MicardisPlus 80 mg/12,5 mg tablete
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - MicardisPlus 80 mg/12,5 mg
Liječenje esencijalne hipertenzije.
MicardisPlus je fiksna kombinacija doza (40 mg telmisartana/12,5 mg hidroklorotiazida (HCTZ) i 80 mg telmisartana/12,5 mg HCTZ-a) indicirana u odraslih čiji se krvni tlak ne može adekvatno kontrolirati samo telmisartanom.
Doziranje
Ova fiksna kombinacija doza namijenjena je bolesnicima čiji se krvni tlak ne može adekvatno kontrolirati samo telmisartanom. Preporučuje se titracija individualnih doza svake od dviju komponenti prije prelaska na fiksnu kombinaciju doza. Kada je to klinički odgovarajuće, može se razmotriti izravni prijelaz s monoterapije na fiksnu kombinaciju.
-
MicardisPlus 40 mg/12,5 mg primjenjuje se jedanput dnevno u bolesnika čiji se krvni tlak adekvatno ne kontrolira lijekom Micardis 40 mg
-
MicardisPlus 80 mg/12,5 mg primjenjuje se jedanput dnevno u bolesnika čiji se krvni tlak adekvatno ne kontrolira lijekom Micardis 80 mg
Starije osobe
Nije potrebno prilagođavanje doze za starije bolesnike.
Oštećenje funkcije bubrega
Iako je iskustvo u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega skromno, ništa ne upućuje na bubrežne nuspojave, pa se smatra da prilagodba doze nije potrebna. Preporučuje se periodično praćenje funkcije bubrega (vidjeti dio 4.4). Zbog hidroklorotiazidne komponente, fiksna kombinacija doza kontraindicirana je u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min) (vidjeti dio 4.3).
Telmisartan se ne uklanja iz krvi hemofiltracijom niti se može ukloniti dijalizom.
Oštećenje funkcije jetre
Kod bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre, MicardisPlus se mora primjenjivati s oprezom. Doza telmisartana ne smije prelaziti 40 mg jedanput dnevno. Fiksna kombinacija doza kontraindicirana je u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.3). Tiazidi se moraju primjenjivati s oprezom kod bolesnika s oštećenom jetrenom funkcijom (vidjeti dio 4.4).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lijeka MicardisPlus u bolesnika mlađih od 18 godina nisu ustanovljene. Ne preporučuje se primjena lijeka MicardisPlus u djece i adolescenata.
Način primjene
Tablete MicardisPlus namijenjene su peroralnoj primjeni jednom dnevno, te se moraju progutati cijele s tekućinom. MicardisPlus se može uzimati s hranom ili bez nje.
Mjere opreza koje je potrebno poduzeti prije rukovanja ili primjene lijeka
MicardisPlus treba čuvati u zapečaćenom blisteru zbog higroskopnog svojstva tableta. Tablete se trebaju izvaditi iz blistera neposredno prije primjene (vidjeti dio 6.6).
-
Preosjetljivost na neku od djelatnih tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
-
Preosjetljivost na druge derivate sulfonamida (s obzirom da je HCTZ derivat sulfonamida).
-
Drugo i treće tromjesečje trudnoće (vidjeti dijelove 4.4 i 4.6).
-
Kolestaza i bilijarni opstruktivni poremećaji.
-
Teško oštećenje funkcije jetre.
-
Teško oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min), anurija.
-
Refraktorna hipokalijemija, hiperkalcemija.
Istodobna primjena kombinacije telmisartan/HCTZ s lijekovima koji sadrže aliskiren kontraindicirana je u bolesnika sa šećernom bolešću ili oštećenjem funkcije bubrega (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1).
Trudnoća
Primjena blokatora receptora angiotenzina II ne smije se započeti tijekom trudnoće. Osim ako se nastavak terapije blokatorima receptora angiotenzina II ne smatra nužnim, bolesnice koje planiraju trudnoću treba nastaviti liječiti drugim antihipertenzivima s utvrđenim sigurnosnim profilom kod primjene u trudnoći. Kada se utvrdi trudnoća, liječenje blokatorima receptora angiotenzina II mora se odmah prekinuti te, ako je potrebno, započeti s primjenom drugog lijeka (vidjeti dijelove 4.3 i 4.6).
Oštećenje funkcije jetre
Telmisartan/HCTZ ne smije se davati bolesnicima s kolestazom, bilijarnom opstrukcijom ili teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.3), s obzirom na to da se telmisartan uglavnom eliminira putem žuči. U ovih bolesnika očekuje se smanjeni klirens telmisartana u jetri.
Nadalje, telmisartan/HCTZ mora se primjenjivati s oprezom u bolesnika s oštećenom jetrenom funkcijom ili progresivnom bolesti jetre, s obzirom na to da manje promjene u ravnoteži tekućine i elektrolita mogu precipitirati hepatičku komu. Nema kliničkog iskustva s kombinacijom telmisartan/HCTZ u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre.
Renovaskularna hipertenzija
Postoji povećan rizik od teške hipotenzije i insuficijencije bubrega kada se bolesnici s bilateralnom stenozom bubrežne arterije ili stenozom arterije jednog funkcionalnog bubrega liječe lijekovima koji utječu na sustav renin-angiotenzin-aldosteron.
Oštećenje funkcije bubrega i transplantacija bubrega
Telmisartan/HCTZ ne smije se primjenjivati u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min) (vidjeti dio 4.3). Ne postoji iskustvo u pogledu primjene kombinacije telmisartan/HCTZ u bolesnika kojima je nedavno transplantiran bubreg. Iskustvo s kombinacijom telmisartan/HCTZ skromno je u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega, stoga se preporučuje periodično praćenje serumskih vrijednosti kalija, kreatinina i mokraćne kiseline. U bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega može doći do pojave azotemije povezane s tiazidskim diuretikom.
Telmisartan se ne uklanja iz krvi hemofiltracijom niti se može ukloniti dijalizom.
Bolesnici s deplecijom volumena i/ili natrija
Simptomatska hipotenzija, osobito nakon prve doze, može se pojaviti u bolesnika s deplecijom volumena i/ili natrija zbog snažne terapije diureticima, prehrane s ograničenim unosom soli, proljeva ili povraćanja. Takva stanja, pogotovo deplecija volumena i/ili natrija, moraju se korigirati prije primjene lijeka MicardisPlus.
Uz primjenu HCTZ-a uočeni su izolirani slučajevi hiponatremije praćene neurološkim simptomima (mučnina, progresivna dezorijentacija, apatija).
Dvostruka blokada sustava renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Postoje dokazi da istodobna primjena ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalijemije i smanjene funkcije bubrega (uključujući akutno zatajenje bubrega). Dvostruka blokada RAAS-a kombiniranom primjenom ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena stoga se ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1).
Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno nužnom, smije se provoditi samo pod nadzorom specijalista i uz učestalo pažljivo praćenje funkcije bubrega, elektrolita i krvnog tlaka. ACE inhibitori i blokatori receptora angiotenzina II ne smiju se primjenjivati istodobno u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom.
Ostala stanja sa stimulacijom sustava renin-angiotenzin-aldosteron
U bolesnika čiji vaskularni tonus i funkcija bubrega ovise prvenstveno o djelovanju sustava renin-angiotenzin-aldosteron (npr. bolesnici s teškim kongestivnim zatajenjem srca ili osnovnom bolešću bubrega, uključujući stenozu bubrežne arterije) liječenje lijekovima koji utječu na ovaj sustav povezano je s akutnom hipotenzijom, hiperazotemijom, oligurijom ili rijetko, akutnim zatajenjem bubrega (vidjeti dio 4.8).
Primarni aldosteronizam
Bolesnici s primarnim aldosteronizmom općenito ne reagiraju na antihipertenzive koji djeluju putem inhibicije sustava renin-angiotenzin. Stoga se ne preporučuje primjena kombinacije telmisartan/HCTZ.
Stenoza aortalnog i mitralnog zaliska, opstruktivna hipertrofična kardiomiopatija
Kao i s ostalim vazodilatatorima, potreban je poseban oprez u bolesnika koji imaju aortalnu ili mitralnu stenozu ili opstruktivnu hipertrofičnu kardiomiopatiju.
Metabolički i endokrini učinci
Terapija tiazidima može narušiti toleranciju glukoze, dok u bolesnika sa šećernom bolešću na inzulinskoj ili antidijabetičkoj terapiji i liječenju telmisartanom može doći do pojave hipoglikemije. Stoga se u ovih bolesnika mora razmotriti praćenje glukoze u krvi; može biti potrebno prilagođavanje doze inzulina ili antidijabetika, kada postoji indikacija. Latentna šećerna bolest može postati manifestna tijekom terapije tiazidima.
Povećanje razine kolesterola i triglicerida povezano je s tiazidnom diuretskom terapijom; međutim, pri dozi od 12,5 mg koja je sadržana u ovom lijeku, zabilježen je minimalan ili nikakav učinak. U pojedinih bolesnika liječenih tiazidima može doći do pojave hiperuricemije ili precipitacije manifestnog gihta.
Neravnoteža elektrolita
Kao i u svih bolesnika liječenih diureticima, mora se periodično određivati serumske elektrolite u odgovarajućim intervalima.
Tiazidi, uključujući hidroklorotiazid, mogu uzrokovati neravnotežu tekućine ili elektrolita (uključujući hipokalijemiju, hiponatremiju i hipokloremičnu alkalozu). Znakovi koji upozoravaju na neravnotežu tekućine ili elektrolita su suhoća usta, žeđ, astenija, letargija, omamljenost, nemir, bolovi ili grčevi u mišićima, mišićni umor, hipotenzija, oligurija, tahikardija i gastrointestinalni poremećaji kao što su mučnina ili povraćanje (vidjeti dio 4.8).
-
Hipokalijemija
Iako se hipokalijemija može razviti s primjenom tiazidskih diuretika, istodobna terapija telmisartanom može smanjiti hipokalijemiju izazvanu diureticima. Rizik od hipokalijemije veći je u bolesnika s cirozom jetre, u bolesnika s ubrzanom diurezom, te onih koji dobivaju neadekvatan oralni unos elektrolita i u bolesnika koji su na istodobnom liječenju kortikosteroidima ili adrenokortikotropnim hormonom (ACTH) (vidjeti dio 4.5).
-
Hiperkalijemija
Nasuprot tome, zahvaljujući antagonističkom djelovanju telmisartanske komponente ovog lijeka na receptore angiotenzina II (AT1), može doći do pojave hiperkalijemije. Iako klinički značajna hiperkalijemija nije zabilježena uz kombinaciju telmisartan/HCTZ, rizični faktori za razvoj hiperkalijemije uključuju bubrežnu insuficijenciju i/ili zatajenje srca te šećernu bolest. Ako se uz kombinaciju telmisartan/HCTZ istodobno primjenjuju diuretici koji štede kalij, nadomjesci kalija, ili zamjene za sol koje sadrže kalij, potreban je oprez (vidjeti dio 4.5).
-
Hipokloremična alkaloza
Deficit klorida općenito je blag i obično ne zahtijeva liječenje.
-
Hiperkalcemija
Tiazidi mogu smanjiti ekskreciju kalcija urinom i izazvati povremeno i blago povišenje serumskog kalcija bez prisutnosti poznatih poremećaja u metabolizmu kalcija. Izražena hiperkalcemija može biti dokaz skrivenog hiperparatireoidizma. Terapija tiazidima mora se prekinuti prije ispitivanja funkcije paratireoidne žlijezde.
-
Hipomagnezemija
Pokazalo se da tiazidi povećavaju ekskreciju magnezija urinom, što može rezultirati hipomagnezemijom (vidjeti dio 4.5).
Etničke razlike
Kao što je uočeno za sve druge blokatore receptora angiotenzina II, telmisartan je manje učinkovit u snižavanju krvnog tlaka u osoba crne rase nego u osoba koje nisu crne rase, možda zbog veće prevalencije stanja sa sniženim vrijednostima renina u populaciji crne rase s hipertenzijom.
Ishemijska bolest srca
Kao i kod drugih antihipertenzivnih lijekova, prekomjerno snižavanje krvnog tlaka u bolesnika s ishemijskom kardiopatijom ili ishemijskom kardiovaskularnom bolešću može rezultirati infarktom miokarda ili moždanim udarom.
Općenito
Reakcije preosjetljivosti na HCTZ mogu se pojaviti u bolesnika s anamnezom ili bez anamneze alergija ili bronhijalne astme, ali su izglednije u bolesnika s takvom anamnezom.
Egzacerbacija ili aktiviranje sistemskog eritemskog lupusa zabilježeno je pri primjeni tiazidskih diuretika, uključujući HCTZ.
Zabilježeni su slučajevi reakcija fotoosjetljivosti uz tiazidske diuretike (vidjeti dio 4.8). Ako dođe do pojave reakcije fotoosjetljivosti tijekom liječenja, preporučuje se prekid liječenja. Ako se ponovna primjena diuretika smatra potrebnom, preporučuje se zaštita dijelova izloženih suncu ili umjetnom UVA zračenju.
Efuzija žilnice, akutna miopija i glaukom zatvorenog kuta
Hidroklorotiazid je sulfonamid koji može izazvati idiosinkratičnu reakciju koja rezultira efuzijom žilnice uz ispad vidnog polja, prolaznom akutnom miopijom i akutnim glaukomom zatvorenog kuta. Simptomi uključuju akutan nastup smanjene oštrine vida ili boli u očima, a karakteristično je da se pojavljuju unutar nekoliko sati do tjedana od početka primjene lijeka. Neliječeni akutni glaukom zatvorenog kuta može dovesti do trajnog gubitka vida. Primarno je liječenje prekid primjene hidroklorotiazida što je prije moguće. Možda će biti potrebno razmotriti promptno medicinsko ili kirurško liječenje ako se intraokularni tlak ne uspije kontrolirati. Rizični faktori za razvoj akutnog glaukoma zatvorenog kuta mogu uključivati anamnezu alergije na sulfonamide ili penicilin.
Nemelanomski rak kože
Povećani rizik od nemelanomskog raka kože (engl. non-melanoma skin cancer, NMSC) [karcinom bazalnih stanica (engl. basal cell carcinoma, BCC) i karcinom skvamoznih stanica (engl. squamous cell carcinoma, SCC)] kod povećane kumulativne izloženosti HCTZ-u zabilježen je u dva epidemiološka ispitivanja temeljena na danskom Nacionalnom registru za rak (vidjeti dio 4.8).
Fotosenzibilizirajući učinci hidroklorotiazida mogli bi predstavljati mogući mehanizam za NMSC.
Bolesnike koji uzimaju HCTZ potrebno je informirati o riziku od NMSC-a i savjetovati im da redovito provjeravaju svoju kožu kako bi se uočila pojava svake nove lezije te da hitno prijave svaku sumnjivu leziju na koži. Bolesnicima je potrebno savjetovati da provode moguće preventivne mjere kao što je ograničena izloženost sunčevoj svjetlosti i UV zrakama i, u slučaju izloženosti, odgovarajuća zaštita, radi minimiziranja rizika od raka kože. Sumnjive lezije na koži potrebno je hitno pregledati, što potencijalno uključuje i histološke preglede uzorka dobivenog biopsijom. Također, u bolesnika koji su prethodno imali NMSC može biti potrebno razmotriti opravdanost primjene hidroklorotiazida (vidjeti također dio 4.8).
Akutna respiratorna toksičnost
Nakon uzimanja hidroklorotiazida zabilježeni su vrlo rijetki teški slučajevi akutne respiratorne toksičnosti, uključujući akutni respiratorni distres sindrom (ARDS). Plućni edem obično se razvija u roku od nekoliko minuta do nekoliko sati nakon unosa hidroklorotiazida. Na početku simptomi uključuju dispneju, vrućicu, pogoršanje plućne funkcije i hipotenziju. Ako se sumnja na ARDS, potrebno je prekinuti primjenu lijeka MicardisPlus i primijeniti odgovarajuće liječenje.
Hidroklorotiazid se ne smije davati bolesnicima koji su prethodno imali ARDS nakon unosa hidroklorotiazida.
Intestinalni angioedem
Intestinalni angioedem prijavljen je u bolesnika liječenih blokatorima receptora angiotenzina II (vidjeti dio 4.8). U tih se bolesnika očitovao kao bol u abdomenu, mučnina, povraćanje i proljev. Simptomi su se povukli nakon prekida primjene blokatora receptora angiotenzina II. Ako se dijagnosticira intestinalni angioedem, potrebno je prekinuti primjenu telmisartana i započeti odgovarajuće praćenje dok se ne postigne potpuno povlačenje simptoma.
Laktoza
Jedna tableta sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.
Sorbitol
MicardisPlus 40 mg/12,5 mg tablete
MicardisPlus 40 mg/12,5 mg tablete sadrže 169 mg sorbitola u jednoj tableti.
MicardisPlus 80 mg/12,5 mg tablete
MicardisPlus 80 mg/12,5 mg tablete sadrže 338 mg sorbitola u jednoj tableti. Bolesnici s nasljednim nepodnošenjem fruktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.
Natrij
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.
Litij
Reverzibilno povećanje serumskih koncentracija litija i toksičnosti zabilježeno je tijekom istodobne primjene litija s inhibitorima angiotenzin konvertirajućeg enzima. Rijetki slučajevi također su zabilježeni uz blokatore receptora angiotenzina II (uključujući telmisartan/HCTZ). Ne preporučuje se istodobna primjena litija i kombinacije telmisartan/HCTZ (vidjeti dio 4.4). Ako se ova kombinacija pokaže neophodnom, preporučuje se pažljivo praćenje serumskih vrijednosti litija tijekom istodobne primjene.
Lijekovi povezani s gubitkom kalija i hipokalijemijom (npr. drugi kalijuretički diuretici, laksativi, kortikosteroidi, ACTH, amfotericin, karbenoksolon, penicilin G natrij, salicilatna kiselina i derivati). Ako se ovi lijekovi moraju propisati uz kombinaciju HCTZ-telmisartan, savjetuje se praćenje vrijednosti kalija u plazmi. Ovi lijekovi mogu potencirati učinak HCTZ-a na serumski kalij (vidjeti dio 4.4).
Jodirana kontrastna sredstva
U slučaju dehidracije uzrokovane diureticima, postoji povećan rizik od akutnog zatajenja funkcije bubrega, naročito tijekom primjene visokih doza jodiranih kontrastnih sredstava. Prije primjene jodiranog sredstva nužna je rehidracija.
Lijekovi koji mogu povisiti vrijednosti kalija ili inducirati hiperkalijemiju (npr. ACE inhibitori, diuretici koji štede kalij, nadomjesci kalija, zamjenske soli koje sadrže kalij, ciklosporin, ili drugi lijekovi kao što je heparin natrij).
Ako se ovi lijekovi moraju propisati uz kombinaciju HCTZ-telmisartan, savjetuje se praćenje vrijednosti kalija u plazmi. Na osnovi iskustva s primjenom drugih lijekova koji oslabljuju sustav renin-angiotenzin, istodobna primjena gore spomenutih lijekova može dovesti do povećanja kalija u serumu, te se stoga ne preporučuje (vidjeti dio 4.4).
Lijekovi na koje utječu poremećaji kalija u serumu
Preporučuje se periodično praćenje kalija u serumu i EKG-a kada se telmisartan/HCTZ uzima s lijekovima na koje utječu poremećaji kalija u serumu (npr. glikozidi digitalisa, antiaritmici) i sljedećim lijekovima koji induciraju torsades de pointes (što uključuje pojedine antiaritmike), s hipokalijemijom kao predisponirajućim faktorom za torsades de pointes.
-
antiaritmici skupine Ia (npr. kinidin, hidrokinidin, dizopiramid)
-
antiaritmici skupine III (npr. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid)
-
neki antipsihotici (npr. tioridazin, klorpromazin, levomepromazin, trifluoperazin, cijamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol)
-
ostali (npr. bepridil, cisaprid, difemanil, eritromicin i.v., halofantrin, mizolastin, pentamidin, sparfloksacin, terfenadin, vinkamin i.v.)
Glikozidi digitalisa
Hipokalijemija ili hipomagnezemija inducirane tiazidima pogoduju nastupu aritmije uzrokovane digitalisom (vidjeti dio 4.4).
Digoksin
Kada je telmisartan bio istodobno primjenjivan s digoksinom, primijećena su povećanja medijana vršne koncentracije digoksina u plazmi (49 %) i najniže koncentracije (20 %). Prilikom početka, prilagodbe i prekida liječenja telmisartanom, potrebno je pratiti vrijednosti digoksina radi održavanja vrijednosti unutar terapijskog raspona.
Ostali antihipertenzivi
Telmisartan može povećati hipotenzivni učinak ostalih antihipertenzivnih lijekova.
Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada sustava renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) kombiniranom primjenom ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena povezana s većom učestalošću štetnih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalijemija i smanjena funkcija bubrega (uključujući akutno zatajenje bubrega), u usporedbi s primjenom samo jednog lijeka koji djeluje na RAAS (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.1).
Antidijabetički lijekovi (oralni lijekovi i inzulin)
Može biti potrebna prilagodba doze antidijabetičkih lijekova (vidjeti dio 4.4).
Metformin
Metformin se mora primjenjivati s oprezom: rizik od laktacidoze induciran mogućim zatajenjem funkcije bubrega povezan je s HCTZ-om.
Smole kolestiramin i kolestipol
Smole anionskih izmjenjivača narušavaju apsorpciju HCTZ-a.
Nesteroidni protuupalni lijekovi
NSAIL-i (tj. acetilsalicilatna kiselina u protuupalnim režimima doziranja, COX-2 inhibitori i neselektivni NSAIL-i) mogu smanjiti diuretski, natriuretski i antihipertenzivni učinak tiazidskih diuretika i antihipertenzivni učinak blokatora receptora angiotenzina II.
Kod pojedinih bolesnika s kompromitiranom funkcijom bubrega (npr. dehidrirani bolesnici ili starije osobe s kompromitiranom funkcijom bubrega) istodobna primjena blokatora receptora angiotenzina II i lijekova koji inhibiraju ciklooksigenazu može rezultirati daljnjim pogoršanjem funkcije bubrega, uključujući moguće akutno zatajenje bubrega, koje je obično reverzibilno. Stoga se ova kombinacija mora primjenjivati s oprezom, osobito u starijih osoba. Bolesnici se moraju odgovarajuće hidrirati te se mora obratiti pažnju na praćenje funkcije bubrega nakon početka istodobne terapije, kao i periodično nakon toga.
U jednom ispitivanju istodobna primjena telmisartana i ramiprila dovela je do porasta do 2,5 puta AUC0-24 i Cmax ramiprila i ramiprilata. Klinički značaj spomenutog opažanja nije poznat.
Presorni amini (npr. noradrenalin)
Učinak presornih amina može biti smanjen.
Nedepolarizirajući relaksansi skeletnog mišićja (npr. tubokurarin)
HCTZ može potencirati učinak nedepolarizirajućih relaksansa skeletnog mišićja.
Lijekovi koji se primjenjuju u liječenju gihta (npr. probenecid, sulfinpirazon i alopurinol)
Može biti potrebna prilagodba doze urikozuričnih lijekova s obzirom na to da HCTZ može povisiti razinu mokraćne kiseline u serumu. Povećanje doze probenecida ili sulfinpirazona može se pokazati nužnim. Istodobna primjena tiazida može povećati incidenciju reakcija preosjetljivosti na alopurinol.
Kalcijeve soli
Tiazidski diuretici mogu povećati razinu serumskog kalcija zahvaljujući smanjenoj ekskreciji. Ako se moraju propisati nadomjesci kalcija ili lijekovi koji štede kalcij (npr. terapija vitaminom D), mora se pratiti serumske vrijednosti kalcija te u skladu s time prilagođavati dozu kalcija.
Beta-blokatori i diazoksid
Tiazidi mogu pojačati hiperglikemijski učinak beta-blokatora i diazoksida.
Antikolinergički lijekovi (npr. atropin, biperiden) mogu povećati bioraspoloživost diuretika tiazidskog tipa putem smanjenja gastrointestinalne pokretljivosti i brzine pražnjenja želuca.
Amantadin
Tiazidi mogu povećati rizik od nuspojava koje uzrokuje amantadin.
Citotoksični lijekovi (npr. ciklofosfamid, metotreksat)
Tiazidi mogu smanjiti bubrežnu ekskreciju citotoksičnih lijekova i potencirati njihove mijelosupresivne učinke.
Na osnovi njihovih farmakoloških svojstava, može se očekivati da sljedeći lijekovi mogu potencirati hipotenzivne učinke svih antihipertenziva, uključujući telmisartan: baklofen, amifostin.
Nadalje, ortostatska hipotenzija može se pogoršati konzumacijom alkohola, barbiturata, narkotika ili antidepresiva.
Trudnoća
Primjena blokatora receptora angiotenzina II ne preporučuje se tijekom prvog tromjesečja trudnoće (vidjeti dio 4.4). Primjena blokatora receptora angiotenzina II kontraindicirana je tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).
Ne postoje odgovarajući podaci o primjeni kombinacije telmisartan/HCTZ u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).
Epidemiološki podaci vezani uz teratogeni rizik nakon izloženosti ACE inhbitorima tijekom prvog tromjesečja trudnoće ne omogućuju konačan zaključak. Međutim, ne može se isključiti malen porast rizika. Iako nema kontroliranih epidemioloških podataka o riziku uz blokatore receptora angiotenzina II, slični rizici mogu postojati za ovu klasu lijekova. Osim ako se produljena terapija blokatorima receptora angiotenzina II ne smatra nužnom, bolesnice koje planiraju trudnoću trebaju prijeći na zamjensko antihipertenzivno liječenje s utvrđenim sigurnosnim profilom primjene u trudnoći. Kada se trudnoća dijagnosticira, liječenje blokatorima receptora angiotenzina II treba se odmah prekinuti te, ako je potrebno, započeti s primjenom drugog lijeka.
Poznato je da izloženost blokatorima receptora angiotenzina II tijekom drugog i trećeg tromjesečja inducira fetotoksičnost u ljudi (smanjenje funkcije bubrega, oligohidramnij, usporena osifikacija kostiju lubanje) i neonatalnu toksičnost (zatajenje bubrega, hipotenzija, hiperkalijemija) (vidjeti dio 5.3).
Ako dođe do izloženosti blokatorima receptora angiotenzina II od drugog tromjesečja trudnoće nadalje, preporučuje se ultrazvučno praćenje funkcije bubrega i razvoja lubanje.
Dojenčad čije su majke uzimale blokatore receptora angiotenzina II mora se pažljivo pratiti zbog moguće hipotenzije (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).
Postoji ograničeno iskustvo s HCTZ-om tijekom trudnoće, posebice tijekom prvog tromjesečja. Ispitivanja na životinjama su nedostatna. Hidroklorotiazid prolazi kroz posteljicu. Na osnovi farmakološkog mehanizma djelovanja HCTZ-a, njegova primjena tijekom drugog i trećeg tromjesečja može kompromitirati feto-placentalnu perfuziju, te može izazvati fetalne i neonatalne učinke poput ikterusa, poremećaja ravnoteže elektrolita i trombocitopenije.
Hidroklorotiazid se ne smije primjenjivati u gestacijskom edemu, gestacijskoj hipertenziji ili preeklampsiji zbog rizika od smanjenog volumena plazme i hipoperfuzije placente, bez korisnog učinka na tijek bolesti.
Hidroklorotiazid se ne smije primjenjivati za liječenje esencijalne hipertenzije u trudnica, osim u rijetkim slučajevima u kojima se ne može primijeniti drugo liječenje.
Dojenje
Budući da ne postoje dostupni podaci o primjeni kombinacije telmisartan/HCTZ tijekom dojenja, primjena kombinacije telmisartan/HCTZ se ne preporučuje i prednost se daje drugim lijekovima s bolje utvrđenim sigurnosnim profilima tijekom dojenja, osobito tijekom razdoblja dojenja novorođenčeta ili nedonoščeta.
Hidroklorotiazid se izlučuje u majčino mlijeko u malim količinama. Visoke doze tiazida koje izazivaju intenzivnu diurezu mogu inhibirati stvaranje mlijeka. Primjena kombinacije telmisartan/HCTZ ne preporučuje se tijekom dojenja. Ako se kombinacija telmisartan/HCTZ primjenjuje tijekom dojenja, mora se primijeniti najniža moguća doza.
Plodnost
Nisu provedena ispitivanja utjecaja kombinacije fiksnih doza ili pojedinačnih komponenti na plodnost u ljudi.
U nekliničkim ispitivanjima učinci telmisartana i HCTZ-a na plodnost muškaraca i žena nisu uočeni.
MicardisPlus može utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Kod uzimanja antihipertenzivne terapije poput kombinacije telmisartan/HCTZ mogu se povremeno pojaviti omaglica, sinkopa ili vrtoglavica.
Ako u bolesnika nastaju takvi štetni događaji, onda moraju izbjegavati potencijalno opasne radnje poput upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešća zabilježena nuspojava je omaglica. Ozbiljni angioedem može se pojaviti rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1000).
Ukupna incidencija nuspojava zabilježenih uz kombinaciju telmisartan/HCTZ usporediva je s onima zabilježenima uz sam telmisartan u randomiziranim kontroliranim ispitivanjima u koja je bilo uključeno 1471 bolesnika randomiziranih u skupine koje su primale telmisartan plus HCTZ (835) ili samo telmisartan (636). Utjecaj doza na nuspojave nije utvrđen, te one nisu pokazale korelaciju sa spolom, dobi ili rasom bolesnika.
Tablični popis nuspojava
Nuspojave zabilježene u svim kliničkim ispitivanjima i one koje se češće pojavljuju (p ≤ 0,05) uz kombinaciju telmisartan plus HCTZ nego uz placebo prikazane su u nastavku, klasificirane prema organskim sustavima. Nuspojave za koje se zna da se pojavljuju sa svakom komponentom zasebno, ali nisu bile primijećene u kliničkim ispitivanjima, mogu se pojaviti tijekom liječenja kombinacijom telmisartan/HCTZ.
Nuspojave koje su prethodno zabilježene kada su se pojedinačne komponente primjenjivale same mogu biti potencijalne nuspojave i lijeka MicardisPlus, čak i ako nisu uočene tijekom kliničkih ispitivanja ovog lijeka.
Nuspojave su poredane prema kategorijama učestalosti prema sljedećem pravilu: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.
Tablica 1: Tablični popis nuspojava (MedDRA) iz placebom kontroliranih ispitivanja i razdoblja nakon stavljanja lijeka u promet
| MedDRA-ina klasifikacija organskihsustava | Nuspojave | Učestalost | ||
| MicardisPlus | Telmisartana | Hidroklorotiazid | ||
| Infekcije i infestacije | sepsa uključujući smrtni ishod | rijetko2 | ||
| bronhitis | rijetko | |||
| faringitis | rijetko | |||
| sinusitis | rijetko | |||
| infekcije gornjeg dišnog sustava | manje često | |||
| infekcije mokraćnog sustava | manje često | |||
| cistitis | manje često | |||
| Dobroćudne, zloćudne inespecificirane novotvorine(uključujući ciste i polipe) | nemelanomski rak kože (karcinom bazalnih stanica i karcinomskvamoznih stanica) | nepoznato2 | ||
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | anemija | manje često | ||
| eozinofilija | rijetko | |||
| trombocitopenija | rijetko | rijetko | ||
| trombocitopenična purpura | rijetko | |||
| aplastična anemija | nepoznato | |||
| hemolitična anemija | vrlo rijetko | |||
| zatajenje koštanesrži | vrlo rijetko | |||
| leukopenija | vrlo rijetko | |||
| agranulocitoza | vrlo rijetko | |||
| Poremećajiimunološkog sustava | anafilaktička reakcija | rijetko | ||
| preosjetljivost | rijetko | vrlo rijetko | ||
| Poremećaji metabolizma i prehrane | hipokalijemija | manje često | vrlo često | |
| hiperuricemija | rijetko | često | ||
| hiponatremija | rijetko | rijetko | često | |
| hiperkalijemija | manje često | |||
| hipoglikemija (ubolesnika sa šećernom bolešću) | rijetko | |||
| hipomagnezemija | često | |||
| hiperkalcemija | rijetko | |||
| hipokloremična alkaloza | vrlo rijetko | |||
| smanjeni apetit | često | |||
| hiperlipidemija | vrlo često | |||
| hiperglikemija | rijetko | |||
| neodgovarajuća kontrola šećernebolesti | rijetko | |||
| Psihijatrijski poremećaji | anksioznost | manje često | rijetko | |
| depresija | rijetko | manje često | rijetko | |
| nesanica | rijetko | manje često | ||
| poremećaji spavanja | rijetko | rijetko | ||
| Poremećajiživčanog sustava | omaglica | često | rijetko | |
| sinkopa | manje često | manje često | ||
| parestezija | manje često | rijetko | ||
| somnolencija | rijetko | |||
| glavobolja | rijetko | |||
| Poremećaji oka | oštećenje vida | rijetko | rijetko | rijetko |
| zamućen vid | rijetko | |||
| akutni glaukom zatvorenog kuta | nepoznato | |||
| efuzija žilnice | nepoznato | |||
| Poremećaji uha i labirinta | vrtoglavica | manje često | manje često | |
| Srčani poremećaji | tahikardija | manje često | rijetko | |
| aritmije | manje često | rijetko | ||
| bradikardija | manje često | |||
| Krvožilni poremećaji | hipotenzija | manje često | manje često | |
| ortostatska hipotenzija | manje često | manje često | često | |
| nekrotizirajući vaskulitis | vrlo rijetko | |||
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | dispneja | manje često | manje često | |
| respiratorni distres | rijetko | vrlo rijetko | ||
| pneumonitis | rijetko | vrlo rijetko | ||
| plućni edem | rijetko | vrlo rijetko | ||
| kašalj | manje često | |||
| intersticijska bolest pluća | vrlo rijetko1,2 | |||
| akutni respiratorni distres sindrom (ARDS) (vidjetidio 4.4) | vrlo rijetko | |||
| Poremećaji probavnog sustava | proljev | manje često | manje često | često |
| suha usta | manje često | rijetko | ||
| flatulencija | manje često | manje često | ||
| bol u abdomenu | rijetko | manje često | ||
| konstipacija | rijetko | rijetko | ||
| dispepsija | rijetko | manje često | ||
| povraćanje | rijetko | manje često | često | |
| gastritis | rijetko | |||
| nelagoda u abdomenu | rijetko | rijetko | ||
| mučnina | često | |||
| pankreatitis | vrlo rijetko |
| Poremećaji jetre i žuči | abnormalna jetrena funkcija /poremećaj jetre | rijetko2 | rijetko2 | |
| žutica | rijetko | |||
| kolestaza | rijetko | |||
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | angioedem(uključujući smrtni ishod) | rijetko | rijetko | |
| eritem | rijetko | rijetko | ||
| pruritus | rijetko | manje često | ||
| osip | rijetko | manje često | često | |
| hiperhidroza | rijetko | manje često | ||
| urtikarija | rijetko | rijetko | često | |
| ekcem | rijetko | |||
| izbijanje kožnih promjenauzrokovano lijekom | rijetko | |||
| toksično izbijanje kožnih promjena | rijetko | |||
| sindrom naliklupusu | vrlo rijetko | |||
| reakcija fotoosjetljivosti | rijetko | |||
| toksičnaepidermalna nekroliza | vrlo rijetko | |||
| multiformni eritem | nepoznato | |||
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | bol u leđima | manje često | manje često | |
| spazam mišića (grčevi u nozi) | manje često | manje često | nepoznato | |
| mialgija | manje često | manje često | ||
| artralgija | rijetko | rijetko | ||
| bol u ekstremitetu (bol u nozi) | rijetko | rijetko | ||
| bol u tetivama (simptomi naliktendinitisu) | rijetko | |||
| sistemski eritemski lupus | rijetko1 | vrlo rijetko | ||
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava | oštećenje funkcijebubrega | manje često | nepoznato | |
| akutno zatajenje bubrega | manje često | manje često | ||
| glikozurija | rijetko | |||
| Poremećaji reproduktivnogsustava i dojki | erektilna disfukcija | manje često | često | |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | bol u prsištu | manje često | manje često | |
| bolest nalik gripi | rijetko | rijetko | ||
| bol | rijetko | |||
| astenija (slabost) | manje često | nepoznato | ||
| pireksija | nepoznato | |||
| Pretrage | povišena mokraćna kiselina u krvi | manje često | rijetko | |
| povišen kreatinin ukrvi | rijetko | manje često |
| povišena kreatin fosfokinaza u krvi | rijetko | rijetko | ||
| povišeni jetreni enzimi | rijetko | rijetko | ||
| snižen hemaglobin | rijetko |
1 Na osnovi iskustva u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet.
2 Za dodatne informacije pogledajte odlomke u nastavku.
a Nuspojave su se pojavljivale sa sličnom učestološću u bolesnika koji su uzimali placebo i bolesnika koji su liječeni telmisartanom. Ukupna incidencija nuspojava zabilježenih uz telmisartan (41,4 %) obično je bila usporediva s onom uz placebo (43,9 %) u placebom kontroliranim ispitivanjima. Gore navedene nuspojave prikupljene su iz svih kliničkih ispitivanja u bolesnika liječenih telmisartanom zbog hipertenzije ili u bolesnika u dobi od 50 ili više godina s visokim rizikom od kardiovaskularnih događaja.
Opis odabranih nuspojava
Abnormalna funkcija jetre / poremećaj rada jetre
Većina slučajeva abnormalne funkcije jetre / poremećaja rada jetre nakon stavljanja telmisartana u promet pojavila se u bolesnika u Japanu. Japanska populacija ima veće izglede za razvoj ovih nuspojava.
Sepsa
U ispitivanju PRoFESS uočena je povećana incidencija sepse s telmisartanom u usporedbi s placebom.
Taj događaj može biti slučajan ili povezan s trenutno nepoznatim mehanizmom (također vidjeti dio 5.1).
Intersticijska bolest pluća
Nakon stavljanja lijeka u promet zabilježena je vremenska povezanost slučajeva intersticijske bolesti pluća s unosom telmisartana. Međutim, nije utvrđena uzročna povezanost.
Nemelanomski rak kože
Na temelju dostupnih podataka iz epidemioloških ispitivanja, između HCTZ-a i NMSC-a primijećena je povezanost ovisna o kumulativnoj dozi (vidjeti također dijelove 4.4 i 5.1).
Intestinalni angioedem
Nakon primjene blokatora receptora angiotenzina II prijavljeni su slučajevi intestinalnog angioedema (vidjeti dio 4.4).
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Dostupni su ograničeni podaci o predoziranju telmisartanom u ljudi. Stupanj do kojeg se HCTZ uklanja hemodijalizom nije utvrđen.
Simptomi
Najizraženije manifestacije predoziranja telmisartanom bile su hipotenzija i tahikardija. Također su zabilježeni bradikardija, omaglica, povraćanje, porast kreatinina u serumu i akutno zatajenje bubrega. Predoziranje HCTZ-om povezano je s deplecijom elektrolita (hipokalijemija, hipokloremija) i hipovolemijom koja je rezultat prekomjerne diureze. Najčešći znakovi i simptomi predoziranja su mučnina i somnolencija. Hipokalijemija može rezultirati grčevima mišića i/ili izraženom aritmijom povezanom s istodobnom primjenom glikozida digitalisa ili određenih antiaritmika.
Liječenje
Telmisartan se ne uklanja hemofiltracijom niti se može ukloniti dijalizom. Bolesnika se mora pažljivo pratiti, a liječenje mora biti simptomatsko i suportivno. Zbrinjavanje ovisi o vremenu proteklom od unosa lijeka i težini simptoma. Predložene mjere uključuju indukciju povraćanja i/ili ispiranje želuca. Aktivni ugljen može biti koristan u liječenju predoziranja. Elektroliti i kreatinin u serumu moraju se često pratiti. Ako se pojavi hipotenzija, bolesnika treba polegnuti na leđa i brzo dati nadomjestke soli i volumena.
Farmakološka svojstva - MicardisPlus 80 mg/12,5 mg
Farmakoterapijska skupina: Blokatori receptora angiotenzina (ARB) II s diureticima, ATK oznaka: C09DA07
MicardisPlus je kombinacija blokatora receptora angiotenzina II, telmisartana i tiazidskog diuretika, hidroklorotiazida. Kombinacija ovih sastojaka ima dodatan antihipertenzivni učinak, koji snižava krvni tlak u većoj mjeri nego što to čini svaka od komponenti zasebno. MicardisPlus jedanput dnevno dovodi do učinkovitog i ujednačenog sniženja krvnog tlaka u rasponu terapijskih doza.
Mehanizam djelovanja
Telmisartan je oralno učinkovit i specifičan blokator receptora angiotenzina II podtipa 1 (AT1). Telmisartan s vrlo visokim afinitetom izmješta angiotenzin II s mjesta vezivanja na AT1 podtipu receptora, koji je odgovoran za poznato djelovanje angiotenzina II. Telmisartan ne pokazuje nikakvo parcijalno agonističko djelovanje na AT1 receptor. Telmisartan se selektivno veže na AT1 receptor. Vezanje je dugotrajno. Telmisartan ne pokazuje afinitet za druge receptore, uključujući AT2 i druge manje karakteristične AT receptore. Funkcionalna uloga ovih receptora nije poznata, kao ni učinak njihove moguće prekomjerne stimulacije angiotenzinom II, čije vrijednosti se povećavaju telmisartanom. Telmisartan smanjuje razine aldosterona u plazmi. Telmisartan ne inhibira renin u ljudskoj plazmi niti blokira ionske kanale. Telmisartan ne inhibira angiotenzin konvertirajući enzim (kininaza II), enzim koji također razgrađuje bradikinin. Stoga se ne očekuje potenciranje nuspojava posredovanih bradikininom.
Doza od 80 mg telmisartana primijenjena u zdravih pojedinaca gotovo u potpunosti inhibira porast krvnog tlaka izazvan angiotenzinom II. Inhibitorni učinak održava se tijekom 24 sata, a još uvijek se može izmjeriti do 48 sati.
Hidroklorotiazid je tiazidski diuretik. Mehanizam antihipertenzivnog učinka tiazidskih diuretika nije u potpunosti poznat. Tiazidi imaju učinak na renalne tubularne mehanizme reapsorpcije elektrolita, izravno povećavajući ekskreciju natrija i klorida u približno jednakim količinama. Diuretsko djelovanje HCTZ-a smanjuje volumen plazme, povećava aktivnost renina u plazmi, povećava sekreciju aldosterona s posljedičnim povećanjem gubitka kalija i bikarbonata urinom te smanjenjem kalija u serumu. Pretpostavlja se da putem blokade sustava renin-angiotenzin-aldosteron, istodobna primjena telmisartana djeluje u smjeru vraćanja gubitka kalija povezanog s ovim diureticima. Uz HCTZ, diureza počinje za 2 sata, a vršni učinak pojavljuje se nakon otprilike 4 sata, dok djelovanje traje oko 6-12 sati.
Farmakodinamički učinci Liječenje esencijalne hipertenzije
Nakon prve doze telmisartana, antihipertenzivni učinak postupno postaje očit unutar 3 sata. Maksimalno sniženje krvnog tlaka općenito se postiže 4 do 8 tjedana nakon početka liječenja i održava se tijekom dugotrajne terapije. Antihipertenzivni učinak stalno je prisutan tijekom 24 sata nakon doziranja te uključuje posljednja 4 sata prije sljedeće doze, kako je pokazano ambulantnim mjerenjima krvnog tlaka. Ovo je potvrđeno mjerenjima napravljenima pri maksimalnom učinku i neposredno prije sljedeće doze (omjer između najnižih i vršnih vrijednosti neprekidno iznad 80 % nakon doza od 40 mg i 80 mg telmisartana u placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima).
U bolesnika s hipertenzijom telmisartan snižava i sistolički i dijastolički krvni tlak, bez utjecaja na brzinu pulsa. Telmisartan je po svojoj antihipertenzivnoj djelotvornosti usporediv s tvarima koje pripadaju drugim skupinama antihipertenziva (prema kliničkim ispitivanjima usporedbe telmisartana s amlodipinom, atenololom, enalaprilom, hidroklorotiazidom i lizinoprilom).
Nakon naglog prekida liječenja telmisartanom, krvni tlak postupno se vraća na vrijednosti prije liječenja tijekom razdoblja od nekoliko dana, bez dokaza o povratnoj (engl. rebound) hipertenziji. Incidencija suhog kašlja bila je znatno niža u bolesnika liječenih telmisartanom nego onih koji su primali inhibitore angiotenzin konvertirajućeg enzima u kliničkim ispitivanjima koja su izravno uspoređivala dva antihipertenzivna liječenja.
Klinička djelotvornost i sigurnost Kardiovaskularna prevencija
Ispitivanje ONTARGET (prema engl. ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) uspoređivalo je učinke telmisartana, ramiprila i kombinacije telmisartana i ramiprila na kardiovaskularne ishode u 25 620 bolesnika u dobi od 55 godina ili starijih, s anamnezom koronarne arterijske bolesti, moždanog udara, TIA-e, periferne arterijske bolesti ili šećerne bolesti tipa 2 s dokazanim oštećenjima ciljnih organa (npr. retinopatija, hipertrofija lijeve klijetke, makro- ili mikroalbuminurija), što je populacija s rizikom pojave kardiovaskularnih događaja.
Bolesnici su randomizirani u jednu od tri sljedeće skupine liječenja: telmisartan 80 mg (n = 8542), ramipril 10 mg (n = 8576) ili kombinacija telmisartana 80 mg i ramiprila 10 mg (n = 8502) uz prosječno trajanje praćenja od 4,5 godina.
Telmisartan je pokazao sličan učinak ramiprilu u smanjenju primarne kompozitne mjere ishoda koju su činile kardiovaskularna smrt, nefatalni infarkt miokarda, nefatalni moždani udar ili hospitalizacija zbog kongestivnog zatajenja srca. Incidencija primarne mjere ishoda bila je slična u skupinama na telmisartanu (16,7 %) i ramiprilu (16,5 %). Omjer hazarda za telmisartan naspram ramiprila bio je 1,01 (97,5 % CI 0,93-1,10, p (neinferiornost) = 0,0019 na granici od 1,13). Stopa općeg mortaliteta iznosila je 11,6 % u bolesnika liječenih telmisartanom i 11,8 % u bolesnika liječenih ramiprilom.
Pokazalo se da je telmisartan slično učinkovit kao i ramipril u unaprijed određenoj sekundarnoj mjeri ishoda koja je uključila kardiovaskularnu smrt, nefatalni infarkt miokarda i nefatalni moždani udar [0,99 (97,5 % CI 0,90-1,08), p (neinferiornost) = 0,0004], što je primarna mjera ishoda referentnog ispitivanja HOPE (engl. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study) koje je ispitivalo učinak ramiprila u odnosu na placebo.
Bolesnici s netolerancijom na ACE inhibitore randomizirani u ispitivanju TRANSCEND, s inače sličnim kriterijima uključenja kao i ispitivanje ONTARGET, randomizirani su na telmisartan 80 mg (n = 2954) ili placebo (n = 2972), oboje davani povrh standardnog liječenja. Prosječno trajanje praćenja iznosilo je 4 godine i 8 mjeseci. Nije pronađena statistički značajna razlika u incidenciji primarne kompozitne mjere ishoda (kardiovaskularna smrt, nefatalni infarkt miokarda, nefatalni moždani udar ili hospitalizacija zbog kongestivnog zatajenja srca) [15,7 % u skupini na telmisartanu i 17,0 % u skupini na placebu s omjerom hazarda od 0,92 (95 % CI 0,81-1,05, p = 0,22)]. Dokazana je korist liječenja telmisartanom u usporedbi s placebom u unaprijed određenoj sekundarnoj kompozitnoj mjeri ishoda koja se sastojala od kardiovaskularne smrti, nefatalnog infarkta miokarda i nefatalnog moždanog udara [0,87 (95 % CI 0,76-1,00, p = 0,048)]. Nije dokazana korist u odnosu na na kardiovaskularni mortalitet (omjer hazarda 1,03, 95 % CI 0,85-1,24).
Kašalj i angioedem rjeđe su zabilježeni u bolesnika liječenih telmisartanom nego u bolesnika liječenih ramiprilom, dok je hipotenzija češće zabilježena s telmisartanom.
Kombiniranje telmisartana s ramiprilom nije imalo dodatnu korist u odnosu na sam ramipril ili telmisartan. Kardiovaskularni mortalitet i opći mortalitet u ovoj su kombinaciji bili brojčano veći. Nadalje, u skupini koja je primala kombinaciju postojala je znatno veća incidencija hiperkalijemije, zatajenja bubrega, hipotenzije i sinkope. Stoga se primjena kombinacije telmisartana i ramiprila ne preporučuje u ovoj populaciji.
U ispitivanju „Preventivni režim za učinkovito izbjegavanje drugog moždanog udara“ (PRoFESS, od engl. „Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes”) u bolesnika u dobi od 50 godina i starijih, koji su nedavno imali moždani udar, zabilježena je povećana incidencija sepse uz telmisartan u usporedbi s placebom, 0,70 % naspram 0,49 % [RR 1,43 (95 % interval pouzdanosti 1,00-2,06)].
Incidencija smrtnih slučajeva od sepse bila je povećana u bolesnika koji su uzimali telmisartan
(0,33 %) u odnosu na bolesnike koji su uzimali placebo (0,16 %) [RR 2,07 (95 % interval pouzdanosti 1,14-3,76)]. Uočena povećana stopa pojave sepse povezane s primjenom telmisartana može biti slučajna ili povezana s trenutno nepoznatim mehanizmom.
Dva velika randomizirana, kontrolirana ispitivanja (ONTARGET (engl. ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (engl. The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) ispitivala su primjenu kombinacije ACE inhibitora s blokatorom receptora angiotenzina II.
ONTARGET je bilo ispitivanje provedeno u bolesnika s kardiovaskularnom ili cerebrovaskularnom bolešću u anamnezi ili sa šećernom bolešću tipa 2 uz dokaze oštećenja ciljnih organa. Za detaljnije informacije, vidjeti prethodni tekst pod naslovom „Kardiovaskularna prevencija“.
VA NEPHRON-D je bilo ispitivanje u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i dijabetičkom nefropatijom.
Ta ispitivanja nisu pokazala nikakav značajan povoljan učinak na bubrežne i/ili kardiovaskularne ishode i smrtnost, a bio je uočen povećani rizik od hiperkalijemije, akutnog oštećenja bubrega i/ili hipotenzije u usporedbi s monoterapijom. S obzirom na njihova slična farmakodinamička svojstva, ti su rezultati relevantni i za druge ACE inhibitore i blokatore receptora angiotenzina II.
ACE inhibitori i blokatori receptora angiotenzina II stoga se ne smiju istodobno primjenjivati u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom.
ALTITUDE (engl. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) je bilo ispitivanje osmišljeno da se ispita korist dodavanja aliskirena standardnoj terapiji ACE inhibitorom ili blokatorom receptora angiotenzina II u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i kroničnom bolešću bubrega, kardiovaskularnom bolešću ili oboje. Ispitivanje je bilo prijevremeno prekinuto zbog povećanog rizika od štetnih ishoda. I kardiovaskularna smrt i moždani udar bili su numerički učestaliji u skupini koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo, a štetni događaji i ozbiljni štetni događaji od značaja (hiperkalijemija, hipotenzija i bubrežna disfunkcija) bili su učestalije zabilježeni u skupini koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo.
Epidemiološka ispitivanja pokazala su da dugotrajno liječenje HCTZ-om smanjuje rizik od kardiovaskularne smrtnosti i morbiditeta.
Učinci fiksne kombinacije doza telmisartana/HCTZ-a na smrtnost i kardiovaskularni morbiditet trenutno nisu poznati.
Nemelanomski rak kože
Na temelju dostupnih podataka iz epidemioloških ispitivanja, između HCTZ-a i NMSC-a primijećena je povezanost ovisna o kumulativnoj dozi. Jedno je ispitivanje uključilo populaciju koja se sastojala od 71 533 slučaja BCC-a i 8629 slučajeva SCC-a uparenih s 1 430 833, odnosno 172 462 kontrola u populaciji. Velika primjena hidroklorotiazida (≥ 50 000 mg kumulativno) bila je povezana s prilagođenim OR-om od 1,29 (95 % CI 1,23-1,35) za BCC i 3,98 (95 % CI 3,68-4,31) za SCC.
Primijećena je jasna povezanost odgovora i kumulativne doze i za BCC i za SCC. Drugo je ispitivanje pokazalo moguću povezanost između raka usana (SCC) i izlaganja HCTZ-u: 633 slučaja raka usana upareno je s 63 067 kontrola iz populacije, primjenom strategije uzorkovanja iz rizične skupine (engl. risk-set sampling). Povezanost odgovora i kumulativne doze dokazana je prilagođenim OR-om od 2,1 (95 % CI 1,7-2,6) s povećanjem na OR od 3,9 (3,0-4,9) uz visoku dozu HCTZ-a (~25 000 mg) i OR od 7,7 (5,7-10,5) uz najvišu kumulativnu dozu (~100 000 mg) (vidjeti i dio 4.4).
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka MicardisPlus u svim podskupinama pedijatrijske populacije u hipertenziji (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Ne smatra se da istodobna primjena HCTZ-a i telmisartana utječe na farmakokinetiku jednog od njih u zdravih osoba.
Apsorpcija
Telmisartan: Nakon peroralne primjene vršne koncetracije telmisartana postižu se 0,5-1,5 h nakon doziranja. Apsolutna bioraspoloživost telmisartana pri dozama od 40 mg i 160 mg bila je 42 % odnosno 58 %. Hrana u vrlo maloj mjeri smanjuje bioraspoloživost telmisartana, uz smanjenje površine ispod krivulje plazmatska koncentracija-vrijeme (AUC) za oko 6 % uz tabletu od 40 mg i oko 19 % nakon doze od 160 mg. Tri sata nakon primjene koncetracije u plazmi slične su bez obzira na to je li telmisartan uzet natašte ili s hranom. Ne očekuje se da malo smanjenje AUC-a uzrokuje smanjenje terapijske djelotvornosti lijeka. Telmisartan se značajno ne akumulira u plazmi pri ponavljanoj primjeni.
Hidroklorotiazid: Nakon peroralne primjene kombinacije fiksne doze, vršne koncetracije HCTZ-a postižu se za oko 1,0-3,0 sati nakon doziranja. Na osnovi kumulativne bubrežne ekskrecije HCTZ-a, apsolutna bioraspoloživost bila je oko 60 %.
Distribucija
Telmisartan se uvelike veže na proteine plazme (> 99,5 %), uglavnom albumin i alfa 1 kiseli glikoprotein. Prividni volumen distribucije za telmisartan je oko 500 litara, što upućuje na dodatno vezanje u tkivima.
Za proteine u plazmi vezano je 64 % hidroklorotiazida, a njegov prividni volumen distribucije je 0,8 ± 0,3 l/kg.
Biotransformacija
Telmisartan se metabolizira konjugacijom čime nastaje farmakološki neaktivni acilglukuronid. Glukuronid ishodne tvari jedini je metabolit koji je otkriven u ljudi. Nakon jedne doze 14C-označenog telmisartana glukuronid predstavlja oko 11 % mjerene radioaktivnosti u plazmi. Izoenzimi citokroma P450 nisu uključeni u metabolizam telmisartana.
Hidroklorotiazid se ne metabolizira u ljudi.
Eliminacija
Telmisartan: Nakon i intravenske ili peroralne primjene 14C-označenog telmisartana, veći dio primijenjene doze (> 97 %) eliminira se fecesom putem bilijarne ekskrecije. Samo su minorne količine pronađene u urinu. Ukupni klirens telmisartana iz plazme nakon peroralne primjene je > 1500 ml/min. Terminalni poluvijek eliminacije je > 20 sati.
Hidroklorotiazid se izlučuje gotovo u potpunosti u nepromijenjenom obliku putem urina. Oko 60 % oralne doze se eliminira unutar 48 sati. Renalni klirens je oko 250-300 ml/min. Terminalni poluvijek eliminacije hidroklorotiazida je 10-15 sati.
Linearnost/nelinearnost
Telmisartan: Farmakokinetika peroralno primijenjenog telmisartana nelinearna je u dozama od 20 mg do 160 mg, s više nego proporcionalnim povećanjem koncentracija u plazmi (Cmax i AUC) s povećanjem doza. Telmisartan se ne akumulira značajno u plazmi pri ponavljanoj primjeni.
Hidroklorotiazid pokazuje linearnu farmakokinetiku.
Farmakokinetika u posebnih populacija
Starije osobe
Farmakokinetika telmisartana ne razlikuje se između starijih i mlađih bolesnika.
Spol
Koncentracije telmisartana u plazmi općenito su 2-3 puta veće u žena nego u muškaraca. Međutim, u kliničkim ispitivanjima nisu pronađena značajna povećanja u odgovoru krvnog tlaka ili incidenciji ortostatske hipotenzije u žena. Nije potrebno prilagođavanje doze. Postojao je trend prema većim koncentracijama HCTZ-a u plazmi u žena nego u muškaraca. To se ne smatra klinički značajnim.
Oštećenje funkcije bubrega
U bolesnika s bubrežnom insuficijencijom podvrgnutih dijalizi uočene su niže plazmatske koncentracije. Telmisartan se uvelike veže na proteine plazme u bubrežno insuficijentnih ispitanika i ne može se ukloniti dijalizom. Poluvijek eliminacije nepromijenjeno je u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega. U bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega brzina je eliminacije HCTZ-a smanjena. U tipičnom ispitivanju u bolesnika s prosječnim klirensom kreatinina od 90 ml/min poluvijek eliminacije HCTZ-a bilo je povećano. U bolesnika s nefunkcionalnim bubrezima poluvijek eliminacije je oko 34 sata.
Oštećenje funkcije jetre
Farmakokinetička ispitivanja u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre pokazala su porast apsolutne bioraspoloživosti do gotovo 100 %. Poluvijek eliminacije nije promijenjen u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre.
Farmaceutski podaci - MicardisPlus 80 mg/12,5 mg
laktoza hidrat magnezijev stearat kukuruzni škrob meglumin
celuloza, mikrokristalična povidon (K25)
crveni željezov oksid (E172) natrijev hidroksid
natrijev škroboglikolat (vrsta A) sorbitol (E420)
Lijek ne zahtijeva čuvanje na određenoj temperaturi. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage.
Aluminij/aluminij blisteri (PA/Al/PVC/Al ili PA/PA/Al/PVC/Al). Jedan blister sadrži 7 ili 10 tableta. Veličine pakiranja:
-
Blister s 14, 28, 56, 84 ili 98 tableta ili
-
Perforirani blisteri s jediničnim dozama s 28 × 1, 30 × 1 ili 90 × 1 tableta. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.
i druga rukovanja lijekom
MicardisPlus je potrebno čuvati u zatvorenom blisteru zbog higroskopnih svojstava tableta. Tablete se trebaju izvaditi iz blistera tek neposredno prije primjene.
Povremeno se može primijetiti da se vanjski sloj blister pakiranja odvaja od unutarnjeg sloja između džepića blistera. Ako se to primijeti, nije potrebno ništa poduzeti.
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.