Akynzeo 300 mg/0,5 mg tvrde kapsule
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Akynzeo 300 mg/0,5 mg
Akynzeo je indiciran u odraslih za:
-
sprječavanje akutne i odgođene mučnine i povraćanja povezanih s visoko emetogenom kemoterapijom protiv raka na bazi cisplatina
-
sprječavanje akutne i odgođene mučnine i povraćanja povezanih s umjereno emetogenom kemoterapijom protiv raka.
Doziranje
Jednu kapsulu od 300 mg/0,5 mg treba primijeniti otprilike jedan sat prije početka svakog ciklusa kemoterapije.
Kad se primjenjuje istovremeno s netupitant/palonozetron kapsulama, preporučena doza peroralnog deksametazona treba biti snižena za približno 50 % (vidjeti dio 4.5 i raspored primjene u kliničkim ispitivanjima u dijelu 5.1).
Posebne populacije
Starije osobe
U starijih bolesnika nije potrebna prilagodba doze. Potreban je oprez kada se ovaj lijek primjenjuje u bolesnika starijih od 75 godina zbog dugog poluvijeka djelatnih tvari i ograničenog iskustva s tom populacijom.
Oštećenje funkcije bubrega
U bolesnika s blagim do teškim oštećenjem funkcije bubrega ne smatra se potrebnim prilagođavati dozu. Izlučivanje netupitanta putem bubrega je zanemarivo. Blago do umjereno oštećenje funkcije
bubrega ne utječe značajno na farmakokinetičke parametre palonozetrona. Ukupna sistemska izloženost intravenskom palonozetronu povećala se za približno 28 % u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega u odnosu na zdrave ispitanike. Farmakokinetika palonozetrona ili netupitanta nije ispitana u bolesnika sa završnim stadijem bolesti bubrega kojima je potrebna hemodijaliza, te nema podataka o djelotvornosti ili sigurnosti primjene netupitant/palonozetron kapsula u tih bolesnika. Stoga treba izbjegavati primjenu u tih bolesnika.
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre
(Child Pugh rezultat 5 – 8). Za bolesnike s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh rezultat ≥ 9) postoje ograničeni podaci. Budući da se primjena u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre može povezati s povećanom izloženosti netupitantu, u tih se bolesnika ovaj lijek mora primjenjivati s oprezom (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost Akynzeo kapsula u pedijatrijskoj populaciji nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Za peroralnu primjenu.
Tvrdu kapsulu treba progutati cijelu i neotvorenu jer sadrži 4 zasebne farmaceutske komponente koje treba primijeniti istodobno.
Može se uzimati s hranom ili bez nje.
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Trudnoća (vidjeti dio 4.6).
Konstipacija
Budući da palonozetron može produljiti vrijeme prolaska stolice kroz debelo crijevo, bolesnike s anamnezom konstipacije ili znakovima subakutne crijevne opstrukcije treba nakon primjene nadzirati (vidjeti dio 4.8).
Serotoninski sindrom
Bilo je izvješća o serotoninskom sindromu uz primjenu antagonista 5-HT3, bilo samih ili u kombinaciji s drugim serotoninergičkim lijekovima (uključujući selektivne inhibitore ponovne pohrane serotonina (SSRI) i inhibitore ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (SNRI)). Savjetuje se odgovarajuće promatranje bolesnika zbog simptoma sličnih serotoninskom sindromu (vidjeti dio 4.8).
Produljenje QT intervala
EKG ispitivanje provedeno je u zdravih odraslih dobrovoljaca, muškaraca i žena, s peroralnim netupitantom u dozi od 200 mg ili 600 mg primijenjeno u kombinaciji s peroralnim palonozetronom od 0,5 mg odnosno 1,5 mg. Ispitivanje nije dokazalo klinički važne učinke na EKG parametre: najveća točkovna procjena QTc intervala korigiranog za placebo i početnu vrijednost bila je 7,0 ms (gornja granica jednostranog 95 %-tnog intervala pouzdanosti 8,8 ms), opažena 16 sati nakon primjene supraterapijskih doza (600 mg netupitanta i 1,5 mg palonozetrona). Gornja granica 95 %-tnog intervala pouzdanosti točkovne procjene QTc intervala korigiranog za placebo i početnu vrijednost
bila je neprekidno unutar 10 ms u svim vremenskim točkama tijekom 2 dana poslije primjene ispitivane tvari.
Međutim, budući da netupitant/palonozetron kapsule sadrže antagonist receptora 5-HT3, potreban je oprez kad se istovremeno primjenjuju lijekovi koji produljuju QT interval ili u bolesnika koji imaju ili u kojih bi se moglo razviti produljenje QT intervala. Ova stanja uključuju bolesnike s osobnom ili obiteljskom anamnezom produljenog QT intervala, poremećajem elektrolita, kongestivnim zatajenjem srca, bradiaritmijom, poremećajima provodljivosti te u bolesnika koji uzimaju antiaritmike ili druge lijekove koji dovode do produljenja QT intervala ili poremećaja elektrolita. Prije primjene potrebno je korigirati hipokalemiju i hipomagnezemiju.
Potreban je oprez u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre jer su podaci u tih bolesnika ograničeni.
Ovaj lijek treba primjenjivati s oprezom u bolesnika koji istovremeno peroralno primaju djelatne tvari koje se metaboliziraju primarno putem CYP3A4 te imaju usku terapijsku širinu (vidjeti dio 4.5).
Kemoterapijski lijekovi koji su supstrati za CYP3A4
Netupitant je umjereni inhibitor CYP3A4 i može povećati izloženost kemoterapijskim lijekovima koji su supstrati za CYP3A4, npr. docetaksel (vidjeti dio 4.5). Stoga je bolesnike potrebno nadzirati zbog povećane toksičnosti kemoterapijskih lijekova koji su supstrati za CYP3A4, uključujući irinotekan.
Nadalje, netupitant može također utjecati na djelotvornost kemoterapijskih lijekova kojima je potrebna
metabolička aktivacija pomoću izoenzima CYP3A4. Pomoćne tvari
Ovaj lijek sadrži 7 mg sorbitola (E420) u jednoj tvrdoj kapsuli.
Treba uzeti u obzir aditivni učinak istodobno primijenjenih lijekova koji sadrže sorbitol (E420) (ili fruktozu) te unos sorbitola (E420) (ili fruktoze) prehranom.
Sadržaj sorbitola (E420) (ili fruktoze) u lijekovima za peroralnu primjenu može utjecati na bioraspoloživost drugih istodobno primijenjenih lijekova za peroralnu primjenu.
Ovaj lijek također sadrži 20 mg saharoze u jednoj kapsuli. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja fruktoze, malapsorpcijom glukoze i galaktoze ili insuficijencijom sukraza-izomaltaza ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tvrdoj kapsuli, tj. zanemarive količine natrija.
Također, može u tragovima sadržavati lecitin koji se dobiva iz soje. Stoga bolesnike s poznatom preosjetljivošću na kikiriki ili soju treba pomno nadzirati na znakove alergijske reakcije (vidjeti dio 4.8).
Kada se netupitant/palonozetron kapsule uzimaju istovremeno s drugim inhibitorom CYP3A4, koncentracije netupitanta u plazmi mogu biti povišene. Kada se ovaj lijek uzima istovremeno s lijekovima koji induciraju aktivnost CYP3A4, koncentracije netupitanta u plazmi mogu biti snižene, a to može rezultirati smanjenom djelotvornošću. Ovaj lijek može povećati plazmatske koncentracije istovremeno primjenjivanih lijekova koji se metaboliziraju putem CYP3A4.
U ljudi, netupitant se eliminira uglavnom metabolizmom u jetri posredovanim pomoću CYP3A4 uz minimalno izlučivanje putem bubrega. U dozi od 300 mg netupitant je u ljudi supstrat i umjereni inhibitor CYP3A4. Palonozetron se iz tijela eliminira i izlučivanjem putem bubrega i metaboličkim putevima, s tim da kod izlučivanja metaboličkim putevima posreduje više enzima CYP-a.
Palonozetron se uglavnom metabolizira putem CYP2D6, uz manji doprinos izoenzima CYP3A4 i CYP1A2. Na temelju ispitivanja in vitro, palonozetron ne inhibira niti ne inducira izoenzime citokroma P450 u klinički važnim koncentracijama.
Interakcija između peroralnog netupitanta i peroralnog palonozetrona:
Između peroralnog netupitanta i peroralnog palonozetrona nisu opažene klinički važne farmakokinetičke interakcije.
Interakcija sa supstratima izoenzima CYP3A4:
Deksametazon
Istovremena primjena jedne doze netupitanta od 300 mg s režimom deksametazona (20 mg 1. dana, a zatim 8 mg dvaput na dan od 2. do 4. dana) značajno je povećala izloženost deksametazonu na način ovisan o vremenu i dozi. Kod istovremene primjene netupitanta od 300 mg, vrijednosti AUC0-24
(1. dan), AUC24-36 (2. dan) i AUC84-108 te AUC84-∞ (4. dan) deksametazona povećale su se 2,4 puta. Kada se davao u kombinaciji s deksametazonom, farmakokinetički profil netupitanta bio je nepromijenjen.
S obzirom na to, doza peroralnog deksametazona treba biti smanjena za otprilike 50 % kada se
primjenjuje istovremeno s netupitant/palonozetron kapsulama (vidjeti dio 4.2).
Kemoterapijski lijekovi (docetaksel, etopozid, ciklofosfamid)
Kod istovremene primjene s netupitant/palonozetron kapsulama, izloženost docetakselu povećala se 37 %, a etopozidu 21 %. Takav učinak nije opažen s ciklofosfamidom nakon istovremene primjene s netupitantom.
Oralna kontracepcija
Kad su se netupitant/palonozetron kapsule davale s jednom peroralnom dozom od 60 μg etinilestradiola i 300 μg levonorgestrela, nisu imale značajan učinak na AUC etinilestradiola i povećale su AUC levonorgestrela za 1,4 puta; klinički učinci na djelotvornost hormonskih kontraceptiva nisu vjerojatni. Nisu opažene značajne promjene farmakokinetike netupitanta i palonozetrona.
Eritromicin i midazolam
Izloženost eritromicinu povećala se približno 1,3 puta, a midazolamu 2,4 puta kada je svaki od njih primijenjen istovremeno s netupitantom. Ti se učinci nisu smatrali klinički značajnima. Kod istovremene primjene bilo midazolama bilo eritromicina, farmakokinetički profil netupitanta ostao je nepromijenjen. Mogući učinci povećanih plazmatskih koncentracija midazolama ili drugih benzodiazepina metaboliziranih putem CYP3A4 (alprazolam, triazolam) moraju se uzeti u obzir kada se te djelatne tvari primjenjuju istovremeno s netupitant/palonozetron kapsulama.
Serotoninergički lijekovi (npr. SSRI i SNRI)
Bilo je izvješća o serotoninskom sindromu nakon istovremene primjene antagonista 5-HT3 i drugih serotoninergičkih lijekova (uključujući SSRI-jeve kao što su fluoksetin, paroksetin, sertralin, fluvoksamin, citalopram ili escitalopram i SNRI-jeve kao što su venlafaksin ili duloksetin) (vidjeti dio 4.4).
Učinak drugih lijekova na farmakokinetiku Akynzea
Netupitant se metabolizira uglavnom putem CYP3A4; stoga istovremena primjena s lijekovima koji inhibiraju ili induciraju aktivnost CYP3A4 može utjecati na koncentraciju netupitanta u plazmi. Zbog toga istovremenoj primjeni s jakim inhibitorima CYP3A4 (npr. ketokonazolom) treba pristupati oprezno, a istovremenu primjenu s jakim induktorima CYP3A4 (npr. rifampicinom) treba izbjegavati. Nadalje, ovaj lijek treba s oprezom davati bolesnicima koji istovremeno peroralno primaju djelatne tvari uske terapijske širine koje se primarno metaboliziraju putem CYP3A4, kao što su ciklosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, diergotamin, ergotamin, fentanil i kinidin.
Učinak ketokonazola i rifampicina
Primjena ketokonazola, inhibitora CYP3A4, s netupitant/palonozetron kapsulama povećala je AUC netupitanta 1,8 puta, a Cmax 1,3 puta u usporedbi s primjenom samo netupitant/palonozetron kapsula. Istovremena primjena ketokonazola nije utjecala na farmakokinetiku palonozetrona.
Primjena rifampicina, induktora CYP3A4, sa samim Akynzeom smanjila je AUC netupitanta 5,2 puta, a Cmax 2,6 puta. Istovremena primjena rifampicina nije utjecala na farmakokinetiku palonozetrona.
Stoga istovremenoj primjeni s jakim inhibitorima CYP3A4 (npr. ketokonazolom) treba pristupati oprezno, a istovremenu primjenu s jakim induktorima (npr. rifampicinom) treba izbjegavati.
Dodatne interakcije
Nije vjerojatna interakcija između netupitant/palonozetron kapsula i lijekova koji su supstrati P-gp-a. Netupitant nije supstrat P-gp-a. Kada je netupitant primijenjen 8. dana u 12-dnevnom režimu digoksina, nisu opažene promjene u farmakokinetici digoksina.
Nije vjerojatno da će netupitant i njegovi metaboliti inhibirati efluksni prijenosnik BCRP i izoenzim glukuronidacije UGT2B7 i, ako se to dogodi, od male je kliničke značajnosti.
In vitro podaci pokazuju da netupitant inhibira UGT2B7, no veličina takvog učinka nije ustanovljena u kliničkom okruženju. Preporučuje se oprez kada se netupitant kombinira s peroralnim supstratom ovoga enzima (npr. zidovudinom, valproatnom kiselinom, morfinom).
In vitro podaci upućuju na to da netupitant inhibira efluks prijenosnika BCRP. Klinička značajnost toga učinka nije ustanovljena.
In vitro podaci pokazuju da je netupitant inhibitor P-gp-a. Prema ispitivanju provedenom u zdravih dobrovoljaca, netupitant ne utječe na izloženost digoksinu, supstratu P-gp-a, ali povećava njegov Cmax za 1,09 puta [90 % CI 0,9 – 1,31]. Nije isključeno da ovaj učinak možda bude i izraženiji, a time i klinički značajan u bolesnika s rakom, a osobito onih s poremećenom funkcijom bubrega. Stoga se preporučuje oprez kada se netupitant kombinira s digoksinom ili s drugim supstratima P-gp-a kao što su dabigatran ili kolhicin.
Žene reproduktivne dobi/kontracepcija u žena
Žene reproduktivne dobi ne smiju biti trudne ili zatrudnjeti dok se liječe netupitant/palonozetron kapsulama. Prije liječenja, svim ženama koje nisu u menopauzi treba provesti test na trudnoću. Žene u reproduktivnoj dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom terapije i još do mjesec dana nakon liječenja ovim lijekom.
Trudnoća
Netupitant
Nema podataka o primjeni netupitanta u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost, uključujući teratogene učinke u kunića bez granice sigurnosti (vidjeti dio 5.3).
Palonozetron
Nema podataka o primjeni palonozetrona u trudnica. Podaci dobiveni na životinjama ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak palonozetrona na reprodukciju (vidjeti dio 5.3).
Netupitant/palonozetron kapsule kontraindicirane su tijekom trudnoće (vidjeti dio 4.3). Dojenje
Nije poznato izlučuju li se palonozetron ili netupitant u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za dojenče. Netupitant/palonozetron kapsule ne smiju se primjenjivati u razdoblju dojenja. Dojenje treba prekinuti tijekom liječenja ovim lijekom i još 1 mjesec nakon zadnje doze.
Plodnost
Netupitant
U ispitivanjima na životinjama nije opažen učinak na plodnost.
Palonozetron
U ispitivanju na štakorima opažena je degeneracija sjemenskog epitela (vidjeti dio 5.3).
Netupitant/palonozetron kapsule umjereno utječu na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Budući da mogu izazvati omaglicu, somnolenciju ili umor, bolesnike treba upozoriti da ne upravljaju vozilima i ne rukuju strojevima ako im se pojave takvi simptomi.
Sažetak sigurnosnog profila
Česte nuspojave zabilježene uz netupitant/palonozetron kapsule bile su glavobolja (3,6 %),
konstipacija (3,0 %) i umor (1,2 %). Tablični popis nuspojava
Nuspojave su navedene u nastavku prema MedDRA-inoj klasifikaciji organskih sustava i učestalosti.
Učestalosti su klasificirane prema sljedećem dogovoru: vrlo često (≥ 1/10)
često (≥ 1/100 i < 1/10)
manje često (≥ 1/1000 i < 1/100) rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000) vrlo rijetko (< 1/10 000)
nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka)
Tablica 1: Nuspojave prema klasifikaciji organskih sustava| Klasifikacija organskihsustava | Česte | Manje česte | Rijetke |
| Infekcije i infestacije | cistitis | ||
| Poremećaji krvi ilimfnog sustava | neutropenija | leukopenija | |
| leukocitoza | limfocitoza | ||
| Poremećaji metabolizma iprehrane | oslabljen apetit | hipokalemija | |
| Psihijatrijski poremećaji | nesanica | akutna psihoza | |
| promijenjeno raspoloženje | |||
| poremećaj spavanja | |||
| Poremećaji živčanog sustava | glavobolja | omaglica | hipoestezija |
| somnolencija | |||
| Poremećaji oka | konjunktivitis | ||
| zamućen vid | |||
| Poremećaji uha ilabirinta | vrtoglavica | tinitus | |
| Srčani poremećaji | atrioventrikularni blok prvog stupnja | aritmija | |
| kardiomiopatija | atrioventrikularni blok drugog stupnja | ||
| poremećaj provodljivosti | blok lijeve grane snopa | ||
| tahikardija | blok desne grane snopa | ||
| insuficijencija mitralnog zaliska | |||
| ishemija miokarda | |||
| ventrikularne ekstrasistole | |||
| Krvožilni poremećaji | hipertenzija | navale crvenila | |
| hipotenzija | |||
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta isredoprsja | štucanje | ||
| Poremećaji probavnog sustava | konstipacija | distenzijaabdomena | suha usta |
| bol u abdomenu | disfagija | ||
| proljev | podrigivanje | ||
| dispepsija | hemoroidi | ||
| flatulencija | obložen jezik | ||
| mučnina | povraćanje | ||
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | alopecija | eritem | |
| urtikarija | pruritus | ||
| osip | |||
| Poremećaji mišićno-koštanogsustava i vezivnog tkiva | bol u leđima | ||
| bol u udovima |
| Klasifikacija organskih sustava | Česte | Manje česte | Rijetke |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | umor | astenija | osjećaj vrućine |
| nekardijalni bol u prsištu | |||
| nenormalan okus lijeka | |||
| Pretrage | povišene transaminaze u jetri | povišen bilirubin u krvi | |
| povišena alkalna fosfataza u krvi | povišena kreatinfosfokinaza u krvi | ||
| povišen kreatinin u krvi | povišena kreatinfosfokinaza MB u krvi | ||
| produljen QT u elektrokardiogramu | povišena urea u krvi | ||
| depresija ST segmenta u elektrokardiogramu | |||
| nepravilan ST-T segment uelektrokardiogramu | |||
| povišen mioglobin u krvi | |||
| povišen broj neutrofila | |||
| povišen troponin |
Podaci dobiveni nakon stavljanja lijeka u promet pokazuju da je profil nuspojava uglavnom sličan onome u kliničkim ispitivanjima.
Opis odabranih nuspojava
Netupitant:
Nema čestih nuspojava koje se mogu pripisati netupitantu, novoj komponenti fiksne kombinacije.
Palonozetron:
Prijavljeni su slučajevi konstipacije s fekalnom impakcijom, koji su zahtijevali hospitalizaciju, povezani s primjenom palonozetrona u dozi od 0,75 mg.
Osim toga, oticanje očiju, dispneja i mialgija zabilježene su kao nuspojave peroralnog palonozetrona, ali nisu opažene tijekom razvoja ovoga lijeka. Sve ove nuspojave bile su manje česte.
Vrlo rijetki slučajevi anafilaksije, anafilaktičnih/anafilaktoidnih reakcija i šoka zabilježeni su tijekom primjene intravenskog palonozetrona nakon stavljanja lijeka u promet. Znakovi mogu uključivati koprivnjaču, svrbež, angioedem, nizak krvni tlak, stezanje u grlu, stezanje u prsnom košu, dispneju, gubitak svijesti.
Zabilježeni su i slučajevi serotoninskog sindroma. Znakovi mogu uključivati tremor, agitaciju, znojenje, mioklonične pokrete, hipertoniju i vrućicu.
Kombinacija netupitant/palonozetron u obliku kapsule:
Ovaj lijek može u tragovima sadržavati lecitin koji se dobiva iz soje. Stoga bolesnike s poznatom preosjetljivošću na kikiriki ili soju treba pomno nadzirati na znakove alergijske reakcije. Ti znakovi mogu uključivati koprivnjaču, kožni osip, svrbež, otežano disanje ili gutanje, otok usta, lica, usana, jezika ili grla te ponekad pad krvnog tlaka.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Na temelju iskustva sa zdravim ispitanicima koji su bili izloženi peroralnom netupitantu u dozi od
600 mg u kombinaciji s palonozetronom od 1,50 mg, mogući akutni simptomi predoziranja su glavobolja, omaglica, konstipacija, anksioznost, palpitacije, euforično raspoloženje i bolovi u nogama. U slučaju predoziranja, primjenu lijeka treba prekinuti i pristupiti općem potpornom liječenju uz praćenje. Zbog antimetičkog djelovanja netupitanta i palonozetrona, emeza potaknuta lijekom možda neće biti učinkovita. Nisu provedena ispitivanja uklanjanja dijalizom. Međutim, zbog velikog volumena distribucije palonozetrona i netupitanta, nije vjerojatno da je dijaliza učinkoviti način liječenja predoziranja.
Farmakološka svojstva - Akynzeo 300 mg/0,5 mg
Farmakoterapijska skupina: Antiemetici i lijekovi protiv mučnine, antagonisti serotonina (5-HT3), ATK oznaka: A04AA55
Mehanizam djelovanja
Netupitant je selektivni antagonist receptora tvari P/ neurokinina 1 (NK1) u ljudi.
Palonozetron je antagonist receptora 5-HT3, koji ima veliki afinitet vezanja za taj receptor, a mali ili nikakav afinitet za druge receptore. Kemoterapijske tvari uzrokuju mučninu i povraćanje stimulacijom otpuštanja serotonina iz enterokromafinih stanica tankog crijeva. Serotonin zatim aktivira receptore
5-HT3 smještene na vagusnim aferentnim vlaknima, čime se pobuđuje refleks povraćanja.
Odgođena emeza povezana je s djelovanjem tvari P koja aktivira receptore neurokinina 1 (NK1) iz obitelji tahikinina (široko rasprostranjeni u središnjem i perifernom živčanom sustavu). Kako su pokazala ispitivanja in vitro i in vivo, netupitant inhibira odgovore posredovane putem tvari P.
Pokazalo se da netupitant, nakon primjene u dozi od 300 mg, prolazi krvno-moždanu barijeru uz popunjenost receptora NK1 od 92,5 %, 86,5 %, 85,0 %, 78,0 % i 76,0 % u strijatumu u 6., 24., 48., 72.
odnosno 96. satu.
Klinička djelotvornost i sigurnost
U dva zasebna ključna ispitivanja, pokazalo se da peroralna primjena Akynzea u kombinaciji s deksametazonom sprječava akutnu i odgođenu mučninu i povraćanje povezane s visoko i umjereno emetogenom kemoterapijom protiv raka.
Ispitivanje visoko emetogene kemoterapije (HEC)
U multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, kontroliranom kliničkom ispitivanju sa 694 bolesnika u usporednim skupinama, uspoređena je djelotvornost i sigurnost jednostrukih doza peroralnog netupitanta u kombinaciji s peroralnim palonozetronom i jedne peroralne doze palonozetrona, u bolesnika s rakom na kemoterapijskom protokolu s cisplatinom (medijan doze
= 75 mg/m2). Djelotvornost Akynzea procijenjena je u 135 bolesnika koji su primili jednu peroralnu dozu (netupitant 300 mg i palonozetron 0,5 mg) te 136 bolesnika koji su primili samo peroralni palonozetron u dozi od 0,5 mg.
U tablici ispod prikazani su terapijski režimi skupina koje su primale Akynzeo i palonozetron 0,5 mg.
Tablica 2: Režim liječenja peroralnim antiemeticima – ispitivanje visoko emetogene kemoterapije (HEC)| Režim liječenja | 1. dan | Od 2. do 4. dana |
| Akynzeo | Akynzeo (netupitant 300 mg + palonozetron 0,5 mg)deksametazon 12 mg | deksametazon 8 mg jedanputna dan |
| Palonozetron | palonozetron 0,5 mgdeksametazon 20 mg | deksametazon 8 mg dvaput na dan |
Primarni ishod djelotvornosti bila je stopa potpunog odgovora (engl. complete response, CR) (definiran kao stanje bez emetičkih epizoda, bez simptomatske terapije) unutar 120 sati (cijela faza) nakon početka primjene visoko emetogene kemoterapije.
Ključni rezultati iz ovog ispitivanja sažeto su prikazani u tablici ispod.
Tablica 3: Udio bolesnika koji su primali kemoterapiju cisplatinom u kojih je postignut odgovor, prema terapijskoj skupini i fazi| Akynzeo | Palonozetron 0,5 mg | p-vrijednost | |
| N = 135 | N = 136 | ||
| % | % | ||
| Primarni ishod | |||
| Potpuni odgovor | 89,6 | 76,5 | 0,004 |
| Cijela faza§ | |||
| Glavni sekundarni ishodi | |||
| Potpuni odgovor | |||
| Akutna faza‡ | 98,5 | 89,7 | 0,007 |
| Odgođena faza† | 90,4 | 80,1 | 0,018 |
| Bez emeze | |||
| Akutna faza | 98,5 | 89,7 | 0,007 |
| Odgođena faza | 91,9 | 80,1 | 0,006 |
| Cijela faza | 91,1 | 76,5 | 0,001 |
| Bez značajne mučnine | |||
| Akutna faza | 98,5 | 93,4 | 0,050 |
| Odgođena faza | 90,4 | 80,9 | 0,004 |
| Cijela faza | 89,6 | 79,4 | 0,021 |
‡Akutna faza: od 0 do 24 sata poslije terapije cisplatinom.
†Odgođena faza: od 25 do 120 sati poslije terapije cisplatinom.
§Cijela faza: od 0 do 120 sati poslije terapije cisplatinom.
Ispitivanje umjereno emetogene kemoterapije (MEC)
U multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom ispitivanju superiornosti na usporednim skupinama s aktivnom kontrolom, djelotvornost i sigurnost jedne peroralne doze Akynzea uspoređena je s jednom peroralnom dozom palonozetrona od 0,5 mg u bolesnika s rakom, za koje je bio planiran prvi ciklus protokola s antraciklinom i ciklofosfamidom za liječenje solidnog zloćudnog tumora. U vrijeme provedbe ispitivanja, kemoterapijski protokoli koji su sadržavali antraciklin i ciklofosfamid smatrali su se umjereno emetogenim. Novijim smjernicama ovi su protokoli promijenjeni u visoko emetogene.
Svi bolesnici primili su jednu peroralnu dozu deksametazona.
Tablica 4: Režim liječenja peroralnim antiemeticima – ispitivanje umjereno emetogene kemoterapije (MEC)| Režim liječenja | 1. dan | Od 2. do 3. dana |
| Akynzeo | Akynzeo (netupitant 300 mg palonozetron 0,5 mg)deksametazon 12 mg | bez antiemetičkog liječenja |
| Palonozetron | palonozetron 0,5 mgdeksametazon 20 mg | bez antiemetičkog liječenja |
Nakon završetka 1. ciklusa, bolesnici su mogli izabrati da sudjeluju u produžetku od nekoliko ciklusa, s tim da primaju istu terapiju koja im je dodijeljena u 1. ciklusu. Nije bilo unaprijed određene granice u broju ponavljanih uzastopnih ciklusa za bilo kojeg bolesnika. Ispitivani lijek primilo je ukupno
1450 bolesnika (Akynzeo n = 725; palonozetron n = 725). Od njih, 1438 bolesnika (98,8 %) završilo je
1. ciklus, a 1286 bolesnika (88,4 %) nastavilo je liječenje u produžetku od više ciklusa. Ukupno 907 bolesnika (62,3 %) završilo je produžetak ispitivanja od više ciklusa, do najviše osam ciklusa liječenja.
Ukupno 724 bolesnika (99,9 %) liječeno je ciklofosfamidom. Svi bolesnici bili su dodatno liječeni ili doksorubicinom (68,0 %) ili epirubicinom (32,0 %).
Primarni ishod djelotvornosti bila je stopa potpunog odgovora u odgođenoj fazi, 25 – 120 sati nakon početka primjene kemoterapije.
Ključni rezultati iz ovog ispitivanja sažeto su prikazani u tablici ispod.
Tablica 5: Udio bolesnika koji su primali kemoterapiju antraciklinom i ciklofosfamidom u kojih je postignut odgovor, po terapijskoj skupini i fazi – 1. ciklus| Akynzeo | Palonozetron 0,5 mg | p-vrijednost* | |
| N = 724 | N = 725 | ||
| % | % | ||
| Primarni ishod | |||
| Potpuni odgovor | 76,9 | 69,5 | 0,001 |
| Odgođena faza† | |||
| Glavni sekundarni ishodi | |||
| Potpuni odgovor | |||
| Akutna faza‡ | 88,4 | 85,0 | 0,047 |
| Cijela faza§ | 74,3 | 66,6 | 0,001 |
| Bez emeze | |||
| Akutna faza | 90,9 | 87,3 | 0,025 |
| Odgođena faza | 81,8 | 75,6 | 0,004 |
| Cijela faza | 79,8 | 72,1 | < 0,001 |
| Bez značajne mučnine | |||
| Akutna faza | 87,3 | 87,9 | nije značajno |
| Odgođena faza | 76,9 | 71,3 | 0,014 |
| Cijela faza | 74,6 | 69,1 | 0,020 |
* p-vrijednost iz Cochran-Mantel-Haenszelova testa, stratificirana prema dobnoj skupini i regiji.
‡Akutna faza: od 0 do 24 sata nakon protokola s antraciklinom i ciklofosfamidom
†Odgođena faza: od 25 do 120 sati nakon protokola s antraciklinom i ciklofosfamidom
§Cijela faza: od 0 do 120 sati nakon protokola s antraciklinom i ciklofosfamidom
Bolesnici su nastavili u produžetku od više ciklusa do 7 dodatnih ciklusa kemoterapije. Antiemetičko djelovanje Akynzea održalo se kroz sve ponavljane cikluse u onih bolesnika koji su nastavili sudjelovanje u svakom od višestrukih ciklusa.
Utjecaj mučnine i povraćanja na svakodnevni život bolesnika bio je procijenjen na temelju FLIE upitnika (engl. Functional Living Index - Emesis). Udio bolesnika bez sveukupnog utjecaja na svakodnevni život bio je 6,3 % veći (p-vrijednost = 0,005) u skupini koja je primala Akynzeo (78,5 %) nego u skupini koja je primala palonozetron (72,1 %).
Ispitivanje sigurnosti primjene u više ciklusa u bolesnika koji su primali visoko emetogenu kemoterapiju ili umjereno emetogenu kemoterapiju
U odvojenom ispitivanju, ukupno 413 bolesnika koji su primali početni i ponavljane cikluse kemoterapije (uključujući protokole s karboplatinom, cisplatinom, oksaliplatinom i doksorubicinom) bili su randomizirani i primali su ili Akynzeo (n = 309) ili aprepitant i palonozetron (n = 104).
Sigurnost i djelotvornost održale su se tijekom svih ciklusa. Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja s lijekom Akynzeo u svim podskupinama pedijatrijske populacije u sprječavanju akutne i odgođene mučnine i povraćanja povezanih s visoko emetogenom kemoterapijom protiv raka temeljenom na cisplatinu, i umjereno emetogenom kemoterapijom protiv raka (za informacije o pedijatrijskoj primjeni vidjeti dio 4.2).
Apsorpcija
Netupitant
Nema podataka za apsolutnu bioraspoloživost netupitanta u ljudi; na temelju podataka iz dva ispitivanja s intravenskim netupitantom, procijenjeno je da je bioraspoloživost u ljudi veća od 60 %. U ispitivanjima s jednom peroralnom dozom, netupitant je bio mjerljiv u plazmi između 15 minuta i 3 sata nakon primljene doze. Koncentracije u plazmi slijedile su proces apsorpcije prema kinetici prvog reda i dosegle Cmax za otprilike 5 sati. Postojao je supra-proporcionalan porast u parametrima Cmax i AUC za doze od 10 mg do 300 mg.
U 82 zdrava ispitanika koji su primili jednu peroralnu dozu netupitanta od 300 mg, maksimalna koncentracija netupitanta u plazmi (Cmax) bila je 486 ± 268 ng/ml (srednja vrijednost ± SD), medijan vremena do maksimalne koncentracije (Tmax) bio je 5,25 sati, a vrijednost AUC-a bila je
15032 ± 6858 h.ng/ml. U analizi objedinjenih podataka, izloženost netupitantu bila je viša u žena nego u muškaraca; zabilježeno je povećanje od 1,31 puta u Cmax, 1,02 puta za AUC i 1,36 puta u poluvijeku. AUC0-∞ i Cmax netupitanta povećali su se 1,1 puta odnosno 1,2 puta nakon obroka s visokim udjelom masti.
Palonozetron
Nakon peroralne primjene, palonozetron se dobro apsorbira uz svoju apsolutnu bioraspoloživost koja doseže 97 %. Nakon jedne peroralne doze puferirane otopine, prosječna maksimalna koncentracija palonozetrona (Cmax) i površina ispod krivulje koncentracija-vrijeme (AUC0-∞) bile se proporcionalne dozi za raspon doze od 3,0 do 80 µg/kg u zdravih ispitanika.
U 36 zdravih muškaraca i žena koji su primili jednu peroralnu dozu palonozetrona od 0,5 mg,
maksimalna koncentracija palonozetrona u plazmi (Cmax) bila je 0,81 ± 1,66 ng/ml (srednja vrijednost
± SD), a vrijeme do maksimalne koncentracije (Tmax) iznosilo je 5,1 ± 1,7 sati. U žena (n = 18), srednja vrijednost AUC-a bila je 35 % viša, a srednja vrijednost Cmax 26 % viša nego u muškaraca
(n = 18). U 12 bolesnika s rakom koji su primili jednu peroralnu dozu palonozetrona u dozi od 0,5 mg jedan sat prije kemoterapije, Cmax je iznosio 0,93 ± 0,34 ng/ml, a Tmax 5,1 ± 5,9 sati. Vrijednost AUC-a bila je 30 % veća u bolesnika s rakom nego u zdravih ispitanika. Obrok s visokim sadržajem masti nije utjecao na Cmax i AUC peroralnog palonozetrona.
Distribucija
Netupitant
Nakon jedne peroralne doze netupitanta od 300 mg u bolesnika s rakom, raspoređivanje netupitanta bilo je karakterizirano modelom od dva odjeljka s procijenjenim medijanom sistemskog klirensa od 20,5 l/h i velikim volumenom distribucije u središnjem odjeljku (486 l). Vezanje netupitanta te njegovih dvaju glavnih metabolita M1 i M3 na proteine u ljudskoj plazmi iznosi > 99 % pri koncentracijama u rasponu od 10 do 1500 ng/ml. Treći glavni metabolit, M2, vezan je za proteine plazme > 97 %.
Palonozetron
Palonozetron ima volumen distribucije od približno 8,3 ± 2,5 l/kg. Približno 62 % palonozetrona
vezano je za proteine plazme. Biotransformacija
Netupitant
Kod peroralnih doza netupitanta od 30 mg i više, u ljudskoj plazmi otkrivena su tri metabolita (dezmetil derivat, M1; N-oksid derivat, M2; OH-metil derivat, M3). Ispitivanja metabolizma in vitro ukazala su na sudjelovanje CYP3A4, a u manjoj mjeri CYP2D6 i CYP2C9 u metabolizmu netupitanta. Nakon primjene jedne peroralne doze od 300 mg netupitanta, prosječni omjeri netupitanta u plazmi/radioaktivnosti u plazmi kretali su se u rasponu od 0,13 do 0,49 tijekom 96 sati poslije doze.
Omjeri su ovisili o vremenu s tim da su se vrijednosti postupno smanjivale nakon više od 24 sata poslije doze, što ukazuje da se netupitant brzo metabolizira. Srednja vrijednost Cmax bila je približno 11 %, 47 % i 16 % ishodišnog spoja za M1, M2 odnosno M3; M2 je imao najniži AUC u odnosu na ishodišni spoj (14 %) dok su M1 i M3 imali AUC približno 29 % odnosno 33 % ishodišnog spoja. Svi metaboliti M1, M2 i M3 pokazali su se farmakološki djelatnim u životinjskom modelu farmakodinamike, pri čemu je M3 bio najpotentiji, a M2 najmanje djelatan.
Palonozetron
Palonozetron se eliminira višestrukim putevima, s tim da se približno 50 % metabolizira i tvori dva primarna metabolita: N-oksid-palonozetron i 6-S-hidroksi-palonozetron. Svaki od ovih metabolita ima manje od 1 % djelovanja palonozetrona kao antagonista receptora 5-HT3. Ispitivanja metabolizma
in vitro ukazala su na sudjelovanje CYP2D6, a u manjoj mjeri CYP3A4 i CYP1A2 u metabolizmu palonozetrona. Međutim, klinički farmakokinetički parametri nisu značajno različiti između slabih i jakih metabolizatora supstrata CYP2D6.
Eliminacija
Netupitant
Nakon primjene jedne doze Akynzea u bolesnika s rakom, netupitant se eliminira iz tijela multieksponencijalno, s prividnim srednjim poluvijekom eliminacije od 88 sati.
Klirens putem bubrega nije značajan put eliminacije za tvari povezane s netupitantom. Prosječna frakcija peroralne doze netupitanta koji se izlučuje nepromijenjen u mokraći manja je od 1 %; ukupno 3,95 % radioaktivne doze nađeno je u mokraći, a 70,7 % u stolici.
Približno pola radioaktivnosti primijenjene peroralno kao [14C]-netupitant otkriveno je u mokraći i stolici unutar 120 h od primjene doze. Procijenjeno je da je eliminacija na oba načina završila do
29. – 30. dana nakon doze.
Palonozetron
Nakon primjene jedne peroralne doze od 0,75 mg [14C]-palonozetrona u šest zdravih ispitanika, 85 % do 93 % ukupne radioaktivnosti bilo je izlučeno mokraćom, a 5 % do 8 % eliminirano stolicom.
Količina nepromijenjenog palonozetrona izlučenog mokraćom predstavljala je približno 40 % primijenjene doze. U zdravih ispitanika koji su uzeli kapsule palonozetrona od 0,5 mg, terminalni poluvijek eliminacije (t½) palonozetrona iznosio je 37 ± 12 sati (srednja vrijednost ± SD), a u bolesnika s rakom, t½ je bio 48 ± 19 sati. Nakon jedne doze od približno 0,75 mg intravenski
primijenjenog palonozetrona, ukupni tjelesni klirens palonozetrona u zdravih ispitanika iznosio je 160 ± 35 ml/h/kg (srednja vrijednost ± SD), a bubrežni klirens 66,5 ± 18,2 ml/h/kg.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije jetre
Netupitant
Maksimalna koncentracija i ukupna izloženost netupitantu bile su povećane u ispitanika s blagim
(n = 8), umjerenim (n = 8) i teškim (n = 2) oštećenjem funkcije jetre u usporedbi s podudarnim zdravim ispitanicima, iako je postojala naglašena individualna varijabilnost i u ispitanika s oštećenjem funkcije jetre i u zdravih ispitanika. U usporedbi s podudarnim zdravim ispitanicima, izloženost netupitantu (Cmax, AUC0-t i AUC0-∞) bila je 11 %, 28 % i 19 % viša u ispitanika s blagim oštećenjem funkcije jetre i 70 %, 88 % odnosno 143 % viša u onih s umjerenim oštećenjem funkcije jetre. S obzirom na to, prilagodba doze nije potrebna u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Ograničeni su podaci u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh rezultat ≥ 9).
Palonozetron
Oštećenje jetrene funkcije ne utječe značajno na ukupni tjelesni klirens palonozetrona u usporedbi sa zdravim ispitanicima. Iako su terminalni poluvijek eliminacije i srednja sistemska izloženost palonestronu povećani u ispitanika s teškim oštećenjem jetre, to ne zahtijeva sniženje doze.
Oštećenje funkcije bubrega
Netupitant
Nisu provedena posebna ispitivanja za procjenu netupitanta u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega. U ispitivanju ADME, manje od 5 % svih tvari povezanih s netupitantom izlučeno je u mokraći, a manje od 1 % doze netupitanta izlučeno je nepromijenjeno u mokraći te bi stoga sva akumulacija netupitanta ili metabolita nakon jedne doze trebala biti zanemariva. Nadalje, ispitivanje populacijske farmakokinetike nije pokazalo korelaciju između farmakokinetičkih parametara netupitanta i biljega poremećaja funkcije bubrega.
Palonozetron
Blago do umjereno oštećenje funkcije bubrega ne utječe značajno na farmakokinetičke parametre palonozetrona. Ukupna sistemska izloženost intravenskom palonozetronu povećala se približno 28 % u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega u odnosu na zdrave ispitanike. U ispitivanju populacijske farmakokinetike, bolesnici sa smanjenim klirensom kreatinina (CLCR) imali su također smanjeni klirens palonozetrona, ali to smanjenje ne bi trebalo rezultirati značajnom promjenom u izloženosti palonozetronu.
Stoga se u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega Akynzeo može primjenjivati bez prilagodbe doze.
Primjena netupitanta i primjena palonozetrona nisu procijenjene u bolesnika sa završnim stadijem bubrežne bolesti.
Farmaceutski podaci - Akynzeo 300 mg/0,5 mg
Sadržaj tvrde kapsule
Netupitant tablete
mikrokristalična celuloza (E460) saharozni esteri lauratne kiseline povidon K-30
umrežena karmelozanatrij
koloidni hidratizirani silicijev dioksid natrijev stearilfumarat
magnezijev stearat
Palonozetron meke kapsule Sadržaj meke kapsule
glicerolmonokaprilokaprat (vrsta I) glicerol
poligliceriloleat pročišćena voda butilhidroksianizol (E320)
Ovojnica meke kapsule
želatina glicerol
sorbitol (E420)
1,4 sorbitan
titanijev dioksid (E171) Ovojnica tvrde kapsule:
želatina
titanijev dioksid (E171) željezov oksid, žuti (E172) željezov oksid, crveni (E172)
Tinta za označavanje
šelakova glazura (djelomično esterificirana) željezov oksid, crni (E172)
propilenglikol (E1520)
Al/Al blister
Veličina pakiranja: jedna tvrda kapsula ili 4 x 1 tvrda kapsula u perforiranom pakiranju s jediničnim dozama.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.