Duodopa 20 mg/ml + 5 mg/ml intestinalni gel
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Duodopa 20 mg/ml
Liječenje uznapredovale Parkinsonove bolesti kod koje postoji terapijski odgovor na levodopu, s teškim motoričkim fluktuacijama i hiperkinezijom ili diskinezijom, kada dostupne kombinacije lijekova za liječenje Parkinsonove bolesti nisu dale zadovoljavajuće rezultate.
Duodopa je gel za kontinuiranu intestinalnu primjenu. Za dugotrajnu primjenu, gel se mora primjenjivati izravno u duodenum ili u gornji dio jejunuma uz pomoć prijenosne pumpe, trajnom sondom (vanjska transabdominalna sonda i unutarnja intestinalna sonda) preko perkutane endoskopske gastrostome. Ako iz nekog razloga perkutana endoskopska gastrostoma nije prikladna, može se razmotriti radiološka priprema gastrojejunostome. Priprema transabdominalnog ulaza i prilagodbe doze moraju se provesti u suradnji s neurološkom klinikom.
Kako bi se utvrdilo reagira li bolesnik dobro na ovu metodu liječenja, treba se razmotriti privremena nazoduodenalna/nazojejunalna sonda prije postavljanja trajne perkutane endoskopske gastrostome s jejunalnom sondom (PEG-J). U slučajevima gdje liječnik smatra da ova procjena nije potrebna, može se odustati od probne faze s nazojejunalnom sondom i direktno započeti liječenje postavljanjem PEG-J sonde. Dozu se mora prilagoditi kako bi se postigao optimalan klinički odgovor svakog bolesnika, produljujući funkcionalno razdoblje tijekom dana smanjivanjem broja i trajanja epizoda (bradikinezija) te skraćivanjem razdoblja s onesposobljavajućom diskinezijom. Vidjeti preporuke u dijelu Doziranje.
Duodopa se u početku mora primjenjivati kao monoterapija. Ako su potrebni drugi lijekovi za Parkinsonovu bolest, mogu se uzimati istodobno. Za primjenu Duodope smije se koristiti samo CADD- legacy 1400 pumpa (s CE oznakom). Priručnik s uputama za korištenje prijenosne pumpe dostavljen je zajedno s pumpom.
Liječenje Duodopom preko trajne sonde može se prekinuti bilo kada, tako da se izvadi sonda i ostavi ranu da zacijeli. Liječenje je zatim potrebno nastaviti oralnim pripravcima koji sadrže levodopu/karbidopu.
Doziranje:
Ukupna dnevna doza Duodope sastoji se od tri zasebno prilagođene doze: jutarnja bolus doza, kontinuirana doza održavanja i dodatne bolus doze primjenjivane tijekom približno 16 sati. Liječenje se obično primjenjuje tijekom razdoblja dok je bolesnik budan. Ako je medicinski opravdano, Duodopa se može primjenjivati do najviše 24 sata.
Kazete s lijekom su samo za jednokratnu primjenu i ne smiju se koristiti duže od 24 sata, čak i ako u njima preostane lijeka. Otvorena kazeta ne smije se ponovno koristiti.
Do trenutka isteka vremena čuvanja lijeka, gel može postati žućkast. To ne utječe na koncentraciju lijeka ili liječenje.
Jutarnja doza: Jutarnja bolus doza se uz pomoć pumpe primjenjuje tako da se brzo postigne terapijska razina (unutar 10 - 30 minuta). Doza se mora odrediti na osnovi unosa levodope prethodnog jutra + volumena za punjenje sonde. Ukupna jutarnja doza obično iznosi 5 - 10 ml, što odgovara 100 - 200 mg levodope. Ukupna jutarnja doza ne smije prelaziti 15 ml (300 mg levodope).
Kontinuirana doza održavanja: Doza održavanja se titrira po 2 mg/sat (0,1 ml/sat). Dozu se mora izračunati prema unosu levodope tijekom prethodnog dana. Kada se prestanu uzimati dodatni lijekovi, dozu Duodope mora se prilagoditi. Kontinuirana doza održavanja je individualno prilagođena. Mora se održavati u rasponu od 1 - 10 ml/sat (20 - 200 mg levodope/sat), a obično iznosi 2 - 6 ml/sat (40 - 120 mg levodope/sat). Maksimalna preporučena dnevna doza iznosi 200 ml (vidjeti dio 4.4). U iznimnim su slučajevima potrebne više doze.
Primjer:
Dnevni unos levodope u obliku Duodope: 1640 mg/dan
Jutarnja bolus doza: 140 mg = 7 ml (isključujući volumen potreban da bi se popunila intestinalna sonda) Kontinuirana doza održavanja: 1500 mg/dan
1500 mg/dan: 20 mg/ml = 75 ml Duodope dnevno
Unos se računa za razdoblje od 16 sati: 75 ml/16 sati = 4,7 ml/sat
Dodatne bolus doze: Daju se po potrebi, ako bolesnik tijekom dana postane hipokinetičan. Dodatnu dozu se mora individualno prilagođavati, obično je 0,5 - 2,0 ml. U rijetkim su slučajevima potrebne više doze. Ako je potrebno više od 5 dodatnih bolus doza tijekom dana, mora se povisiti dozu održavanja.
Nakon početnog određivanja doze, tijekom nekoliko tjedana mora se precizno titrirati jutarnju bolus dozu, dozu održavanja i dodatne bolus doze.
Praćenje liječenja: Iznenadno slabljenje terapijskog odgovora, s ponovnom pojavom motoričkih fluktuacija, mora pobuditi sumnju da se pomaknuo distalni dio sonde iz duodenuma/jejunuma u želudac. Položaj sonde mora se rendgenski odrediti te njezin kraj ponovno postaviti u duodenum/jejunum.
Posebne populacije
Pedijatrijska populacija
Nema relevantne primjene Duodope u pedijatrijskoj populaciji za indikaciju uznapredovale Parkinsonove bolesti kod koje postoji terapijski odgovor na levodopu, s teškim motoričkim fluktuacijama i hiper-/diskinezijom.
Gerijatrijska populacija
Postoji značajno iskustvo primjene levodope/karbidope u starijih bolesnika. Doze za sve bolesnike, uključujući gerijatrijsku populaciju, određuju se individualno titracijom.
Oštećenje funkcije bubrega/jetre
Ne postoje ispitivanja o farmakokinetici karbidope i levodope kod bolesnika s oštećenjem funkcije jetre ili bubrega. Doziranje Duodope je individualizirano titracijom do optimalnog učinka (što odgovara individualno optimiziranoj plazmatskoj izloženosti levodopi i karbidopi). Stoga su potencijalni učinci oštećene funkcije jetre ili bubrega na izloženost levodopi i karbidopi indirektno uračunati u titraciju doze. Titracija doze se mora provesti s oprezom kod bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega i jetre (vidjeti dio 4.4).
Prekid liječenja
Bolesnike, osobito ako primaju antipsihotike, mora se pažljivo pratiti u slučaju potrebe za naglim smanjenjem doze ili ako postane nužno prekinuti liječenje Duodopom (vidjeti dio 4.4).
U slučaju suspektne ili dijagnosticirane demencije sa sniženim pragom nastanka konfuzije, bolesnikovom pumpom smije rukovati samo zdravstveno osoblje ili njegovatelj.
Prije korištenja, kazetu se mora pričvrstiti za prijenosnu pumpu, a sustav spojiti na nazoduodenalnu sondu ili duodenalnu/jejunalnu sondu, u skladu s uputama.
Duodopa je kontraindicirana kod bolesnika sa:
-
preosjetljivošću na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1
-
glaukomom uskog kuta
-
teškim srčanim zatajenjem
-
teškom srčanom aritmijom
-
akutnim moždanim udarom
-
neselektivni inhibitori monoaminooksidaze (MAO) i selektivni MAO inhibitori tipa A su kontraindicirani za primjenu s Duodopom. Najmanje dva tjedna prije započinjanja liječenja Duodopom mora se obustaviti primjena navedenih inhibitora. Duodopa se može primjenjivati istodobno s MAO inhibitorom selektivnim za MAO tipa B (npr. selegilinklorid), u dozi koju preporučuje njegov proizvođač (vidjeti dio 4.5).
-
stanjima kod kojih su kontraindicirani adrenergici, npr. feokromocitom, hipertireoza i Cushingov sindrom.
Budući da levodopa može aktivirati maligni melanom, Duodopa se ne smije koristiti kod bolesnika sa sumnjivim nedijagnosticiranim kožnim lezijama ili melanomom u anamnezi.
Nekoliko upozorenja i mjera opreza pri uporabi navedenih niže su generički za levodopu, te stoga vrijede i za Duodopu.
-
Ne preporučuje se primjena Duodope u liječenju ekstrapiramidnih reakcija izazvanih lijekovima.
-
Duodopa se mora primjenjivati s oprezom kod bolesnika s teškom kardiovaskularnom ili plućnom bolešću, bronhalnom astmom, bubrežnom, jetrenom ili endokrinom bolešću, te s peptičkim ulkusom ili konvulzijama u anamnezi.
-
Kod bolesnika s infarktom miokarda u anamnezi koji kao posljedicu imaju atrijske, nodalne ili ventrikularne aritmije, srčanu funkciju mora se pažljivo pratiti tijekom početnih prilagodbi doze.
-
Sve bolesnike liječene Duodopom mora se pažljivo pratiti zbog mogućeg razvoja mentalnih promjena, depresije sa suicidalnim sklonostima i ostalih ozbiljnih mentalnih promjena. Bolesnike koji su imali ili imaju psihozu mora se liječiti s oprezom.
-
Potreban je oprez pri istodobnoj primjeni s antipsihoticima koji blokiraju dopaminske receptore, osobito s antagonistima D2 receptora, a bolesnika se mora pažljivo pratiti radi otkrivanja nestanka terapijskog djelovanja ili pogoršanja simptoma parkinsonizma (vidjeti dio 4.5).
-
Bolesnike s kroničnim glaukomom širokog kuta može se uz oprez liječiti Duodopom, uz uvjet da je intraokularni tlak dobro kontroliran, a bolesnik pažljivo praćen radi otkrivanja promjena intraokularnog tlaka.
-
Duodopa može inducirati ortostatsku hipotenziju. Zbog toga se bolesnicima koji uzimaju druge lijekove koji mogu prouzročiti ortostatsku hipotenziju, Duodopa mora davati uz oprez (vidjeti dio 4.5).
-
Levodopa je povezana sa somnolencijom i epizodama iznenadnog nastupa sna kod bolesnika s Parkinsonovom bolešću, pa je zbog toga nužan oprez pri vožnji i rukovanju strojevima (vidjeti dio 4.7).
-
Pri naglom prestanku primjene antiparkinsonika prijavljen je skup simptoma sličan malignom neuroleptičkom sindromu, uključujući mišićnu rigidnost, povišenu tjelesnu temperaturu, mentalne promjene (npr. agitacija, konfuzija, koma) i povišene vrijednosti kreatin fosfokinaze u serumu. Rabdomioliza zbog malignog neuroleptičkog sindroma ili teške diskinezije rijetko su primijećene kod bolesnika s Parkinsonovom bolešću. Zbog toga se kod naglog smanjenja doze ili prekida primjene kombinacije levodope/karbidope, bolesnike mora pažljivo pratiti, osobito ako istodobno primaju antipsihotike. Maligni neuroleptički sindrom i rabdomioliza nisu prijavljeni u povezanosti s liječenjem Duodopom.
-
Bolesnike se mora redovito pratiti zbog razvoja poremećaja kontrole nagona. Bolesnici i njihovi skrbnici moraju biti svjesni da se simptomi u ponašanju kod poremećaja kontrole nagona, kao što su patološko kockanje, pojačan libido i hiperseksualnost, kompulzivno trošenje ili kupovanje, prejedanje i kompulzivno jedenje, mogu javiti u bolesnika liječenih agonistima dopamina i/ili drugim dopaminergičkim lijekovima koji sadrže levodopu, uključujući Duodopu. Preporučuje se razmatranje liječenja ako se razviju takvi simptomi.
-
Epidemiološka ispitivanja su pokazala da bolesnici s Parkinsonovom bolešću imaju viši rizik od razvoja melanoma nego opća populacija. Nije jasno je li povišen rizik zabilježen zbog Parkinsonove bolesti ili drugih faktora kao što je primjena lijekova za liječenje Parkinsonove bolesti. Stoga se savjetuje da bolesnici i zdravstveni radnici redovno prate pojavu melanoma pri primjeni Duodope za bilo koju indikaciju. Idealno, odgovarajuće kvalificirane osobe (npr. dermatolozi) bi trebale raditi periodične preglede kože.
-
Ako je potrebna opća anestezija, liječenje Duodopom može se nastaviti onoliko dugo koliko bolesnik smije primati tekućinu i lijekove na usta. Ako se liječenje privremeno mora prekinuti, Duodopa se u istoj dozi može nastaviti primjenjivati čim bude dopušten peroralan unos tekućine.
-
Može biti potrebno smanjiti dozu Duodope kako bi se izbjegle diskinezije inducirane levodopom.
-
Tijekom produljena liječenja Duodopom preporučuje se periodično kontrolirati jetrenu, hematopoetsku, kardiovaskularnu i bubrežnu funkciju.
-
Duodopa sadrži hidrazin, razgradni produkt karbidope koji može biti genotoksičan i moguće kancerogen. Prosječna preporučena dnevna doza Duodope je 100 ml, koja sadrži 2 g levodope i 0,5 g karbidope. Maksimalna preporučena dnevna doza je 200 ml. To uključuje prosječnu izloženost hidrazinu do 4 mg/dan, s maksimumom od 8 mg/dan. Klinički značaj ove izloženosti hidrazinu nije poznat.
-
Ako je bolesnik već imao operativne zahvate gornjeg dijela abdomena, može biti teškoća prilikom pripreme gastrostome ili jejunostome.
-
U kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka u promet zabilježene su komplikacije koje uključuju apsces, bezoar, ileus, eroziju/čir na mjestu ugradnje, intestinalno krvarenje, intestinalnu ishemiju, intestinalnu opstrukciju, intestinalnu perforaciju, intususcepciju, pankreatitis, peritonitis, pneumoniju (uključujući aspiracijsku pneumoniju), pneumoperitoneum, infekciju rane nakon operacije i sepsu. Bezoari su zadržane nakupine neprobavljivih tvari (kao što su neprobavljiva vlakna povrća ili voća) u probavnom traktu. Većina bezoara nalazi se u želucu, ali mogu se naći i drugdje u probavnom traktu. Bezoar oko vrha jejunalne sonde može biti ishodišna točka za intestinalnu opstrukciju ili stvaranje intususcepcije. Bol u abdomenu može biti simptom gore navedenih komplikacija. Neki događaji mogu rezultirati ozbiljnim ishodima, kao što je operacija i/ili smrt. Bolesnike se mora savjetovati da obavijeste svog liječnika ako osjete bilo koji od simptoma povezanih s gore navedenim događajima.
-
Zbog smanjene sposobnosti rukovanja sustavom (pumpa, spojevi sonde) može doći do komplikacija. U takvim slučajevima njegovatelj (npr. medicinska sestra, pomoćna medicinska sestra ili bliska rodbina) treba pomoći bolesniku.
-
Iznenadno ili postupno pogoršanje bradikinezije može ukazivati na to da je iz bilo kojeg razloga
došlo do opstrukcije unutar sustava za primjenu lijeka, što treba biti ispitano.
-
Sindrom poremećene regulacije dopamina (engl. Dopamine Dysregulation Syndrome, DDS) je poremećaj ovisnosti koji dovodi do prekomjerne primjene lijeka, a primijećen je u nekih bolesnika liječenih levodopom/karbidopom. Prije uvođenja liječenja bolesnike i njihove njegovatelje potrebno je upozoriti na mogući rizik od razvoja sindroma poremećene regulacije dopamina (vidjeti i dio 4.8).
-
U bolesnika liječenih levodopom/karbidopom u obliku intestinalnog gela prijavljena je polineuropatija. Prije početka liječenja potrebno je ocijeniti ima li bolesnik polineuropatiju u anamnezi odnosno jesu li prisutni znakovi polineuropatije ili poznati faktori rizika te je tu ocjenu potrebno periodički ponavljati.
Nisu provedena ispitivanja interakcija s Duodopom. Sljedeće interakcije poznate su za generičku kombinaciju levodope/karbidope.
Potreban je oprez pri istodobnoj primjeni Duodope sa sljedećim lijekovima: Antihipertenzivi
Zabilježena je simptomatska posturalna hipotenzija kada je kombinacija levodope i inhibitora
dekarboksilaze uvedena u terapiju bolesnika koji već primaju antihipertenzive. Može biti potrebno prilagoditi dozu antihipertenziva.
Antidepresivi
Bilo je rijetkih prijava nuspojava, uključujući hipertenziju i diskineziju, kao posljedice istodobne primjene tricikličkih antidepresiva i pripravaka karbidope/levodope.
Antikolinergici
Antikolinergici mogu djelovati sinergistički s levodopom u smanjenju tremora. Međutim, istodobna primjena može uzrokovati egzacerbaciju abnormalnih nevoljnih pokreta. Antikolinergici mogu smanjiti učinke levodope odgađajući njezinu apsorpciju. Može biti potrebno prilagoditi dozu Duodope.
COMT inhibitori (tolkapon, entekapon)
Istodobna primjena COMT (katehol-O-metil-transferaze) inhibitora i Duodope može povećati bioraspoloživost levodope. Može biti potrebno prilagoditi dozu Duodope.
Ostali lijekovi
Antagonisti dopaminskih receptora (neki antipsihotici, npr. fenotiazini, butirofenoni i risperidon, te antiemetici, npr. metoklopramid), benzodiazepini, izoniazid, fenitoin i papaverin mogu smanjiti terapijski učinak levodope. Bolesnike koji te lijekove uzimaju istodobno s Duodopom, potrebno je pažljivo motriti kako bi se uočio gubitak terapijskog odgovora.
Duodopa se može istodobno primjenjivati s preporučenom dozom MAO inhibitora selektivnim za MAO tipa B (npr. selegilinklorid). Možda će biti potrebno smanjiti dozu levodope kada se uvodi MAO inhibitor selektivan za tip B.
Istodobna primjena selegilina i levodope-karbidope povezana je s ozbiljnom ortostatskom hipotenzijom.
Amantadin ima sinergistički učinak s levodopom i može dovesti do porasta štetnih događaja povezanih s levodopom. Može biti potrebno prilagoditi dozu Duodope.
Simpatikomimetici mogu pojačati kardiovaskularne štetne događaje povezane s levodopom.
Levodopa u gastrointestinalnom traktu tvori kelate sa željezom, što dovodi do smanjene apsorpcije levodope.
S obzirom na to da se levodopa za apsorpciju natječe s određenim aminokiselinama, apsorpcija levodope može biti poremećena kod bolesnika koji su na režimu prehrane s visokim udjelom proteina.
Učinak istodobne primjene antacida i Duodope na bioraspoloživost levodope nije ispitivan.
Trudnoća
Nema podataka ili su podaci o primjeni levodope/karbidope u trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Ne preporučuje se koristiti Duodopu tijekom trudnoće niti u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju osim kada je korist za majku veća od mogućeg rizika za fetus.
Dojenje
Levodopa, a moguće i metaboliti levodope, izlučuju se u majčino mlijeko. Postoje dokazi da je laktacija potisnuta tijekom liječenja levodopom.
Nije poznato izlučuje li se karbidopa ili njezini metaboliti u majčino mlijeko. Ispitivanja na životinjama pokazala su da se karbidopa izlučuje u mlijeko životinja.
Nema dovoljno podataka o učincima levodope/karbidope i njihovih metabolita na novorođenčad/dojenčad. Dojenje treba prekinuti za vrijeme liječenja Duodopom.
Plodnost
Nisu zabilježeni štetni učinci na plodnost u nekliničkim ispitivanjima zasebno s karbidopom ili zasebno s levodopom. Ispitivanja plodnosti s kombinacijom levodope i karbidope nisu provedena kod životinja.
Duodopa može značajno utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Levodopa i karbidopa mogu prouzročiti omaglicu i ortostatsku hipotenziju. Zbog toga je nužan oprez pri upravljanju vozilima i radu sa strojevima. Bolesnike koji se liječe Duodopom i kod kojih se javljaju somnolencija i/ili iznenadne epizode spavanja mora se upozoriti da se suzdrže od vožnje i sudjelovanja u aktivnostima tijekom kojih, zbog smanjene pripravnosti, mogu sebe ili druge dovesti u rizik od ozbiljne ozljede ili smrti (npr. tijekom rukovanja strojevima), sve dok takve rekurentne epizode i somnolencija ne prestanu, vidjeti također dio 4.4.
Nuspojave povezane s lijekom koje se često događaju s Duodopa sistemom uključuju mučninu i diskineziju.
Nuspojave povezane sa sustavom za primjenu lijeka ili postupkom koje se često događaju s Duodopa sistemom uključuju bol u abdomenu, komplikacije prilikom postavljanja sustava za primjenu lijeka, pretjeranu granulaciju tkiva, eritem na mjestu reza, infekciju rane nakon operacije, iscjedak nakon postupka, bol tijekom postupka i reakciju na mjestu primjene postupka.
Većina ovih nuspojava zabilježena je rano u ispitivanjima, nastavno na postupak perkutane endoskopske gastrostome i dogodila se tijekom prvih 28 dana.
Nuspojave zabilježene s Duodopom
Sigurnost Duodope uspoređivana je sa standardnim oralnim oblikom levodope/karbidope
(100 mg/25 mg) kod ukupno 71 bolesnika s uznapredovalom Parkinsonovom bolešću koji su sudjelovali
u randomiziranom, dvostruko slijepom, s dvostrukim placebom, aktivno kontroliranom ispitivanju koje je trajalo 12 tjedana. Dodatne sigurnosne informacije prikupljene su u otvorenom 12-mjesečnom ispitivanju na 354 bolesnika s uznapredovalom Parkinsonovom bolešću i u otvorenim nastavcima ispitivanja.
Analiza je obuhvatila bolesnike koji su dobivali Duodopu u svim ispitivanjima, bez obzira na dizajn ispitivanja (dvostruko slijepa ili otvorena) kako bi se dobio pregled nuspojava na lijek. Druga analiza obuhvatila je bolesnike koji su primali Duodopu ili placebo gel kroz PEG-J sondu kako bi se dobio pregled nuspojava povezanih s postupkom i sustavom za primjenu lijeka u svim ispitivanjima, bez obzira na dizajn ispitivanja (dvostruko slijepa ili otvorena).
Nuspojave povezane s primjenom lijeka, postupkom i sustavom za primjenu lijeka na temelju učestalosti pojavljivanja tijekom liječenja bez obzira na uzrok te nuspojave zabilježene nakon stavljanja Duodope u promet, navedene su u Tablici 1.
Tablica 1. Podaci o nuspojavama iz kliničkih ispitivanja i nakon stavljanja lijeka u promet
| MedDRA klasifikacija organskihsustava | Vrlo čestoa (≥1/10) | Čestoa (≥1/100 i <1/10) | Manje čestob (≥1/1000 i<1/100) | Rijetkob (≥1/10 000 i<1/1000) | Učestalost nepoznata Nakon stavljanjau promet |
| Nuspojave povezane s lijekom | |||||
| Infekcije i infestacije | infekcije mokraćnogsustava | ||||
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | anemija | leukopenija, trombocitopenija | |||
| Poremećaji imunološkog sustava | anafilaktička reakcija | ||||
| Poremećaji metabolizma i prehrane | gubitak težine | porast težine, povišene razine aminokiselina (povišena metilmalonična kiselina), povišen homocistein u krvi,smanjen apetit, nedostatak vitamina B6, nedostatakvitamina B12 | |||
| Psihijatrijski poremećaji | anksioznost, depresija, nesanica | abnormalni snovi, agitacija,stanje konfuzije, halucinacije, impulzivno ponašanjec, psihotični poremećaj, iznenadni nastup sna,poremećaj spavanja | samoubojstvo, demencija, dezorijentacija, euforija,strah,pojačan libido (vidjeti dio 4.4), noćne more, pokušaj samoubojstva | abnormalne misli | sindrom poremećene regulacije dopaminad |
| Poremećaji živčanog | diskinezije, Parkinsonova | omaglica, distonija, | ataksija, konvulzije, | ||
| MedDRA klasifikacija organskihsustava | Vrlo čestoa (≥1/10) | Čestoa (≥1/100 i <1/10) | Manje čestob (≥1/1000 i<1/100) | Rijetkob (≥1/10 000 i<1/1000) | Učestalost nepoznata Nakon stavljanjau promet |
| sustava | bolest | glavobolja, hipoestezija, "on-off" epizode, parestezija, polineuropatija, somnolencija, sinkopa,tremor | poremećaji hoda | ||
| Poremećaji oka | glaukom uskog kuta, blefarospazam, diplopija, optička ishemijska neuropatija,zamagljen vid | ||||
| Srčani poremećaji | nepravilnasrčana frekvencija | palpitacije | |||
| Krvožilniporemećaji | ortostatskahipotenzija | hipertenzija,hipotenzija | flebitis | ||
| Poremećaji dišnog sustava,prsišta i sredoprsja | dispneja, orofaringealna bol | bol u prsištu, disfonija | abnormalno disanje | ||
| Poremećaji probavnog sustava | mučnina, konstipacija | abdominalna distenzija, dijareja, suha usta, disgeuzija, dispepsija, disfagija, flatulencija,povraćanje | prekomjerno slinjenje | bruksizam, promjena boje sline, glosodinija, štucavica | |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | kontaktni dermatitis, hiperhidroza, periferni edem, pruritus,osip | alopecija, eritem, urtikarija | promjena boje znoja,maligni melanom (vidjeti dio4.4), | ||
| Poremećaji mišićno- koštanogsustava i vezivnog tkiva | mišićni spazmi, bol u vratu | ||||
| Poremećaji bubrega imokraćnog sustava | urinarna inkontinencija, retencija urina | kromaturija | prijapizam | ||
| Opći poremećajii reakcije na mjestu primjene | umor,bol, astenija | malaksalost | |||
| Ozljede, trovanja iproceduralne | pad |
| MedDRA klasifikacija organskihsustava | Vrlo čestoa (≥1/10) | Čestoa (≥1/100 i <1/10) | Manje čestob (≥1/1000 i<1/100) | Rijetkob (≥1/10 000 i<1/1000) | Učestalost nepoznata Nakon stavljanjau promet |
| komplikacije | |||||
| Nuspojave povezane s postupkom i sustavom za primjenu lijeka | |||||
| Infekcije i infestacije | infekcije rane nakon operacije | celulits na mjestu reza, infekcija nakonpostupka | apsces nakon operacije | sepsa | |
| Poremećaji probavnog sustava | bol u abdomenu | nelagoda u abdomenu, bol u gornjem dijelu abdomena, peritonitis,pneumoperitone um | bezoari (vidjeti dio 4.4), ishemijski kolitis, gastrointestinalna ishemija, gastrointestinalna opstrukcija, intususcepcija, pankreatitis, krvarenje u tankom crijevu, čir u tankom crijevu, perforacijadebelog crijeva | gastrična perforacija, gastrointestinalna perforacija, ishemija tankog crijeva, perforacija tankog crijeva | |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta isredoprsja | pneumonija / aspiracijska pneumonija | ||||
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | prekomjerna granulacija tkiva | ||||
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | komplikacije postavljanja sustava za primjenu lijekae | pomicanje sustava za primjenu lijeka, okluzija sustava za primjenulijeka | |||
| Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije | eritem na mjestu reza,iscjedak nakon postupka,bol tijekom postupka, reakcija na mjestu postupka | komplikacije s gastrointestinaln om stomom,bol na mjestu reza,post operativni ileus, komplikacije nakon postupka, nelagoda nakon postupka, krvarenje nakonpostupka | |||
a Nuspojave zabilježene u kliničkim ispitivanjima. Dodijeljene učestalosti odražavaju učestalost štetnih događaja neovisno o uzročno-posljedičnoj povezanosti određenoj od strane ispitivača
b Nuspojave zabilježene s Duodopom za koje nije dostupna procjena učestalosti. Dodijeljene učestalosti temelje se na podacima o oralnoj levodopi/karbidopi iz prethodnih ispitivanja
c Poremećaji kontrole nagona: patološko kockanje, pojačan libido i hiperseksualnost, kompulzivno trošenje ili kupovanje, prejedanje i kompulzivno jedenje mogu se javiti u bolesnika koji su liječeni agonistima dopamina i/ili drugim dopaminergičkim lijekovima koji sadrže levodopu, uključujući Duodopu (vidjeti dio 4.4. Posebna
upozorenja i mjere opreza pri uporabi).
d Sindrom poremećene regulacije dopamina je poremećaj ovisnosti primijećen u nekih bolesnika liječenih levodopom/karbidopom. Pogođeni bolesnici pokazuju kompulzivni obrazac pogrešne primjene dopaminergičkih lijekova u dozama većima od onih dovoljnih za kontrolu motoričkih simptoma, što u nekim slučajevima može dovesti do teških diskinezija (vidjeti i dio 4.4).
e Komplikacija prilikom postavljanja sustava za primjenu lijeka bila je često prijavljena nuspojava za obje vrste sonda, nazojejunalnu i PEG-J. Ova nuspojava bila je prijavljena zajedno s jednom ili više od sljedećih nuspojava za nazojejunalnu sondu: orofaringealna bol, abdominalna distenzija, bol u abdomenu, nelagoda u abdomenu, bol, iritacija grla, gastrointestinalna ozljeda, ezofagealno krvarenje, anksioznost, disfagija i povraćanje. Za PEG- J, ova nuspojava bila je prijavljena zajedno s jednom ili više sljedećih nuspojava: bol u abdomenu, nelagoda u abdomenu, abdominalna distenzija, flatulencija ili pneumoperitoneum. Ostale nuspojave koje nisu bile ozbiljne i koje su prijavljene zajedno s komplikacijama postavljanja sustava za primjenu lijeka uključivale su nelagodu u abdomenu, bol u gornjem dijelu abdomena, čir na dvanaesniku, krvarenje čira na dvanaesniku, erozivni duodenitis, erozivni gastritis, gastrointestinalno krvarenje, peritonitis, pneumoperitoneum, čir na tankom crijevu.
Pomicanje intestinalne sonde nazad u želudac ili opstrukcija unutar sustava za primjenu lijeka dovodi do ponovnog pojavljivanja motoričkih fluktuacija.
Sljedeće dodatne nuspojave (navedene u MedDRA preporučenim pojmovima) su zabilježene s oralnom levodopom/karbidopom, a mogu se dogoditi i s Duodopom:
Tablica 2. Nuspojave zabilježene s oralnom levodopom/karbidopom
| MedDRA klasifikacija organskih sustava | Rijetko (≥1/10 000 i <1/1000) | Vrlo rijetko (≤1/10 000) |
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | hemolitička anemija | agranulocitoza |
| Poremećaji živčanog sustava | trizmusneuroleptički maligni sindrom (vidjeti dio 4.4) | |
| Poremećaji oka | Hornerov sindrommidrijaza okulogirijska kriza | |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | angioedemHenoch-Schönleinova purpura |
Laboratorijske vrijednosti: Prijavljene su sljedeće abnormalnosti laboratorijskih vrijednosti tijekom liječenja levodopom/karbidopom, pa ih je potrebno imati na umu za vrijeme liječenja Duodopom: povišene vrijednosti ureje, alkalne fosfataze, S-AST, S-ALT, LDH, bilirubina, šećera u krvi, kreatinina, mokraćne kiseline i pozitivan Coombsov test te snižene vrijednosti hemoglobina i hematokrita. Prijavljene su i leukociturija, bakteriurija i hematurija.
Levodopa/karbidopa, pa tako i Duodopa, može izazvati lažno pozitivnu reakciju ako se za određivanje ketona u urinu koristi test-traka; ta reakcija nije promijenjena kuhanjem uzorka urina. Može doći do lažno negativnog rezultata pri testiranju glikozurije metodom glukoza oksidaze.
Prijavljivanje sumnji na nuspojave
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Najistaknutiji klinički simptomi predoziranja levodopom/karbidopom su distonija i diskinezija. Blefarospazam može biti rani znak predoziranja.
Liječenje akutnog predoziranja Duodopom u principu je jednako kao i kod akutnog predoziranja
levodopom. Međutim, piridoksin nema učinka na poništenje djelovanja Duodope. Bolesnika se mora elektrokardiografski pratiti i pažljivo motriti zbog pojave srčanih aritmija; ako je potrebno, treba primijeniti odgovarajući antiaritmik. Mora se uzeti u obzir mogućnost da je bolesnik uz Duodopu uzeo i druge lijekove. Do danas nema iskustva s dijalizom, stoga je nepoznata vrijednost takvog liječenja predoziranja.
Farmakološka svojstva - Duodopa 20 mg/ml
Farmakoterapijska skupina: Antiparkinsonici. Levodopa i inhibitor dekarboksilaze ATK oznaka: N04BA02.
Mehanizam djelovanja
Duodopa je kombinacija levodope i karbidope (omjer 4 : 1) u gelu za kontinuiranu intestinalnu infuziju kod uznapredovale Parkinsonove bolesti s teškim motoričkim fluktuacijama i hiper-/diskinezijom.
Levodopa je metabolički prekursor dopamina koji olakšava simptome Parkinsonove bolesti nakon dekarboksilacije do dopamina u mozgu. Karbidopa, koja ne prolazi krvno-moždanu barijeru, inhibira izvanmoždanu dekarboksilaciju levodope, što znači da je veća količina levodope dostupna za transport do mozga i transformaciju u dopamin. Kad se ne bi istodobno primjenjivala karbidopa, bile bi potrebne znatno veće količine levodope za postizanje željenog učinka. Intestinalna infuzija individualiziranih doza Duodope održava stalne koncentracije levodope u plazmi unutar individualnog terapijskog raspona.
Farmakodinamički učinci
Intestinalno liječenje Duodopom smanjuje motoričke fluktuacije i smanjuje "off" razdoblje kod bolesnika s uznapredovalom Parkinsonovom bolešću koji su mnogo godina liječeni tabletama levodope/inhibitora dekarboksilaze. Motoričke fluktuacije i hiper-/diskinezije smanjene su zbog manje varijabilne koncentracije u plazmi u odnosu na oralnu levodopu/karbidopu što omogućava liječenje unutar uskog terapijskog raspona. Terapijski učinci na motoričke fluktuacije i hiper-/diskinezije obično se postižu tijekom prvog dana liječenja.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Djelotvornost Duodope potvrđena je u dva identično dizajnirana 12-tjedna, randomizirana, dvostruko slijepa, s dvostrukim placebom, aktivno kontrolirana, multicentrična ispitivanja faze 3 s paralelnim skupinama, u kojima se ocjenjivala djelotvornost, sigurnost i podnošljivost Duodope u odnosu na levodopa/karbidopa 100/25 mg tablete. Ispitivanja su provedena na ukupno 71 bolesniku s uznapredovalom Parkinsonovom bolešću, kod kojih postoji terapijski odgovor na levodopu i koji imaju perzistentne motoričke fluktuacije unatoč optimiziranom liječenju oralnom levodopom/karbidopom i drugim dostupnim antiparkinsonicima. Rezultati oba ispitivanja su udruženi i provedena je jedna analiza.
Primarna mjera ishoda za djelotvornost – promjena normaliziranog „off“ razdoblja (od početne do krajnje točke ispitivanja) prema podacima iz Dnevnika Parkinsonove bolesti© na temelju prijenosa posljednje opažene vrijednosti – pokazao je statistički značajnu srednju vrijednost razlike izračunate metodom najmanjih kvadrata (engl. least squares, LS) u korist skupine liječene Duodopom (Tablica 3).
Rezultati primarnih ishoda podržani su MMRM (engl. Mixed Model Repeated Measures) analizom koja ispituje promjene od početne točke ispitivanja do svake sljedeće posjete nakon početne točke u ispitivanju. Analiza „off“ razdoblja pokazala je statistički značajno poboljšanje Duodopom liječene skupine u odnosu na skupinu liječenu oralnom levodopom/karbidopom u 4. tjednu te se to poboljšanje pokazalo statistički značajnim u 8., 10. i 12. tjednu.
Temeljeno na podacima iz Dnevnika Parkinsonove bolesti© navedena je promjena u „off“ razdoblju bila povezana sa statistički značajnom LS srednjom vrijednosti razlike od početne točke u prosječnom dnevnom normaliziranom „on“ razdoblju bez diskinezije koja uzrokuje poteškoće između Duodopom
liječene skupine i aktivne kontrolne skupine. Vrijednosti u početnoj točki prikupljene su tri dana prije randomizacije i nakon 28 dana standardizacije oralne terapije.
Tablica 3 Promjena „off“ razdoblja i „on“ razdoblja bez diskinezije koja uzrokuje poteškoće od početne do krajnje točke ispitivanja
| Liječena skupina | N | Srednja vrijednost u početnoj točki ispitivanja (SD)(sati) | Krajnja točka ispitivanja (SD)(sati) | LS srednja vrijednost (SE)promjene (sati) | LS srednja vrijednost (SE) razlike (sati) | Pvrijednos t | ||
| Primarna mjera ishoda | ||||||||
| "Off" razdoblje | ||||||||
| Aktivna kontrolna | 4,95 | |||||||
| skupinaa | 31 | 6,90 (2,06) | (2,04) | –2,14 (0,66) | ||||
| Duodopa | 35 | 6,32 (1,72) | 3,05(2,52) | –4,04 (0,65) | –1,91 (0,57) | 0,0015 | ||
| Sekundarna mjera ishoda | ||||||||
| "On" razdoblje bez | ||||||||
| diskinezije koja | ||||||||
| uzrokuje poteškoće | ||||||||
| Aktivna kontrolna | 9,92 | |||||||
| skupina | 31 | 8 | ,04 (2,09) | (2,62) | 2,24 (0,76) | |||
| Duodopa | 35 | 8,70 (2,01) | 11,95(2,67) | 4,11 (0,75) | 1,86 (0,65) | 0,0059 | ||
SD = standardna devijacija; SE (engl. standard error) = standardna pogreška
a. Aktivna kontrola, oralne levodopa/karbidopa 100/25 mg tablete
Analize drugih sekundarnih mjera ishoda za djelotvornost u skladu s hijerarhijskom procedurom testiranja pokazale su statistički značajne rezultate za Duodopu u usporedbi sa skupinom koja je uzimala oralnu levodopu/karbidopu za sažetak indeksa Upitnika o Parkinsonovoj bolesti (engl. Parkinson's Disease Questionnaire (PDQ-39) Summary Index) (indeks kvalitete života povezane s Parkinsonovom bolešću [engl. index Parkinson’s disease-related quality of life]), ocjenu CGI-I (engl. Clinical Global Impression) i ocjenu dijela II (svakodnevne aktivnosti, engl. Activities of Daily Living, ADL) UPDRS ljestvice (engl. Unified Parkinson's Disease Rating Scale). Sažetak PDQ-39 indeksa u dvanaestom tjednu pokazao je pad vrijednosti za 10,9 bodova od početka ispitivanja do 12. tjedna. Druge sekundarne mjere ishoda, ocjena dijela III UPDRS ljestvice, sažetak EQ-5D indeksa i ukupan rezultat ZBI, nisu postigli statističku značajnost na temelju hijerarhijske procedure testiranja.
Kako bi se ocijenila dugoročna sigurnost i podnošljivost Duodope, provedeno je otvoreno, multicentrično ispitivanje faze 3 s jednom skupinom u trajanju od 12 mjeseci, koje je obuhvatilo 354 bolesnika. Ciljana populacija bili su bolesnici kod kojih postoji terapijski odgovor na levodopu s uznapredovalom Parkinsonovom bolešću i motoričkim fluktuacijama unatoč optimiziranom liječenju dostupnim lijekovima za Parkinsonovu bolest. Prosječno dnevno normalizirano trajanje „off“ razdoblja promijenilo se za -4,44 sata od početne do krajnje točke ispitivanja (6,77 sati u početnoj točki i 2,32 sata u krajnjoj točki ispitivanja) s odgovarajućim povećanjem od 4,8 sati u „On“ razdoblju bez diskinezije.
Kako bi se ocijenio učinak Duodope na diskineziju u usporedbi s optimiziranim medicinskim liječenjem, provedeno je otvoreno, randomizirano, multicentrično ispitivanje faze 3 u trajanju od 12 tjedana, koje je obuhvatilo 61 bolesnika. Ciljana populacija bili su bolesnici kod kojih postoji terapijski odgovor na levodopu s uznapredovalom Parkinsonovom bolešću i motoričkim fluktuacijama koje nisu odgovarajuće kontrolirane optimiziranim medicinskim liječenjem te s početnim ukupnim rezultatom prema UDysRS ljestvici (engl. Unified Dyskinesia Rating Scale) ≥ 30. Promjena u ukupnom rezultatu prema UDysRS ljestvici (primarna mjera ishoda za djelotvornost) od početka ispitivanja do 12. tjedna
pokazala je statistički značajnu LS srednju vrijednost razlike (-15,05; P < 0,0001) u korist skupine liječene Duodopom u usporedbi sa skupinom koja je primala optimizirano medicinsko liječenje. Analiza sekundarnih mjera ishoda za djelotvornost pomoću postupka testiranja s fiksnim redoslijedom (engl. fixed sequence testing procedure) pokazala je statistički značajne rezultate u korist Duodope u usporedbi s optimiziranim medicinskim liječenjem za „on“ razdoblje bez diskinezije koja uzrokuje poteškoće mjereno prema Dnevniku Parkinsonove bolesti, za sažetak indeksa Upitnika o Parkinsonovoj bolesti-8 (engl. Parkinson's Disease Questionnaire-8, PDQ-8), ocjenu CGI-C (engl.
Clinical Global Impression Change), ocjenu dijela II UPDRS ljestvice i za „off“ razdoblje mjereno prema Dnevniku Parkinsonove bolesti. Ocjena dijela III UPDRS ljestvice nije postigla statističku značajnost.
Pedijatrijska populacija
Sigurnost Duodope u bolesnika ispod 18 godina starosti nije ustanovljena i primjena Duodope u bolesnika ispod 18 godina starosti se ne preporučuje.
Apsorpcija
Duodopa se primjenjuje preko umetnute sonde izravno u duodenum ili jejunum. Levodopa se brzo i učinkovito apsorbira iz crijeva transportnim sustavom za aminokiseline velikog kapaciteta. Apsolutna bioraspoloživost levodope iz oralnih levodopa/karbidopa tableta s trenutnim otpuštanjem je 84-99%. Unakrsna farmakokinetička analiza populacije pokazala je da Duodopa ima usporedivu bioraspoloživost s oralnim tabletama levodope/karbidope (100/25 mg).
U ispitivanju faze 1 intrajejunalnom primjenom Duodope brzo su postignute terapijske razine levodope u plazmi te održavane konstante razine levodope tijekom infuzije. Nakon završetka infuzije razina levodope naglo je pala (Slika 1). Intraindividualna varijabilnost koncentracije levodope u plazmi od 2. do
16. sata nakon početka infuzije bila je niska (13%).
Slika 1. Koncentacije u plazmi (srednja vrijednost ± standardna devijacija) naspram vremenskog profila levodope sa 16- satnom infuzijom Duodope
U dvostruko slijepom, aktivno kontroliranom ispitivanju faze 3 s Duodopom, intraindividualna varijabilnost koncentracije levodope u plazmi bila je niža za bolesnike liječene Duodopom (21%) u odnosu na bolesnike liječene oralnim levodopa/karbidopa 100/25 mg inkapsuliranim tabletama (67%).
Distribucija
Levodopa se primjenjuje istodobno s karbidopom, inhibitorom dekarboksilaze, koja povećava bioraspoloživost i smanjuje klirens levodope. Klirens i volumen raspodjele levodope su 0,3 l/sat/kg, odnosno 0,9 – 1,6 l/kg, kada se daje zajedno s inhibitorom dekarboksilaze. Omjer raspodjele levodope između eritrocita i plazme iznosi otprilike 1. Vezanje levodope na proteine plazme je zanemarivo (oko 10% -30%). Levodopa se u mozak prenosi mehanizmom nosača za velike neutralne aminokiseline.
Približno 36% karbidope veže se za proteine plazme. Karbidopa ne prolazi krvno-moždanu barijeru. Biotransformacija i eliminacija
Kada se primjenjuje s karbidopom, poluvrijeme eliminacije levodope je oko 1,5 sata. Levodopa se potpuno metabolizira, a metaboliti se izlučuju uglavnom u urinu. Poznata su četiri metabolička puta, no levodopa se uglavnom izlučuje putem metabolizma s enzimima dekarboksilaza aromatičnih aminokiselina (engl. aromatic amino acid decarboxylase, AAAD) i katekol-O-metil transferaza (COMT). Ostali putevi metabolizma su transaminacija i oksidacija. Dekarboksilacija levodope do dopamina preko AAAD je glavni enzimatski put kada se primjenjuje bez inhibitora enzima. Kad se levodopa primjenjuje istodobno s karbidopom, inhibiran je enzim dekarboksilaza, pa je dominantni metabolički put preko katehol-O-metil transferaze (COMT). O-metilacijom levodope preko COMT nastaje 3-O-metildopa.
Karbidopa se metabolizira na dva glavna metabolita (α-metil-3-metoksi-4-hidroksifenilpropioničku kiselinu i α-metil-3,4-dihidroksifenilpropionatnu kiselinu). Ta dva metabolita se primarno eliminiraju nepromijenjeni urinom ili kao glukuronidirani konjugati. Nepromijenjena karbidopa čini 30% ukupne urinarne ekskrecije. Poluvrijeme eliminacije karbidope iznosi otprilike 2 sata.
Farmakokinetički/farmakodinamički odnos
Smanjenje fluktuacije plazmatskih koncentracija levodope smanjuje fluktuaciju terapijskog odgovora. Kod uznapredovale Parkinsonove bolesti potrebna doza levodope značajno oscilira, pa je važno individualno prilagoditi dozu u skladu s kliničkim odgovorom. Tijekom liječenja Duodopom nije primijećen razvoj tolerancije.
Farmaceutski podaci - Duodopa 20 mg/ml
Neotvoren: 15 tjedana.
Nakon otvaranja: odmah upotrijebiti. Nakon što se izvadi iz hladnjaka lijek se mora upotrijebiti unutar 24 sata. Neiskorišteni lijek potrebno je zbrinuti.
Čuvati i prevoziti na hladnom (2ºC - 8ºC).
Kazetu čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti. Uvjete čuvanja nakon prvog otvaranja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.
Ukupna količina od 100 ml gela u PVC vrećici, u tvrdoj plastičnoj kazeti za zaštitu, kutija sa sedam kazeta.
i druga rukovanja lijekom
Kazete su samo za jednokratnu uporabu. Otvorena kazeta ne smije se ponovno koristiti.
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima. Prazne/iskorištene kazete trebaju biti vraćene u ljekarnu radi uništavanja.