiranja od 1, 6, 12 i 42 bočice.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.