Mijelofibroza (MF)

Jakavi je indiciran za liječenje splenomegalije povezane s bolesti ili simptoma u odraslih bolesnika s primarnom mijelofibrozom (koja se naziva i kroničnom idiopatskom mijelofibrozom), mijelofibrozom nakon policitemije vere ili mijelofibrozom nakon esencijalne trombocitemije.

Policitemija vera (PV)

Jakavi je indiciran za liječenje odraslih bolesnika s policitemijom verom koji su otporni na ili ne podnose hidroksiureju.

Bolest presatka protiv primatelja (engl. graft versus host disease, GvHD)

Akutni GvHD

Jakavi je indiciran za liječenje odraslih i pedijatrijskih bolesnika u dobi od 28 dana i starijih s akutnom bolešću presatka protiv primatelja koji imaju neadekvatan odgovor na kortikosteroide ili druge sistemske terapije (vidjeti dio 5.1).

Kronični GvHD

Jakavi je indiciran za liječenje odraslih i pedijatrijskih bolesnika u dobi od 6 mjeseci i starijih s kroničnom bolešću presatka protiv primatelja koji imaju neadekvatan odgovor na kortikosteroide ili druge sistemske terapije (vidjeti dio 5.1).

Liječenje lijekom Jakavi smije započeti samo liječnik koji ima iskustva u primjeni antitumorskih lijekova.

Prije početka liječenja lijekom Jakavi mora se napraviti kompletna krvna slika, uključujući diferencijalnu krvnu sliku leukocita.

Kompletnu krvnu sliku, uključujući i diferencijalnu krvnu sliku leukocita, treba pratiti svaka 2 do 4 tjedna dok se doze lijeka Jakavi ne stabiliziraju, a nakon toga kako je klinički indicirano (vidjeti dio 4.4).

Doziranje

Početna doza

Mijelofibroza (MF)

Preporučena početna doza lijeka Jakavi za MF temelji se na broju trombocita (vidjeti Tablicu 1):

Tablica 1 Početne doze kod mijelofibroze

Policitemija vera (PV)

Preporučena početna doza lijeka Jakavi za PV je 10 mg dvaput na dan.

Bolest presatka protiv primatelja (GvHD)

Preporučena početna doza lijeka Jakavi za akutni i kronični GvHD temelji se na dobi (vidjeti Tablice 2 i 3):

Tablica 2 Početne doze kod akutne bolesti presatka protiv primatelja

Tablica 3 Početne doze kod kronične bolesti presatka protiv primatelja

Ove se početne doze za GvHD mogu primjenjivati koristeći ili tablete za bolesnike koji mogu gutati cijele tablete ili oralnu otopinu. 

Jakavi se može uvesti kao dodatna terapija uz kortikosteroide i/ili inhibitore kalcineurina (CNI).

Prilagodbe doze

Doze se mogu titrirati na temelju djelotvornosti i sigurnosti primjene.

Mijelofibroza (MF) i policitemija vera (PV)

Ako se djelotvornost smatra nedostatnom, a krvna slika je primjerena, doze se mogu povećavati za najviše 5 mg dvaput na dan, do najveće doze od 25 mg dvaput na dan.

Početna doza ne smije se povećavati unutar prva četiri tjedna liječenja, a nakon toga ne češće od svaka 2 tjedna.

Liječenje treba prekinuti ako je broj trombocita manji od 50 000/mm³ ili ako je apsolutni broj neutrofila manji od 500/mm3. Kod PV-a, liječenje također treba prekinuti kada je razina hemoglobina ispod 8 g/dl. Nakon povratka krvne slike na vrijednosti iznad tih razina, može se ponovno započeti s primjenom doze od 5 mg dvaput na dan te ju postupno povećavati na temelju pažljivog praćenja kompletne krvne slike, što uključuje i diferencijalnu krvnu sliku leukocita.

Treba razmotriti smanjivanje doze ako se razina trombocita snizi tijekom liječenja kako je navedeno u Tablici 4, kako bi se izbjegao prekid primjene zbog trombocitopenije.

Tablica 4 Preporuka doziranja za bolesnike s MF-om koji imaju trombocitopeniju

Kod PV-a, smanjivanje doze treba razmotriti i ako se razina hemoglobina smanji ispod 12 g/dl te se preporučuje ako se smanji ispod 10 g/dl.

Bolest presatka protiv primatelja

Smanjenja doze i privremeni prekidi liječenja mogli bi biti potrebni u bolesnika s GvHD-om koji imaju trombocitopeniju, neutropeniju ili povećani ukupni bilirubin nakon standardne suportivne terapije uključujući čimbenike rasta, antiinfektivne terapije i transfuzije. Preporučuje se smanjenje doze za jednu razinu (s 10 mg dvaput na dan na 5 mg dvaput na dan ili s 5 mg dvaput na dan na 5 mg jedanput na dan). U bolesnika koji ne podnose Jakavi u dozi od 5 mg jedanput dnevno, liječenje treba prekinuti. Detaljne preporuke za doziranje navedene su u Tablici 5.

Tablica 5 Preporuke za doziranje tijekom terapije ruksolitinibom u bolesnika s GvHD-om koji imaju trombocitopeniju, neutropeniju ili povećani ukupni bilirubin

Prilagodba doze kod istodobne primjene snažnih inhibitora CYP3A4 ili dvostrukih inhibitora CYP2C9 i CYP3A4

Kada se ruksolitinib primjenjuje sa snažnim inhibitorima CYP3A4 ili dvostrukim inhibitorima enzima CYP2C9 i CYP3A4 (npr. flukonazolom), jediničnu dozu ruksolitiniba treba smanjiti za otprilike 50 % te je primjenjivati dvaput na dan (vidjeti dijelove 4.5). Treba izbjegavati istodobnu primjenu ruksolitiniba s dozama flukonazola većim od 200 mg dnevno.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega.

U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina manji od 30 ml/min) preporučenu početnu dozu temeljenu na broju trombocita za bolesnike s MF-om, PV-om i GvHD-om treba smanjiti za otprilike 50 % te je primjenjivati dvaput na dan. U bolesnika tijekom liječenja ruksolitinibom treba pažljivo motriti sigurnost i djelotvornost (vidjeti dio 4.4).

Postoje ograničeni podaci za određivanje najbolje doze u bolesnika sa završnim stadijem bolesti bubrega (engl. end-stage renal disease, ESRD) koji su na hemodijalizi.
Farmakokinetičke/farmakodinamičke simulacije temeljene na dostupnim podacima za ovu populaciju upućuju na to da je početna doza za bolesnike s MF-om i ESRD-om koji su na hemodijalizi jednokratna doza od 15 do 20 mg ili dvije doze od 10 mg dane u razmaku od 12 sati, koja se treba primijeniti nakon hemodijalize i to samo na dan hemodijalize. Jednokratna doza od 15 mg se preporučuje za bolesnike s MF-om s brojem trombocita između 100 000/mm³ i 200 000/mm³.
Jednokratna doza od 20 mg ili dvije doze od 10 mg dane u razmaku od 12 sati se preporučuju za bolesnike s MF-om s brojem trombocita > 200 000/mm³. Naknadne doze (jednokratna primjena ili dvije doze od 10 mg dane u razmaku od 12 sati) treba primjenjivati samo u dane hemodijalize i to nakon svakog postupka dijalize.

Preporučena početna doza za bolesnike s PV-om i ESRD-om koji su na hemodijalizi je jednokratna doza od 10 mg ili dvije doze od 5 mg dane u razmaku od 12 sati, koje treba primijeniti nakon dijalize i to samo na dan hemodijalize. Te preporuke doze se temelje na simulaciji i nakon bilo koje prilagodbe doze u ESRD-u treba uslijediti pažljivo praćenje sigurnosti i djelotvornosti u svakog bolesnika pojedinačno. Nema dostupnih podataka o dozama u bolesnika koji se podvrgavaju peritonejskoj dijalizi ili kontinuiranoj veno-venskoj hemofiltraciji (vidjeti dio 5.2).

Nema podataka za bolesnike s GvHD-om koji imaju ESRD.

Oštećenje funkcije jetre

U bolesnika s MF-om s bilo kakvim oštećenjem funkcije jetre preporučenu početnu dozu temeljenu na broju trombocita treba smanjiti za otprilike 50 % te primjenjivati dvaput na dan. Naknadne doze treba prilagoditi na temelju pažljivog praćenja sigurnosti i djelotvornosti. Preporučena početna doza je 5 mg dvaput na dan za bolesnike s PV-om. Doza ruksolitiniba može se titrirati da bi se smanjio rizik od citopenije (vidjeti dio 4.4).

U bolesnika s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre koje nije povezano s GvHD-om, početnu dozu ruksolitiniba potrebno je smanjiti za 50 % (vidjeti dio 5.2).

U bolesnika kojima je jetra zahvaćena GvHD-om te imaju povećanje ukupnog bilirubina na > 3 x GGN, potrebno je učestalije pratiti krvnu sliku zbog toksičnosti te je preporučeno smanjenje doze za jednu razinu doze.

Starije osobe (≥65 godina)

Ne preporučuje se dodatna prilagodba doze u starijih osoba.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Jakavi u djece i adolescenata u dobi do 18 godina koji imaju MF i PV nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka (vidjeti dio 5.1).

Prekid liječenja

Liječenje MF-a i PV-a se može nastaviti dokle god je procjena omjera koristi i rizika pozitivna. Međutim, liječenje treba prekinuti nakon 6 mjeseci ako nije došlo do smanjenja veličine slezene ili poboljšanja simptoma od početka liječenja.

Preporučuje se da se u bolesnika u kojih je vidljiv određeni stupanj kliničkog poboljšanja, terapija ruksolitinibom prekine ako perzistira povećanje u duljini slezene od 40 % u usporedbi s početnom duljinom (otprilike ekvivalentno povećanju volumena slezene od 25 %) i ako više nemaju opipljivih poboljšanja simptoma povezanih s bolešću.

Kod GvHD-a se može razmotriti postupno smanjivanje doze lijeka Jakavi u bolesnika s odgovorom te nakon obustave primjene kortikosteroida. Preporučuje se smanjivati dozu lijeka Jakavi za 50 % svaka dva mjeseca. Ako se ponovo pojave znakovi ili simptomi GvHD-a tijekom ili nakon postupnog smanjenja doze lijeka Jakavi, potrebno je razmotriti ponovno postupno povećanje doze.

Način primjene

Jakavi se uzima peroralno, uz obrok ili bez obroka.

Ako propusti dozu, bolesnik ne smije uzeti dodatnu dozu već treba uzeti sljedeću uobičajenu propisanu dozu.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Trudnoća i dojenje.

Mijelosupresija

Liječenje lijekom Jakavi može uzrokovati hematološke nuspojave na lijek, koje uključuju trombocitopeniju, anemiju i neutropeniju. Prije početka liječenja lijekom Jakavi mora se napraviti kompletna krvna slika, uključujući i diferencijalnu krvnu sliku leukocita. Liječenje treba prekinuti u bolesnika s MF-om s brojem trombocita manjim od 50 000/mm³ ili apsolutnim brojem neutrofila manjim od 500/mm³ (vidjeti dio 4.2).

Primijećeno je da u bolesnika s MF-om s niskim razinama trombocita (< 200 000/mm³) na početku liječenja postoji veća vjerojatnost da će razviti trombocitopeniju tijekom liječenja.

Trombocitopenija je općenito reverzibilna i obično se kontrolira smanjenjem doze ili privremenim prekidom primjene lijeka Jakavi (vidjeti dijelove 4.8). Međutim, mogle bi biti potrebne transfuzije trombocita ako je to klinički indicirano.

Bolesnici u kojih se razvije anemija možda će trebati transfuzije krvi. Možda će biti potrebno

razmotriti i prilagodbe doze ili prekid primjene u bolesnika u kojih se razvije anemija.

U bolesnika s razinom hemoglobina ispod 10,0 g/dl na početku liječenja veći je rizik od pada razine hemoglobina ispod 8,0 g/dl tijekom liječenja u usporedbi s bolesnicima s višom početnom razinom hemoglobina (79,3 % u odnosu na 30,1 %). Preporučuje se učestalije praćenje hematoloških parametara i kliničkih znakova i simptoma nuspojava na lijek povezanih s lijekom Jakavi za bolesnike s početnom razinom hemoglobina ispod 10,0 g/dl.

Neutropenija (apsolutni broj neutrofila < 500) općenito je bila reverzibilna i kontrolirana privremenim

prekidom primjene lijeka Jakavi (vidjeti dijelove 4.8).

Kompletnu krvnu sliku treba pratiti kako je klinički indicirano te prema potrebi prilagoditi dozu (vidjeti dijelove 4.8).

Infekcije

U bolesnika liječenih lijekom Jakavi javile su se ozbiljne bakterijske, mikobakterijske, gljivične, virusne i druge oportunističke infekcije. Bolesnike treba procijeniti s obzirom na rizik od razvoja ozbiljnih infekcija. Liječnici trebaju u bolesnika koji primaju Jakavi pažljivo pratiti moguću pojavu znakova i simptoma infekcija te pravovremeno započeti odgovarajuće liječenje. Liječenje lijekom Jakavi ne smije se započeti dok se aktivne ozbiljne infekcije ne povuku.

U bolesnika koji primaju Jakavi prijavljena je tuberkuloza. Prije početka liječenja, u bolesnika je potrebno procijeniti postojanje aktivne i inaktivne („latentne“) tuberkuloze, prema lokalnim preporukama. To može uključivati anamnezu, mogući prethodni kontakt s tuberkulozom i/ili odgovarajuću pretragu, kao što je rendgen pluća, tuberkulinski test i/ili test otpuštanja interferona gama, prema potrebi. Propisivači se upozoravaju na rizik od lažno negativnog tuberkulinskog kožnog testa, posebno u bolesnika koji su teško bolesni ili imunokompromitirani.

U bolesnika s kroničnim HBV infekcijama koji su primali Jakavi prijavljena su povećanja virusnog opterećenja hepatitisom B (titar HBV-DNA), s povezanim povišenjima alanin aminotransferaze i aspartat aminotransferaze ili bez njih. Prije početka liječenja lijekom Jakavi preporučuje se probir na HBV. Bolesnike s kroničnom HBV infekcijom treba liječiti i pratiti u skladu s kliničkim smjernicama.

Herpes zoster

Liječnici trebaju upoznati bolesnike s ranim znakovima i simptomima herpesa zostera, te ih upozoriti da liječenje treba započeti čim je moguće prije.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML) prijavljena je uz liječenje lijekom Jakavi. Liječnici moraju posebno paziti na simptome koji upućuju na PML, a koje bolesnici možda neće primijetiti (npr. kognitivni, neurološki ili psihijatrijski simptomi ili znakovi). Potrebno je pratiti stanje bolesnika zbog moguće pojave ili pogoršanja bilo kojeg od tih simptoma ili znakova, a ako se takvi simptomi/znakovi pojave, potrebno je razmotriti upućivanje neurologu ili odgovarajuće dijagnostičke mjere za PML. Ako postoji sumnja na PML, daljnje doziranje treba obustaviti dok se PML ne isključi.

Poremećaji/povišenja lipida

Liječenje lijekom Jakavi je povezano s povišenjima u lipidnim parametrima, uključujući ukupni kolesterol, kolesterol vezan na lipoproteine visoke gustoće (engl. high-density lipoprotein, HDL), kolesterol vezan na lipoproteine niske gustoće (engl. low-density lipoprotein, LDL) i trigliceride. Preporučuje se praćenje lipida i liječenje dislipidemije prema kliničkim smjernicama.

Veliki kardiovaskularni štetni događaji (engl. major adverse cardiac events, MACE)

U velikom randomiziranom, aktivnim komparatorom kontroliranom ispitivanju primjene tofacitiniba (drugi JAK inhibitor) u bolesnika s reumatoidnim artritisom u dobi od 50 i više godina s najmanje jednim dodatnim čimbenikom kardiovaskularnog rizika, viša stopa MACE-a definiranog kao kardiovaskularna smrt, infarkt miokarda bez smrtnog ishoda i moždani udar bez smrtnog ishoda, primijećena je kod primjene tofacitiniba u usporedbi s primjenom inhibitora faktora nekroze tumora (engl. tumour necrosis factor, TNF).

U bolesnika koji primaju Jakavi prijavljen je MACE. Prije započinjanja ili nastavka terapije lijekom Jakavi, potrebno je razmotriti koristi i rizike za svakog bolesnika pojedinačno, osobito u bolesnika u dobi od 65 i više godina, bolesnika koji su sadašnji ili bivši dugogodišnji pušači, i u bolesnika s aterosklerotičnim kardiovaskularnim bolestima u anamnezi ili drugim čimbenicima kardiovaskularnog rizika.

Tromboza

U velikom randomiziranom, aktivnim komparatorom kontroliranom ispitivanju primjene tofacitiniba (drugi JAK inhibitor) u bolesnika s reumatoidnim artritisom u dobi od 50 i više godina s najmanje jednim dodatnim čimbenikom kardiovaskularnog rizika, viša stopa događaja venske tromboembolije (VTE) ovisna o dozi, uključujući duboku vensku trombozu (DVT) i plućnu emboliju (PE), primijećena je kod primjene tofacitiniba u usporedbi s primjenom inhibitora TNF-a.

U bolesnika koji primaju Jakavi prijavljeni su događaji duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE). U bolesnika s MF-om i PV-om koji su liječeni lijekom Jakavi u kliničkim ispitivanjima, stope tromboembolijskih događaja bile su slične u bolesnika koji su primali Jakavi i bolesnika koji su primali kontrolni lijek.

Prije započinjanja ili nastavka terapije lijekom Jakavi, potrebno je razmotriti koristi i rizike za svakog bolesnika pojedinačno, osobito u bolesnika s čimbenicima kardiovaskularnog rizika (vidjeti također dio 4.4 „Veliki kardiovaskularni štetni događaji (engl. major adverse cardiac events, MACE)”.

Potrebno je odmah pregledati bolesnike sa simptomima tromboze i prikladno ih liječiti.

Druge primarne zloćudne bolesti

U velikom randomiziranom, aktivnim komparatorom kontroliranom ispitivanju primjene tofacitiniba (drugi JAK inhibitor) u bolesnika s reumatoidnim artritisom u dobi od 50 i više godina s najmanje jednim dodatnim čimbenikom kardiovaskularnog rizika, viša stopa zloćudnih bolesti, osobito raka pluća, limfoma, nemelanomskog raka kože (engl. non-melanoma skin cancer, NMSC), primijećena je kod primjene tofacitiniba u usporedbi s primjenom inhibitora TNF-a.

U bolesnika koji primaju JAK inhibitore, uključujući Jakavi, prijavljeni su limfom i druge zloćudne

bolesti.

Slučajevi nemelanomskog raka kože (NMSC), uključujući karcinom bazalnih stanica, skvamoznih stanica i Merkelovih stanica, prijavljeni su u bolesnika liječenih ruksolitinibom. Većina bolesnika s MF-om i PV-om imala je u anamnezi produljeno liječenje hidroksiurejom i prethodni NMSC ili premaligne kožne lezije. Preporučuju se periodični pregledi kože za bolesnike s povećanim rizikom od raka kože.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Početnu dozu lijeka Jakavi treba smanjiti u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega. Za bolesnike sa završnim stadijem bolesti bubrega koji su na hemodijalizi, početna se doza treba temeljiti na razinama trombocita za bolesnike s MF-om, dok je preporučena početna doza jednokratna doza od 10 mg za bolesnike s PV-om (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Početnu dozu lijeka Jakavi treba smanjiti za otprilike 50 % u bolesnika s MF-om i PV-om s oštećenjem funkcije jetre. Daljnje prilagodbe doze trebaju se temeljiti na sigurnosti i djelotvornosti lijeka. U bolesnika s GvHD-om koji imaju oštećenje funkcije jetre koje nije povezano s GvHD-om, početnu dozu lijeka Jakavi potrebno je smanjiti za otprilike 50 % (vidjeti dijelove 5.2).

Bolesnicima kojima je dijagnosticirano oštećenje funkcije jetre dok uzimaju ruksolitinib treba pratiti kompletnu krvnu sliku, uključujući i diferencijalnu krvnu sliku leukocita, najmanje svakih tjedan do dva tijekom prvih 6 tjedana od uvođenja terapije ruksolitinibom te kako je klinički indicirano nakon što im se funkcija jetre i krvna slika stabiliziraju.

Interakcije

Ako se Jakavi primjenjuje istodobno sa snažnim inhibitorima CYP3A4 ili dvostrukim inhibitorima enzima CYP3A4 i CYP2C9 (npr. flukonazolom), jediničnu dozu lijeka Jakavi treba smanjiti za otprilike 50 %, te primjenjivati dvaput dnevno (vidjeti dijelove 4.5).

Preporučuje se učestalije praćenje (npr. dvaput tjedno) hematoloških parametara te kliničkih znakova i simptoma nuspojava na lijek povezanih s ruksolitinibom tijekom primjene snažnih inhibitora CYP3A4 ili dvostrukih inhibitora enzima CYP2C9 i CYP3A4.

Istodobna primjena citoreduktivnih terapija s lijekom Jakavi bila je povezana s citopenijama koje se mogu kontrolirati (vidjeti dio 4.2 radi prilagodbe doze tijekom citopenija).

Učinci povlačenja

Nakon privremenog ili trajnog prekida liječenja lijekom Jakavi simptomi MF-a mogu se vratiti tijekom razdoblja od otprilike tjedan dana. Bilo je slučajeva bolesnika koji su prestali uzimati Jakavi i koji su doživjeli teške štetne događaje, osobito u prisutnosti akutne interkurentne bolesti. Nije ustanovljeno je li nagli prekid liječenja lijekom Jakavi doprinio tim događajima. Osim ako nije potreban nagli prekid liječenja, može se razmotriti postupno smanjivanje doze lijeka Jakavi, iako korisnost takvog smanjivanja nije dokazana.

Pomoćne tvari s poznatim učinkom

Jakavi sadrži laktozu hidrat. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze,

potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Ruksolitinib se eliminira kroz metabolizam kataliziran pomoću CYP3A4 i CYP2C9. Stoga lijekovi

koji inhibiraju te enzime mogu uzrokovati povećanu izloženost ruksolitinibu. Interakcije koje rezultiraju smanjenjem doze ruksolitiniba

Inhibitori CYP3A4

Snažni inhibitori CYP3A4 (kao što su, između ostalih, boceprevir, klaritromicin, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, lopinavir/ritonavir, ritonavir, mibefradil, nefazodon, nelfinavir, posakonazol, sakvinavir, telaprevir, telitromicin, vorikonazol)

U zdravih ispitanika istodobna primjena ruksolitiniba (jednokratna doza od 10 mg) sa snažnim inhibitorom CYP3A4, ketokonazolom, za posljedicu je imala Cmax i AUC ruksolitiniba koji su bili viši za 33 % odnosno 91 % nego sa samim ruksolitinibom. Poluvijek je bio produljen s 3,7 na 6,0 sati uz istodobnu primjenu ketokonazola.

Kada se ruksolitinib primjenjuje sa snažnim inhibitorima CYP3A4, jediničnu dozu ruksolitiniba treba smanjiti za otprilike 50 % te primjenjivati dvaput na dan.

Bolesnike treba pažljivo motriti (npr. dvaput tjedno) zbog mogućih citopenija te titrirati dozu na temelju sigurnosti i djelotvornosti (vidjeti dio 4.2).

Dvostruki inhibitori CYP2C9 i CYP3A4

U zdravih ispitanika istodobna primjena ruksolitiniba (jednokratna doza od 10 mg) s dvostrukim inhibitorom CYP2C9 i CYP3A4, flukonazolom, za posljedicu je imala Cmax i AUC ruksolitiniba koji su bili viši za 47 % odnosno 232 % nego sa samim ruksolitinibom.

Treba razmotriti smanjenje doze za 50 % kada se primjenjuju lijekovi koji su dvostruki inhibitori enzima CYP2C9 i CYP3A4 (npr. flukonazol). Izbjegavajte istodobnu primjenu ruksolitiniba s dozama flukonazola većim od 200 mg dnevno.

Induktori enzima

Induktori CYP3A4 (kao što su, između ostalih, avasimib, karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, rifabutin, rifampin (rifampicin), gospina trava (Hypericum perforatum))

Bolesnike treba pažljivo pratiti te dozu titrirati na temelju sigurnosti i djelotvornosti (vidjeti dio 4.2).

U zdravih ispitanika koji su uzeli ruksolitinib (jednokratna doza od 50 mg) nakon snažnog induktora CYP3A4 rifampicina (dnevna doza od 600 mg tijekom 10 dana), AUC ruksolitiniba bio je 70 % niži

nego nakon primjene samog ruksolitiniba. Izloženost aktivnim metabolitima ruksolitiniba bila je nepromijenjena. Općenito je farmakodinamička aktivnost ruksolitiniba bila slična, što upućuje na to da je CYP3A4 indukcija rezultirala minimalnim učinkom na farmakodinamiku. Međutim, to bi moglo biti povezano s visokom dozom ruksolitiniba koja rezultira farmakodinamičkim učincima blizu Emax.

Moguće je da je u svakog bolesnika pojedinačno potrebno povećanje doze ruksolitiniba kada se započinje liječenje snažnim induktorom enzima.

Druge interakcije koje treba uzeti u obzir zbog utjecaja na ruksolitinib

Blagi ili umjereni inhibitori CYP3A4 (kao što su, između ostalih, ciprofloksacin, eritromicin, amprenavir, atazanavir, diltiazem, cimetidin)

U zdravih ispitanika istodobna primjena ruksolitiniba (jednokratna doza od 10 mg) s eritromicinom 500 mg dvaput na dan tijekom četiri dana rezultirala je time da je Cmax ruksolitiniba bio viši za 8 %, a AUC za 27 % nego sa samim ruksolitinibom.

Ne preporučuje se prilagodba doze kada se ruksolitinib primjenjuje istodobno s blagim ili umjerenim inhibitorima CYP3A4 (npr. eritromicinom). Međutim, bolesnike treba pažljivo pratiti zbog citopenija kada se započinje liječenje umjerenim inhibitorom CYP3A4.

Učinci ruksolitiniba na druge lijekove

Tvari koje transportira P-glikoprotein ili drugi transporteri

Ruksolitinib bi mogao inhibirati P-glikoprotein i protein rezistencije raka dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP) u crijevima. To može rezultirati povećanom sistemskom izloženošću supstrata tih transportera, kao što su dabigatraneteksilat, ciklosporin, rosuvastatin i potencijalno digoksin. Savjetuje se terapijsko praćenje koncentracije lijeka ili kliničko praćenje tvari na koje to utječe.

Moguće je da se potencijalna inhibicija P-gp i BCRP-a u crijevima može smanjiti ako je vrijeme između primjena što je duže moguće.

Ispitivanje u zdravih ispitanika ukazalo je da ruksolitinib nije inhibirao metabolizam peroralnog midazolama, supstrata CYP3A4. Stoga se ne očekuje povećana izloženost CYP3A4 supstratima kada se kombiniraju s ruksolitinibom. Drugo ispitivanje u zdravih ispitanika ukazalo je da ruksolitinib ne utječe na farmakokinetiku oralnog kontraceptiva koji sadrži etinilestradiol i levonorgestrel. Stoga se ne očekuje da će istodobna primjena ruksolitiniba kompromitirati kontraceptivnu djelotvornost ove kombinacije.

Trudnoća

Nema podataka o primjeni lijeka Jakavi u trudnica.

Ispitivanja na životinjama pokazala su da je ruksolitinib embriotoksičan i fetotoksičan. Teratogenost nije bila primijećena u štakora i kunića. Međutim, granice izloženosti u usporedbi s najvišom kliničkom dozom bile su niske i rezultati su stoga od ograničene važnosti za ljude (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat. Kao mjera predostrožnosti, primjena lijeka Jakavi tijekom trudnoće je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

Žene u reproduktivnoj dobi / Kontracepcija

Žene u reproduktivnoj dobi moraju upotrebljavati učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja lijekom Jakavi. U slučaju da dođe do trudnoće tijekom liječenja lijekom Jakavi, treba obaviti procjenu rizika/koristi za svaki pojedinačni slučaj uz pažljivo savjetovanje o potencijalnim rizicima za fetus (vidjeti dio 5.3).

Dojenje

Jakavi se ne smije koristiti tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3) i dojenje stoga treba prekinuti kada se započne liječenje. Nije poznato izlučuje li se ruksolitinib i/ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko u ljudi. Ne može se isključiti rizik za dojenče. Dostupni farmakodinamički/toksikološki podaci u životinja pokazuju da se ruksolitinib i njegovi metaboliti izlučuju u mlijeko (vidjeti dio 5.3).

Plodnost

Nema podataka za ljude o učinku ruksolitiniba na plodnost. U ispitivanjima na životinjama nije primijećen učinak na plodnost.

Jakavi nema nikakav ili ima zanemariv sedirajući učinak. Međutim, bolesnici koji osjete omaglicu

nakon uzimanja lijeka Jakavi moraju se suzdržati od upravljanja vozilima ili rada sa strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Mijelofibroza

Najčešće prijavljene nuspojave na lijek bile su trombocitopenija i anemija.

Hematološke nuspojave na lijek (bilo kojeg stupnja prema Općim terminološkim kriterijima za štetne događaje (engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE)) uključivale su anemiju (83,8 %), trombocitopeniju (80,5 %) i neutropeniju (20,8 %).

Anemija, trombocitopenija i neutropenija su nuspojave povezane s dozom.

Tri najučestalije nehematološke nuspojave na lijek bile su stvaranje modrica (33,3 %), druga krvarenja

(uključujući epistaksu, postproceduralno krvarenje i hematuriju) (24,3 %) i omaglica (21,9 %).

Tri najučestalija nehematološka odstupanja u rezultatima laboratorijskih pretraga identificirana kao nuspojave bila su povišena alanin aminotransferaza (40,7 %), povišena aspartat aminotransferaza (31,5 %) i hipertrigliceridemija (25,2 %). U kliničkim ispitivanjima MF-a faze 3 nisu bili primijećeni ni hipertrigliceridemija, ni povišenje aspartat aminotransferaze stupnja 3 ili 4 prema CTCAE-u, ni povišenje alanin aminotransferaze, ni hiperkolesterolemija stupnja 4 prema CTCAE-u.

Prekid liječenja uzrokovan štetnim događajima, bez obzira na uzročno-posljedičnu povezanost, bio je

primijećen u 30,0 % bolesnika.

Policitemija vera

Najčešće prijavljene nuspojave na lijek bile su anemija i povišena alanin aminotransferaza.

Hematološke nuspojave (bilo kojeg stupnja prema CTCAE-u) uključivale su anemiju (61,8 %), trombocitopeniju (25,0 %) i neutropeniju (5,3 %). Anemija i trombocitopenija stupnja 3 ili 4 prema CTCAE-u bile su prijavljene u 2,9 % i 2,6 % bolesnika.

Tri najučestalije nehematološke nuspojave bile su porast tjelesne težine (20,3 %), omaglica (19,4 %) i glavobolja (17,9 %).

Tri najučestalija nehematološka odstupanja u rezultatima laboratorijskih pretraga (bilo kojeg stupnja prema CTCAE-u) identificirana kao nuspojave bila su povišena alanin aminotransferaza (45,3 %), povišena aspartat aminotransferaza (42,6 %) i hiperkolesterolemija (34,7 %). Nisu primijećena povišena alanin aminotransferaza ili hiperkolesterolemija stupnja 4 prema CTCAE-u, te je primijećen jedan događaj povišene aspartat aminotransferaze stupnja 4 prema CTCAE-u.

Prekid liječenja uzrokovan štetnim događajima, bez obzira na uzročno-posljedičnu povezanost, bio je

primijećen u 19,4 % bolesnika.

Akutni GvHD

Najčešće prijavljene nuspojave na lijek u ispitivanju REACH2 (na odraslim i adolescentnim bolesnicima) bile su trombocitopenija, anemija, neutropenija, povišena alanin aminotransferaza i povišena aspartat aminotransferaza. Najčešće prijavljene nuspojave na lijek u objedinjenoj skupini pedijatrijskih bolesnika (adolescentni bolesnici iz ispitivanja REACH2 i pedijatrijski iz REACH4) bile su anemija, neutropenija, povišena alanin aminotransferaza, hiperkolesterolemija i trombocitopenija.

Hematološka odstupanja u rezultatima laboratorijskih pretraga identificirana kao nuspojave na lijek u ispitivanju REACH2 (na odraslim i adolescentnim bolesnicima) i u objedinjenoj skupini pedijatrijskih bolesnika (REACH2 i REACH4) uključivala su trombocitopeniju (85,2 %, odnosno 55,1 %), anemiju (75,0 %, odnosno 70,8 %) i neutropeniju (65,1 %, odnosno 70,0 %). Anemija stupnja 3 bila je prijavljena u 47,7 % bolesnika u ispitivanju REACH2 te u 45,8 % bolesnika u objedinjenoj skupini pedijatrijskih bolesnika. Trombocitopenije stupnja 3 i 4 bile su prijavljene u 31,3 %, odnosno 47,7 %, bolesnika u ispitivanju REACH2 te u 14,6 %, odnosno 22,4 %, bolesnika u objedinjenoj skupini pedijatrijskih bolesnika. Neutropenije stupnja 3 i 4 bile su prijavljene u 17,9 %, odnosno 20,6 %, bolesnika u ispitivanju REACH2 te u 32,0 %, odnosno 22,0 %, bolesnika u objedinjenoj skupini pedijatrijskih bolesnika.

Najučestalije nehematološke nuspojave na lijek u ispitivanju REACH2 (na odraslim i adolescentnim bolesnicima) te u objedinjenoj skupini pedijatrijskih bolesnika (REACH2 i REACH4) bile su infekcija citomegalovirusom (CMV) (32,3 %, odnosno 31,4 %), sepsa (25,4 %, odnosno 9,8 %), infekcije mokraćnog sustava (17,9 %, odnosno 9,8 %), hipertenzija (13,4 %, odnosno 17,6 %) i mučnina

(16,4 %, odnosno 3,9 %).

Najučestalija nehematološka odstupanja u rezultatima laboratorijskih pretraga identificirana kao nuspojave na lijek u ispitivanju REACH2 (na odraslim i adolescentnim bolesnicima) i u objedinjenoj skupini pedijatrijskih ispitanika (REACH2 i REACH4) bila su povišena alanin aminotransferaza (54,9 %, odnosno 63,3 %), povišena aspartat aminotransferaza (52,3 %, odnosno 50,0 %) i hiperkolesterolemija (49,2 %, odnosno 61,2 %). Većina nuspojava bile su stupnja 1 i 2, ali povišenje alanin aminotransferaze stupnja 3 bilo je prijavljeno u 17,6 % bolesnika u ispitivanju REACH2 te u 27,3 % bolesnika u objedinjenoj skupini pedijatrijskih bolesnika.

Prekid liječenja uzrokovan štetnim događajima, bez obzira na uzročno-posljedičnu povezanost, bio je primijećen u 29,4 % bolesnika u ispitivanju REACH2 te u 21,6 % bolesnika u objedinjenoj skupini pedijatrijskih bolesnika.

Kronični GvHD

Najčešće prijavljene nuspojave na lijek u ispitivanju REACH3 (na odraslim i adolescentnim bolesnicima) bile su anemija, hiperkolesterolemija i povišena aspartat aminotransferaza. Najčešće prijavljene nuspojave na lijek u objedinjenoj skupini pedijatrijskih bolesnika (adolescentni bolesnici iz ispitivanja REACH3 i pedijatrijski iz REACH5) bile su neutropenija, hiperkolesterolemija i povišena alanin aminotransferaza.

Hematološka odstupanja u rezultatima laboratorijskih pretraga identificirana kao nuspojave na lijek u ispitivanju REACH3 (na odraslim i adolescentnim bolesnicima) i u objedinjenoj skupini pedijatrijskih bolesnika (REACH3 i REACH5) uključivala su anemiju (68,6 %, odnosno 49,1 %), neutropeniju (36,2 %, odnosno 59,3 %) i trombocitopeniju (34,4 %, odnosno 35,2 %). Anemija stupnja 3 bila je prijavljena u 14,8 % bolesnika u ispitivanju REACH3 te u 17,0 % bolesnika u objedinjenoj skupini pedijatrijskih bolesnika. Neutropenije stupnja 3 i 4 bile su prijavljene u 9,5 %, odnosno 6,7 %, bolesnika u ispitivanju REACH3 te u 17,3 %, odnosno 11,1 %, bolesnika u objedinjenoj skupini pedijatrijskih bolesnika. Trombocitopenije stupnja 3 i 4 bile su prijavljene u 5,9 %, odnosno 10,7 %, odraslih i adolescentnih bolesnika u ispitivanju REACH3 te u 7,7 %, odnosno 11,1 %, bolesnika u objedinjenoj skupini pedijatrijskih bolesnika.

Najučestalije nehematološke nuspojave na lijek u ispitivanju REACH3 (na odraslim i adolescentnim bolesnicima) te u objedinjenoj skupini pedijatrijskih bolesnika (REACH3 i REACH5) bile su hipertenzija (15,0 %, odnosno 14,5 %) i glavobolja (10,2 %, odnosno 18,2 %).

Najučestalija nehematološka odstupanja u rezultatima laboratorijskih pretraga identificirana kao nuspojave na lijek u ispitivanju REACH3 (na odraslim i adolescentnim bolesnicima) i u objedinjenoj skupini pedijatrijskih bolesnika (REACH3 i REACH5) bila su hiperkolesterolemija (52,3 %, odnosno 54,9 %), povišena aspartat aminotransferaza (52,2 %, odnosno 45,5 %) i povišena alanin aminotransferaza (43,1 %, odnosno 50,9 %). Većina nuspojava bile su stupnja 1 i 2, ali odstupanja u rezultatima laboratorijskih pretraga stupnja 3 prijavljena u objedinjenoj skupini pedijatrijskih bolesnika uključivala su povišenu alanin aminotransferazu (14,9 %) i povišenu aspartat aminotransferazu (11,5 %).

Prekid liječenja uzrokovan štetnim događajima, bez obzira na uzročno-posljedičnu povezanost, bio je primijećen u 18,1 % bolesnika u ispitivanju REACH3 te u 14,5 % bolesnika u objedinjenoj skupini pedijatrijskih bolesnika.

Tablični popis nuspojava

Sigurnost lijeka Jakavi u bolesnika s MF-om bila je ocjenjivana korištenjem podataka dugoročnog praćenja iz dva ispitivanja faze 3 (COMFORT-I i COMFORT-II) uključujući podatke od bolesnika inicijalno randomiziranih na ruksolitinib (n = 301) i bolesnika koji su primali ruksolitinib nakon prelaska iz kontrolnih skupina liječenja (n = 156). Medijan izloženosti na kojem su temeljene kategorije učestalosti nuspojava na lijek za bolesnike s MF-om bio je 30,5 mjeseci (raspon od 0,3 do 68,1 mjeseci).

Sigurnost lijeka Jakavi u bolesnika s PV-om bila je ocjenjivana korištenjem podataka dugoročnog praćenja iz dva ispitivanja faze 3 (RESPONSE, RESPONSE 2) uključujući podatke od bolesnika inicijalno randomiziranih na ruksolitinib (n = 184) i bolesnika koji su primali ruksolitinib nakon prelaska iz kontrolnih skupina liječenja (n = 156). Medijan izloženosti na kojem su temeljene kategorije učestalosti nuspojava na lijek za bolesnike s PV-om bio je 41,7 mjeseci (raspon od 0,03 do 59,7 mjeseci).

Sigurnost lijeka Jakavi u bolesnika s akutnim GvHD-om bila je ocjenjivana u ispitivanju faze 3 REACH2 i u ispitivanju faze 2 REACH4. REACH2 je uključivao podatke od 201 bolesnika u dobi od

≥ 12 godina inicijalno randomiziranih na Jakavi (n = 152) i bolesnika koji su primali Jakavi nakon prelaska iz skupine koja je primala najbolju dostupnu terapiju (NDT) (n = 49). Medijan izloženosti na kojem su temeljene kategorije učestalosti nuspojava na lijek bio je 8,9 tjedana (raspon 0,3 do

66,1 tjedan). U objedinjenoj skupini pedijatrijskih bolesnika u dobi od ≥ 2 godine (6 bolesnika u ispitivanju REACH2 i 45 bolesnika u ispitivanju REACH4), medijan izloženosti bio je 16,7 tjedana (raspon 1,1 do 48,9 tjedana).

Sigurnost lijeka Jakavi u bolesnika s kroničnim GvHD-om bila je ocjenjivana u ispitivanju faze 3 REACH3 i u ispitivanju faze 2 REACH5. REACH3 je uključivao podatke od 226 bolesnika u dobi od

≥ 12 godina inicijalno randomiziranih na Jakavi (n = 165) i bolesnika koji su primali Jakavi nakon prelaska iz skupine koja je primala NDT (n = 61). Medijan izloženosti na kojem su temeljene kategorije učestalosti nuspojava na lijek bio je 41,4 tjedna (raspon 0,7 do 127,3 tjedna). U objedinjenoj skupini pedijatrijskih bolesnika u dobi od ≥ 2 godine (10 bolesnika u ispitivanju REACH3 i

45 bolesnika u ispitivanju REACH5), medijan izloženosti bio je 57,1 tjedan (raspon 2,1 do 155,4 tjedna).

U programu kliničkih ispitivanja težina nuspojava na lijek bila je ocijenjena na temelju CTCAE-a, koji definira stupanj 1 = blaga, stupanj 2 = umjerena, stupanj 3 = teška, stupanj 4 = opasna po život ili onesposobljavajuća, stupanj 5 = smrt.

Nuspojave na lijek iz kliničkih ispitivanja MF-a i PV-a (Tablica 6) te akutnog i kroničnog GvHD-a (Tablica 7) navedene su prema klasifikaciji organskih sustava po MedDRA-i. Unutar svake klasifikacije organskog sustava, nuspojave na lijek su poredane po učestalosti, pri čemu su najučestalije nuspojave navedene prve. Osim toga, odgovarajuća kategorija učestalosti za svaku nuspojavu na lijek određena je na sljedeći način: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 6 Kategorija učestalosti nuspojava na lijek prijavljenih u ispitivanjima faze 3 za MF i PV

Po prekidu liječenja bolesnici s MF-om mogu osjetiti povratak simptoma MF-a kao što su umor, bol u kostima, vrućica, pruritus, noćno znojenje, simptomatska splenomegalija i gubitak tjelesne težine. U kliničkim ispitivanjima MF-a ukupni zbroj simptoma za simptome MF-a postupno se vratio na početnu vrijednost u roku od 7 dana od prekida uzimanja doze (vidjeti dio 4.4).

Tablica 7 Kategorija učestalosti nuspojava na lijek prijavljenih u kliničkim ispitivanjima za GvHD

Opis odabranih nuspojava uz lijek

Anemija

U kliničkim ispitivanjima MF-a faze 3, medijan vremena do prve anemije stupnja 2 ili višeg prema CTCAE-u bio je 1,5 mjesec. Jedan je bolesnik (0,3 %) prekinuo terapiju zbog anemije.

U bolesnika koji primaju ruksolitinib srednja sniženja razine hemoglobina dostigla su najnižu vrijednost od otprilike 10 g/litri ispod početne vrijednosti nakon 8 do 12 tjedana terapije i zatim se postupno vratila te postigla novo stanje dinamičke ravnoteže koje je bilo otprilike 5 g/litri ispod početne vrijednosti. Ovaj je obrazac bio primijećen u bolesnika bez obzira na to jesu li primili transfuziju tijekom liječenja.

U randomiziranom, placebom kontroliranom ispitivanju COMFORT-I 60,6 % bolesnika s MF-om liječenih lijekom Jakavi i 37,7 % bolesnika s MF-om koji su primali placebo primilo je transfuziju eritrocita tijekom randomiziranog liječenja. U ispitivanju COMFORT-II stopa transfuzija koncentrata eritrocita bila je 53,4 % u skupini koja je primala Jakavi te 41,1 % u skupini koja je primala najbolju dostupnu terapiju.

U razdoblju randomizacije ključnih ispitivanja, anemija je bila manje učestala u bolesnika s PV-om nego u bolesnika s MF-om (40,8 % naspram 82,4 %). U populaciji s PV-om, događaji stupnja 3 i 4 prema CTCAE-u bili su prijavljeni u 2,7 %, dok je u bolesnika s MF-om učestalost bila 42,56 %.

U ispitivanjima faze 3 za akutni (REACH2) i kronični (REACH3) GvHD, anemija (svih stupnjeva) bila je prijavljena u 75,0 %, odnosno 68,6 % bolesnika, dok je anemija CTCAE stupnja 3 bila prijavljena u 47,7 %, odnosno 14,8 % bolesnika. U pedijatrijskih bolesnika s akutnim i kroničnim GvHD-om, anemija (svih stupnjeva) bila je prijavljena u 70,8 %, odnosno 49,1 % bolesnika, dok je anemija CTCAE stupnja 3 bila prijavljena u 45,8 %, odnosno 17,0 % bolesnika.

Trombocitopenija

U kliničkim ispitivanjima MF-a faze 3, u bolesnika koji su razvili trombocitopeniju stupnja 3 ili 4, medijan vremena do nastupa bio je otprilike 8 tjedana. Trombocitopenija je općenito bila reverzibilna uz smanjenje doze ili prekid primjene. Medijan vremena do povratka razina trombocita na iznad

50 000/mm³ bio je 14 dana. Tijekom razdoblja randomizacije, transfuzije trombocita bile su primijenjene u 4,7 % bolesnika koji su primali ruksolitinib te u 4,0 % bolesnika koji su primali kontrolne režime. Do prekida liječenja zbog trombocitopenije došlo je u 0,7 % bolesnika koji su primali ruksolitinib te u 0,9 % bolesnika koji su primali kontrolne režime. Bolesnici s brojem trombocita od 100 000/mm³ do 200 000/mm³ prije početka liječenja ruksolitinibom imali su veću učestalost trombocitopenije stupnja 3 ili 4 u usporedbi s bolesnicima s razinom trombocita

> 200 000/mm³ (64,2 % u odnosu na 38,5 %).

U razdoblju randomizacije ključnih ispitivanja, stopa bolesnika u kojih se pojavila trombocitopenija bila je niža u bolesnika s PV-om (16,8 %) u usporedbi s bolesnicima s MF-om (69,8 %). Učestalost teške (tj. stupnja 3 i 4 prema CTCAE-u) trombocitopenije bila je niža u bolesnika s PV-om (2,7 %) nego u onih s MF-om (11,6 %).

U ispitivanju faze 3 za akutni GvHD (REACH2), trombocitopenija stupnja 3 i 4 bila je opažena u 31,3 %, odnosno 47,7 % bolesnika. U ispitivanju faze 3 za kronični GvHD (REACH3), trombocitopenija stupnja 3 i 4 bila je niža (5,9 % i 10,7 %) nego kod akutnog GvHD-a. Učestalost trombocitopenije stupnja 3 (14,6 %) i 4 (22,4 %) u pedijatrijskih bolesnika s akutnim GvHD-om bila je niža nego u ispitivanju REACH2. U pedijatrijskih bolesnika s kroničnim GvHD-om, trombocitopenija stupnja 3 i 4 bila je niža (7,7 %, odnosno 11,1 %) nego u pedijatrijskih bolesnika s akutnim GvHD-om.

Neutropenija

U kliničkim ispitivanjima MF-a faze 3, u bolesnika koji su razvili neutropeniju stupnja 3 ili 4, medijan vremena do nastupa bio je 12 tjedana. Tijekom razdoblja randomizacije, zadržavanje iste doze ili smanjenja doze zbog neutropenije bila su prijavljena u 1,0 % bolesnika, a 0,3 % bolesnika prekinulo je terapiju zbog neutropenije.

U razdoblju randomizacije ispitivanja faze 3 u bolesnika s PV-om neutropenija je bila prijavljena u 1,6 % bolesnika izloženih ruksolitinibu u usporedbi sa 7 % u referentnim terapijama. U skupini koja je primala ruksolitinib u jednoga bolesnika razvila se neutropenija stupnja 4 prema CTCAE-u.

Produženo praćenje bolesnika liječenih ruksolitinibom pokazalo je da su 2 bolesnika prijavila neutropeniju stupnja 4 prema CTCAE-u.

U ispitivanju faze 3 za akutni GvHD (REACH2), neutropenija stupnja 3 i 4 bila je opažena u 17,9 %, odnosno 20,6 % bolesnika. U ispitivanju faze 3 za kronični GvHD (REACH3), neutropenija stupnja 3 i 4 bila je niža (9,5 % i 6,7 %) nego kod akutnog GvHD-a. U pedijatrijskih bolesnika učestalost neutropenije stupnja 3 i 4 bila je 32,0 %, odnosno 22,0 % kod akutnog GvHD-a te 17,3 %, odnosno 11,1 % kod kroničnog GvHD-a.

Krvarenje

U ključnim ispitivanjima MF-a faze 3 događaji krvarenja (uključujući intrakranijalno i gastrointestinalno krvarenje, stvaranje modrica i druge događaje krvarenja) bili su prijavljeni u 32,6 % bolesnika koji su bili izloženi ruksolitinibu te u 23,2 % bolesnika koji su bili izloženi referentnim terapijama (placebu ili najboljoj dostupnoj terapiji). Učestalost događaja stupnja 3 do 4 bila je slična za bolesnike liječene ruksolitinibom ili referentnim terapijama (4,7 % u odnosu na 3,1 %). Većina bolesnika s događajima krvarenja tijekom liječenja prijavila je stvaranje modrica (65,3 %). Događaji stvaranja modrica su bili češće prijavljivani u bolesnika koji su uzimali ruksolitinib u usporedbi s referentnim terapijama (21,3 % u odnosu na 11,6 %). Intrakranijalno krvarenje bilo je prijavljeno u

1 % bolesnika izloženih ruksolitinibu te u 0,9 % bolesnika izloženih referentnim terapijama. Gastrointestinalno krvarenje bilo je prijavljeno u 5,0 % bolesnika izloženih ruksolitinibu u usporedbi s 3,1 % bolesnika izloženih referentnim terapijama. Ostali događaji krvarenja (uključujući događaje kao

što je epistaksa, postproceduralno krvarenje i hematurija) bili su prijavljeni u 13,3 % bolesnika

liječenih ruksolitinibom te u 10,3 % liječenih referentnim terapijama.

Tijekom dugoročnog praćenja kliničkih ispitivanja MF-a faze 3 kumulativna učestalost događaja krvarenja proporcionalno je rasla do povećanja u vremenu praćenja. Stvaranje modrica je bio najčešće prijavljivan događaj krvarenja (33,3 %). Događaji intrakranijalnog krvarenja i gastrointestinalnog krvarenja bili su prijavljeni u 1,3 % odnosno 10,1 % bolesnika.

U komparativnom razdoblju ispitivanja faze 3 u bolesnika s PV-om, događaji krvarenja (uključujući intrakranijalno i gastrointestinalno krvarenje, stvaranje modrica i druge događaje krvarenja) bili su prijavljeni u 16,8 % bolesnika liječenih ruksolitinibom, u 15,3 % bolesnika koji su primali najbolju dostupnu terapiju u RESPONSE ispitivanju te u 12,0 % bolesnika koji su primali najbolju dostupnu terapiju u RESPONSE 2 ispitivanju. Stvaranje modrica bilo je prijavljeno u 10,3 % bolesnika liječenih ruksolitinibom, u 8,1 % bolesnika koji su primali najbolju dostupnu terapiju u RESPONSE ispitivanju te u 2,7 % bolesnika koji su primali najbolju dostupnu terapiju u RESPONSE 2 ispitivanju. Nisu bili prijavljeni događaji intrakranijalnog krvarenja ili gastrointestinalnog krvarenja u bolesnika koji su primali ruksolitinib. U jednog bolesnika liječenog ruksolitinibom došlo je do događaja krvarenja stupnja 3 (postproceduralno krvarenje); nije prijavljeno nijedno krvarenje stupnja 4. Drugi događaji krvarenja (uključujući događaje kao što su epistaksa, postproceduralno krvarenje, gingivalno krvarenje) bili su prijavljeni u 8,7 % bolesnika liječenih ruksolitinibom, u 6,3 % bolesnika liječenih najboljom dostupnom terapijom u RESPONSE ispitivanju te u 6,7 % bolesnika koji su primali najbolju dostupnu terapiju u RESPONSE 2 ispitivanju.

Tijekom dugoročnog praćenja ispitivanja PV-a faze 3 kumulativna učestalost događaja krvarenja proporcionalno je rasla do povećanja u vremenu praćenja. Stvaranje modrica je bio najčešće prijavljivan događaj krvarenja (17,4 %). Događaji intrakranijalnog krvarenja i gastrointestinalnog krvarenja bili su prijavljeni u 0,3 % odnosno 3,5 % bolesnika.

U komparativnom razdoblju ispitivanja faze 3 za akutni GvHD (REACH2), događaji krvarenja bili su prijavljeni u 25,0 % bolesnika u skupini koja je primala ruksolitinib i u 22,0 % bolesnika u skupini koja je primala NDT. Podskupine događaja krvarenja su općenito bile slične između terapijskih skupina: događaji stvaranja modrica (u 5,9 % bolesnika u skupini koja je primala ruksolitinib naspram 6,7 % bolesnika u skupini koja je primala NDT), događaji gastrointestinalnog krvarenja (9,2 % naspram 6,7 %) i ostali događaji hemoragije (13,2 % naspram 10,7 %). Događaji intrakranijalnog krvarenja su bili prijavljeni u 0,7 % bolesnika u skupini koja je primala NDT, a nisu bili prijavljeni u bolesnika u skupini koja je primala ruksolitinib. U pedijatrijskih bolesnika učestalost događaja krvarenja bila je 23,5 %. Događaji prijavljeni u ≥ 5 % bolesnika bili su hemoragijski cistitis i epistaksa (5,9 % svaki). Događaji intrakranijalnog krvarenja nisu bili prijavljeni u pedijatrijskih bolesnika.

U komparativnom razdoblju ispitivanja faze 3 za kronični GvHD (REACH3), događaji krvarenja bili su prijavljeni u 11,5 % bolesnika u skupini koja je primala ruksolitinib i u 14,6 % bolesnika u skupini koja je primala NDT. Podskupine događaja krvarenja su općenito bile slične između terapijskih skupina: događaji stvaranja modrica (u 4,2 % bolesnika u skupini koja je primala ruksolitinib naspram 2,5 % bolesnika u skupini koja je primala NDT), događaji gastrointestinalnog krvarenja (1,2 % naspram 3,2 %) i ostali događaji hemoragije (6,7 % naspram 10,1 %). U pedijatrijskih bolesnika učestalost događaja krvarenja bila je 9,1 %. Prijavljeni događaji bili su epistaksa, hematohezija, hematom, postproceduralno krvarenje i krvarenje kože (1,8 % svaki). Događaji intrakranijalnog krvarenja nisu bili prijavljeni u bolesnika s kroničnim GvHD-om.

Infekcije

U ključnim ispitivanjima MF-a faze 3 infekcije mokraćnog sustava stupnja 3 ili 4 bile su prijavljene u 1,0 % bolesnika, herpes zoster u 4,3 % te tuberkuloza u 1,0 %. U kliničkim ispitivanjima faze 3 sepsa je bila prijavljena u 3,0 % bolesnika. Produženo praćenje bolesnika liječenih ruksolitinibom nije pokazalo trend povećanja stope sepse tijekom vremena.

U razdoblju randomizacije ispitivanja faze 3 u bolesnika s PV-om prijavljena je jedna (0,5 %)

infekcija mokraćnog sustava stupnja 3 i niti jedna stupnja 4 prema CTCAE-u. Stopa herpes zostera

bila je slična u bolesnika s PV-om (4,3 %) i u bolesnika s MF-om (4,0 %). Prijavljen je jedan slučaj postherpetske neuralgije stupnja 3 prema CTCAE-u među bolesnicima s PV-om. Pneumonija je bila prijavljena u 0,5 % bolesnika liječenih ruksolitinibom u usporedbi s 1,6 % bolesnika u referentnim terapijama. Nijedan bolesnik u skupini koja je primala ruksolitinib nije prijavio sepsu ili tuberkulozu.

Tijekom dugoročnog praćenja ispitivanja PV-a faze 3, često prijavljivane infekcije bile su infekcije mokraćnog sustava (11,8 %), herpes zoster (14,7 %) i pneumonija (7,1 %). Sepsa je bila prijavljena u 0,6 % bolesnika. Nijedan bolesnik nije prijavio tuberkulozu u dugoročnom praćenju.

U ispitivanju faze 3 za akutni GvHD (REACH2), tijekom komparativnog razdoblja, infekcije mokraćnog sustava bile su prijavljene u 9,9 % (stupanj ≥ 3; 3,3 %) bolesnika u skupini koja je primala ruksolitinib u usporedbi s 10,7 % (stupanj ≥ 3; 6,0 %) bolesnika u skupini koja je primala NDT. CMV infekcije bile su prijavljene u 28,3 % (stupanj ≥ 3; 9,3 %) bolesnika u skupini koja je primala ruksolitinib u usporedbi s 24,0 % (stupanj ≥ 3; 10,0 %) bolesnika u skupini koja je primala NDT. Događaji sepse bili su prijavljeni u 12,5 % (stupanj ≥ 3; 11,1 %) bolesnika u skupini koja je primala ruksolitinib u usporedbi s 8,7 % (stupanj ≥ 3; 6,0 %) bolesnika u skupini koja je primala NDT. Infekcija BK virusom bila je prijavljena samo u skupini koja je primala ruksolitinib u 3 bolesnika s jednim događajem stupnja 3. Tijekom produženog praćenja bolesnika liječenih ruksolitinibom, infekcije mokraćnog sustava bile su prijavljene u 17,9 % (stupanj ≥ 3; 6,5 %) bolesnika, a CMV infekcije bile su prijavljene u 32,3 % (stupanj ≥ 3; 11,4 %) bolesnika. CMV infekcije koje su zahvaćale organe opažene su u vrlo malo bolesnika; CMV kolitis, CMV enteritis i CMV gastrointestinalna infekcija bilo kojeg stupnja bili su prijavljeni u, redom, četiri, dva i jednog bolesnika. Događaji sepse, uključujući septički šok, bilo kojeg stupnja bili su prijavljeni u 25,4 % (stupanj ≥ 3; 21,9 %) bolesnika. Događaji infekcije mokraćnog sustava i sepse bili su prijavljeni manjom učestalošću u pedijatrijskih bolesnika s akutnim GvHD-om (9,8 % svaki) u usporedbi s odraslim i adolescentnim bolesnicima. CMV infekcije bile su prijavljene u 31,4 % pedijatrijskih bolesnika (stupanj 3; 5,9 %).

U ispitivanju faze 3 za kronični GvHD (REACH3), tijekom komparativnog razdoblja, infekcije mokraćnog sustava bile su prijavljene u 8,5 % (stupanj ≥ 3; 1,2 %) bolesnika u skupini koja je primala ruksolitinib u usporedbi sa 6,3 % (stupanj ≥ 3; 1,3 %) bolesnika u skupini koja je primala NDT. Infekcija BK virusom bila je prijavljena u 5,5 % (stupanj ≥ 3; 0,6 %) bolesnika u skupini koja je primala ruksolitinib u usporedbi s 1,3 % bolesnika u skupini koja je primala NDT. CMV infekcije bile su prijavljene u 9,1 % (stupanj ≥ 3; 1,8 %) bolesnika u skupini koja je primala ruksolitinib u usporedbi s 10,8 % (stupanj ≥ 3; 1,9 %) bolesnika u skupini koja je primala NDT. Događaji sepse bili su prijavljeni u 2,4 % (stupanj ≥ 3; 2,4 %) bolesnika u skupini koja je primala ruksolitinib u usporedbi sa 6,3 % (stupanj ≥ 3; 5,7 %) bolesnika u skupini koja je primala NDT. Tijekom produženog praćenja bolesnika liječenih ruksolitinibom, infekcije mokraćnog sustava i infekcije BK virusom bile su prijavljene u 9,3 % (stupanj ≥ 3; 1,3 %) odnosno 4,9 % (stupanj ≥ 3; 0,4 %) bolesnika. CMV infekcije i događaji sepse bili su prijavljeni u 8,8 % (stupanj ≥ 3; 1,3 %) odnosno 3,5 % (stupanj ≥ 3; 3,5 %) bolesnika. U pedijatrijskih bolesnika s kroničnim GvHD-om, infekcije mokraćnog sustava bile su prijavljene u 5,5 % (stupanj 3; 1,8 %) bolesnika, a infekcija BK virusom bila je prijavljena u 1,8 % (nijedna stupnja ≥ 3) bolesnika. CMV infekcije javile su se u 7,3 % (nijedna stupnja ≥ 3) bolesnika.

Povišena lipaza

U razdoblju randomizacije ispitivanja RESPONSE, pogoršanje vrijednosti lipaze bilo je više u skupini koja je primala ruksolitinib u usporedbi s kontrolnom skupinom, poglavito zbog razlika u povišenjima stupnja 1 (18,2 % u odnosu na 8,1 %). Povišenja stupnja ≥ 2 bila su slična između terapijskih skupina. U RESPONSE 2 učestalosti su bile usporedive između skupine koja je primala ruksolitinib i kontrolne skupine (10,8 % u odnosu na 8 %). Tijekom dugoročnog praćenja ispitivanja PV-a faze 3, 7,4 % i

0,9 % bolesnika prijavilo je povišenje vrijednosti lipaze stupnja 3 i stupnja 4. Nisu prijavljeni istodobni znakovi i simptomi pankreatitisa s povišenim vrijednostima lipaze u tih bolesnika.

U ispitivanjima MF-a faze 3, visoke vrijednosti lipaze bile su prijavljene u 18,7 % i 19,3 % bolesnika u skupini koja je primala ruksolitinib u usporedbi sa 16,6 % i 14,0 % u kontrolnoj skupini u ispitivanjima COMFORT-I odnosno COMFORT-II. U bolesnika s povišenim vrijednostima lipaze nisu prijavljeni istodobni znakovi i simptomi pankreatitisa.

U komparativnom razdoblju ispitivanja faze 3 za akutni GvHD (REACH2), nove ili pogoršane vrijednosti lipaze bile su prijavljene u 19,7 % bolesnika u skupini koja je primala ruksolitinib u usporedbi s 12,5 % u skupini koja je primala NDT; odgovarajuća povišenja stupnja 3 (3,1 % naspram 5,1 %) i stupnja 4 (0 % naspram 0,8 %) bila su slična. Tijekom produženog praćenja bolesnika liječenih ruksolitinibom, povišene vrijednosti lipaze bile su prijavljene u 32,2 % bolesnika; stupanj 3 i 4 bio je prijavljen u 8,7 % odnosno 2,2 % bolesnika. Povišena lipaza bila je prijavljena u 20,4 % pedijatrijskih bolesnika (stupanj 3 i 4: 8,5 %, odnosno 4,1 %).

U komparativnom razdoblju ispitivanja faze 3 za kronični GvHD (REACH3), nove ili pogoršane vrijednosti lipaze bile su prijavljene u 32,1 % bolesnika u skupini koja je primala ruksolitinib u usporedbi s 23,5 % u skupini koja je primala NDT; odgovarajuća povišenja stupnja 3 (10,6 % naspram 6,2 %) i stupnja 4 (0,6 % naspram 0 %) bila su slična. Tijekom produženog praćenja bolesnika liječenih ruksolitinibom, povišene vrijednosti lipaze bile su prijavljene u 35,9 % bolesnika; stupanj 3 i 4 bio je opažen u 9,5 % odnosno 0,4 % bolesnika. Povišena lipaza bila je prijavljena s manjom učestalošću (20,4 %, stupanj 3 i 4: 3,8 %, odnosno 1,9 %) u pedijatrijskih bolesnika.

Povišeni sistolički krvni tlak

U ključnim kliničkim ispitivanjima MF-a faze 3 prijavljeno je povišenje sistoličkog krvnog tlaka od 20 mmHg ili više u odnosu na početnu vrijednost u 31,5 % bolesnika tijekom barem jednog posjeta u usporedbi s 19,5 % bolesnika koji su primali kontrolnu terapiju. U ispitivanju COMFORT-I (bolesnici s MF-om) srednje povišenje sistoličkog krvnog tlaka od početnog bilo je 0 do 2 mmHg na terapiji ruksolitinibom u usporedbi sa smanjenjem od 2 do 5 mmHg u kraku koji je primao placebo. U ispitivanju COMFORT-II srednje vrijednosti pokazale su neznatne razlike između bolesnika s MF-om liječenih ruksolitinibom i onih koji su primali kontrolnu terapiju.

U razdoblju randomizacije ključnog ispitivanja u bolesnika s PV-om, srednji sistolički krvni tlak povećao se za 0,65 mmHg u skupini koja je primala ruksolitinib naspram smanjenja od 2 mmHg u skupini koja je primala najbolju dostupnu terapiju.

Posebne populacije

Pedijatrijski bolesnici

Ukupno 106 bolesnika dobi od 2 do < 18 godina s GvHD-om analizirano je za ocjenu sigurnosti: 51 bolesnik (45 bolesnika u ispitivanju REACH4 i 6 bolesnika u REACH2) u ispitivanjima akutnog GvHD-a i 55 bolesnika (45 bolesnika u ispitivanju REACH5 i 10 bolesnika u REACH3) u

ispitivanjima kroničnog GvHD-a. Sigurnosni profil opažen u pedijatrijskih bolesnika koji su primali liječenje ruksolitinibom bio je sličan onome opaženom u odraslih bolesnika.

Stariji

Ukupno 29 bolesnika u ispitivanju REACH2 i 25 bolesnika u ispitivanju REACH3 dobi > 65 godina i liječenih ruksolitinibom analizirano je za ocjenu sigurnosti. Općenito, nisu identificirana nova sigurnosna pitanja te je sigurnosni profil u bolesnika > 65 godina općenito konzistentan s profilom bolesnika u dobi od 18 do 65 godina.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Nema poznatog antidota za predoziranje lijekom Jakavi. Jednokratne doze do 200 mg primjenjivale su se uz prihvatljivu akutnu podnošljivost. Opetovane doze više od preporučenih povezane su s povećanom mijelosupresijom koja uključuje leukopeniju, anemiju i trombocitopeniju. Treba primijeniti odgovarajuću suportivnu terapiju.

Ne očekuje se da će hemodijaliza povećati eliminaciju ruksolitiniba.