Incresync 25 mg/30 mg filmom obložene tablete
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernica
Interakcije sa
Ograničenja upotrebe
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Incresync 25 mg/30 mg
Incresync je indiciran kao druga ili treća linija liječenja odraslih bolesnika u dobi od 18 godina i starijih sa šećernom bolešću tipa 2:
-
kao dodatak dijeti i tjelovježbi za poboljšanje kontrole glikemije u odraslih bolesnika (posebice onih s prekomjernom tjelesnom težinom) u kojih nije postignuta odgovarajuća kontrola samo pioglitazonom, a u kojih metformin nije prikladan zbog kontraindikacija ili nepodnošljivosti.
-
u kombinaciji s metforminom (tj. trojna kombinirana terapija), kao dodatak dijeti i tjelovježbi, za poboljšanje kontrole glikemije u bolesnika (posebice onih s prekomjernom tjelesnom težinom) u kojih nije postignuta odgovarajuća kontrola maksimalnom podnošljivom dozom metformina i pioglitazona.
Dodatno, Incresync može zamijeniti zasebne tablete alogliptina i pioglitazona u onih odraslih bolesnika u dobi od 18 godina i starijih sa šećernom bolešću tipa 2 koji se već liječe tom kombinacijom.
Bolesnike treba ponovo pregledati 3 do 6 mjeseci nakon početka terapije Incresyncom, kako bi se procijenilo imaju li odgovarajući odgovor na liječenje (tj. sniženje HbA1c). U bolesnika u kojih ne nastupi odgovarajući odgovor, Incresync treba obustaviti. S obzirom na moguće rizike produljene terapije pioglitazonom, liječnici koji propisuju lijek trebaju i dalje rutinski procjenjivati da je korist liječenja Incresyncom održana (vidjeti dio 4.4).
Doziranje
Za različite režime doziranja Incresync je dostupan kao filmom obložene tablete u jačinama od 25 mg/30 mg, 25 mg/45 mg i 12,5 mg/30 mg.
Odrasli (≥ 18 godina starosti)
Dozu treba individualno odrediti na temelju trenutnog režima liječenja svakog bolesnika.
Za bolesnike koji ne podnose metformin ili kojima je metformin kontraindiciran, a neodgovarajuće su kontrolirani samim pioglitazonom, preporučena doza Incresynca je jedna tableta od 25 mg/30 mg ili 25 mg/45 mg jedanput na dan, ovisno o dozi pioglitazona koju bolesnik već uzima.
Za bolesnike neodgovarajuće kontrolirane dvojnom terapijom pioglitazonom i maksimalnom podnošljivom dozom metformina, dozu metformina treba održati jednakom, a Incresync primijeniti istodobno. Preporučena doza je jedna tableta od 25 mg/30 mg ili 25 mg/45 mg jedanput na dan, ovisno o dozi pioglitazona koju bolesnik već uzima.
Nužan je oprez kada se alogliptin primjenjuje u kombinaciji s metforminom i tiazolidindionom jer je primijećen povećani rizik od hipoglikemije s ovom trojnom terapijom (vidjeti dio 4.4). U slučaju hipoglikemije treba razmotriti nižu dozu tiazolidindiona ili metformina.
Za bolesnike koji se prebacuju sa zasebnih tableta alogliptina i pioglitazona, i alogliptin i pioglitazon trebaju se dozirati prema dnevnoj dozi koju bolesnik već uzima.
Maksimalna dnevna doza
Maksimalna preporučena dnevna doza od 25 mg alogliptina i 45 mg pioglitazona ne smije se prekoračiti.
Posebne populacije
Stariji bolesnici (≥ 65 godina starosti)
Nije potrebna prilagodba doze s obzirom na dob (vidjeti dio 4.4). Međutim, u bolesnika uznapredovale dobi doziranje alogliptina treba biti konzervativno zbog moguće smanjene funkcije bubrega u toj populaciji.
Oštećenje bubrega
Za bolesnike s blagim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina (CrCl) > 50 do ≤ 80 ml/min) nije potrebna prilagodba doze Incresynca (vidjeti dio 5.2).
Za bolesnike s umjerenim oštećenjem bubrega (CrCl ≥ 30 do ≤ 50 ml/min) potrebno je primijeniti polovicu preporučene doze alogliptina. Stoga se bolesnicima s umjerenim oštećenjem bubrega preporučuje jedna tableta od 12,5/30 mg jedanput na dan (vidjeti dio 5.2).
Incresync se ne preporučuje bolesnicima s teškim oštećenjem bubrega (CrCl < 30 ml/min) ili završnim stadijem bolesti bubrega koji zahtijevaju dijalizu.
Prije početka liječenja i povremeno tijekom liječenja Incresyncom preporučuje se procijeniti funkciju bubrega (vidjeti dio 4.4).
Oštećenje jetre
Incresync se ne smije primjenjivati u bolesnika s oštećenjem jetre (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.2).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lijeka Incresync u djece i adolescenata u dobi od < 18 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Za peroralnu primjenu.
Incresync treba uzeti jedanput na dan s hranom ili bez nje. Tablete treba progutati cijele s vodom. Ako bolesnik propusti dozu, treba je uzeti čim se sjeti. U istom danu se ne smije uzeti dvostruka doza.
-
Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1 ili ozbiljne reakcije preosjetljivosti u anamnezi, uključujući anafilaktičku reakciju, anafilaktički šok i angioedem, na bilo koji drugi inhibitor dipeptidil-peptidaze-4 (DPP-4) (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8)
-
Zatajenje srca ili zatajenje srca u anamnezi (NYHA stadij I do IV; vidjeti dio 4.4)
-
Oštećenje jetre (vidjeti dio 4.4)
-
Dijabetička ketoacidoza
-
Postojeći ili rak mokraćnog mjehura u anamnezi (vidjeti dio 4.4)
-
Neispitana makroskopska hematurija (vidjeti dio 4.4).
Općenito
Incresync se ne smije primjenjivati u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 1. Incresync nije zamjena za inzulin u bolesnika kojima je on potreban.
Zadržavanje tekućine i zatajenje srca
Pioglitazon može uzrokovati zadržavanje tekućine, koje može pogoršati ili izazvati zatajenje srca. Kod liječenja bolesnika koji imaju barem jedan faktor rizika od razvoja kongestivnog zatajenja srca (npr. prethodni infarkt miokarda ili simptomatska bolest koronarnih arterija ili starija dob), liječnici trebaju započeti terapiju s najnižom dostupnom dozom pioglitazona i postupno je povećavati. Bolesnici trebaju biti pod nadzorom zbog znakova i simptoma zatajenja srca, povećanja tjelesne težine ili pojave edema, osobito oni sa smanjenom srčanom rezervom. Nakon stavljanja lijeka u promet bilo je prijava slučajeva zatajenja srca kada se pioglitazon primjenjivao ili u bolesnika sa zatajenjem srca u anamnezi ili u kombinaciji s inzulinom. Kad se pioglitazon primjenjuje u kombinaciji s inzulinom, bolesnike treba nadzirati zbog znakova i simptoma zatajenja srca, povećanja tjelesne težine i pojave edema. Budući da su i inzulin i pioglitazon povezani sa zadržavanjem tekućine, njihova istodobna primjena može povećati rizik od pojave edema. U razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet također su prijavljeni slučajevi perifernog edema i zatajenja srca u bolesnika koji su istodobno uzimali pioglitazon i nesteroidne protuupalne lijekove (NSAIL-i), uključujući selektivne COX-2 inhibitore. Liječenje Incresyncom treba prekinuti ako nastupi bilo kakvo pogoršanje srčanog statusa.
Ispitivanje kardiovaskularnog ishoda kod primjene pioglitazona provedeno je u bolesnika mlađih od
75 godina sa šećernom bolešću tipa 2 i već postojećom teškom makrovaskularnom bolešću. Pioglitazon ili placebo bili su dodani postojećoj antidijabetičkoj i kardiovaskularnoj terapiji u trajanju do 3,5 godine. Ovo je ispitivanje pokazalo povećani broj prijava zatajenja srca; međutim, to nije dovelo do povećanja smrtnosti u ovom ispitivanju.
Stariji bolesnici
U svjetlu rizika povezanih sa životnom dobi (osobito karcinom mokraćnog mjehura, prijelomi i zatajenje srca povezani sa sadržanim pioglitazonom), potrebno je pažljivo razmotriti omjer koristi i rizika prije i tijekom liječenja starijih bolesnika Incresyncom.
Karcinom mokraćnog mjehura
U meta-analizi kontroliranih kliničkih ispitivanja s pioglitazonom češće su prijavljeni slučajevi karcinoma mokraćnog mjehura u skupinama koje su primale pioglitazon (19 slučajeva na
12 506 bolesnika, 0,15%) nego u kontrolnim skupinama (7 slučajeva na 10 212 bolesnika, 0,07%) HR = 2,64 (95% CI 1,11-6,31, p = 0,029). Nakon isključenja bolesnika koji su u vrijeme dijagnoze karcinoma mokraćnog mjehura bili izloženi ispitivanom lijeku kraće od jedne godine, u skupinama na pioglitazonu bilo je 7 slučajeva (0,06%), a u kontrolnim skupinama 2 slučaja (0,02%). Epidemiološka ispitivanja također su ukazala na malo povećan rizik od karcinoma mokraćnog mjehura u bolesnika sa
šećernom bolešću liječenih pioglitazonom, iako statistički značajno povećan rizik nije zabilježen u svim ispitivanjima.
Prije početka liječenja Incresyncom treba procijeniti faktore rizika za karcinom mokraćnog mjehura (rizici uključuju dob, pušenje u anamnezi, profesionalnu izloženost nekim tvarima ili kemoterapijskim lijekovima, npr. ciklofosfamidu ili prethodnu radioterapiju u području zdjelice). Svaku makroskopsku hematuriju treba ispitati prije početka terapije.
Bolesnicima treba savjetovati da odmah potraže liječničku pomoć ako tijekom liječenja razviju makroskopsku hematuriju ili druge simptome, kao što su dizurija ili neodgodiva potreba za mokrenjem.
Praćenje funkcije jetre
Nakon stavljanja pioglitazona u promet prijavljeni su rijetki slučajevi hepatocelularne disfunkcije (vidjeti dio 4.8). Nakon stavljanja alogliptina u promet također su primljene prijave slučajeva poremećaja funkcije jetre uključujući zatajenje jetre. Stoga se u bolesnika liječenih Incresyncom preporučuje povremeno pratiti jetrene enzime. Jetrene enzime treba provjeriti prije početka terapije u
svih bolesnika. Terapija Incresyncom se ne smije započeti u bolesnika s povišenim početnim razinama jetrenih enzima (ALT > 2,5 puta iznad gornje granice normale) ili bilo kojim drugim dokazom bolesti jetre.
Nakon početka terapije Incresyncom preporučuje se povremeno pratiti jetrene enzime na temelju kliničke procjene. Ako se tijekom terapije razine ALT-a povise do 3 puta iznad gornje granice normale, razine jetrenih enzima treba čim prije ponovno provjeriti. Ako razine ALT ostanu povišene > 3 puta iznad gornje granice normale, terapiju treba prekinuti. Ako bilo koji bolesnik razvije simptome koji ukazuju na poremećaj funkcije jetre, koji mogu uključivati neobjašnjenu mučninu, povraćanje, bol u abdomenu, umor, anoreksiju i/ili tamnu mokraću, potrebno je provjeriti jetrene enzime. Odluku o nastavku terapije Incresyncom treba donijeti na temelju kliničke procjene ovisno o laboratorijskim nalazima. Ako se primijeti žutica, primjenu lijeka treba prekinuti.
Oštećenje bubrega
S obzirom na potrebu prilagodbe doze alogliptina u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem bubrega, ili završnim stadijem bolesti bubrega koji zahtijeva dijalizu, prije početka i povremeno tijekom liječenja Incresyncom potrebna je odgovarajuća procjena funkcije bubrega (vidjeti dio 4.2).
Incresync se ne preporučuje bolesnicima sa teškim oštećenjem bubrega ili završnim stadijem bolesti bubrega koji zahtijeva dijalizu. Budući da nema dostupnih informacija o primjeni pioglitazona i alogliptina kod bolesnika na dijalizi, kod njih se alogliptin i pioglitazon ne smiju primjenjivati istodobno. (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).
Povećanje tjelesne težine
U kliničkim ispitivanjima pioglitazona bilo je dokaza povećanja tjelesne težine povezanog s dozom, što može biti zbog nakupljanja masnog tkiva i u nekim slučajevima, povezano sa zadržavanjem tekućine. U nekim slučajevima povećanje težine može biti simptom zatajenja srca pa se težina mora pomno pratiti. Dijeta s kontroliranim unosom kalorija dio je liječenja šećerne bolesti. Bolesnicima treba savjetovati da se strogo pridržavaju dijete s kontroliranim unosom kalorija.
Hematologija
Tijekom terapije pioglitazonom došlo je do malog smanjenja srednje vrijednosti hemoglobina (relativno smanjenje za 4%) i hematokrita (relativno smanjenje za 4,1%), sukladno hemodiluciji. U usporednim kontroliranim ispitivanjima pioglitazona slične su promjene opažene u bolesnika liječenih metforminom (relativno smanjenje hemoglobina za 3-4% i hematokrita za 3,6-4,1%) i u manjoj mjeri u bolesnika liječenih sulfonilurejom i inzulinom (relativno smanjenje hemoglobina za 1-2% i hematokrita za
1-3,2%).
Primjena s drugim antihiperglikemijskim lijekovima i hipoglikemija
Zbog povećanog rizika od hipoglikemije u kombinaciji s metforminom, preporučuje se niža doza metformina ili pioglitazona kada se u liječenju primjenjuje ova kombinacija (vidjeti dio 4.2).
Kombinacije koje nisu ispitane
Djelotvornost i sigurnost Incresynca kao trojne terapije sa sulfonilurejom nisu ustanovljene te se upotreba na preporučuje.
Incresync se ne smije koristiti u kombinaciji s inzulinom jer sigurnost i djelotvornost te kombinacije nisu ustanovljene.
Poremećaji oka
U razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi novonastalog ili pogoršanje postojećeg dijabetičkog makularnog edema sa smanjenjem oštrine vida kod uzimanja tiazolidindiona, uključujući pioglitazon. Mnogi od tih bolesnika istodobno su prijavili i periferne edeme. Nije jasno postoji li izravna veza između pioglitazona i makularnog edema, ali liječnici trebaju imati na umu mogućnost makularnog edema ako bolesnici na Incresyncu prijave poremećaje oštrine vida; potrebno je razmotriti upućivanje bolesnika na odgovarajući oftalmološki pregled.
Reakcije preosjetljivosti
Reakcije preosjetljivosti, uključujući i anafilaktičke reakcije, angioedem i eksfolijativna stanja kože uključujući Stevens-Johnsonov sindrom i multiformni eritem opažena su za DPP-4 inhibitore i spontano su prijavljene za alogliptin nakon stavljanja lijeka u promet. U kliničkim ispitivanjima alogliptina, anafilaktičke reakcije su prijavljene s niskom incidencijom.
Akutni pankreatitis
Primjena DPP-4 inhibitora povezana je s rizikom razvoja akutnog pankreatitisa. U analizi objedinjenih podataka iz 13 ispitivanja, ukupne stope prijavljenih pankreatitisa u bolesnika liječenih s 25 mg alogliptina, 12,5 mg alogliptina, aktivnom kontrolom ili placebom bila je 2, 1, 1 odnosno 0 događaja na 1000 bolesnik godina. U ispitivanju kardiovaskularnih ishoda stope prijavljenih pankreatitisa u bolesnika liječenih alogliptinom ili placebom bile su 3 odnosno 2 događaja na 1000 bolesnik godina.
Nakon stavljanja lijeka u promet bilo je spontano prijavljenih nuspojava akutnog pankreatitisa. Bolesnike treba upozoriti na karakteristični simptom akutnog pankreatitisa: ustrajnu, jaku bol u abdomenu koja se širi prema leđima. Posumnja li se na pankreatitis, liječenje lijekom Incresync treba prekinuti; ako se potvrdi akutni pankreatitis, Incresync se ne smije ponovno primjenjivati. Nužan je oprez u bolesnika s pankreatitisom u anamnezi.
Bulozni pemfigoid
Postoje izvješća nakon stavljanja lijeka u promet o buloznom pemfigoidu u bolesnika koji uzimaju inhibitore DPP-4, uključujući alogliptin. Ako se sumnja na bulozni pemfigoid, treba se prekinuti s alogliptinom.
Ostalo
Povećana incidencija prijeloma kostiju u žena opažena je u analizi objedinjenih podataka o prijelomima kostiju kao nuspojave u randomiziranim, kontroliranim, dvostruko slijepim kliničkim ispitivanjima na više od 8100 bolesnika liječenih pioglitazonom i 7400 bolesnika liječenih usporednim lijekom u trajanju do 3,5 godine.
Prijelomi su opaženi u 2,6% žena koje su uzimale pioglitazon u usporedbi sa 1,7% žena liječenih usporednim lijekom. Nije bilo opaženo povećanje stopa prijeloma u muškaraca liječenih pioglitazonom (1,3%) naspram usporednog lijeka (1,5%).
Izračunata incidencija prijeloma iznosila je 1,9 prijeloma na 100 bolesnik-godina u žena liječenih pioglitazonom i 1,1 prijeloma na 100 bolesnik-godina u žena liječenih usporednim lijekom. Opažen povećan rizik od prijeloma u žena u ovom setu podataka o pioglitazonu stoga je 0,8 prijeloma na 100 bolesnik-godina primjene.
U PROactive ispitivanju kardiovaskularnog rizika u trajanju od 3,5 godine, 44/870 (5,1%; 1,0 prijelom na 100 bolesnik-godina) bolesnica liječenih pioglitazonom imalo je prijelome u usporedbi s 23/905 (2,5%; 0,5 prijeloma na 100 bolesnik-godina) bolesnica liječenih usporednim lijekom. Nije bilo opaženo
povećanje stopa prijeloma u muškaraca liječenih pioglitazonom (1,7%) naspram onih liječenih usporednim lijekom (2,1%).
Neka su epidemiološka ispitivanja ukazala na sličan povećani rizik od prijeloma u muškaraca i u žena. Rizik od prijeloma treba uzeti u obzir kod dugotrajnog liječenja bolesnika lijekom Incresync (vidjeti dio 4.8).
Zbog pojačanog djelovanja inzulina, liječenje pioglitazonom u bolesnica sa sindromom policističnih jajnika može rezultirati povratkom ovulacije. Te bolesnice mogu imati rizik od trudnoće. Bolesnice trebaju biti svjesne rizika od trudnoće, a ako žele zatrudnjeti ili ako nastupi trudnoća, liječenje lijekom Incresync treba prekinuti (vidjeti dio 4.6).
Incresync treba primjenjivati s oprezom tijekom istodobne primjene inhibitora (npr. gemfibrozil) ili induktora (npr. rifampicin) citokroma P450 2C8. Kontrolu glikemije treba pomno pratiti. Treba razmotriti prilagodbu doze pioglitazona unutar preporučenog doziranja ili promjena u liječenju šećerne bolesti (vidjeti dio 4.5).
Tablete Incresync sadrže laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.
Istodobna primjena 25 mg alogliptina jedanput na dan i 45 mg pioglitazona jedanput na dan tijekom 12 dana u zdravih ispitanika nije imala klinički značajne učinke na farmakokinetiku alogliptina, pioglitazona ili njihovih aktivnih metabolita.
Specifična ispitivanja interakcija lijeka Incresync nisu provedena. Sljedeći dio navodi interakcije opažene za pojedinačne tvari u Incresyncu (alogliptin/pioglitazon) kako su navedene u Sažetku opisa svojstava lijeka svakog od njih.
Interakcije s pioglitazonom
Prijavljeno je da istodobna primjena pioglitazona s gemfibrozilom (inhibitor citokroma P450 2C8) rezultira 3 puta povećanjem AUC-a pioglitazona. Budući da postoji mogućnost povećanja nuspojava povezanih s dozom, možda bude potrebno sniziti dozu pioglitazona kod istodobne primjene s gemfibrozilom. Potrebno je razmotriti pomno praćenje kontrole glikemije (vidjeti dio 4.4).
Prijavljeno je da istodobna primjena pioglitazona s rifampicinom (induktor citokroma P450 2C8) rezultira smanjenjem AUC-a pioglitazona za 54%. Dozu pioglitazona možda će trebati povisiti kad se istodobno primjenjuje s rifampicinom. Potrebno je razmotriti pomno praćenje kontrole glikemije (vidjeti dio 4.4).
Ispitivanja interakcija pokazala su da pioglitazon nema značajnog učinka na farmakokinetiku ni farmakodinamiku digoksina, varfarina, fenprokumona i metformina. Istodobna primjena pioglitazona sa sulfonilurejama čini se da ne utječe na farmakokinetiku sulfonilureje. Ispitivanja u čovjeka sugeriraju da nema indukcije glavnih inducibilnih citokroma P450, 1A, 2C8/9 i 3A4. In vitro ispitivanja pokazala su da nema inhibicije bilo kojeg podtipa citokroma P450. Ne očekuju se interakcije s lijekovima koje ti enzimi metaboliziraju, npr. oralnim kontraceptivima, ciklosporinom, blokatorima kalcijevih kanala i inhibitorima HMG-CoA reduktaze.
Učinci drugih lijekova na alogliptin
Alogliptin se prvenstveno izlučuje nepromijenjen u mokraći, a metabolizam putem enzimatskog sustava citokroma (CYP) P450 mu je zanemariv (vidjeti dio 5.2.). Interakcije sa CYP inhibitorima se stoga ne očekuju niti su dokazane.
Rezultati kliničkih ispitivanja interakcija također pokazuju da nema klinički značajnih učinaka gemfibrozila (inhibitor CYP2C8/9), flukonazola (inhibitor CYP2C9), ketokonazola (inhibitor CYP3A4), ciklosporina (inhibitor p-glikoproteina), vogliboze (inhibitore alfa-glukozidaze), digoksina, metformina, cimetidina, pioglitazona ili atrovastatina na farmakokinetiku alogliptina.
Učinci alogliptina na druge lijekove
In vitro ispitivanja pokazuju da, u koncentracijama koje se postižu preporučenom dozom od 25 mg alogliptina ne inhibira niti inducira CYP 450 izoenzime (vidjeti dio 5.2). Interakcija sa supstratima CYP 450 izoenzima se stoga ne očekuje niti je dokazana. U in vitro ispitivanjima nađeno je da alogliptin nije supstrat ni inhibitor ključnih transportera povezanih s dispozicijom djelatne tvari u bubrezima: transportera organskih aniona-1 (OAT-1), transportera organskih aniona-3 (OAT-3) ili transportera organskih kationa-2 (OCT2). Nadalje, klinički podaci ne ukazuju na interakcije s inhibitorima ili supstratima p-glikoproteina.
U kliničkim ispitivanjima alogliptin nije imao klinički značajan učinak na farmakokinetiku kofeina, (R)-varfarina, pioglitazona, gliburida, tolbutamida, (S)-varfarina, dekstrometorfana, atorvastatina,
midazolama, oralnog kontraceptiva (noretindron i etinilestradiol), digoksina, feksofenadina, metformina ili cimetidina, potvrđujući i in vivo dokaz niskog potencijala interakcija sa supstratima CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, p-glikoproteina i OCT2.
U zdravih ispitanika, alogliptin nije imao učinak na protrombinsko vrijeme ili Internacionalni Normalizirani Omjer (INR) kada se primjeni istodobno s varfarinom.
Kombinacija alogliptina s drugim antidijabetičkim lijekovima
Rezultati ispitivanja alogliptina s metforminom, pioglitazonom (tiazolidindion), voglibozom (inhibitor alfa-glukozidaze) i gliburidom (sulfonilureja) nisu pokazali klinički značajne farmakokinetičke interakcije.
Trudnoća
Nema podataka o primjeni Incresynca u trudnica. Ispitivanja na životinjama alogliptina i pioglitazona kao kombiniranog liječenja pokazala su reproduktivnu toksičnost (blago povećanje s pioglitazonom povezanog zaostajanja u fetalnom rastu i fetalnih visceralnih varijacija, vidjeti dio 5.3). Incresync se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće.
Rizik vezan uz alogliptin
Nema podataka o primjeni alogliptina u trudnica. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravne ili neizravne štetne učinke s obzirom na reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).
Rizik vezan uz pioglitazon
Nema odgovarajućih podataka da bi se mogla utvrditi sigurnost pioglitazona tijekom trudnoće u ljudi. Ograničenje fetalnog rasta bilo je očigledno u ispitivanjima pioglitazona na životinjama. To se moglo pripisati djelovanju pioglitazona na smanjenje hiperinzulinemije u majke i povećanje inzulinske rezistencije koje nastaje tijekom trudnoće i tako smanjuje raspoloživost metaboličkih supstrata za fetalni rast. Značaj takvog mehanizma u ljudi nije jasan.
Dojenje
Nisu provedena ispitivanja na životinjama u laktaciji s kombiniranim djelatnim tvarima Incresynca. U ispitivanjima pojedinačnih djelatnih tvari, i alogliptin i pioglitazon su se izlučivali u mlijeku štakorica u laktaciji. Nije poznato izlučuju li se alogliptin i pioglitazon u majčino mlijeko kod ljudi. Rizik za dojenče se ne može isključiti.
Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje Incresyncom uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist terapije za ženu.
Plodnost
Učinak Incresynca na plodnost u ljudi nije ispitan. U ispitivanjima na životinjama provedenim s alogliptinom nisu opažene nuspojave na plodnost (vidjeti dio 5.3). U ispitivanjima utjecaja na plodnost u životinja nije bilo učinka na kopulaciju, oplodnju ili indeks plodnosti.
Incresync ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, bolesnici koji osjete poremećaj vida moraju biti oprezni prilikom upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnike treba upozoriti na rizik od hipoglikemije kad se Incresync primjenjuje u kombinaciji s drugim antidijabetičkim lijekovima za koje je poznato da mogu uzrokovati hipoglikemiju.
Sažetak sigurnosnog profila
Akutni pankreatitis predstavlja ozbiljnu nuspojavu i pripisuje se komponenti alogliptina u Incresyncu (vidjeti dio 4.4). Reakcije preosjetljivosti, uključujući Stevens-Johnson sindrom, anafilaktičke reakcije i angioedem ozbiljne su reakcije i pripisuju se komponenti alogliptina u Incresyncu (vidjeti dio 4.4).
Ostale reakcije, kao što su infekcije gornjeg respiratornog trakta, sinusitis, glavobolja, hipoglikemija, mučnina, povećanje tjelesne težine i edem mogu se javiti često (≥ 1/100 i < 1/10).
Klinička ispitivanja provedena za potvrdu djelotvornosti i sigurnosti Incresynca uključivala su istodobnu primjenu alogliptina i pioglitazona kao zasebnih tableta. Međutim, rezultati ispitivanja bioekvivalencije dokazali su da su Incresync filmom obložene tablete bioekvivalentne odgovarajućim dozama alogliptina i pioglitazona istodobno primijenjenim kao dvije tablete.
Podaci se temelje na iskustvu na ukupno 3504 bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2, uključujući 1908 bolesnika liječenih alogliptinom i pioglitazonom, koji su sudjelovali u 4 dvostruko-slijepa, klinička ispitivanja faze 3 kontrolirana placebom ili aktivnom kontrolom. U tim ispitivanjima procijenjeni su učinci istodobno primijenjenih alogliptina i pioglitazona na kontrolu glikemije, te njihova sigurnost kao inicijalne kombinirane terapije, kao dvojne terapije u bolesnika koji su inicijalno liječeni samo pioglitazonom (s ili bez metformina ili sulfonilureje), te kao dodatak terapiji metforminom.
Tablični prikaz nuspojava
Nuspojave su razvrstane prema klasifikaciji organskih sustava i kategorijama učestalosti definiranim kao: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Tablica 1: Nuspojave
| Infekcije i infestacije | |||
| infekcije gornjeg respiratornog trakta | često | često | često |
| nazofaringitis | često | ||
| sinusitis | manje često | često | |
| Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine (uključujući ciste i polipe) | |||
| karcinom mokraćnog mjehura | manje često | ||
| Poremećaji imunološkog sustava | |||
| preosjetljivost | nepoznato | ||
| preosjetljivost i alergijske reakcije | nepoznato | ||
| Poremećaji metabolizma i prehrane | |||
| hipoglikemija | često | često | |
| Poremećaji živčanog sustava | |||
| Glavobolja | često | često | |
| Hipoestezija | često | ||
| Nesanica | manje često | ||
| Poremećaji oka | |||
| poremećaj vida | često | ||
| makularni edem | nepoznato | ||
| Poremećaji probavnog sustava | |||
| bol u abdomenu | često | često | |
| gastroezoefagealna refluksna bolest | često | ||
| Diareja | često | ||
| dispepsija | često | ||
| mučnina | često | ||
| akutni pankreatitis | nepoznato | ||
| Poremećaji jetre i žuči | |||
| poremećaj funkcije jetre uključujući zatajenje jetre | nepoznato | ||
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | |||
| pruritus | često | često | |
| osip | često | ||
| eksfolijativna stanja kože uključujućiStevens-Johnsonov sindrom | nepoznato | ||
| multiformni eritem | nepoznato | ||
| angioedem | nepoznato | ||
| urtikarija | nepoznato | ||
| bulozni pemfigoid | nepoznato | ||
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | |||
| mialgija | često | ||
| prijelom kosti | često | ||
| Opći poremećaji i poremećaji na mjestu primjene | |||
| periferni edem | često | ||
| povećanje težine | često | ||
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava | |||
| intersticijski nefritis | nepoznato | ||
| Pretrage | |||
| povećanje težine | često | ||
| povišena alanin aminotransferaza | nepoznato | ||
Opis odabranih nuspojava
Spontano prijavljene reakcije preosjetljivosti u bolesnika liječenih pioglitazonom nakon stavljanja lijeka u promet uključuju anafilaksiju, angioedem i urtikariju.
Poremećaj vida prijavljen je uglavnom na početku liječenja i bio je povezan s promjenama glukoze u krvi zbog privremene promjene u napetosti i indeksu refrakcije leće kakav se vidi i kod drugih hipoglikemijskih liječenja.
Edem je bio prijavljen u 6-9% bolesnika liječenih pioglitazonom tijekom jedne godine u kontroliranim kliničkim ispitivanjima. Stope edema u skupinama koje su primale usporedni lijek (sulfonilureju, metformin) bile su 2–5%. Prijavljeni slučajevi edema bili su općenito blagi do umjereni i obično nisu zahtijevali prekid liječenja.
Provedena je analiza objedinjenih podataka o prijelomima kostiju kao nuspojavama u randomiziranim, usporednim lijekom kontroliranim, dvostruko slijepim kliničkim ispitivanjima u više od 8100 bolesnika u skupinama liječenima pioglitazonom i 7400 bolesnika u skupinama liječenima usporednim lijekom u trajanju do 3,5 godine. Viša stopa prijeloma bila je primijećena u žena koje su uzimale pioglitazon (2,6%) naspram usporednog lijeka (1,7%). Nije bilo primijećeno povećanje stopa prijeloma u muškaraca liječenih pioglitazonom (1,3%) naspram usporednog lijeka (1,5%). U PROactive ispitivanju u trajanju od 3,5 godine, 44/870 (5,1%) bolesnica liječenih pioglitazonom doživjelo je prijelome u usporedbi s 23/905 (2,5%) bolesnica liječenih usporednim lijekom. Nije bilo primijećeno povećanje stopa prijeloma u muškaraca liječenih pioglitazonom (1,7%) naspram onih liječenih usporednim lijekom (2,1%). Nakon stavljanja lijeka u promet, prijavljeni su prijelomi kostiju i kod muških i kod ženskih bolesnika (vidjeti dio 4.4).
U ispitivanjima kontroliranima aktivnim usporednim lijekom, srednja vrijednost povećanja težine tijekom monoterapije pioglitazonom bila je 2-3 kg tijekom jedne godine. To je slično onom opaženom u skupini koja je primala sulfonilureju kao aktivni usporedni lijek. Dodavanje pioglitazona metforminu u ispitivanjima kombinacija rezultiralo je povećanjem srednje vrijednosti težine tijekom jedne godine za 1,5 kg, a dodavanje sulfonilureji za 2,8 kg. U skupinama koje su primale usporedni lijek, dodavanje sulfonilureje metforminu rezultiralo je povećanjem srednje vrijednosti težine za 1,3 kg, a dodavanje metformina sulfonilureji smanjenjem težine za 1,0 kg.
U kliničkim ispitivanjima pioglitazona, incidencija povišenja ALT-a za više od tri puta iznad gornje granice normale bila je jednaka onoj za placebo, ali manja od one viđene u skupinama koje su kao usporedni lijek primale metformin ili sulfonilureju. Srednje vrijednosti razina jetrenih enzima smanjivale su se s liječenjem pioglitazonom. Nakon stavljanja lijeka u promet bilo je rijetkih slučajeva povišenih jetrenih enzima i hepatocelularne disfunkcije. Premda je smrtni ishod prijavljen u vrlo rijetkim slučajevima, uzročno-posljedični odnos nije utvrđen.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.
Nema dostupnih podataka o predoziranju Incresyncom. Alogliptin
Najviše doze alogliptina primijenjene u kliničkim ispitivanjima bile su jednokratne doze od 800 mg zdravim ispitanicima i doze od 400 mg jedanput na dan tijekom 14 dana u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 (što je 32 puta, odnosno 16 puta više od preporučene dnevne doze od 25 mg alogliptina).
Pioglitazon
U kliničkim ispitivanjima bolesnici su uzimali pioglitazon u dozama koje su bile više od najviše preporučene doze od 45 mg na dan. Najviša prijavljena doza od 120 mg/dan tijekom četiri dana, a potom od 180 mg/dan tijekom sedam dana nije bila povezana ni sa kakvim simptomima.
Hipoglikemija može nastati u kombinaciji sa sulfonilurejama ili inzulinom. Zbrinjavanje
U slučaju predoziranja potrebno je poduzeti odgovarajuće potporne mjere koje odgovaraju kliničkom statusu bolesnika.
Hemodijalizom se mogu ukloniti minimalne količine alogliptina (tijekom 3-satne hemodijalize uklonjeno je približno 7% lijeka). Stoga hemodijaliza kod predoziranja ima mali klinički učinak. Nije poznato može li se alogliptin ukloniti peritonealnom dijalizom.
Farmakološka svojstva - Incresync 25 mg/30 mg
Farmakoterapijska skupina: lijekovi za liječenje šećerne bolesti; kombinacije peroralnih lijekova za snižavanje glukoze u krvi.
ATK oznaka: A10BD09
Mehanizam djelovanja i farmakodinamički učinci
Incresync sadrži dva antihiperglikemijska lijeka koji komplementarnim i različitim mehanizmom djelovanja poboljšavaju kontrolu glikemije u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2: alogliptin, inhibitor dipeptidil-peptidaze-4 (DPP-4) i pioglitazon, predstavnik klase tiazolidindiona. Ispitivanja šećerne bolesti na životinjskim modelima pokazala su da istodobno liječenje alogliptinom i pioglitazonom dodatno i sinergistički poboljšava kontrolu glikemije, povisuje sadržaj inzulina u gušterači i normalizira distribuciju beta-stanica u gušterači.
Alogliptin
Alogliptin je potentan i visoko selektivan inhibitor DPP-4, > 10 000 puta većom selektivnošću za DPP-4 nego za druge srodne enzime, uključujući DPP-8 i DPP-9. DPP-4 je glavni enzim uključen u brzu degradaciju inkretinskih hormona, glukagonu sličnog peptida 1 (GLP-1) i GIP (inzulinotropnog
polipeptida ovisnog o glukozi), koji se izlučuju u crijevu i razine su im povišene kao odgovor na obrok. GLP-1 i GIP povećavaju biosintezu inzulina i lučenje iz beta-stanica gušterače, dok GLP-1 također inhibira lučenje glukagona i stvaranje glukoze u jetri. Alogliptin stoga poboljšava kontrolu glikemije putem mehanizma ovisnog o glukozi, pri čemu se pri visokim razinama glukoze pojačava lučenje inzulina i suprimiraju razine glukagona.
Pioglitazon
Učinci pioglitazona mogu biti posredovani smanjenjem inzulinske rezistencije. Pioglitazon vjerojatno djeluje putem aktivacije posebnih receptora u jezgri (receptor gama aktiviran peroksizomskim proliferatorom – PPAR gama), što u životinja dovodi do povećane osjetljivosti jetre, masnog tkiva i
skeletnih mišićnih stanica na inzulin. Pokazalo se da liječenje pioglitazonom smanjuje otpuštanje glukoze iz jetre i povećava perifernu dostupnost glukoze u slučaju inzulinske rezistencije.
Poboljšava se kontrola glikemije natašte i nakon obroka nakon liječenja pioglitazonom u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2. Poboljšana kontrola glikemije povezana je sa smanjenjem koncentracija inzulina u plazmi natašte i nakon obroka.
Analiza HOMA pokazuje da pioglitazon poboljšava funkciju beta stanica, kao i da povećava osjetljivost na inzulin. Dvogodišnja klinička ispitivanja pokazala su trajnost ovog učinka.
U kliničkim ispitivanjima u trajanju od jedne godine, pioglitazon je dosljedno pokazivao statistički značajno sniženje omjera albumin/kreatinin u usporedbi s početnim omjerom.
Učinak pioglitazona (45 mg monoterapija naspram placeba) ispitivao se u malom ispitivanju u trajanju od 18 tjedana u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2. Pioglitazon je bio povezan sa značajnim povećanjem težine. Visceralno masno tkivo bilo je značajno smanjeno, dok se masa izvanabdominalnog masnog tkiva povećala. Slične promjene u distribuciji masnog tkiva u tijelu uz pioglitazon praćene su poboljšanom inzulinskom osjetljivošću. U većini kliničkih ispitivanja primijećeno je sniženje ukupnih triglicerida i slobodnih masnih kiselina u plazmi te povišenje razine HDL-kolesterola u usporedbi s placebom, uz mala ali ne i klinički značajna povišenja razina LDL-kolesterola.
U kliničkim ispitivanjima u trajanju do dvije godine, pioglitazon je snizio ukupne trigliceride u plazmi i slobodne masne kiseline te povisio razine HDL-kolesterola u usporedbi s placebom, metforminom i gliklazidom. Pioglitazon nije uzrokovao statistički značajna povišenja razina LDL-kolesterola u usporedbi s placebom, dok su sniženja opažena s metforminom i gliklazidom. U ispitivanju u trajanju od 20 tjedana, osim što je snizio trigliceride natašte, pioglitazon je snizio postprandijalnu hipertrigliceridemiju tako što je utjecao na apsorbirane trigliceride i na one sintetizirane u jetri. Ti su učinci bili neovisni o učincima pioglitazona na glikemiju i statistički značajno različiti u odnosu na glibenklamid.
Klinička djelotvornost
Klinička ispitivanja provedena za potvrdu djelotvornosti Incresynca uključivala su istodobnu primjenu alogliptina i pioglitazona kao zasebnih tableta. Međutim, rezultati ispitivanja bioekvivalencije dokazali su da su Incresync filmom obložene tablete bioekvivalentne odgovarajućim dozama alogliptina i pioglitazona istodobno primijenjenim kao zasebne tablete.
Istodobna primjena alogliptina i pioglitazona ispitana je kao dvojna terapija u bolesnika koji su inicijalno liječeni samo pioglitazonom (s ili bez metformina ili sulfonilureje), te kao dodatak terapiji metforminom.
Primjenom 25 mg alogliptina u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 postignut je maksimum inhibicije DPP-4 unutar 1 do 2 sata koji prelazi 93% i nakon jednokratne doze od 25 mg i nakon 14 dana uzastopne primjene jedanput na dan. Inhibicija DPP-4 zadržala se iznad 81% tijekom 24 sata i nakon 14 dana uzastopne primjene. Ako se koncentracije glukoze 4 sata nakon obroka preračunaju na prosječnu vrijednost doručka, ručka i večere, 14 dana liječenja s 25 mg alogliptina dovelo je do srednje vrijednosti sniženja razine glukoze koja nakon korekcije na temelju placeba iznosi -35,2 mg/dl u odnosu na početnu vrijednost.
U 16. tjednu primjene 25 mg alogliptina, samog i u kombinaciji s 30 mg pioglitazona, postigla su se u usporedbi s placebom značajno smanjenje postprandijalne glukoze i postprandijalnog glukagona uz značajni porast postprandijalnih razina aktivnog GLP-1 (p < 0,05). Dodatno, 25 mg alogliptina, samog ili u kombinaciji s 30 mg pioglitazona, dovelo je u 16. tjednu u usporedbi s placebom do statistički značajnih (p < 0,001) sniženja ukupnih triglicerida izmjerenih kao postprandijalna inkrementalna promjena AUC(0-8) od početne vrijednosti.
Ukupno 3504 bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2, uključujući 1908 bolesnika liječenih alogliptinom i pioglitazonom, sudjelovalo je u 4 dvostruko slijepih ispitivanja faze 3 kontroliranih placebom ili aktivnom kontrolom u kojima su procijenjeni učinci istodobno primijenjenih alogliptina i pioglitazona na kontrolu glikemije i njihova sigurnost. U tim je ispitivanjima 312 bolesnika liječenih alogliptinom/pioglitazonom bilo u dobi ≥ 65 godina starosti. U ispitivanja je alogliptinom/pioglitazonom liječeno 1269 bolesnika s blagim oštećenjem bubrega i 161 bolesnik s umjerenim oštećenjem bubrega.
Sveukupno, liječenje preporučenom dnevnom dozom od 25 mg alogliptina u kombinaciji s pioglitazonom poboljšalo je kontrolu glikemije. To je potvrđeno klinički i statistički značajnim sniženjima glikoziliranog hemoglobina (HbA1c) i glukoze u plazmi natašte u usporedbi s kontrolnom skupinom od početne vrijednosti do ishoda ispitivanja. Sniženja HbA1c bila su slična u različitim podskupinama uključujući oštećenje bubrega, dob, spol i indeks tjelesne mase, dok su razlike između rasa (npr bijelci i ne-bijelci) bile male. U skupini liječenoj s 25 mg alogliptina klinički značajna sniženja HbA1c također su opažena bez obzira na osnovnu terapijsku dozu. Viša početna vrijednost HbA1c bila je povezana s većim sniženjem HbA1c. Općenito, učinak alogliptina na tjelesnu težinu i lipide bio je neutralan.
Alogliptin kao dodatak terapiji pioglitazonom
Dodavanje 25 mg alogliptina jedanput na dan terapiji pioglitazonom (srednja vrijednost doze = 35,0 mg, s ili bez metformina ili sulfonilureje) dovelo je u usporedbi s placebom do statistički značajnog poboljšanja vrijednosti HbA1c i glukoze u plazmi natašte u 26. tjednu u odnosu na početnu vrijednost (tablica 2). Klinički značajna sniženja HbA1c u usporedbi s placebom s 25 mg alogliptina također su opažena bez obzira na to jesu li bolesnici istodobno primali terapiju metforminom ili sulfonilurejom. U
26. tjednu je ciljne razine HbA1c od ≤ 7,0% postiglo značajno više bolesnika koji su primali alogliptin (49,2%) nego oni koji su primali placebo (34,0%) (p < 0,004).
Alogliptin kao dodatak terapiji pioglitazonu s metforminom
Dodavanje 25 mg alogliptina jedanput na dan terapiji s 30 mg pioglitazona u kombinaciji s terapijom metforminkloridom (srednja vrijednost doze = 1867,9 mg) dovelo je u 52. tjednu do poboljšanja HbA1c koje se pokazalo neinferiornim i statistički superiornim onome postignutom terapijom s 45 mg pioglitazona u kombinaciji s metforminkloridom (srednja vrijednost doze = 1847,6 mg, tablica 3).
Značajna sniženja HbA1c opažena s 25 mg alogliptina s 30 mg pioglitazona i metforminom u usporedbi s 45 mg pioglitazona s metforminom bio je dosljedno tijekom čitavog 52-tjednog razdoblja liječenja
(p < 0,001 u svim vremenskim točkama). Dodatno, srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti glukoze u plazmi natašte bila je u 52. tjednu značajno veća s 25 mg alogliptina i 30 mg pioglitazona i metforminom nego za 45 mg pioglitazona s metforminom (p < 0,001). U 52. tjednu je ciljne razine HbA1c od ≤ 7,0% postiglo značajno više bolesnika koji su uzimali 25 mg alogliptina s 30 mg pioglitazona i metforminom (33,2%) nego oni koji su uzimali 45 mg pioglitazona s metforminom (21,3%) (p < 0,001).
| Tablica 2: Promjena HbA1c (%) od početne vrijednosti za alogliptin 25 mg u 26. tjednu u ispitivanju kontroliranom placebom (FAS, LOCF) | |||
| Ispitivanje | Srednja početna vrijednost HbA1c (%) (SD) | Srednja promjena od početne vrijednosti HbA1c (%)†(SE) | Promjena od početne vrijednosti HbA1c (%)†korigirana za placebo(2-strani 95% CI) |
| Ispitivanja kao dodatka kombiniranoj terapiji kontrolirana placebom | |||
| Alogliptin 25 mg jedanput na dan s pioglitazonom + metformin ili sulfonilurejom(n = 195) | 8,01(0,837) | -0,80(0,056) | -0,61*(-0,80, -0,41) |
| FAS = analiza svih uključenih bolesnika (engl. full analysis set)LOCF = zadnje opažanje preneseno nadalje (engl. last observation carried forward)†Srednja vrijednost metodom najmanjih kvadrata prilagođena prvobitnom antihiperglikemijskom terapijskom statusu i početnim vrijednostima* p < 0,001 u usporedbi s placebom ili liječenjem placebom+kombinacijom | |||
| Tablica 3: Promjena HbA1c (%) od početne vrijednosti za alogliptin 25 mg u ispitivanju kontroliranom aktivnom kontrolom (PPS, LOCF) | |||
| Ispitivanje | Srednja početna vrijednost HbA1c (%) (SD) | Srednja promjena od početne vrijednosti HbA1c (%)†(SE) | Promjena od početne vrijednosti HbA1c korigirana za liječenje(%)† (1-strani CI) |
| Ispitivanja kao dodatka drugim terapijama | |||
| Alogliptin 25 mg jedanput na dan | |||
| s pioglitazonom + metformin | |||
| naspram titrirani pioglitazon + | |||
| metformin | |||
| Promjena u 26. tjednu | 8,25 | -0,89 | -0,47* |
| (n = 303) | (0,820) | (0,042) | (-beskonačno; -0,35) |
| Promjena u 52. tjednu | 8,25 | -0,70 | -0,42* |
| (n = 303) | (0,820) | (0,048) | (-beskonačno; -0,28) |
| PPS = bolesnici koji su završili ispitivanje po protokolu (engl. per protocol set) LOCF = zadnje opažanje preneseno nadalje (engl. last observation carried forward)* Dokazana je statistička neinferiornost i superiornost† Srednja vrijednost metodom najmanjih kvadrata prilagođena prvobitnom antihiperglikemijskom terapijskom statusu i početnim vrijednostima | |||
Bolesnici s oštećenjem bubrega
Incresync se ne preporučuje bolesnicima sa teškim oštećenjem bubrega ili završnim stadijem bolesti bubrega koji zahtijeva dijalizu (vidjeti dio 4.2).
Stariji bolesnici (≥ 65 godina starosti)
Djelotvornost i sigurnost preporučenih doza alogliptina i metformina u podskupini bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i dobi ≥ 65 godina starosti su procijenjene i nađeno je da odgovaraju profilu dobivenom u bolesnika < 65 godina starosti.
Klinička sigurnost
Kardiovaskularna sigurnost
U analizi objedinjenih podataka iz 13 ispitivanja, ukupne incidencije kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda bez smrtnog ishoda i moždanog udara bez smrtnog ishoda bile su usporedive u bolesnika liječenih s 25 mg alogliptina, aktivnom kontrolom ili placebom.
Dodatno, prospektivno randomizirano ispitivanje sigurnosti s obzirom na kardiovaskularne ishode provedeno je na 5380 bolesnika s visokim podležećim kardiovaskularnim rizikom kako bi se ispitao učinak alogliptina u usporedbi s placebom (kao dodatak standardnoj terapiji) na velike kardiovaskularne štetne događaje (engl. major adverse cardiovascular events, MACE) uključujući i vrijeme do prve pojave bilo kojeg od događaja kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda bez smrtnog ishoda i moždanog udara bez smrtnog ishoda u bolesnika s nedavnim (15 do 90 dana) akutnim koronarnim događajem. Pri uključivanju u ispitivanje bolesnici su imali u prosjeku 61 godinu, prosječno trajanje dijabetesa 9,2 godina i prosječni HbA1c od 8,0%.
Ispitivanje je pokazalo da alogliptin nije povećao rizik za MACE u usporedbi s placebom [omjer hazarda: 0,96; 1-stran 99% Interval pouzdanosti: 0-1,16]. U skupini na alogliptinu, 11,3% bolesnika razvilo je MACE u usporedbi s 11,8% bolesnika u placebo skupini.
| Tablica 4. MACE prijavljeni u ispitivanju kardiovaskularnih ishoda | ||
| Broj bolesnika (%) | ||
| alogliptin 25 mg | placebo | |
| N = 2701 | N = 2679 | |
| Primarni kompozitni ishod [prvi događaj KV smrti, IM bez smrtnog ishoda i moždanog udara bez smrtnog ishoda] | 305 (11,3) | 316 (11,8) |
| Kardiovaskularna smrt* | 89 (3,3) | 111 (4,1) |
| Infarkt miokarda bez smrtnogishoda | 187 (6,9) | 173 (6,5) |
| Moždani udar bez smrtnog ishoda | 29 (1,1) | 32 (1,2) |
| *Ukupno je umrlo (svi uzroci smrti) 153 ispitanika (5,7%) u skupini na alogliptinu i 173 ispitanika (6,5%) u skupini na placebu. | ||
U 703 bolesnika javio se događaj unutar sekundarnog MACE kompozitnog ishoda (prvi događaj kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda bez smrtnog ishoda, moždanog udara bez smrtnog ishoda ili hitnog postupka revaskularizacije zbog nestabilne angine). U skupini na alogliptinu, 12,7%
(344 ispitanika) imalo je događaj unutar sekundarnog MACE kompozitnog ishoda, u usporedbi s 13,4% (359 ispitanika) u skupini na placebu [omjer hazarda = 0,95; 1-stran 99% Interval pouzdanosti:
0-1,14].
U kontroliranim kliničkim ispitivanjima incidencija zatajenja srca uz liječenje pioglitazonom bila je ista kao i u skupinama liječenim placebom, metforminom i sulfonilurejom, ali povećala se kad je korišten u kombiniranoj terapiji s inzulinom. U ispitivanju ishoda u bolesnika s već postojećom velikom makrovaskularnom bolešću, incidencija ozbiljnog zatajenja srca bila je 1,6% viša uz pioglitazon nego uz placebo kad se dodaju terapiji koja uključuje inzulin. Međutim, u tom ispitivanju to nije dovelo do povećanja smrtnosti. Zatajenje srca bilo je rijetko prijavljeno nakon stavljanja pioglitazona u promet, ali češće kad se pioglitazon primjenjivao u kombinaciji s inzulinom ili u bolesnika sa zatajenjem srca u anamnezi.
U PROactive ispitivanju kardiovaskularnih ishoda, 5238 bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i već postojećom velikom makrovaskularnom bolešću bilo je randomizirano u skupinu koja je primala pioglitazon i onu koja je primala placebo uz postojeću antidijabetičku i kardiovaskularnu terapiju u trajanju do 3,5 godine. Prosječna dob ispitivane populacije bila je 62 godine; prosječno trajanje šećerne bolesti bilo je 9,5 godina. Približno je jedna trećina bolesnika primala inzulin u kombinaciji s metforminom i/ili sulfonilurejom. Da bi bili pogodni za ispitivanje, bolesnici su morali imati jedno ili više od sljedećeg: infarkt miokarda, moždani udar, perkutanu srčanu intervenciju ili premosnicu koronarne arterije, akutni koronarni sindrom, bolest koronarnih arterija ili opstruktivnu bolest perifernih arterija. Gotovo je polovica bolesnika prethodno imala infarkt miokarda i približno ih je 20% imalo moždani udar. Približno je polovica ispitivane populacije zadovoljila najmanje dva kriterija uključenja u pogledu kardiovaskularne bolesti u anamnezi. Gotovo su svi ispitanici (95%) primali kardiovaskularne lijekove (beta blokatore, ACE inhibitore, antagoniste angiotenzina II, blokatore kalcijevih kanala, nitrate, diuretike, aspirin, statine, fibrate).
Iako ispitivanje nije uspjelo u pogledu primarnog ishoda, koji je bio kompozitna smrtnost od svih uzroka, infarkt miokarda bez smrtnog ishoda, moždani udar, akutni koronarni sindrom, velika amputacija noge, koronarna revaskularizacija i revaskularizacija noge, rezultati pokazuju da primjena pioglitazona nije nosila dugoročne kardiovaskularne rizike. Međutim, incidencije edema, povećanja težine i zatajenja srca bile su povišene. Nije bilo primijećeno povećanje smrtnosti zbog zatajenja srca.
Hipoglikemija
U analizi objedinjenih podataka iz 12 ispitivanja, ukupna incidencija epizoda hipoglikemije bila je niža u bolesnika liječenih s 25 mg alogliptina nego u bolesnika liječenih s 12,5 mg alogliptina, aktivnom kontrolom ili placebom (3,6%, 4,6%, 12,9% i 6,2%, istim redoslijedom). Većina tih epizoda bila je blagog do umjerenog intenziteta. Ukupna incidencija epizoda teške hipoglikemije bila je usporediva u bolesnika liječenih s 25 mg alogliptina ili 12,5 mg alogliptina, te niža od incidencije u bolesnika liječenih aktivnom kontrolom ili placebom (0,1%, 0,1%, 0,4% i 0,4%, istim redoslijedom). U prospektivnom randomiziranom kontroliranom ispitivanju kardiovaskularnih ishoda, događaji hipoglikemije koje su prijavili ispitivači bili su slični u bolesnika koji su primali placebo (6,5%) i bolesnika koji su primali alogliptin (6,7%) kao dodatak standardnoj terapiji.
U kliničkim ispitivanjima alogliptina kao dodatka terapiji pioglitazonom nije bilo klinički značajnog povećanja stope hipoglikemije u usporedbi s placebom. Incidencija hipoglikemije je bila veća kad se alogliptin primjenjivao kao dio trojne terapije s pioglitazonom i metforminom (u usporedbi s aktivnom kontrolom). Isto je također primijećeno i s drugim DPP-4 inhibitorima.
Bolesnici (≥ 65 godina starosti) sa šećernom bolešću tipa 2 smatraju se podložnijima epizodama hipoglikemije nego bolesnici < 65 godina starosti. U analizi objedinjenih podataka iz 12 ispitivanja, ukupna incidencija svih epizoda hipoglikemije bila je u bolesnika u dobi od ≥ 65 godina starosti liječenih s 25 mg alogliptina (3,8%) slična kao i u onih < 65 godina starosti (3,6%).
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Incresync u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije za liječenje šećerne bolesti tipa 2 (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Rezultati ispitivanja bioekvivalencije u zdravih ispitanika pokazuju da su Incresync filmom obložene tablete bioekvivalentne odgovarajućim dozama alogliptina i pioglitazona primijenjenim istodobno kao zasebne tablete.
Istodobna primjena 25 mg alogliptina jedanput na dan i 45 mg pioglitazona jedanput na dan tijekom 12 dana u zdravih ispitanika nije imala klinički značajne učinke na farmakokinetiku alogliptina, pioglitazona ili njihovih aktivnih metabolita.
Primjenom lijeka Incresync s hranom nije bilo promjene u ukupnoj izloženosti alogliptinu ili pioglitazonu. Incresync se stoga može primijeniti s hranom ili bez nje.
U sljedećem dijelu navedene se farmakokinetička svojstva pojedinačnih sastojaka Incresynca (alogliptin/pioglitazon) kako su navedene u Sažetku opisa svojstava lijeka svakog od njih.
Alogliptin
Utvrđeno je da je farmakokinetika alogliptina slična u zdravih ispitanika i u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2.
Apsorpcija
Apsolutna bioraspoloživost alogliptina je približno 100%.
Primjenom uz obrok s visokim sadržajem masti nije bilo promjene u ukupnoj i vršnoj izloženosti alogliptinu. Alogliptin se, stoga, može primjenjivati s hranom ili bez nje.
Nakon primjene jednokratnih peroralnih doza do 800 mg u zdravih ispitanika, alogliptin se brzo apsorbirao i postizao vršnu koncentraciju u plazmi 1 do 2 sata (medijan Tmax) nakon doziranja.
Nakon višestrukog doziranja nije opažena klinički značajna akumulacija u zdravih ispitanika ni u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2.
Ukupna i vršna izloženost alogliptinu se proporcionalno povećavala povišenjem jednokratnih doza od 6,25 mg do 100 mg alogliptina (što obuhvaća raspon terapijskih doza). Koeficijent varijacije za AUC alogliptina u pojedinačnih ispitanika bio je mali (17%).
Distribucija
Nakon primjene jednokratne intravenske doze od 12,5 mg alogliptina u zdravih ispitanika, volumen distribucije tijekom terminalne faze bio je 417 l što pokazuje da se djelatna tvar dobro distribuira u tkiva.
Vezanje alogliptina za proteine plazme je 20-30%.
Biotransformacija
Alogliptin ne prolazi ekstenzivni metabolizam te se 60-70% doze izlučuje kao neizmijenjena djelatna tvar u mokraći.
Nakon primjene peroralne doze [14C] alogliptina nađena su dva manje zastupljena metabolita,
N-demetilirani alogliptin, M-I (< 1% izvornog spoja) i N-acetilirani alogliptin, M-II (< 6% izvornog spoja). M-I je aktivni metabolit i visoko je selektivni inhibitor DPP-4 slično alogliptinu; M-II ne pokazuje nikakvu inhibicijsku aktivnost na DPP-4 ili bilo koji drugi DPP enzim. In vitro podaci pokazuju da ograničenom metabolizmu alogliptina pridonose CYP2D6 i CYP3A4.
In vitro ispitivanja pokazuju da u koncentracijama koje se postižu preporučenom dozom od 25 mg, alogliptin ne inducira CYP1A2, CYP2B6 i CYP2C9 niti inhibira CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ili CYP3A4. Ispitivanja in vitro su pokazala da je alogliptin blagi induktor CYP3A4, međutim ispitivanja in vivo nisu pokazala da alogliptin inducira CYP3A4.
U ispitivanjima in vitro, alogliptin nije inhibirao sljedeće bubrežne transportere: OAT1, OAT3 i OCT2.
Alogliptin pretežno postoji kao (R)-enantiomer (> 99%) i in vivo ne prolazi ili u manjoj mjeri prolazi kiralnu konverziju u (S)-enantiomer. (S)-enantiomer se u terapijskim dozama ne nalazi.
Eliminacija
Alogliptin se eliminira sa srednjim terminalnim poluvijekom (T1/2) od približno 21 sat.
Nakon primjene peroralne doze [14C] alogliptina, 76% ukupne radioaktivnosti eliminirano je mokraćom, a 13% stolicom.
Prosječni bubrežni klirens alogliptina (170 ml/min) bio je veći od prosječne procijenjene brzine glomerularne filtracije (približno 120 ml/min), što ukazuje na izvjesnu aktivnu bubrežnu ekskreciju.
Vremenska ovisnost
Ukupna izloženost (AUC(0-inf)) alogliptinu nakon primjene jednokratne doze bila je slična izloženosti tijekom intervala od 6 dana primjene jedanput na dan (AUC(0-24)). To ukazuje da kinetika alogliptina ne ovisi o vremenu ni nakon višekratnog doziranja.
Posebne populacije Oštećenje bubrega
Jednokratna doza od 50 mg alogliptina primijenjena je u 4 skupine bolesnika s različitim stupnjevima oštećenja bubrega (CrCl prema Cockcroft-Gault formuli): blago (CrCl = > 50 do ≤ 80 ml/min), umjereno (CrCl = ≥ 30 do ≤ 50 ml/min), teško (CrCl = < 30 ml/min) i završni stadij bolesti bubrega na hemodijalizi.
U bolesnika s blagim oštećenjem bubrega opaženo je povećanje AUC-a alogliptina od približno
1,7 puta. Međutim, kako je distribucija AUC vrijednosti za alogliptin u tih bolesnika bila unutar istog raspona kao i u kontrolnih ispitanika, prilagodba doze u bolesnika s blagim oštećenjem bubrega nije potrebna (vidjeti dio 4.2).
U bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem bubrega, ili završnim stadijem bolesti bubrega na hemodijalizi, opaženo je povećanje sistemske izloženosti alogliptinu od približno 2, odnosno 4 puta. (Bolesnici sa završnim stadijem bolesti bubrega su podvrgnuti hemodijalizi odmah nakon doziranja alogliptina. Temeljem srednjih vrijednosti koncentracija dijalizata, u 3-satnoj hemodijalizi ukloni se približno 7% djelatne tvari. Kako bi se održala sistemska izloženost alogliptinu slična onoj opaženom u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega, u bolesnika s umjerenim i teškim oštećenjem bubrega, te završnim stadijem bolesti bubrega na dijalizi, potrebno je primijeniti nižu dozu alogliptina (vidjeti dio 4.2).
Oštećenje jetre
U bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre ukupna izloženost alogliptinu bila je približno 10% niža, a vršna izloženost bila je približno 8% niža u usporedbi s kontrolnim ispitanicima. Smatra se da veličina tih sniženja nije klinički značajna. Stoga u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre
(Child-Pugh indeks 5 do 9) nije potrebna prilagodba doze. Alogliptin nije ispitan u bolesnika sa teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh indeks > 9).
Dob, spol, rasa, tjelesna težina
Dob (65-81 godine starosti), spol, rasa (bijelci, crnci ili Azijati) i tjelesna težina nisu imali klinički značajan učinak na farmakokinetiku alogliptina. Prilagodba doze nije potrebna (vidjeti dio 4.2).
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika alogliptina u djece i adolescenata < 18 godina starosti nije ispitana. Nema dostupnih podataka (vidjeti dio 4.2).
Pioglitazon
Apsorpcija
Nakon peroralne primjene, pioglitazon se brzo apsorbira, a vršne koncentracije neizmijenjenog pioglitazona u plazmi obično se postižu 2 sata nakon primjene. Proporcionalno povišenje koncentracije u serumu bilo je primijećeno kod doza od 2-60 mg. Stanje dinamičke ravnoteže postiže se nakon 4–
7 dana doziranja. Ponovljeno doziranje ne rezultira nakupljanjem lijeka ili metabolita. Na apsorpciju ne utječe unos hrane. Apsolutna bioraspoloživost veća je od 80%.
Distribucija
Procijenjeni volumen distribucije u ljudi je 19 l.
Pioglitazon i svi aktivni metaboliti opsežno se vežu za proteine plazme (> 99%).
Biotransformacija
Pioglitazon prolazi opsežni metabolizam u jetri hidroksilacijom alifatskih metilenskih skupina. To se pretežno odvija putem citokroma P450 2C8, iako i drugi izoenzimi mogu biti uključeni u manjem stupnju. Tri od šest identificiranih metabolita pioglitazona su aktivni (M-II, M-III i M-IV). Kad se uzmu u obzir aktivnost, koncentracije i vezanje za proteine, pioglitazon i metabolit M-III jednako pridonose djelotvornosti. Na temelju toga, doprinos M-IV djelotvornosti približno je trostruko veći od pioglitazona, dok je relativna djelotvornost M-II minimalna.
In vitro ispitivanja nisu dokazala da pioglitazon inhibira bilo koji podtip citokroma P450. Nema indukcije glavnih induktibilnih izoenzima P450 1A, 2C8/9 i 3A4 u čovjeka.
Ispitivanja interakcija pokazala su da pioglitazon nema značajnog učinka na farmakokinetiku niti na farmakodinamiku digoksina, varfarina, fenprokumona i metformina. Opaženo je da istodobna primjena pioglitazona s gemfibrozilom (inhibitor citokroma P450 2C8) povećava, a s rifampicinom (induktor citokroma P450 2C8) snižava koncentracije pioglitazona u serumu (vidjeti dio 4.5).
Eliminacija
Nakon peroralne primjene radioaktivno označenog pioglitazona u čovjeka, označeni lijek većim se dijelom otkrio u stolici (55%) i u manjem dijelu u mokraći (45%). U životinja se samo mala količina neizmijenjenog pioglitazona može otkriti u mokraći ili stolici. Srednja vrijednost poluvijeka eliminacije neizmijenjenog pioglitazona iz seruma u čovjeka iznosi 5 do 6 sati, a za njegove ukupne aktivne metabolite 16 do 23 sata.
Posebne populacije Oštećenje bubrega
U bolesnika s oštećenjem bubrega, koncentracije pioglitazona i njegovih metabolita u serumu niže su od onih viđenih u ispitanika s normalnom funkcijom bubrega, ali oralni klirens izvornog spoja je sličan.
Stoga je koncentracija slobodnog (nevezanog) pioglitazona neizmijenjena (vidjeti dio 4.2).
Oštećenje jetre
Ukupna koncentracija pioglitazona u plazmi nije izmijenjena, ali je volumen distribucije povećan. Intrinzički klirens je stoga smanjen, zajedno s većim udjelom nevezanog pioglitazona (vidjeti dio 4.2).
Stariji bolesnici (≥ 65 godina starosti)
Farmakokinetika u stanju dinamičke ravnoteže u bolesnika u dobi od 65 ili više godina slična je onoj u mladih ispitanika (vidjeti dio 4.2).
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika pioglitazona u djece i adolescenata < 18 godina starosti nije ispitana. Nema dostupnih podataka (vidjeti dio 4.2).
Incresync
Posebne populacije Oštećenje bubrega
Bolesnicima s umjerenim oštećenjem bubrega treba primijeniti Incresync 12,5 mg/30 mg jedanput na dan. Incresync se ne preporučuje bolesnicima s teškim oštećenjem bubrega ili završnim stadijem bolesti bubrega koji zahtijeva dijalizu. Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim oštećenjem bubrega (vidjeti dio 4.2)
Oštećenje jetre
Zbog sadržanog pioglitazona, Incresync se ne smije primjenjivati u bolesnika s oštećenjem jetre (vidjeti dio 4.2).
