Irinotekan Kabi 20 mg/ml koncentrat za otopinu za infuziju

Irinotekan Kabi je indiciran za liječenje odraslih bolesnika s uznapredovalim kolorektalnim karcinomom:

• u kombinaciji s 5-fluorouracilom i folatnom kiselinom za bolesnike s uznapredovalom bolešću koji nisu prethodno primali kemoterapiju,

• kao monoterapija u bolesnika u kojih nije postignut odgovor na standardnu terapiju koja uključuje 5- fluorouracil.

  Irinotekan Kabi je u kombinaciji s cetuksimabom namijenjen liječenju bolesnika oboljelih od metastatskog kolorektalnog karcinoma u kojih je prisutan RAS divljeg tipa s ekspresijom receptora za epidermalni faktor rasta (EGFR), a koji prethodno nisu bili liječeni od metastatske bolesti ili nakon neuspjele citotoksične terapije koja je uključivala irinotekan (vidjeti dio 5.1.).

  Irinotekan Kabi u kombinaciji s 5-fluorouracilom, folatnom kiselinom i bevacizumabom, predstavlja prvu liniju

  liječenja bolesnika s metastatskim karcinomom debelog crijeva ili rektuma.

  Irinotekan Kabi u kombinaciji s kapecitabinom s ili bez bevacizumaba, predstavlja prvu liniju liječenja u bolesnika s metastatskim kolorektalnim karcinomom.

Irinotekan Kabi je indiciran samo za primjenu u odraslih. Preporučeno doziranje

Monoterapija (za ranije liječene bolesnike)

Preporučena doza lijeka Irinotekan Kabi je 350 mg/m² primijenjenog intravenskom infuzijom u trajanju od 30 do 90 minuta svaka tri tjedna (vidjeti dijelove 4.4 i 6.6).

Kombinirana terapija (za bolesnike koji nisu ranije liječeni)

Sigurnost primjene i djelotvornost irinotekana u kombinaciji s 5-fluorouracilom (5-FU) i folatnom kiselinom (FK) je određena prema sljedećoj shemi (vidjeti dio 5.1.)

- irinotekan + 5-FU/FK svaka dva tjedna

Preporučena doza lijeka Irinotekan Kabi je 180 mg/m² i primjenjuje se intravenskom infuzijom u trajanju od 30 do 90 minuta, nakon čega slijedi infuzija folatne kiseline i 5-fluorouracila jedanput u svaka dva tjedna.

Kod istodobne primjene cetuksimaba, potrebno je pridržavati se preporuka o njegovom doziranju i načinu primjene koje su navedene u Sažetku opisa svojstava lijeka za cetuksimab.

Uobičajeno je primjenjivati istu dozu irinotekana kao u posljednjim ciklusima prethodnog liječenja s irinotekanom. Irinotekan se ne smije primijeniti u razdoblju kraćem od 1 sata nakon završetka infuzije cetuksimaba.

Podatke o doziranju i načinu primjene bevacizumaba potražite u Sažetku opisa svojstava lijeka za bevacizumab.

Za doziranje i način primjene kod istodobnog liječenja s kapecitabinom, vidjeti dio 5.1. i odgovarajuće dijelove Sažetka opisa svojstava lijeka za kapecitabin.

Prilagodba doziranja

Irinotekan Kabi se može primijeniti tek nakon odgovarajućeg oporavka od svih nuspojava do NCI-CTC stupnja 0 ili 1 (prema National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) te potpunog prestanka proljeva povezanog s liječenjem.

Na početku sljedeće infuzijske terapije, doze lijekova Irinotekan Kabi i 5-FU treba, ako je moguće, smanjiti prema najtežem stupnju nuspojava zabilježenih u prethodnoj infuziji. Liječenje valja odgoditi 1 do 2 tjedna kako bi se omogućio oporavak od nuspojava povezanih s liječenjem.

Kad je to moguće, potrebno je smanjiti dozu lijeka Irinotekan Kabi i/ili 5-FU 15% do 20% pri pojavi sljedećih nuspojava:

• hematološka toksičnost (neutropenija stupnja 4, febrilna neutropenija (neutropenija stupnja 3-4 i vrućica stupnja 2-4), trombocitopenija i leukopenija (stupnja 4));

• ne-hematološka toksičnost (stupnja 3-4).

  Kod prilagođavanja doze cetuksimaba koji se primjenjuje u kombinaciji s irinotekanom, potrebno je pridržavati

  se preporuka navedenih u Sažetku opisa svojstava lijeka za cetuksimab.

  Kod prilagođavanja doze bevacizumaba koji se primjenjuje u kombinaciji s irinotekanom/5-FU/FK, potrebno je pridržavati se preporuka navedenih u Sažetku opisa svojstava lijeka za bevacizumab.

  Kod primjene kombinacije s kapecitabinom u bolesnika u dobi od 65 godina ili starijih, preporučuje se smanjenje početne doze kapecitabina na 800 mg/m² dva puta na dan u skladu sa Sažetkom opisa svojstava lijeka za kapecitabin. Preporuke za prilagođavanje doze kod kombinirane terapije također potražite u Sažetku opisa svojstava lijeka za kapecitabin.

  Trajanje liječenja

  Liječenje irinotekanom treba nastaviti sve dok se objektivno ne pokaže napredovanje bolesti ili neprihvatljiva toksičnost.

  Posebne skupine bolesnika

  Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre

  Monoterapija

  Početnu dozu lijeka Irinotekan Kabi treba odrediti prema razinama bilirubina u krvi (do 3 puta većim od gornje granice normalnih vrijednosti (engl. Upper Limit of Normal, ULN)) u bolesnika s općim statusom ≤2. U bolesnika s hiperbilirubinemijom i protrombinskim vremenom većim od 50%, klirens irinotekana je snižen (vidi dio 5.2.) zbog čega je povećana opasnost od hematotoksičnosti. U tih bolesnika potrebno je jednom tjedno kontrolirati kompletnu krvnu sliku.

  • Bolesnicima s vrijednostima bilirubina do 1,5 puta iznad gornje granice normalnih vrijednosti (ULN), preporučena doza lijeka Irinotekan Kabi je 350 mg/m².

  • Bolesnicima s vrijednostima bilirubina od 1,5 do 3 puta iznad gornje granice normalnih vrijednosti (ULN), preporučena doza lijeka Irinotekan Kabi je 200 mg/m^2.

  • Bolesnici s vrijednostima bilirubina većim od 3 puta iznad ULN-a ne smiju primati Irinotekan Kabi (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Nema raspoloživih podataka o primjeni irinotekana u kombiniranoj terapiji u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre.

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega

Irinotekan Kabi se ne preporučuje bolesnicima s oštećenjem funkcije bubrega jer nisu provedena ispitivanja u toj populaciji (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Starije osobe

Nisu provedena specifična farmakokinetička ispitivanja u starijih osoba. Međutim, potrebno je pažljivo odabrati dozu za tu populaciju obzirom na učestalije slabljenje bioloških funkcija. Tu populaciju treba intenzivnije nadzirati (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost irinotekana u djece nisu još ustanovljene. Podaci nisu dostupni. Način primjene

Nakon razrjeđivanja Irinotekan Kabi otopinu za infuziju treba primijeniti u perifernu ili centralnu venu.

Potreban je oprez pri rukovanju ili primjeni lijeka.

Za upute o razrjeđivanju lijeka prije primjene, vidjeti dio 6.6.

• Kronična upalna bolest crijeva i/ili opstrukcija crijeva (vidjeti dio 4.4)

• Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

• Dojenje (vidjeti dijelove 4.4 i 4.6)

• Vrijednosti bilirubina >3 puta iznad ULN-a (vidjeti dio 4.4)

• Teško oštećenje koštane srži

• Opće stanje bolesnika >2 prema WHO smjernicama

• Istodobna primjena pripravaka na bazi biljke Hypericum perforatum (gospina trava) (vidjeti dio 4.5.)

• Živa atenuirana cjepiva (vidjeti dio 4.5)

  Dodatne kontraindikacije koje se odnose na cetuksimab, bevacizumab ili kapecitabin, mogu se pronaći u Sažecima opisa svojstava za te lijekove.

Zbog naravi i učestalosti nuspojava, Irinotekan Kabi se u sljedećim slučajevima propisuje samo nakon pomne procjene očekivane koristi u odnosu na mogući terapijski rizik:

1. 1. • bolesnicima s postojećim faktorima rizika, posebice onima s općim statusom =2 (prema WHO),

      • u rijetkim slučajevima kad se procijeni da bolesnik neće slijediti preporuke koje se odnose na terapiju nuspojava (potreba za trenutnom i produženom terapijom proljeva kombiniranom s uzimanjem velike količine tekućine kod pojave kasnog proljeva). U tih se bolesnika preporučuje strogi bolnički nadzor.

        Kada se Irinotekan Kabi primjenjuje kao monoterapija, uobičajeni interval doziranja je svaka tri tjedna. Međutim, u bolesnika koje je potrebno češće nadzirati ili u bolesnika s posebice visokim rizikom od teške neutropenije, može se razmotriti mogućnost doziranja lijeka Irinotekan Kabi jednom tjedno (vidjeti dio 5.1.).

        Kasna pojava proljeva

        Bolesnike treba upozoriti na rizik od kasne pojave proljeva i to više od 24 sata nakon primjene lijeka Irinotekan Kabi i u bilo koje vrijeme prije sljedećeg ciklusa liječenja. U monoterapiji, medijan vremena do pojave prve tekuće stolice bilo je peti dan nakon infuzije irinotekana. Bolesnici moraju odmah obavijestiti svog liječnika o pojavi proljeva i odmah započeti odgovarajuće liječenje.

        Povećani rizik od pojave proljeva postoji u onih bolesnika koji su prethodno primali radioterapiju abdomena ili zdjelice, bolesnika s postojećom hiperleukocitozom, općim stanjem ≥2 prema WHO te u žena. Ako se odgovarajuće ne liječi, proljev može biti opasan po život, posebno ako bolesnik istodobno ima i neutropeniju.

        Čim se pojavi prva tekuća stolica, bolesnik mora početi uzimati veliku količinu tekućine koja sadrži elektrolite i odmah mora započeti s odgovarajućim liječenjem proljeva. Liječenje proljeva propisuje odjel na kojem je bolesnik primio Irinotekan Kabi. Nakon otpusta iz bolnice, bolesnici moraju imati uz sebe propisane lijekove kako bi bili u mogućnosti započeti s liječenjem čim se pojavi proljev. Nadalje, o pojavi proljeva moraju obavijestiti svog liječnika ili odjel u bolnici gdje primaju Irinotekan Kabi.

        Trenutno važeće preporuke za liječenje proljeva uključuju visoke doze loperamida (u početnoj dozi od 4 mg, zatim po 2 mg svaka 2 sata). To se liječenje mora nastaviti još 12 sati nakon zadnje tekuće stolice i ne smije se mijenjati. Loperamid se ni u kojem slučaju ne smije primjenjivati u tim dozama duže od 48 sati uzastopno, zbog opasnosti od pojave paralitičkog ileusa, ali niti kraće od 12 sati.

        Kad je proljev povezan s teškom neutropenijom (broj neutrofila <500 stanica/mm³), liječenju proljeva profilaktički treba dodati i antibiotik širokog spektra.

        Uz liječenje antibioticima, u sljedećim slučajevima se preporučuje hospitalizacija:

      • proljev povezan s vrućicom;

      • teški proljev (za koji je potrebna intravenska rehidracija);

      • proljev koji traje duže od 48 sati nakon početka liječenja visokom dozom loperamida.

        Loperamid se ne smije primjenjivati profilaktički, čak niti bolesnicima koji su u ranijem terapijskom ciklusu imali kasni proljev.

        Bolesnicima u kojih se javio teški proljev, preporučuje se smanjenje doze u sljedećim ciklusima (vidjeti dio 4.2).

        Hematologija

        U kliničkim ispitivanjima učestalost neutropenije 3. i 4. stupnja prema NCI CTC ljestvici bila je značajno viša u bolesnika koji su ranije primili radioterapiju zdjelice ili abdomena u odnosu na bolesnike koji nisu primili takvu radioterapiju. Bolesnici čije su početne vrijednosti bilirubina u serumu 1,0 mg/dl ili više, imali su veću vjerojatnost za pojavu neutropenije 3. ili 4. stupnja u prvom ciklusu liječenja u odnosu na bolesnike s vrijednostima bilirubina nižima od 1,0 mg/dl.

        Tijekom liječenja lijekom Irinotekan Kabi preporučuje se tjedna kontrola kompletne krvne slike. Bolesnici moraju biti svjesni opasnosti od pojave neutropenije i značaja vrućice. Febrilna neutropenija (temperatura >38ºC i broj neutrofila ≤1 000 stanica/mm³) mora se hitno liječiti u bolničkim uvjetima intravenskom primjenom antibiotika širokog spektra.

        Bolesnicima koji su imali teške hematološke poremećaje, preporučuje se smanjenje doze prilikom sljedeće primjene (vidi dio 4.2).

        U bolesnika s teškim proljevom povećana je opasnost od pojave infekcija i hematološke toksičnosti. U bolesnika s teškim proljevom potrebno je odrediti kompletnu krvnu sliku.

        Oštećenje funkcije jetre

        Pretrage funkcije jetre treba obaviti na početku liječenja te prije svakog ciklusa liječenja.

        U bolesnika s vrijednostima bilirubina 1,5 do 3 puta većima od gornje granice normalnih vrijednosti (ULN) potrebna je tjedna kontrola kompletne krvne slike zbog smanjenja klirensa irinotekana (vidjeti dio 5.2) i posljedično povećanog rizika od hematotoksičnosti. Irinotekan se ne smije davati bolesnicima s bilirubinom >3 puta većim od ULN-a (vidjeti dio 4.3).

        Mučnina i povraćanje

        Profilaktično liječenje antiemeticima preporučuje se prije svakog ciklusa liječenja. Često su zabilježene pojave mučnine i povraćanja. Bolesnike koji povraćaju i imaju kasnu pojavu proljeva, zbog liječenja valja što je moguće ranije hospitalizirati.

        Akutni kolinergični sindrom

        Ako se pojavi akutni kolinergični sindrom (koji se definira kao rani proljev uz druge različite znakove i simptome kao što su znojenje, abdominalni grčevi, mioza i salivacija), treba dati atropin-sulfat (0,25 mg supkutano), osim ako to nije klinički kontraindicirano (vidjeti dio 4.8).

        Ovi simptomi mogu se javiti tijekom ili nedugo nakon infuzije irinotekana i smatraju se povezanima s antikolinesteraznim djelovanjem ishodišnog spoja irinotekana te se očekuju češće kod viših doza irinotekana.

        Potreban je oprez u bolesnika s astmom. U bolesnika koji su imali akutni i teški kolinergični sindrom, pri sljedećoj dozi lijeka Irinotekan Kabi preporučuje se profilaktična primjena atropin-sulfata.

        Bolesti dišnog sustava

        Intersticijska bolest pluća, koja se manifestira u obliku plućnih infiltrata, manje često se pojavljuje tijekom

        liječenja irinotekanom. Intersticijska bolest pluća može biti smrtonosna. Faktori rizika koji mogu biti povezani s nastankom intersticijske bolesti pluća uključuju primjenu pneumotoksičnih lijekova, radioterapiju te faktore stimulacije kolonija. Bolesnike s faktorima rizika treba pažljivo nadzirati prije i tijekom liječenja irinotekanom zbog moguće pojave simptoma dišnog sustava.

        Ekstravazacija

        Iako irinotekan nije poznat kao vezikant, treba paziti da se izbjegne ekstravazacija, a mjesto infuzije promatrati zbog znakova upale. Ako dođe do ekstravazacije, preporučuje se isprati mjesto primjene infuzije i staviti led na njega.

        Starije osobe

        Zbog učestalijeg slabljenja bioloških funkcija, posebno funkcije jetre, u starijih osoba potreban je oprez pri odabiru doze irinotekana (vidjeti dio 4.2).

        Bolesnici s kroničnom upalnom bolesti crijeva i/ili opstrukcijom crijeva

        Bolesnicima se ne smiju primjenjivati Irinotekan Kabi sve do prestanka opstrukcije crijeva (vidjeti dio 4.3).

        Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega

        Zabilježen je porast kreatinina u serumu ili dušika iz ureje u krvi. Zabilježeni su slučajevi akutnog zatajenja funkcije bubrega. Ovi se događaji uglavnom pripisuju komplikacijama infekcije ili dehidraciji povezanoj s mučninom, povraćanjem ili proljevom. Rijetko su zabilježeni slučajevi poremećaja funkcije bubrega zbog sindroma lize tumora.

        Radioterapija

        U bolesnika koji su ranije primali radioterapiju abdomena ili zdjelice veći je rizik od mijelosupresije nakon primjene irinotekana. Liječnici trebaju biti oprezni kod liječenja bolesnika koji su ranije primili značajnu količinu radioterapije (npr. >25% koštane srži je ozračeno i radioterapija je primljena unutar 6 tjedana prije početka liječenja irinotekanom). Kod ove populacije može biti potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 4.2.).

        Srčani poremećaji

        Ishemijski događaji miokarda primijećeni su nakon liječenja irinotekanom uglavnom u bolesnika s postojećim bolestima srca, drugim poznatim rizičnim faktorima za razvoj bolesti srca ili u onih koji su ranije primali citotoksičnu kemoterapiju (vidjeti dio 4.8.).

        Bolesnike s poznatim rizičnim faktorima treba pažljivo nadzirati, te poduzeti sve mjere kako bi se smanjili svi rizični faktori na koje se može utjecati (npr. pušenje, hipertenzija i hiperlipidemija).

        Krvožilni poremećaji

        Irinotekan se rijetko povezuje s tromboembolijskim događajima (plućna embolija, venska tromboza i arterijska tromboembolija) u bolesnika u kojih postoji više faktora rizika uz već postojeću neoplazmu.

        Bolesnici sa smanjenom aktivnošću enzima UGT1A1

        Bolesnici koji su UGT1A1 slabi metabolizatori, kao što su bolesnici s Gilbertovim sindromom (npr. homozigoti za varijante UGT1A1*28 ili *6), pod povećanim su rizikom od teške neutropenije i proljeva nakon liječenja irinotekanom. Rizik se povećava s visinom doze irinotekana.

        Iako nije utvrđeno precizno smanjenje početne doze, treba razmotriti smanjenu početnu dozu irinotekana u bolesnika koji su UGT1A1 slabi metabolizatori, osobito u bolesnika koji primaju doze veće od 180 mg/m² ili slabih bolesnika. Kod ove populacije bolesnika potrebno je uzeti u obzir primjenjive kliničke smjernice za preporučene doze. Naknadne doze mogu se povećati ovisno o tome kako pojedinačni bolesnik podnosi liječenje.

        Moguće je provesti genotipizaciju gena UGT1A1 kako bi se utvrdili pacijenti s povećanim rizikom od teške netropenije i proljeva, međutim klinička primjena genotipizacije prije početka liječenja je nepouzdana budući da polimorfizam gena UGT1A1 ne objašnjava svu toksičnost uočenu kod terapije irinotekanom (vidjeti dio 5.2).

        Ostalo

        Rijetko su zabilježeni slučajevi bubrežne insuficijencije, hipotenzije ili cirkulatornog kolapsa u bolesnika koji su imali epizode dehidracije povezane s proljevom i/ili povraćanjem ili sepsu.

        Kontracepcija u žena reproduktivne dobi i muškaraca:

        Zbog potencijala genotoksičnosti, potrebno je upozoriti bolesnice reproduktivne dobi da koriste visokoučinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i tijekom 6 mjeseci nakon zadnje doze irinotekana.

        Zbog potencijala genotoksičnosti potrebno je upozoriti bolesnike koji imaju partnerice reproduktivne dobi da koriste učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja u trajanju i do 1 tijekom 3 mjeseca nakon zadnje doze irinotekana (vidjeti dio 4.6).

        Dojenje:

        Zbog potencijala nuspojava u dojenčadi potrebno je prekinuti dojenje tijekom terapije irinotekanom (vidjeti dijelove 4.3 i 4.6).

        Istodobna primjena irinotekana sa snažnim inhibitorom (npr. ketokonazolom) ili induktorom (npr. rifampicinom, karbamazepinom, fenobarbitalom, fenitoinom, apalutamidom) citokroma CYP3A4 može promijeniti metabolizam irinotekana i mora se izbjegavati (vidjeti dio 4.5).

        Pomoćne tvari s poznatim učinkom

        Ovaj lijek sadrži 45 mg sorbitola u jednom ml koncentrata (vidjeti dio 2.). Sorbitol je izvor fruktoze. Bolesnici s nasljednim nepodnošenjem fruktoze ne smiju primiti ovaj lijek osim ako je to zaista neophodno.

        Dojenčad i mala djeca (mlađa od 2 godine) možda još nemaju dijagnosticirano nasljedno nepodnošenje fruktoze. Lijekovi koji sadrže sorbitol/fruktozu i koji se daju intravenski mogu biti opasni po život i moraju biti kontraindicirani u ovoj populaciji osim ako postoji velika klinička potreba te nema dostupnih zamjenskih lijekova.

        Prije primjene ovog lijeka potrebno je od svakog bolesnika uzeti detaljnu anamnezu s obzirom na simptome nasljednog nepodnošenja fruktoze.

        Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija u 1 ml otopine tj. zanemarive količine natrija.

Kontraindicirana istodobna primjena (vidjeti dio 4.3)

Gospina trava: Sniženje koncentracije aktivnog metabolita irinotekana, SN-38, u plazmi. U malom farmakokinetičkom ispitivanju (n=5) u kojem se irinotekan u dozi od 350 mg/m2 primjenjivao istodobno s 900 mg gospine trave (Hypericum perforatum), zabilježeno je sniženje koncentracije aktivnog metabolita irinotekana SN-38 u plazmi za 42%. Zbog toga se gospina trava ne smije primjenjivati s irinotekanom.

Živa atenuirana cjepiva (npr. cjepivo protiv žute groznice): Rizik od generalizirane reakcije na cjepiva, koja može biti smrtonosna. Istodobna primjena je kontraindicirana za vrijeme liječenja irinotekanom i još 6 mjeseci nakon prestanka kemoterapije. Mogu se primjenjivati neživa ili inaktivirana cjepiva; međutim odgovor na takva cjepiva može biti smanjen.

Istodobna primjena se ne preporučuje (vidjeti dio 4.4)

Istodobna primjena irinotekana sa snažnim inhibitorima ili induktorima citokroma P450 3A4 (CYP3A4) može izmijeniti metabolizam irinotekana te ju treba izbjegavati (vidjeti dio 4.4):

Lijekovi koji snažno induciraju CYP3A4 i/ili UGT1A1 (npr. rifampicin, karbamazepin, fenobarbital, fenitoin ili apalutamid):

Ovi lijekovi predstavljaju rizik od smanjene izloženosti irinotekanu, SN-38 i SN-38 glukuronidu te smanjenih farmakodinamičkih učinaka. Nekoliko je ispitivanja pokazalo da istodobna primjena antikonvulziva koji induciraju CYP3A4 dovodi do smanjene izloženosti irinotekanu, SN-38 i SN-38 glukuronidu te smanjenih

farmakodinamičkih učinaka. Učinci takvih antikonvulziva očitovali su se kao smanjenje vrijednosti AUC-a za SN-38 i SN-38G od 50% ili više. Osim indukcije enzima CYP3A4, povećana glukuronidacija i pojačano izlučivanje putem žuči mogu utjecati na smanjenje izloženosti irinotekanu i njegovim metabolitima. Osim toga, fenitoin donosi rizik od egzacerbacije konvulzija zbog smanjene apsorpcije fenitoina iz probavnog sustava uzrokovane primjenom citotoksičnog lijeka.

Snažni inhibitori CYP3A4 (npr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, inhibitori proteaza, klaritromicin, eritromicin, telitromicin):

Ispitivanje je pokazalo da istodobna primjena ketokonazola dovodi do smanjenja vrijednosti AUC-a za APC od 87% te do povećanja vrijednosti AUC-a za SN-38 od 109% u usporedbi s primjenom irinotekana bez ketokonazola.

Inhibitori UGT1A1 (npr. atazanavir, ketokonazol, regorafenib):

Predstavljaju rizik od povećanja sistemske izloženosti SN-38, aktivnom metabolitu irinotekana. Liječnici to trebaju uzeti u obzir ako se ova kombinacija ne može izbjeći.

Drugi inhibitori CYP3A4 (npr. krizotinib, idelalisib):

Predstavljaju rizik od povećanja toksičnosti irinotekana zbog smanjenja metabolizma irinotekana uzrokovanog primjenom krizotiniba ili idelalisiba.

Oprez pri primjeni

Antagonisti vitamina K: Predstavljaju povećan rizik od krvarenja i trombotskih događaja kod tumorskih bolesti. Ako je indiciran antagonist vitamina K, potrebna je veća učestalost praćenja međunarodnog normaliziranog omjera.

Istodobna primjena za razmotriti

Imunosupresivi (npr. ciklosporin, takrolimus): Dovode do prekomjerne imunosupresije s rizikom od limfoproliferacije.

Neuromuskularni blokatori: Ne može se isključiti interakcija između irinotekana i neuromuskularnih blokatora.

Kako irinotekan ima antikolinesteraznu aktivnost, može produžiti neuromuskularni blokirajući učinak suksametonija, što može antagonizirati neuromuskularnu blokadu nedepolarizirajućih lijekova.

Druge kombinacije

5-fluorouracil/folatna kiselina: Istodobna primjena 5-fluorouracila/folatne kiseline u kombiniranoj terapiji ne mijenja farmakokinetiku irinotekana.

Bevacizumab: Rezultati ispitivanja interakcije lijekova nisu pokazali značajan učinak bevacizumaba na farmakokinetiku irinotekana i njegovog aktivnog metabolita SN-38. Međutim, to ne isključuje povećanje toksičnosti uzrokovane njihovim farmakološkim svojstvima.

Cetuksimab: Nema dokaza da cetuksimab utječe na sigurnosni profil irinotekana ili obrnuto.

Antineoplastici (uključujući flucitozin kao prolijek za 5-fluorouracil)

Nuspojave irinotekana, poput mijelosupresije, mogu se pogoršati primjenom drugih antineoplastika koji imaju sličan profil nuspojava.

Kontracepcija

Zbog potencijala genotoksičnosti, potrebno je upozoriti bolesnice reproduktivne dobi da koriste

visokoučinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i tijekom 6 mjeseci nakon zadnje doze irinotekana (vidjeti dio 4.4).

Zbog potencijala genotoksičnosti potrebno je upozoriti bolesnike koji imaju partnerice reproduktivne dobi da koriste učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i tijekom 3 mjeseca nakon zadnje doze irinotekana (vidjeti dio 4.4).

Trudnoća

Ograničeni su podaci o primjeni irinotekana u trudnica. Irinotekan je pokazao embriotoksične i teratogene učinke u životinja (vidjeti dio 5.3.). Na temelju rezultata ispitivanja na životinjama i mehanizma djelovanja irinotekana, irinotekan se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće osim ako je neophodno.

Žene reproduktivne dobi ne smiju početi uzimati irinotekan dok se ne isključi trudnoća.

Potrebno je izbjegavati trudnoću ako jedan od partnera prima irinotekan.

Dojenje

Dostupni podaci su ograničeni, ali upućuju na to da se irinotekan i njegov metabolit izlučuju u majčino mlijeko. Zbog mogućih nuspojava u dojenčadi, dojenje se mora prekinuti tijekom liječenja irinotekanom. (vidjeti dio 4.3 i 4.4.).

Plodnost

Nema podataka o učinku irinotekana na plodnost u ljudi. U ispitivanjima na životinjama zabilježeni su utjecaji irinotekana na plodnost potomstva (vidjeti dio 5.3.).

Prije početka uzimanja irinotekana razmotrite davanje savjeta bolesnicima da sačuvaju gamete.

Irinotekan ima umjeren utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i na rad sa strojevima. Bolesnike treba upozoriti na moguću omaglicu ili poremećaje vida koji se mogu pojaviti u roku od 24 sata nakon primjene lijeka Irinotekan Kabi. Bolesnike treba upozoriti da ne voze odnosno ne upravljaju strojevima ako se pojave ti simptomi.

KLINIĈKA ISPITIVANJA

Opsežni podaci o nuspojavama prikupljeni su iz ispitivanja metastatskog kolorektalnog karcinoma, a učestalosti su prikazane u nastavku. Očekuje se da su nuspojave koje se odnose na druge indikacije slične onima koje se odnose na kolorektalni karcinom.

Najčešće (≥1/10) nuspojave irinotekana koje ograničavaju dozu jesu zakašnjeli proljev (pojavljuje se nakon što je od primjene lijeka prošlo više od 24 sata) te poremećaji krvi uključujući neutropeniju, anemiju i trombocitopeniju.

Neutropenija je toksični učinak koji ograničava dozu lijeka. Neutropenija je bila reverzibilna i nije kumulativna; medijan vremena do pojave najnižih vrijednosti neutrofila iznosio je 8 dana, bez obzira da li se radilo o monoterapiji ili kombiniranoj terapiji.

Vrlo često je zabilježen teški prolazni akutni kolinergički sindrom.

Glavni simptomi definirani su kao rani proljev kao i drugi razni simptomi poput abdominalne boli, znojenja, mioze i povećanog izlučivanja sline koji se javljaju tijekom ili unutar prva 24 sata nakon infuzije irinotekana. Ti simptomi nestaju nakon primjene atropina (vidjeti dio 4.4).

MONOTERAPIJA

Zabilježene su sljedeće nuspojave koje su moguće ili vjerojatno povezane s primjenom irinotekana u 765 bolesnika pri preporučenoj dozi od 350 mg/m2 u monoterapiji. Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane redoslijedom prema manjoj ozbiljnosti. Kategorije učestalosti nuspojava su sljedeće: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Opis pojedinih nuspojava (monoterapija)

Teški proljev zabilježen je u 20% bolesnika koji su slijedili preporuke za sprječavanje proljeva. Od ciklusa koji su se mogli ocijeniti, 14% bolesnika je imalo teški proljev. Prva tekuća stolica prosječno se pojavila peti dan nakon infuzije irinotekana.

U oko 10% bolesnika liječenih antiemeticima javila se mučnina i povraćanje u teškom obliku.

Konstipacija je zabilježena kod manje od 10% bolesnika.

Neutropenija je zapažena u 78,7% bolesnika, a teški oblik imalo je 22,6% bolesnika (broj neutrofila <500 stanica/mm³). Od ocijenjenih ciklusa, 18% bolesnika imalo je broj neutrofila ispod 1000 stanica/mm³, uključujući 7,6% bolesnika s brojem neutrofila <500 stanica/mm³. Potpuni oporavak obično je postignut nakon 22 dana.

Neutropenija s vrućicom zabilježena je u 6,2% bolesnika i u 1,7% ciklusa.

Infekcije su se pojavljivale u oko 10,3% bolesnika (2,5% ciklusa) i bile su povezane s teškom neutropenijom u oko 5,3% bolesnika (1,1% ciklusa), a u dva slučaja imale su smrtni ishod.

Anemija je bila zabilježena u oko 58,7% bolesnika (8% s hemoglobinom <8 g/dl i 0,9% s hemoglobinom <6,5 g/dl).

Trombocitopenija (<100 000 stanica/mm³) je opažena je u 7,4% bolesnika i 1,8% ciklusa, od kojih u 0,9% pacijenata i 0,2% ciklusa s brojem trombocita ≤50 000 stanica/mm³). Gotovo svi bolesnici pokazali su znakove oporavka do 22. dana.

Akutni kolinergički sindrom

Teški prolazni akutni kolinergički sindrom primijećen je kod 9% bolesnika koji su bili na monoterapiji.

Astenija je bila teška kod manje od 10% bolesnika na monoterapiji. Uzročna veza s irinotekanom nije jasno ustanovljena.

Pireksija bez znakova infekcije i bez istovremene teške neutropenije pojavila se u 12% bolesnika na monoterapiji.

Pretrage

Zabilježena su prolazna i blaga do umjerena povećanja serumskih transaminaza, alkalne fosfataze ili bilirubina u 9,2%, 8,1% odnosno 1,8% bolesnika koji nisu imali progresivne metastaze u jetri.

Prolazna i blaga do umjerena povećanja razine kreatinina u serumu zabilježena su u 7,3% bolesnika.

KOMBINIRANA TERAPIJA

Nuspojave opisane u ovom dijelu odnose se na irinotekan.

Nema dokaza o utjecaju cetuksimaba na sigurnosni profil irinotekana ili obratno. U slučajevima kada se irinotekan primjenjuje u kombinaciji s cetuksimabom, dodatne zabilježene nuspojave su one koje se očekuju za cetuksimab (poput dermatitisa sličnog aknama 88%). Za informacije o nuspojavama irinotekana u kombinaciji s cetuksimabom, vidjeti i Sažetak opisa svojstava lijeka za cetuksimab.

Nuspojave zabilježene u bolesnika liječenih kapecitabinom u kombinaciji s irinotekanom, povrh onih koje su zabilježene kod monoterapije kapecitabinom ili koje su zabilježene s većom učestalošću u usporedbi s monoterapijom kapecitabinom uključuju:

vrlo često, nuspojave svih stupnjeva: tromboza/embolija;

često, nuspojave svih stupnjeva: preosjetljivost, ishemija miokarda/infarkt;

često, nuspojave stupnja 3 i 4: febrilna neutropenija.

Za potpune informacije o nuspojavama kapecitabina pogledajte Sažetak opisa svojstava lijeka za kapecitabin.

Nuspojave stupnja 3 i stupnja 4 zabilježene u bolesnika liječenih kapecitabinom u kombinaciji s irinotekanom i bevacizumabom, povrh onih nuspojava koje su zabilježene kod monoterapije kapecitabinom ili su zabilježene s većom učestalošću u usporedbi s monoterapijom kapecitabinom uključuju:

često, nuspojave stupnja 3 i 4: neutropenija, tromboza/embolija, hipertenzija i ishemija miokarda/infarkt.

Za potpune informacije o nuspojavama kapecitabina i bevacizumaba pogledajte Sažetak opisa svojstava lijeka za lijekove kapecitabin, odnosno bevacizumab.

Hipertenzija 3. stupnja bila je glavni značajan rizik prilikom dodavanja bevacizumaba u bolus irinotekan/5- FU/FK. Nadalje, došlo je do malog povećanja nuspojava proljeva i leukopenije 3./4. stupnja kod kemoterapije u usporedbi s bolesnicima koji su primili samo bolus irinotekan/5-FU/FK. Za druge informacije o nuspojavama bevacizumaba, potrebno je vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka za bevacizumab.

Irinotekan je bio ispitivan u kombinaciji s 5-FU i FK za metastatski kolorektalni karcinom.

Sigurnosni podaci o nuspojavama iz kliničkih ispitivanja pokazuju vrlo često zabilježene nuspojave stupnja 3 ili 4 prema NCI ljestvici moguće ili vjerojatno povezane nuspojave s poremećajima krvi i limfnog sustava, poremećajima probavnog sustava te poremećajima kože i potkožnog tkiva prema MedDRA klasifikaciji.

Sljedeće se nuspojave smatraju moguće ili vjerojatno povezane s primjenom irinotekana kod 145 bolesnika koji su primali kombinaciju irinotekana u dozi od 180 mg/m2 i 5-FU/FK svaka dva tjedna.

Opis pojedinih nuspojava (kombinirana terapija)

Teški proljev je zabilježen u 13,1% bolesnika koji su slijedili preporuke za sprječavanje proljeva. Od ciklusa koji su se mogli ocijeniti 3,9% bolesnika je imalo teški proljev.

Rjeđe su zabilježeni teška mučnina i povraćanje (kod 2,1% odnosno 2,8% bolesnika).

Konstipacija vezana uz primjenu irinotekana i/ili loperamida zapažena je kod 3,4% bolesnika.

Neutropenija je bila zabilježena u 82,5% bolesnika i bila je teška (broj neutrofila <500 stanica/mm³) u 9,8% bolesnika. Od ocijenjenih ciklusa liječenja, 67,3% bolesnika imalo je broj neutrofila ispod 1 000 stanica/mm³, uključujući 2,7% s brojem neutrofila ispod 500 stanica/ mm³ Potpuni oporavak postignut je unutar 7-8 dana. Neutropenija s vrućicom je zabilježena u 3,4% bolesnika i u 0,9% ciklusa.

Infekcije su se pojavile u oko 2% bolesnika (0,5% ciklusa) i bile su povezane s teškom neutropenijom u 2,1% bolesnika (0,5% ciklusa), te su rezultirale s jednim smrtnim ishodom.

Anemija je bila zabilježena u 97,2% bolesnika (2,1% s razinom hemoglobinom <8 g/dl). Trombocitopenija (<100 000 stanica/mm³) bila je zapažena u 32,6% bolesnika i 21,8% ciklusa liječenja. Teška trombocitopenija (<50 000 stanica/mm³) nije bila zabilježena.

Akutni kolinergični sindrom

Teški prolazni akutni kolinergični sindrom primijećen je u 1,4% bolesnika na kombiniranoj terapiji. Teška astenija primijećena je u 6,2% bolesnika liječenih kombiniranom terapijom. Uzročna-posljedična povezanost s irinotekanom nije bila jasno potvrđena.

Pireksija bez znakova infekcije i bez istodobne teške neutropenije pojavila se u 6,2% bolesnika liječenih kombiniranom terapijom.

Pretrage

Zabilježena je prolazna povišena serumska razina (stupnja 1 i 2) ALT, AST, alkalne fosfataze ili bilirubina u 15%, 11%, 11%, odnosno 10% bolesnika koji nisu imali progresivne metastaze u jetri.

Prolazni stupanj 3 je bio zabilježen u 0%, 0%, 0% odnosno 1% bolesnika. Nije bio zabilježen stupanj 4. Vrlo rijetko su zabilježeni prolazni porast amilaze i/ili lipaze.

Zabilježeni su rijetki slučajevi hipokalemije i hiponatremije uglavnom povezani s proljevom i povraćanjem.

OSTALE NUSPOJAVE PRIJAVLJENE U KLINIĈKIM ISPITIVANJIMA S TJEDNIM DOZIRANJEM IRINOTEKANA

Sljedeći dodatni događaji povezani s primjenom lijeka su prijavljeni u kliničkim ispitivanjima s irinotekanom: bol, sepsa, anorektalni poremećaj, gastrointestinalna infekcija kandidom, hipomagnezijemija, osip, kožni znakovi, problemi s hodanjem, konfuzija, glavobolja, sinkopa, crvenilo, bradikardija, infekcija urinarnog trakta,

bol u grudima, povišena gamaglutamiltransferaza, ekstravazacija, sindrom lize tumora, kardiovaskularni poremećaji (angina pektoris, srčani zastoj, infarkt miokarda, ishemija miokarda, periferni krvožilni poremećaj, krvožilni poremećaj) i tromboembolijski događaji (arterijska tromboza, cerebralni infarkt, cerebrovaskularni događaj, duboka venska tromboza, periferna embolija, plućna embolija, tromboflebitis, tromboza i iznenadna smrt) (vidjeti dio 4.4.).

PRAĆENJE NAKON STAVLJANJA LIJEKA U PROMET

Učestalost nuspojava tijekom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet nije poznata (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

• Pseudomembranozni kolitis jedan od kojih je bio dokumentiran bakterijski (Clostridium difficile)

• Sepsa

• Gljivične infekcije ^a

• Virusne infekcije ^b

• Trombocitopenija s antitrombocitnim antitijelima

• Preosjetljivost

• Anafilaktička reakcija

• Dehidracija (zbog proljeva i povraćanja)

• Hipovolemija

• Općenito prolazni poremećaji govora, u nekim slučajevima, događaj je bio pripisan kolinergičkom sindromu zapaženom tijekom ili odmah nakon infuzije irinotekana

• Parestezija

• Mišićne kontrakcije nehotične

• Hipertenzija (tijekom ili nakon infuzije)

• Kardio cirkulatorno zatajenje*

• Hipotenzija*

• Intersticijska plućna bolest koja se manifestira kao plućni infiltrat je manje česta tijekom terapije irinotekanom; prijavljeni su rani učinci poput dispneje (vidjeti dio 4.4)

• Dispneja (vidjeti dio 4.4)

• Štucanje

• Opstrukcija crijeva

• Ileus: slučajevi ileusa bez prethodnog kolitisa su također bili prijavljeni

• Megakolon

• Gastrointestinalno krvarenje

• Kolitis; u nekim slučajevima, kolitis je bio dodatno kompliciran ulceracijom, krvarenjem, ileusom ili infekcijom

• Tiflitis

• Ishemijski kolitis

• Ulcerozni kolitis

• Povišenje enzima gušterače simptomatsko ili bez simptoma

• Perforacija crijeva

• Steatohepatitis

• Steatoza jetre

• Kožne reakcije

• Mišićne kontrakcije ili grčevi

• Bubrežno oštećenje i akutno bubrežno zatajenje općenito u bolesnika koji se zaraze i/ili čiji je volumen plazme smanjen zbog teške gastrointestinalne toksičnosti*

• Bubrežna insuficijencija*

• Reakcije na mjestu infuzije

• Povišene amilaze

• Povišene lipaze

• Hipokalemija

• Hiponatrijemija uglavnom povezana s proljevom i povraćanjem

• Povišene transaminaze (npr. AST i ALT) su vrlo rijetko prijavljene kada nema progresivnih metastaza u jetri

*U bolesnika koji su imali epizode dehidracije povezane s proljevom i/ili povraćanjem ili sepsu zabilježeni su rijetki slučajevi bubrežne insuficijencije, hipotenzije ili srčano-krvožilnog zatajenja (vidjeti dio 4.4.).

a. Npr. upala pluća uzrokovana Pneumocystis jirovecii, bronhopulmonalna aspergiloza, sistemska kandida.

b. Npr. herpes zoster, influenca, reaktivacija hepatitisa B, citomegalovirusni kolitis.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Simptomi

Zabilježeni su slučajevi predoziranja pri dozama koje su bile dvostruko veće od preporučenih, a koje mogu biti fatalne. Najznačajnije zabilježene nuspojave bile su teška neutropenija i teški proljev.

Liječenje

Nema poznatog antidota za irinotekan. Potrebno je provesti maksimalne suportivne mjere kako bi se spriječila dehidracija zbog proljeva te liječiti svaku infekciju, koja može nastati kao komplikacija.