Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva 600 mg/200 mg/245 mg filmom obložene tablete

Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva je kombinacija fiksne doze efavirenza, emtricitabina i tenofovirdizoproksila. Indicirana je za liječenje infekcije virusom humane imunodeficijencije-1 (HIV-1) u odraslih osoba u dobi od 18 i više godina koji uz trenutnu kombiniranu antiretrovirusnu terapiju imaju virološku supresiju razina HIV-1 RNK na < 50kopija/ml tijekom više od tri mjeseca. Prije započinjanja prvog režima antiretrovirusnog liječenja, bolesnici nisu smjeli doživjeti virološki neuspjeh ni uz jednu od prethodnih antiretrovirusnih terapija i mora biti ustanovljeno da nisu bili nositelji sojeva virusa s mutacijama koje uzrokuju značajnu rezistenciju na bilo koju od triju sastavnica- koje sadrži Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva

(vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

Dokaz koristi kombinacije efavirenz/emtricitabin/tenofovirdizoproksil prvenstveno se temelji na

48-tjednim podacima iz kliničkog ispitivanja u kojem su bolesnici sa stabilnom virološkom supresijom na kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji prešli na liječenje kombinacijom efavirenz/emtricitabin/ tenofovirdizoproksil (vidjeti dio 5.1). Trenutno nema dostupnih podataka iz kliničkih ispitivanja kombinacije efavirenz/emtricitabin/ tenofovirdizoproksil u bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni, kao ni u onih s opsežnim prethodnim liječenjima.

Nema dostupnih podataka koji bi poduprli primjenu efavirenza/emtricitabina/tenofovirdizoproksila u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima.

Terapiju treba započeti liječnik s iskustvom u liječenju infekcije HIV-om. Doziranje

Odrasli

Preporučena doza lijeka Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva je jedna tableta dnevno

primijenjena peroralno.

Ako bolesnik propusti uzeti dozu lijeka Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, a prošlo je manje od 12 sati od uobičajenog vremena uzimanja, bolesnik treba što prije uzeti lijek

Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva i potom ga nastaviti uzimati prema uobičajenom rasporedu. Ako bolesnik propusti uzeti dozu lijeka Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, a prošlo je više od 12 sati i uskoro je vrijeme za uzimanje sljedeće doze, bolesnik ne treba uzeti propuštenu dozu nego nastaviti uzimati lijek prema uobičajenom rasporedu.

U slučaju da bolesnik povrati unutar 1 sata od uzimanja lijeka Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, treba uzeti drugu tabletu. Ako bolesnik povrati više od 1 sata nakon uzimanja lijeka Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, ne mora uzeti još jednu dozu.

Preporučuje se uzimanje lijeka Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva na prazan želudac, jer hrana može povećati izloženost efavirenzu te može dovesti do povećane učestalosti nuspojava (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8). Kako bi se povećala podnošljivost efavirenza s obzirom na nuspojave u živčanom sustavu, preporučuje se uzimanje lijeka prije spavanja (vidjeti dio dio 4.8).

Očekuje se približno 30% manja izloženost tenofoviru (AUC) nakon uzimanja kombinacije efavirenz/emtricitabin/tenofovirdizoproksil na prazan želudac u usporedbi s izloženošću nakon uzimanja pojedinačne sastavnice tenofovirdizoproksila s hranom (vidjeti dio 5.2). Podaci o kliničkim učincima smanjenja farmakokinetičke izloženosti nisu dostupni. U bolesnika s virološkom supresijom može se očekivati ograničen klinički značaj tog smanjenja (vidjeti dio 5.1).

U slučaju da je indiciran prekid terapije jednom od sastavnica lijeka Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva ili je potrebna prilagodba doze, dostupni su zasebni pripravci efavirenza, emtricitabina i tenofovirdizoproksila. Pročitajte sažetke opisa svojstava lijeka za te lijekove.

U slučaju prekida terapije lijekom Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva potrebno je uzeti u obzir dug poluvijek efavirenza (vidjeti dio 5.2) te duge unutarstanične poluvjekove emtricitabina i tenofovira. Zbog varijabilnosti ovih parametara među bolesnicima i mogućeg razvoja rezistencije treba se referirati na smjernice za liječenje HIV-a, a treba uzeti u obzir i razlog prekida terapije.

Prilagođavanje doze

Ako se Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva primjenjuje istodobno s rifampicinom u bolesnika tjelesne težine od 50 kg ili više, može se razmotriti davanje dodatnih 200 mg efavirenza na dan (ukupno 800 mg) (vidjeti dio 4.5).

Posebne populacije

Starije osobe

Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva se starijim osobama treba davati uz oprez (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega

Ne preporučuje se primjena lijeka Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva bolesnicima s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina [CrCl] < 50 ml/min). U bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega potrebno je prilagoditi interval doziranja emtricitabina i tenofovirdizoproksila, što se ne može postići kombiniranom tabletom (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Farmakokinetika kombinacije efavirenz/emtricitabin/tenofovirdizoproksil nije se ispitivala u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre. Bolesnici s blagim oštećenjem jetre (Child-Pugh-Turcotte [CPT] stadij A) mogu se liječiti uobičajenom preporučenom dozom kombinacije efavirenz/emtricitabin/ tenofovirdizoproksil (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.2). Bolesnike treba pomno nadzirati zbog mogućih nuspojava, osobito simptoma u živčanom sustavu povezanih s efavirenzom (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Ako se prekine liječenje lijekom Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva u bolesnika koji su istodobno zaraženi HIV-om i HBV-om, te bolesnike treba pomno nadzirati zbog mogućih znakova egzacerbacije hepatitisa (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost kombinacije efavirenz/emtricitabin/tenofovirdizoproksil u djece mlađe od

18 godina nisu ustanovljene (vidjeti dio 5.2).

Način primjene

Tablete lijeka Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva treba progutati cijele s vodom, jednom dnevno.

Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.Teško oštećenje

funkcije jetre (CPT stadij C) (vidjeti dio 5.2).

Istodobna primjena s terfenadinom, astemizolom, cisapridom, midazolamom, triazolamom, pimozidom, bepridilom ili ergot alkaloidima (npr. ergotaminom, dihidroergotaminom, ergonovinom i metilergonovinom). Kompeticija efavirenza za izoenzim 3A4 citokroma P450 (CYP 3A4) može dovesti do inhibicije metabolizma i stvoriti mogućnost za nastup ozbiljnih i/ili po život opasnih nuspojava (npr. srčanih aritmija, produljene sedacije ili respiratorne depresije) (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena s elbasvirom/grazoprevirom zbog očekivanih značajnih sniženja koncentracija elbasvira i grazoprevira u plazmi. Do ovog učinka dolazi zbog indukcije CYP3A4 ili P-glikoproteina (P-gp) efavirenzom i može dovesti do gubitka terapijskog učinka elbasvira/grazoprevira

(vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena s vorikonazolom. Efavirenz značajno snižava koncentraciju vorikonazola u plazmi, dok vorikonazol značajno povisuje koncentraciju efavirenza u plazmi. Budući da je Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva lijek s kombinacijom fiksnih doza, doza efavirenza ne može se mijenjati (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena s biljnim pripravcima koji sadrže gospinu travu (Hypericum perforatum), zbog

rizika od sniženih plazmatskih koncentracija i smanjenih kliničkih učinaka efavirenza (vidjeti dio 4.5).

Primjena u bolesnika koji imaju:

• u obiteljskoj anamnezi iznenadnu smrt ili kongenitalno produljenje QTc intervala na

  elektrokardiogramu ili neko drugo kliničko stanje za koje je poznato da produljuje QTc interval

• anamnezu simptomatskih srčanih aritmija ili klinički značajne bradikardije ili kongestivnog srčanog zatajenja popraćenog smanjenom ejekcijskom frakcijom lijeve klijetke

• teške poremećaje ravnoteže elektrolita, npr. hipokalijemiju ili hipomagnezijemiju.

  Istodobna primjena s lijekovima za koje je poznato da produljuju QTc interval (proaritmici).

  Ti lijekovi uključuju:

• antiaritmike skupina IA i III

• neuroleptike, antidepresive

• određene antibiotike uključujući neke lijekove iz sljedećih skupina: makrolidi, fluorokinoloni,

  antimikotici derivati imidazola i triazola

• određeni nesedacijski antihistaminici (terfenadin, astemizol)

• cisaprid

• flekainid

• određeni antimalarici

• metadon (vidjeti dijelove 4.4, 4.5 i 5.1).

Istodobna primjena s drugim lijekovima

Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva se, kao fiksna kombinacija, ne smije primjenjivati istodobno s drugim lijekovima koji sadrži iste djelatne tvari – emtricitabin ili tenofovirdizoproksil.

Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva ne smije se primjenjivati istodobno s lijekovima koji sadrže efavirenz, osim kada je to potrebno zbog prilagodbe doze, npr. s rifampicinom (vidjeti

dio 4.2). Zbog sličnosti s emtricitabinom, Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva ne smije se primjenjivati istodobno s drugim analozima citidina, kao što je lamivudin (vidjeti dio 4.5). Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva ne smije se primjenjivati istodobno s adefovirdipivoksilom ni lijekovima koji sadrže tenofoviralafenamid.

Ne preporučuje se istodobna primjena kombinacije efavirenz/emtricitabin/tenofovirdizoproksil s

didanozinom (vidjeti dio 4.5).

Ne preporučuje se istodobna primjena kombinacije efavirenz/emtricitabin/tenofovirdizoproksil sa sofosbuvirom/velpatasvirom ili sofosbuvirom/velpatasvirom/voksilaprevirom jer se nakon istodobne primjene s efavirenzom očekuje sniženje plazmatskih koncentracija velpatasvira i voksilaprevira, što dovodi do smanjenog terapijskog učinka sofosbuvira/velpatasvira ili sofosbuvira/velpatasvira/voksilaprevira (vidjeti dio 4.5).

Nema dostupnih podataka o sigurnosti i djelotvornosti efavirenza/emtricitabina/tenofovirdizoproksila u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima.

Ne preporučuje se istodobna primjena s ekstraktom ginka bilobe (vidjeti dio 4.5). Prelazak s antiretrovirusnog režima utemeljenog na inhibitoru proteaze (IP)

Trenutno raspoloživi podaci ukazuju na to da u bolesnika koji se liječe antiretrovirusnim režimom utemeljenim na inhibitoru proteaze prelazak na kombinaciju efavirenz/emtricitabin/tenofovirdizoproksil može dovesti do smanjenog odgovora na terapiju (vidjeti dio 5.1). Te bolesnike treba pomno nadzirati zbog mogućeg povećanja virusnog opterećenja te pojave nuspojava, jer se sigurnosni profil efavirenza razlikuje od profila inhibitora proteaze.

Oportunističke infekcije

U bolesnika koji primaju kombinaciju efavirenz/emtricitabin/tenofovirdizoproksil ili neku drugu antiretrovirusnu terapiju mogu se i dalje razvijati oportunističke infekcije i druge komplikacije infekcije HIV-om, pa bi stoga trebali ostati pod strogim kliničkim nadzorom liječnika koji imaju iskustva u liječenju bolesnika s bolestima povezanima s HIV-om.

Učinak hrane

Uzimanje kombinacije efavirenz/emtricitabin/tenofovirdizoproksil s hranom može povećati izloženost

efavirenzu (vidjeti dio 5.2) te može dovesti do povećane učestalosti nuspojava (vidjeti dio 4.8). Preporučuje se uzimanje lijeka Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva na prazan želudac, po mogućnosti prije spavanja.

Bolest jetre

Nisu ustanovljene farmakokinetika, sigurnost i djelotvornost kombinacije efavirenz/emtricitabin/tenofovirdizoproksil u bolesnika sa značajnim podležećim jetrenim poremećajima (vidjeti dio 5.2). Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva kontraindiciran je u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.3) i ne preporučuje se u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Budući da se efavirenz primarno metabolizira putem sustava CYP, potreban je oprez kada se Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva primjenjuje bolesnicima s blagim oštećenjem funkcije jetre. Te bolesnike treba pomno nadzirati zbog moguće pojave nuspojava efavirenza, naročito simptoma u živčanom sustavu. Potrebno je periodički provoditi laboratorijske pretrage radi ocjene bolesti jetre (vidjeti dio 4.2).

Bolesnici s otprije postojećom jetrenom disfunkcijom, uključujući kronični aktivni hepatitis, imaju povećanu učestalost poremećaja jetrene funkcije tijekom kombinirane antiretrovirusne terapije (engl. combination antiretroviral therapy, CART) te ih stoga treba nadzirati u skladu s uobičajenom praksom. Primijete li se znakovi pogoršanja jetrene bolesti ili stalno povišenje serumskih transaminaza više od 5 puta iznad gornje granice normale, potrebno je ocijeniti korist nastavka terapije kombinacijom efavirenz/emtricitabin/tenofovirdizoproksil u odnosu na mogući rizik od značajne toksičnosti za jetru. U tih se bolesnika mora razmotriti privremeni ili trajni prekid liječenja (vidjeti

dio 4.8).

Praćenje vrijednosti jetrenih enzima preporučuje se i u bolesnika koji primaju druge lijekove povezane s toksičnošću za jetru.

Jetreni događaji

Iz razdoblja nakon stavljanja lijeka u promet postoje izvješća o zatajenju jetre i u bolesnika bez otprije postojeće jetrene bolesti ili drugih prepoznatljivih faktora rizika (vidjeti dio 4.8). Praćenje vrijednosti jetrenih enzima treba razmotriti u svih bolesnika, neovisno o postojećem oštećenju funkcije jetre ili drugim faktorima rizika.

Bolesnici istodobno zaraženi HIV-om i virusom hepatitisa B (HBV) ili C (HCV)

Bolesnici s kroničnim hepatitisom B ili C liječeni CART-om izloženi su povećanom riziku od teških i

potencijalno smrtonosnih jetrenih nuspojava.

Za optimalno liječenje infekcije HIV-om u bolesnika koji su istodobno zaraženi HBV-om liječnici se trebaju pridržavati važećih smjernica za liječenje HIV-a.

U slučaju istodobne antivirusne terapije za hepatitis B ili C, pročitajte i sažetak opisa svojstava lijeka

za te lijekove.

Nisu se ispitivale sigurnost i djelotvornost kombinacije efavirenz/emtricitabin/tenofovirdizoproksil u liječenju kronične infekcije HBV-om. Emtricitabin i tenofovir su u farmakodinamičkim ispitivanjima pojedinačno i u kombinaciji pokazali aktivnost protiv HBV-a (vidjeti dio 5.1). Ograničeno kliničko iskustvo ukazuje na to da emtricitabin i tenofovirdizoproksil ostvaruju aktivnost protiv HBV-a kada se primjenjuju u sklopu antiretrovirusne kombinirane terapije za kontrolu infekcije HIV-om. Prekid liječenja kombinacijom efavirenz/emtricitabin/tenofovirdizoproksil u bolesnika istodobno zaraženih HIV-om i HBV-om može biti popraćen teškim akutnim egzacerbacijama hepatitisa. Bolesnike istodobno zaražene HIV-om i HBV-om koji prekinu liječenje kombinacijom efavirenz/emtricitabin/tenofovirdizoproksil mora se pažljivo klinički i laboratorijski pratiti najmanje četiri mjeseca nakon prekida liječenja kombinacijom efavirenz/emtricitabin/tenofovirdizoproksil. Ako bude prikladno, možda će biti potrebno nastaviti terapiju za hepatitis B. U bolesnika s uznapredovalom bolešću jetre ili cirozom jetre ne preporučuje se prekid liječenja jer egzacerbacija hepatitisa nakon liječenja može dovesti do dekompenzacije jetre.

Produljenje QTc intervala

Opaženo je produljenje QTc intervala kod primjene efavirenza (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1). Za bolesnike s povećanim rizikom od torsade de pointes ili koji primaju lijekove za koje je poznat rizik od razvoja torsade de pointes potrebno je razmotriti zamjenu za lijek Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva.

Psihijatrijski simptomi

U bolesnika liječenih efavirenzom prijavljene su psihijatrijske nuspojave. Čini se da u bolesnika sa psihijatrijskim poremećajima u anamnezi postoji povećan rizik od ozbiljnih psihijatrijskih nuspojava. To se konkretno odnosi na tešku depresiju, koja se javljala češće u bolesnika s depresijom u anamnezi. Nakon stavljanja u promet također su prijavljeni slučajevi teške depresije, samoubojstava, deluzija, psihotičnog ponašanja i katatonije. Bolesnike treba uputiti da se u slučaju pojave simptoma poput teške depresije, psihoze ili suicidalnih misli odmah obrate svom liječniku kako bi se ocijenila mogućnost da su ti simptomi povezani s primjenom efavirenza te u tom slučaju ustanovilo nadmašuju li rizici nastavka liječenja njegovu korist (vidjeti dio 4.8).

Simptomi u živčanom sustavu

U bolesnika koji su tijekom kliničkih ispitivanja primali 600 mg efavirenza dnevno često su prijavljivani simptomi koji između ostalog uključuju omaglicu, nesanicu, somnolenciju, smanjenu koncentraciju i neuobičajene snove. Omaglica je također uočena u kliničkim ispitivanjima emtricitabina i tenofovirdizoproksila. U kliničkim ispitivanjima emtricitabina prijavljena je glavobolja (vidjeti dio 4.8). Simptomi u živčanom sustavu povezani s efavirenzom obično se počinju javljati prvog ili drugog dana terapije i uglavnom se povlače nakon dva do četiri tjedna. Bolesnicima treba reći da će se, ako se pojave, ovi česti simptomi vjerojatno poboljšati s nastavkom liječenja i da njihova pojava nije pretkazatelj kasnijeg nastupa nekih manje čestih psihijatrijskih simptoma.

Napadaji

Kod primjene efavirenza zabilježene su konvulzije, i to uglavnom u bolesnika koji su imali napadaje u anamnezi. U bolesnika koji istodobno primaju antikonvulzivne lijekove koji se primarno metaboliziraju u jetri, kao što su fenitoin, karbamazepin i fenobarbital, možda će biti potrebno periodički kontrolirati razine tih lijekova u plazmi. U ispitivanju interakcije između lijekova, kod istodobne primjene karbamazepina s efavirenzom snizile su se koncentracije karbamazepina u plazmi (vidjeti dio 4.5). Potreban je oprez u svih bolesnika s napadajima u anamnezi.

Oštećenje funkcije bubrega

Ne preporučuje se primjena lijeka Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 50 ml/min). U bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega potrebno je prilagoditi doze emtricitabina i tenofovirdizoproksila, što se ne može postići kombiniranom tabletom (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2). Treba izbjegavati primjenu lijeka Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva istodobno ili neposredno nakon primjene nekog nefrotoksičnog lijeka. Ako se ne može izbjeći istodobna primjena kombinacije efavirenz/emtricitabin/tenofovirdizoproksil i nefrotoksičnih lijekova (npr. aminoglikozida, amfotericina B, foskarneta, ganciklovira, pentamidina, vankomicina, cidofovira, interleukina-2), bubrežna funkcija mora se kontrolirati jednom tjedno (vidjeti dio 4.5).

Prijavljeni su slučajevi akutnog zatajenja bubrega nakon uvođenja visokih doza ili većeg broja nesteroidnih protuupalnih lijekova (NSAIL) u bolesnika s faktorima rizika za oštećenje bubrežne funkcije liječenih tenofovirdizoproksilom. Ako se Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva primjenjuje istodobno s NSAIL-om, potrebno je na odgovarajući način kontrolirati funkciju bubrega.

Pri primjeni tenofovirdizoproksila u kliničkoj praksi prijavljeni su slučajevi zatajenja bubrega, oštećenja funkcije bubrega, povišenih vrijednosti kreatinina, hipofosfatemije i proksimalne tubulopatije (uključujući Fanconijev sindrom) (vidjeti dio 4.8).

Preporučuje se izračunati klirens kreatinina u svih bolesnika prije početka terapije lijekom Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva te pratiti funkciju bubrega (klirens kreatinina i vrijednosti fosfata u serumu) nakon dva do četiri tjedna liječenja, nakon tri mjeseca liječenja te potom svakih tri do šest mjeseci u bolesnika bez bubrežnih faktora rizika. U bolesnika s bubrežnom disfunkcijom u anamnezi ili rizikom od oštećenja funkcije bubrega potrebno je češće pratiti funkciju bubrega.

Ako je vrijednost fosfata u serumu < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) ili ako se klirens kreatinina smanji na

< 50 ml/min u bilo kojeg bolesnika koji prima lijek Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, unutar jednoga tjedna mora se ponovno ocijeniti funkcija bubrega, uključujući mjerenja vrijednosti glukoze u krvi, kalija u krvi i glukoze u mokraći (vidjeti dio 4.8, proksimalna tubulopatija). Budući da je Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva kombinirani lijek i da se intervali doziranja pojedinačnih sastavnica ne mogu mijenjati, liječenje lijekom Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovirdisoproxil Zentiva mora se prekinuti u bolesnika s potvrđenim klirensom kreatinina

< 50 ml/min ili padom vrijednosti fosfata u serumu na < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Prekid liječenja lijekom Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva treba razmotriti i u slučaju progresivnog slabljenja bubrežne funkcije ako nije utvrđen nijedan drugi uzrok. Ako je indiciran prekid terapije jednom od sastavnica lijeka Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva ili ako je potrebno prilagoditi njezinu dozu, dostupni su zasebni pripravci efavirenza, emtricitabina i tenofovirdizoproksila.

Učinci na kosti

Koštane abnormalnosti, poput osteomalacije, koje se mogu očitovati kao perzistentni ili pogoršavajući bolovi u kostima te rijetko pridonose prijelomima mogu biti povezane s proksimalnom bubrežnom tubulopatijom uzrokovanom primjenom tenofovirdizoproksila (vidjeti dio 4.8).

Smanjenje mineralne gustoće kostiju (engl. bone mineral density, BMD) pri primjeni tenofovirdizoproksila opaženo je u randomiziranim kontroliranim kliničkim ispitivanjima u trajanju do 144 tjedna u bolesnika inficiranih HIV-om ili HBV-om. Ta smanjenja BMD-a obično su se poboljšala nakon prekida liječenja.

U drugim ispitivanjima (prospektivnim i presječnim), najizraženija smanjenja BDM-a kosti opažena su u bolesnika liječenih tenofovirdizoproksilom u sklopu režima koji je sadržavao pojačan inhibitor proteaze. Ukupno gledano, u bolesnika s osteoporozom ili prijelomima kostiju u anamnezi potrebno je razmotriti druge režime liječenja, s obzirom na abnormalnosti na kostima povezane s primjenom tenofovirdizoproksila i ograničenja dugoročnih podataka o utjecaju tenofovirdizoproksila na zdravlje kosti i rizik od prijeloma.

U slučaju sumnje na i otkrivanja koštane abnormalnosti treba se konzultirati s odgovarajućim

specijalistom.

Reakcije na koži

Kod primjene pojedinačnih sastavnica lijeka Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva prijavljen je blag do umjeren osip. Osip povezan s efavirenzom obično se povlači s nastavkom terapije. Odgovarajući antihistaminici i/ili kortikosteroidi mogu poboljšati podnošljivost i ubrzati povlačenje osipa. U manje od 1% bolesnika liječenih efavirenzom prijavljen je teški oblik osipa praćen mjehurima, vlažnom deskvamacijom ili ulceracijom (vidjeti dio 4.8). Incidencija multiformnog eritema ili Stevens-Johnsonova sindroma iznosila je približno 0,1%. Primjena lijeka Efavirenz/Emtricitabin/ Tenofovirdisoproxil Zentiva mora se prekinuti ako se u bolesnika razvije težak osip praćen mjehurima, deskvamacijom, zahvaćenošću sluznice ili vrućicom. Iskustvo s primjenom efavirenza u bolesnika koji su prekinuli uzimanje drugih antiretrovirusnih lijekova iz

skupine NNRTI-ja je ograničeno. Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva ne preporučuje se bolesnicima u kojih se tijekom uzimanja lijekova iz skupine NNRTI-ja pojavila po život opasna kožna reakcija (npr. Stevens-Johnsonov sindrom).

Tjelesna težina i metabolički parametri

Tijekom antiretrovirusne terapije može doći do povećanja tjelesne težine i povišenja vrijednosti lipida i glukoze u krvi. Te promjene mogu djelomično biti povezane s kontrolom bolesti i načinom života. U nekim slučajevima postoji dokaz o učinku liječenja na lipide, no nema čvrstog dokaza koji povezuje povećanje tjelesne težine s bilo kojim određenim liječenjem. Preporuke za praćenje lipida u krvi navode se u utvrđenim smjernicama za liječenje HIV-a. Poremećaje lipida potrebno je liječiti u skladu s kliničkom indikacijom.

Poremećaj funkcije mitohondrija nakon izloženosti in utero

Analozi nukleozida i nukleotida mogu u različitom stupnju utjecati na funkciju mitohondrija, a taj je utjecaj najizraženiji kod primjene stavudina, didanozina i zidovudina. Postoje izvješća o poremećaju funkcije mitohondrija u HIV-negativne dojenčadi izložene analozima nukleozida in utero i/ili postnatalno; ta su se izvješća pretežno odnosila na liječenje režimima koji su sadržavali zidovudin. Glavne prijavljene nuspojave su hematološki poremećaji (anemija, neutropenija) i metabolički poremećaji (hiperlaktatemija, hiperlipazemija). Ti su događaji često bili prolazni. Rijetko su zabilježeni neurološki poremećaji s kasnim nastupom (hipertonija, konvulzija, abnormalno ponašanje). Trenutno nije poznato jesu li takvi neurološki poremećaji prolazni ili trajni. Te nalaze treba uzeti u obzir kod svakog djeteta koje je in utero bilo izloženo analozima nukleozida i nukleotida, a koje ima tešku kliničku sliku nepoznate etiologije, osobito neurološke nalaze. Ti nalazi ne utječu na trenutno važeće nacionalne preporuke za primjenu antiretrovirusne terapije u trudnica u cilju sprječavanja vertikalnog prijenosa HIV-a.

Sindrom imunološke reaktivacije

U bolesnika zaraženih HIV-om s teškom imunodeficijencijom u vrijeme uvođenja CART-a može doći do upalne reakcije na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene, koja može uzrokovati teška klinička stanja ili pogoršanje simptoma. Takve su reakcije obično zapažene unutar prvih nekoliko tjedana ili mjeseci po uvođenju CART-a. Relevantni primjeri su citomegalovirusni retinitis, generalizirane i/ili žarišne mikobakterijske infekcije te upala pluća uzrokovana gljivicom Pneumocystis jirovecii. Svaki upalni simptom treba ocijeniti i, kada je to potrebno, uvesti liječenje.

U uvjetima imunološke reaktivacije zabilježeni su i autoimuni poremećaji (poput Gravesove bolesti i autoimunog hepatitisa); međutim, prijavljeno vrijeme do nastupa poremećaja je različito i ti se događaji mogu javiti više mjeseci nakon uvođenja liječenja.

Osteonekroza

Iako se smatra da je etiologija multifaktorska (uključujući primjenu kortikosteroida, konzumaciju alkohola, tešku imunosupresiju, veći indeks tjelesne mase), slučajevi osteonekroze zabilježeni su osobito u bolesnika s uznapredovalom HIV bolešću i/ili u bolesnika dugotrajno izloženih CART-u. Bolesnike treba uputiti da se obrate liječniku ako osjete bolove u zglobovima, ukočenost zglobova ili imaju poteškoća pri kretanju.

Bolesnici s mutacijama virusa HIV-1

Primjenu lijeka Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva treba izbjegavati u bolesnika zaraženih virusom HIV-1 s mutacijama K65R, M184V/I ili K103N (vidjeti dijelove 4.1 i 5.1).

Starije osobe

Kombinacija efavirenz/emtricitabin/tenofovirdizoproksil nije se ispitivala u bolesnika starijih od

65 godina. U starijih je bolesnika veća vjerojatnost smanjene jetrene ili bubrežne funkcije pa je stoga potreban oprez kada se starije osobe liječe lijekom Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva (vidjeti dio 4.2).

Pomoćne tvari

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Budući da Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva sadrži efavirenz, emtricitabin i tenofovirdizoproksil, sve interakcije koje su utvrđene pri zasebnoj primjeni tih lijekova mogu se pojaviti i kod primjene lijeka Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva. Ispitivanja interakcija s tim lijekovima provedena su samo u odraslih.

Kao lijek s fiksnom kombinacijom doza, Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva ne smije se primjenjivati istodobno s drugim lijekovima koji sadržavaju sastavnice emtricitabin ili tenofovirdizoproksil. Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva ne smije se primjenjivati istodobno s lijekovima koji sadrže efavirenz, osim kada je to potrebno zbog prilagodbe doze, npr. s rifampicinom (vidjeti dio 4.2). Zbog sličnosti s emtricitabinom, Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva ne smije se primjenjivati istodobno s drugim analozima citidina, kao što je lamivudin. Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva ne smije se primjenjivati istodobno s adefovirdipivoksilom ni lijekovima koji sadrže tenofoviralafenamid.

Efavirenz djeluje kao induktor CYP3A4, CYP2B6 i UGT1A1 in vivo. Plazmatske koncentracije spojeva koji su supstrati tih enzima mogu biti snižene kada se primjenjuju istodobno s efavirenzom. Efavirenz može biti induktor CYP2C19 i CYP2C9; međutim in vitro je opažena i inhibicija pa neto učinak istodobne primjene sa supstratima tih enzima nije razjašnjen (vidjeti dio 5.2).

Istodobna primjena efavirenza s metamizolom, koji je induktor metabolizirajućih enzima, uključujući CYP2B6 i CYP3A4, može prouzročiti smanjenje koncentraciju efavirenza u plazmi te potencijalno smanjiti njegovu kliničku djelotvornost. Stoga se preporučuje oprez kada se istodobno primjenjuje efavirenz s metamizolom; po potrebi treba pratiti klinički odgovor i/ili razinu lijeka.

Izloženost efavirenzu može se povećati kada se primjenjuje s lijekovima (npr. ritonavirom) ili hranom (npr. sokom od grejpa) koji inhibiraju aktivnost CYP3A4 ili CYP2B6. Spojevi ili biljni pripravci (npr. ekstrakti ginka bilobe i gospina trava) koji induciraju te enzime mogu dovesti do sniženja koncentracije efavirenza u plazmi. Istodobna primjena s gospinom travom je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3). Ne preporučuje se istodobna primjena s ekstraktima ginka bilobe (vidjeti dio 4.4).

In vitro i klinička ispitivanja farmakokinetičkih interakcija pokazala su nizak potencijal za interakcije

emtricitabina i tenofovirdizoproksila s drugim lijekovima posredovane CYP sustavom. Interakcija s testom na kanabinoide

Efavirenz se ne vezuje za kanabinoidne receptore. Kod nekih su probirnih testova prijavljeni lažno pozitivni rezultati na kanabinoide u mokraći u nezaraženih ispitanika i ispitanika zaraženih HIV-om koji su primali efavirenz. U takvim se slučajevima preporučuje potvrditi pozitivan rezultat specifičnijom metodom, kao što je plinska kromatografija/masena spektrometrija.

Kontraindikacije za istodobnu primjenu

Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva ne smije se primjenjivati istodobno s terfenadinom, astemizolom, cisapridom, midazolamom, triazolamom, pimozidom, bepridilom ili ergot

alkaloidima (npr. ergotaminom, dihidroergotaminom, ergonovinom i metilergonovinom) jer inhibicija

njihova metabolizma može uzrokovati ozbiljne i po život opasne događaje (vidjeti dio 4.3).

Elbasvir/grazoprevir

Istodobna primjena lijeka Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva i elbasvira/grazoprevira kontraindicirana je jer može dovesti do gubitka virološkog odgovora na elbasvir/grazoprevir (vidjeti dio 4.3 i tablicu 1).

Vorikonazol

Istodobna primjena standardnih doza efavirenza i vorikonazola je kontraindicirana. Budući da je Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva lijek s kombinacijom fiksnih doza, doza efavirenza ne može se mijenjati, što znači da se vorikonazol i Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva ne smiju primjenjivati istodobno (vidjeti dio 4.3 i Tablicu 1).

Gospina trava (Hypericum perforatum)

Istodobna primjena lijeka Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva i gospine trave ili biljnih pripravaka koji sadrže gospinu travu je kontraindicirana. Vrijednosti efavirenza u plazmi mogu se smanjiti zbog istodobne primjene gospine trave jer gospina trava inducira enzime koji metaboliziraju lijek i/ili transportne proteine. Ako bolesnik već uzima gospinu travu, treba prekinuti njezinu primjenu te provjeriti razine virusa i po mogućnosti vrijednosti efavirenza. Nakon prestanka uzimanja gospine trave vrijednosti efavirenza mogu se povećati. Inducirajući učinak gospine trave može potrajati najmanje 2 tjedna nakon prestanka primjene (vidjeti dio 4.3).

Lijekovi koji produljuju QT interval

Lijek Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva kontraindiciran je za istodobnu primjenu s lijekovima za koje je poznato da produljuju QTc interval i mogu dovesti do torsade de pointes, kao što su: antiaritmici skupina IA i III, neuroleptici i antidepresivi, određeni antibiotici uključujući neke lijekove iz sljedećih skupina: makrolidi, fluorokinoloni, antimikotici derivati imidazola i triazola, određeni nesedacijski antihistaminici (terfenadin, astemizol), cisaprid, flekainid, određeni antimalarici i metadon (vidjeti dio 4.3).

Istodobna primjena koja se ne preporučuje

Atazanavir/ritonavir

Nije dostupno dovoljno podataka da bi se mogla preporučiti doza atazanavira/ritonavira kod primjene u kombinaciji s efavirenzom/emtricitabinom/tenofovirdizoproksilom. Stoga se istodobna primjena atazanavira/ritonavira i lijeka Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva ne preporučuje (vidjeti Tablicu 1).

Didanozin

Istodobna primjena lijeka Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva i didanozina se ne

preporučuje (vidjeti Tablicu 1).

Sofosbuvir/velpatasvir i sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir

Ne preporučuje se istodobna primjena lijeka Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva i sofosbuvira/velpatasvira ili sofosbuvira/velpatasvira/voksilaprevira (vidjeti dio 4.4 i Tablicu 1).

Lijekovi koji se eliminiraju putem bubrega

Budući da se emtricitabin i tenofovir primarno eliminiraju putem bubrega, istodobna primjena lijeka Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva i lijekova koji smanjuju bubrežnu funkciju ili se natječu za aktivnu tubularnu sekreciju (npr. cidofovir) može povećati serumske koncentracije emtricitabina, tenofovira i/ili istodobno primijenjenih lijekova.

Treba izbjegavati primjenu lijeka Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva istodobno ili neposredno nakon primjene nefrotoksičnih lijekova. Neki primjeri uključuju, između ostaloga, aminoglikozide, amfotericin B, foskarnet, ganciklovir, pentamidin, vankomicin, cidofovir ili interleukin-2 (vidjeti dio 4.4).

Prazikvantel

Ne preporučuje se istodobna primjena prazikvantela i efavirenza zbog značajnog smanjenja koncentracije prazikvantela u plazmi, uz rizik od neuspješnog liječenja zbog pojačanog metabolizma u jetri izazvanog efavirenzom. U slučaju da je ta kombinacija potrebna, može se razmotriti povećana doza prazikvantela.

Ostale interakcije

Interakcije između lijeka Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva ili njegovih pojedinačnih komponenti i drugih lijekova navedene su u Tablici 1 u nastavku (povećanje je označeno kao „↑”, smanjenje kao „↓”, a bez promjene kao „↔”). U zagradama su prikazani 90%-tni intervali pouzdanosti, ako su dostupni.

Tablica 1: Interakcije između lijeka Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva ili njegovih pojedinačnih komponenti i drugih lijekova

1 Glavni metabolit sofosbuvira u cirkulaciji. Ispitivanja provedena s drugim lijekovima

Nije bilo klinički značajnih farmakokinetičkih interakcija kod istodobne primjene efavirenza i azitromicina, cetirizina, fosampremavira/ritonavira, lorazepama, zidovudina, antacida koji sadržavaju aluminijev/magnezijev hidroksid, famot idina ili flukonazola. Potencijal za interakcije između efavirenza i drugih azolskih antimikotika, poput ketokonazola, nije ispitan.

Nije bilo klinički značajnih farmakokinetičkih interakcija kod istodobne primjene emtricitabina i stavudina, zidovudina ili famciklovira. Nije bilo klinički značajnih farmakokinetičkih interakcija kod istodobne primjene tenofovirdizoproksila s emtricitabinom, ili ribavirinom.

Žene reproduktivne dobi (vidjeti nastavak teksta i dio 5.3)

Žene koje uzimaju Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva trebaju izbjegavati trudnoću. Prije početka terapije lijekom Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva žene reproduktivne dobi trebaju napraviti test na trudnoću.

Kontracepcija u muškaraca i žena

Tijekom liječenja lijekom Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva uvijek treba primjenjivati mehanička kontracepcijska sredstva u kombinaciji s drugim metodama kontracepcije (kao što su oralni i drugi hormonski kontraceptivi, vidjeti dio 4.5).

Zbog dugog poluvijeka efavirenza, preporučuje se primjena odgovarajućih kontracepcijskih metoda tijekom 12 tjedana nakon prekida primjene lijeka Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva.

Trudnoća

Efavirenz

Postoji sedam retrospektivnih izvješća s nalazima koji upućuju na oštećenja neuralne cijevi, uključujući meningomijelokelu, u djece čije su majke u prvom tromjesečju trudnoće bile izložene režimu liječenja koji je sadržavao efavirenz (ne uključuje tablete s fiksnom kombinacijom doza koje sadrže efavirenz). Prijavljena su dva dodatna slučaja (1 prospektivni i 1 retrospektivni) koja su uključivala događaje koji upućuju na oštećenje neuralne cijevi kod primjene tableta s fiksnom kombinacijom doza efavirenza/emtricitabina/ tenofovirdizoproksila. Uzročna povezanost tih događaja s primjenom efavirenza nije utvrđena i nije poznat zajednički nazivnik. Budući da do oštećenja

neuralne cijevi dolazi tijekom prva 4 tjedna razvoja ploda (kada se neuralna cijev zatvara), ovaj se

potencijalni rizik odnosi na žene koje su izložene efavirenzu u prvom tromjesečju trudnoće.

Zaključno sa srpnjem 2013. godine u Registar trudnica liječenih antiretrovirusnim lijekovima (engl. Antiretroviral Pregnancy Registry, APR) zaprimljena su prospektivna izvješća o 904 trudnoće u kojima su trudnice bile izložene režimu liječenja koji je uključivao efavirenz tijekom prvog tromjesečja trudnoće, a rezultirale su rođenjem 766 žive djece. U jednoga je djeteta prijavljeno oštećenje neuralne cijevi, dok su učestalost i obrazac pojavljivanja drugih kongenitalnih malformacija bili slični onima opaženima u djece čije su majke bile izložene režimima liječenja bez efavirenza te onima u kontrolnoj skupini HIV-negativnih trudnica. Incidencija oštećenja neuralne cijevi u općoj populaciji kreće se u rasponu od 0,5 do 1 slučaja na 1000 živorođene djece.

Malformacije ploda opažene su i kod ženki majmuna koje su primale efavirenz (vidjeti dio 5.3).

Emtricitabin i tenofovirdizoproksil

Opsežni podaci (više od 1000 trudnoća) ukazuju da emtricitabin i tenofovirdizoproksil ne uzrokuje malformacije i da nema feto/neonatalni toksični učinak. Ispitivanja emtricitabina i tenofovirdizoproksila na životinjama ne ukazuju na reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva ne smije se primjenjivati tijekom trudnoće, osim ako kliničko stanje žene zahtijeva liječenje efavirenzom/emtricitabinom/ tenofovirdizoproksilom.

Dojenje

Pokazalo se da se efavirenz, emtricitabin i tenofovir izlučuju u majčino mlijeko. Nema dovoljno podataka o učincima efavirenza, emtricitabina i tenofovira u novorođenčadi/dojenčadi. Ne može se isključiti rizik za novorođenčad. Stoga se Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva ne smije primjenjivati tijekom dojenja.

Preporučuje se da žene koje žive s HIV-om ne doje svoju dojenčad kako bi se izbjegao prijenos HIV-a na dojenče.

Plodnost

Nema podataka o učinku kombinacije efavirenz/emtricitabin/tenofovirdizoproksil na plodnost u ljudi. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na štetan učinak efavirenza, emtricitabina ili tenofovirdizoproksila na plodnost.

Nisu provedena ispitivanja utjecaja na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. No, tijekom liječenja efavirenzom, emtricitabinom i tenofovirdizoproksilom zabilježeni su slučajevi omaglice. Efavirenz može uzrokovati i smetnje koncentracije i/ili somnolenciju. Bolesnike treba uputiti da, ako se u njih pojave navedeni simptomi, trebaju izbjegavati obavljanje potencijalno opasnih radnji kao što su vožnja ili rukovanje strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Kombinacija efavirenza, emtricitabina i tenofovirdizoproksila ispitana je u 460 bolesnika koji su primali tabletu s kombinacijom fiksnih doza efavirenza/emtricitabina/tenofovirdizoproksila (ispitivanje AI266073) ili lijekove s pojedinačnom sastavnicom (ispitivanje GS-01-934). Nuspojave su općenito odgovarale onima zabilježenima u prethodnim ispitivanjima pojedinačnih sastavnica.

Najčešće zabilježene nuspojave u bolesnika liječenih do 48 tjedana u ispitivanju AI266073 za koje se smatra da su moguće ili vjerojatno povezane s kombinacijom efavirenz/emtricitabin/tenofovirdizoproksil bile su psihijatrijski poremećaji (16%), poremećaji živčanog sustava (13%) i poremećaji probavnog sustava (7%).

Prijavljene su kožne reakcije poput Stevens-Johnsonova sindroma i multiformnog eritema, neuropsihijatrijske nuspojave (uključujući tešku depresiju, samoubojstvo, psihotično ponašanje, napadaje), teški jetreni događaji, pankreatitis i laktacidoza (ponekad sa smrtnim ishodom).

Prijavljeni su i rijetki događaji oštećenja funkcije bubrega i zatajenja bubrega te manje česti događaji proksimalne bubrežne tubulopatije (uključujući Fanconijev sindrom), što je ponekad dovelo do koštanih abnormalnosti (koje su rijetko pridonijele nastanku prijeloma). Preporučuje se pratiti funkciju bubrega u bolesnika koji primaju efavirenz/emtricitabin/tenofovirdizoproksil (vidjeti dio 4.4).

Prekid primjene kombinacije efavirenz/emtricitabin/tenofovirdizoproksil u bolesnika istodobno zaraženih HIV-om i HBV-om može biti popraćen teškim akutnim egzacerbacijama hepatitisa (vidjeti dio 4.4).

Primjena kombinacije efavirenz/emtricitabin/tenofovirdizoproksil s hranom može povećati izloženost efavirenzu te dovesti do povećane učestalosti nuspojava (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Tablični popis nuspojava

Nuspojave za koje se na temelju kliničkih ispitivanja i iskustva nakon stavljanja lijeka u promet smatra da bi mogle biti povezane s kombinacijom efavirenz/emtricitabin/ tenofovirdizoproksil ili pojedinačnim sastavnicama kombinacije efavirenz/emtricitabin/tenofovirdizoproksil u kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji, navedene su u sljedećoj Tablici 2 prema klasifikaciji organskih sustava, učestalosti i sastavnicama efavirenz/emtricitabin/ tenofovirdizoproksil kojima se mogu pripisati.

Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti. Učestalost je definirana kao vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i

< 1/100) ili rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000).

Nuspojave povezane s primjenom kombinacije efavirenz/emtricitabin/tenofovirdizoproksil: Nuspojave koje su se pojavile tijekom liječenja i za koje se smatra da su moguće ili vjerojatno povezane s kombinacijom efavirenz/emtricitabin/tenofovirdizoproksil prijavljene u ispitivanju AI266073 (tijekom 48 tjedana, n = 203), a koje nisu povezane s nekom od pojedinačnih sastavnica kombinacije efavirenz/emtricitabin/tenofovirdizoproksil uključuju:

Često: - anoreksija

Manje često: - suha usta

• nesuvisao govor

• povećan tek

• smanjen libido

• mialgija

Tablica 2: Nuspojave povezane s kombinacijom efavirenz/emtricitabin/tenofovirdizoproksil navedene prema sastavnici/ sastavnicama kojoj/kojima se pripisuju

1 Anemija je bila česta, a promjena boje kože (povećana pigmentacija) vrlo česta kada se emtricitabin

primjenjivao u pedijatrijskih bolesnika.

2 Ova nuspojava može nastupiti kao posljedica proksimalne bubrežne tubulopatije. Ne smatra se da je

uzročno povezana s tenofovirdizoproksilom ako tubulopatija nije prisutna.

3 Dodatne podatke potražite u dijelu 4.8 Opis odabranih nuspojava.

4 Ova je nuspojava uočena tijekom praćenja nakon stavljanja u promet za efavirenz, emtricitabin ili tenofovirdizoproksil. Kategorija učestalosti procijenjena je na osnovi statističkog izračuna utemeljenog na ukupnom broju bolesnika liječenih efavirenzom u kliničkim ispitivanjima (n = 3969) ili izloženih emtricitabinu u randomiziranim kontroliranim kliničkim ispitivanjima (n = 1563) ili tenofovirdizoproksilu u randomiziranim kontroliranim kliničkim ispitivanjima i programu proširenog pristupa liječenju (n = 7319).

Opis odabranih nuspojava

Osip

U kliničkim ispitivanjima efavirenza osipi su se obično javljali u prva dva tjedna od početka liječenja efavirenzom u obliku blagih do umjerenih makulopapularnih kožnih erupcija. U većine bolesnika osip se s nastavkom liječenja efavirenzom povukao unutar mjesec dana. Moguće je ponovno započeti liječenje kombinacijom efavirenz/emtricitabin/tenofovirdizoproksil u bolesnika u kojih je terapija prekinuta zbog osipa. Kod ponovnog uvođenja kombinacije efavirenz/emtricitabin/tenofovirdizoproksil preporučuje se primjena odgovarajućih antihistaminika i/ili kortikosteroida.

Psihijatrijski simptomi

Čini se da bolesnici sa psihijatrijskim poremećajima u anamnezi imaju veći rizik za razvoj ozbiljnih

psihijatrijskih nuspojava koje su navedene u stupcu za efavirenz u Tablici 2.

Simptomi u živčanom sustavu

Simptomi u živčanom sustavu česti su kod efavirenza, jedne od sastavnica lijeka Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva. U kontroliranim kliničkim ispitivanjima efavirenza umjereni do teški simptomi u živčanom sustavu uočeni su u 19% (teški u 2%) bolesnika, a u 2% bolesnika terapija je zbog tih simptoma prekinuta. Simptomi se obično javljaju prvog ili drugog dana terapije efavirenzom i uglavnom se povlače nakon prva dva do četiri tjedna. Mogu se javiti i češće ako se kombinacija efavirenz/emtricitabin/tenofovirdizoproksil uzima istodobno s hranom, možda zbog povišene razine efavirenza u plazmi (vidjeti dio 5.2). Čini se da primjena doze prije spavanja poboljšava podnošljivost tih simptoma (vidjeti dio 4.2).

Zatajenje jetre kod primjene efavirenza

U nekoliko izvješća o zatajenju jetre nakon stavljanja lijeka u promet, uključujući slučajeve bolesnika bez prethodne bolesti jetre i drugih prepoznatljivih faktora rizika, opisan je fulminantni tijek, koji je u nekim slučajevima uznapredovao do transplantacije ili smrti.

Oštećenje funkcije bubrega

Kombinacija efavirenz/emtricitabin/tenofovirdizoproksil može prouzročiti oštećenje bubrega, pa se preporučuje praćenje funkcije bubrega (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8 Sažetak sigurnosnog profila).

Proksimalna bubrežna tubulopatija u načelu se povukla ili poboljšala nakon prekida terapije tenofovirdizoproksilom. Međutim, u nekih se bolesnika smanjenje klirensa kreatinina nije potpuno povuklo usprkos prekidu terapije tenofovirdizoproksilom. Bolesnici s rizikom od oštećenja funkcije bubrega (kao što su bolesnici s početnim faktorima rizika za oštećenje bubrega, uznapredovalom

HIV-bolešću ili bolesnici koji istodobno primaju nefrotoksične lijekove) izloženi su povećanom riziku od nepotpunog oporavka bubrežne funkcije usprkos prekidu terapije tenofovirdizoproksilom (vidjeti dio 4.4).

Laktacidoza

Slučajevi laktacidoze prijavljeni su kod primjene tenofovirdizoproksila samog ili u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima. Bolesnici s predisponirajućim čimbenicima, kao što su teško oštećenje funkcije jetre (CPT, stadij C) (vidjeti dio 4.3), ili bolesnici koji istodobno primaju lijekove za koje je poznato da izazivaju laktacidozu, izloženi su povećanom riziku od pojave teške laktacidoze tijekom liječenja tenofovirdizoproksilom, uključujući smrtne ishode.

Metabolički parametri

Tijekom antiretrovirusne terapije može doći do povećanja tjelesne težine te povišenja vrijednosti lipida

i glukoze u krvi (vidjeti dio 4.4).

Sindrom imunološke reaktivacije

U bolesnika zaraženih HIV-om s teškom imunodeficijencijom u vrijeme uvođenja CART-a može doći do upalne reakcije na asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije. Prijavljeni su i autoimuni poremećaji (poput Gravesove bolesti ili autoimunog hepatitisa); međutim, prijavljeno vrijeme do nastupa poremećaja je različito i ti se događaji mogu javiti više mjeseci nakon početka liječenja (vidjeti dio 4.4).

Osteonekroza

Zabilježeni su slučajevi osteonekroze, osobito u bolesnika s općepoznatim faktorima rizika, bolesnika s uznapredovalom HIV-bolešću ili bolesnika dugotrajno izloženih CART-u. Učestalost nije poznata (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Nije dostupno dovoljno podataka o sigurnosti primjene kod djece mlađe od 18 godina.

Ne preporučuje se primjena lijeka Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva u toj populaciji (vidjeti dio 4.2).

Druge posebne populacije

Starije osobe

Kombinacija efavirenz/emtricitabin/tenofovirdizoproksil nije se ispitivala u bolesnika starijih od 65 godina. U starijih je osoba veća vjerojatnost smanjene funkcije jetre ili bubrega pa je stoga

potreban oprez prilikom liječenja starijih osoba lijekom Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil

Zentiva (vidjeti dio 4.2).

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega

Tenofovirdizoproksil može prouzročiti bubrežnu toksičnost, pa se preporučuje pomno praćenje funkcije bubrega u svakog bolesnika s blagim oštećenjem funkcije bubrega koji se liječi lijekom Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 5.2).

Bolesnici istodobno zaraženi HIV-om i HBV-om ili HCV-om

U ispitivanju GS-01-934 samo je ograničen broj bolesnika bio istodobno zaražen i HBV-om (n=13) ili HCV-om (n=26). Profil nuspojava efavirenza, emtricitabina i tenofovirdizoproksila u bolesnika istodobno zaraženih HIV-om/HBV-om ili HIV-om/HCV-om bio je sličan profilu uočenom u bolesnika zaraženih HIV-om bez druge istodobne infekcije. No, kao što se u toj populaciji bolesnika moglo očekivati, porast vrijednosti AST-a i ALT-a bio je češći nego u općoj populaciji zaraženoj HIV-om.

Egzacerbacije hepatitisa nakon prekida liječenja

U bolesnika s HIV-om koji su istodobno zaraženi HBV-om se nakon prekida liječenja mogu pojaviti klinički i laboratorijski znakovi hepatitisa (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Pojedini bolesnici koji su slučajno uzeli dozu od 600 mg dvaput na dan prijavili su pojačanje simptoma u živčanom sustavu. Jedan je bolesnik imao nevoljne mišićne kontrakcije.

U slučaju predoziranja bolesnik mora biti pod nadzorom zbog moguće pojave znakova toksičnosti

(vidjeti dio 4.8) te mu se po potrebi mora pružiti standardno potporno liječenje.

Kako bi se olakšalo uklanjanje neapsorbiranog efavirenza može se primijeniti aktivni ugljen. Nema specifičnog protulijeka za predoziranje efavirenzom. Budući da se efavirenz u velikoj mjeri veže za proteine, mala je vjerojatnost da bi se dijalizom uklonile značajne količine lijeka iz krvi.

Hemodijalizom se može ukloniti do 30% doze emtricitabina i približno 10% doze tenofovira. Nije poznato mogu li se emtricitabin ili tenofovir ukloniti peritonejskom dijalizom.