Signifor 0,9 mg otopina za injekciju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Interakcije sa
Ograničenja upotrebe
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Signifor 0,9 mg
Liječenje odraslih bolesnika s Cushingovom bolešću kod kojih kirurški zahvat nije moguć ili kod kojih kirurški zahvat nije uspio.
Doziranje
Preporučena početna doza je 0,6 mg pasireotida supkutanom injekcijom dvaput na dan.
Dva mjeseca nakon početka terapije Signiforom kod bolesnika treba procijeniti kliničku korist.
Bolesnici kod kojih dođe do značajnog smanjenja u razinama slobodnog kortizola u mokraći
(engl. urinary free cortisol, UFC) trebaju nastaviti primati Signifor dokle god od toga imaju koristi. Može se razmotriti povećanje doze na 0,9 mg na temelju odgovora na liječenje, pod uvjetom da bolesnik dobro podnosi dozu od 0,6 mg. Kod bolesnika koji nisu odgovorili na Signifor nakon dva mjeseca liječenja treba razmisliti o prekidu primjene.
Zbrinjavanje u slučaju sumnje na nuspojave u bilo kojem trenutku tijekom liječenja moglo bi zahtijevati privremeno smanjenje doze Signifora. Preporučuje se smanjenje doze za po 0,3 mg dvaput na dan.
Ako se propusti doza Signifora, sljedeću injekciju treba primijeniti u predviđeno vrijeme. Doze se ne
smiju udvostručavati da bi se nadoknadila propuštena doza.
Prelazak s intramuskularne na supkutanu formulaciju
Ne postoje dostupni klinički podaci o prelasku s intramuskularne na supkutanu formulaciju pasireotida. Ako je takav prelazak potreban, preporučuje se zadržati interval od barem 28 dana između zadnje intramuskularne injekcije i prve supkutane injekcije te započeti sa supkutanom injekcijom u dozi od 0,6 mg pasireotida dvaput na dan. Potrebno je u bolesnika pratiti odgovor i podnošljivost te mogu biti potrebne daljnje prilagodbe doze.
Posebne populacije
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost Signifora u djece i adolescenata u dobi od 0 do 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Stariji bolesnici (≥ 65 godina)
Podaci o primjeni Signifora u bolesnika starijih od 65 godina ograničeni su, ali nema dokaza koji bi
upućivali na to da je za te bolesnike potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze u bolesnika s blago oštećenom funkcijom jetre (Child-Pugh A). Preporučena početna doza za bolesnike s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh B) iznosi 0,3 mg dvaput na dan (vidjeti dio 5.2). Najveća preporučena doza za te bolesnike je 0,6 mg dvaput na dan. Signifor se ne smije koristiti u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh C) (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).
Način primjene
Signifor se primjenjuje supkutano samoubrizgavanjem. Bolesnici trebaju dobiti upute od liječnika ili
zdravstvenog radnika za supkutano ubrizgavanje Signifora.
Ne preporučuje se korištenje istog mjesta primjene za dvije uzastopne injekcije. Treba izbjegavati mjesta na kojima su vidljivi znakovi upale ili nadražaja. Najbolja mjesta za davanje supkutanih injekcija su prednji dio bedara i abdomen (isključujući područje pupka i struka).
Za više pojedinosti o rukovanju lijekom vidjeti dio 6.6.
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
Teško oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh C).
Metabolizam glukoze
Bilo je učestalih izvješća o promjenama u razinama glukoze u krvi kod zdravih dobrovoljaca i bolesnika liječenih pasireotidom. U ispitanika koji su sudjelovali u kliničkim ispitivanjima s pasireotidom bile su opažene hiperglikemija i, manje učestalo, hipoglikemija (vidjeti dio 4.8).
Čini se da je stupanj hiperglikemije bio viši u bolesnika s pred-dijabetičkim stanjima ili ustanovljenom šećernom bolešću. Za vrijeme ključnog ispitivanja, razine HbA1c značajno su se povisile i stabilizirale, ali se nisu vratile na početne vrijednosti (vidjeti dio 4.8). Prijavljeno je više slučajeva prekida primjene i više izvješća o teškim štetnim događajima uzrokovanim hiperglikemijom u bolesnika liječenih
dozom od 0,9 mg dvaput na dan.
Razvoj hiperglikemije je čini se povezan sa smanjenjima u izlučivanju inzulina (osobito u razdoblju nakon primanja doze) i inkretinskih hormona (tj. glukagonu sličnog peptida-1 [engl. glucagon-like peptide-1, GLP-1] i inzulinotropnog polipeptida ovisnog o glukozi ([engl. glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP]).
Glikemijski status (omjer glukoze u plazmi natašte (engl. fasting plasma glucose, FPG) i hemoglobina A1c [FPG/HbA1c]) treba procijeniti prije početka liječenja pasireotidom. Praćenje FPG/HbA1c tijekom liječenja treba se obavljati prema utvrđenim smjernicama. Bolesnici trebaju sami pratiti glukozu u krvi i/ili obavljati pretrage FPG-a tjedno tijekom prva dva ili tri mjeseca te periodički nakon toga, kako je klinički potrebno, kao i tijekom prva dva do četiri tjedna nakon svakog povećanja doze. Nadalje, treba obavljati praćenje FPG-a četiri tjedna, a HbA1c 3 mjeseca nakon završetka liječenja.
Ako se razvije hiperglikemija kod bolesnika koji se liječi Signiforom, preporučuje se započeti ili prilagoditi antidijabetičko liječenje, slijedeći utvrđene terapijske smjernice za zbrinjavanje hiperglikemije. Ako nekontrolirana hiperglikemija ustraje usprkos odgovarajućem medicinskom zbrinjavanju, treba smanjiti dozu Signifora ili prekinuti liječenje Signiforom (vidjeti također dio 4.5).
Nakon stavljanja lijeka u promet zabilježeni su slučajevi ketoacidoze uz Signifor kod bolesnika sa i bez šećerne bolesti u anamnezi. Bolesnike sa znakovima i simptomima koji ukazuju na tešku metaboličku acidozu potrebno je testirati na ketoacidozu bez obzira na to imaju li šećernu bolest u anamnezi.
U bolesnika sa slabom glikemijskom kontrolom (definiranom vrijednostima HbA1c > 8 % dok primaju antidijabetičku terapiju), zbrinjavanje i praćenje šećerne bolesti treba intenzivirati prije započinjanja terapije pasireotidom te za njenog trajanja.
Testovi funkcije jetre
U bolesnika liječenih pasireotidom često se opažaju blaga prolazna povišenja aminotransferaza. Bili su uočeni i rijetki slučajevi istodobnih povišenja ALT-a (alanin aminotransferaze) većih od 3 x gornje granice normale (GGN) te bilirubina većih od 2 x GGN (vidjeti dio 4.8). Praćenje jetrene funkcije preporučuje se prije liječenja pasireotidom te nakon jedan, dva, četiri, osam i dvanaest tjedana tijekom liječenja. Nakon toga jetrenu funkciju treba pratiti prema kliničkim indikacijama.
Bolesnike kod kojih se razviju povišene razine transaminaze treba pratiti s drugom procjenom jetrene funkcije kako bi se potvrdio nalaz. Ako se nalaz potvrdi, kod bolesnika treba učestalo pratiti funkciju jetre dok se vrijednosti ne vrate na razine od prije liječenja. Terapiju pasireotidom treba prekinuti ako bolesnik razvije žuticu ili druge znakove koji upućuju na klinički značajnu disfunkciju jetre, u slučaju održanog povišenja AST-a (aspartat aminotransferaze) ili ALT-a od 5 x GGN ili većeg, ili ako se povišenja ALT-a ili AST-a veća od 3 x GGN pojave istodobno s povišenjima bilirubina većima od
2 x GGN. Nakon prekida liječenja pasireotidom, bolesnike treba pratiti dok se simptomi ne riješe. Ne
smije se ponovno započinjati liječenje.
Događaji povezani s kardiovaskularnim sustavom
Kod primjene pasireotida prijavljena je bradikardija (vidjeti dio 4.8). Preporučuje se pažljivo praćenje kod bolesnika sa srčanom bolešću i/ili rizičnim čimbenicima za bradikardiju, kao što su klinički značajna bradikardija ili akutni infarkt miokarda u anamnezi, blok srca visokog stupnja, kongestivno zatajenje srca (NYHA klasa III ili IV), nestabilna angina, postojana ventrikularna tahikardija, ventrikularna fibrilacija. U tim slučajevima može biti potrebno prilagođavanje doze lijekova kao što su beta blokatori, blokatori kalcijevih kanala ili drugi lijekovi za kontroliranje ravnoteže elektrolita (vidjeti također dio 4.5).
Dokazano je da pasireotid produžuje QT interval na EKG-u u dva posebna ispitivanja na zdravim dobrovoljcima. Nije poznat klinički značaj tog produženja.
U kliničkim ispitivanjima s bolesnicima oboljelima od Cushingove bolesti bio je uočen QTcF od
> 500 msec u dva od 201 bolesnika. Te su epizode bile sporadične i jednokratne bez uočenih kliničkih posljedica. Epizode torsade de pointes nisu bile uočene ni u jednom od tih ispitivanja ili kliničkih ispitivanja s drugim populacijama bolesnika.
Pasireotid treba oprezno koristiti te pažljivo odvagnuti omjer koristi i rizika u bolesnika kod kojih postoji značajan rizik od razvoja produženja QT intervala, kao što su bolesnici:
-
s prirođenim sindromom dugog QT intervala.
-
s nekontroliranom ili značajnom bolesti srca, kongestivnim zatajenjem srca, nestabilnom
anginom ili klinički značajnom bradikardijom.
-
koji uzimaju antiaritmike ili druge tvari za koje se zna da dovode do produženja QT intervala (vidjeti dio 4.5).
-
s hipokalijemijom i/ili hipomagnezemijom.
Savjetuje se praćenje učinka na QTc interval te obavljanje EKG-a prije početka terapije Signiforom, tjedan dana nakon početka liječenja, te nakon toga u skladu s kliničkim indikacijama. Hipokalijemiju i/ili hipomagnezemiju treba korigirati prije primjene Signifora te periodički pratiti tijekom terapije.
Hipokortizolizam
Liječenje Signiforom vodi do brze supresije izlučivanja ACTH-a (adrenokortikotropnog hormona) u bolesnika s Cushingovom bolešću. Brza, potpuna ili gotovo potpuna supresija ACTH-a može dovesti do smanjenja u cirkulirajućim razinama kortizola i potencijalno do prolaznog hipokortizolizma/hipoadrenalizma.
Stoga je nužno pratiti bolesnike i uputiti ih u znakove i simptome povezane s hipokortizolizmom (npr. slabost, umor, anoreksija, mučnina, povraćanje, hipotenzija, hiperkalijemija, hiponatrijemija, hipoglikemija). U slučaju dokumentiranog hipokortizolizma možda će biti potrebna privremena egzogena nadomjesna terapija steroidima (glukokortikoidom) i/ili smanjenje ili prekid uzimanja terapije Signiforom.
Žučni mjehur i povezani događaji
Kolelitijaza (žučni kamenci) je poznata nuspojava povezana s dugoročnom uporabom analoga somatostatina i često se prijavljuje u kliničkim ispitivanjima s pasireotidom (vidjeti dio 4.8). Nakon stavljanja lijeka u promet pojavili su se slučajevi kolangitisa kod bolesnika koji su primjenjivali Signifor, što je u najvećem broju slučajeva bilo prijavljeno kao komplikacija povezana sa žučnim kamencima. Stoga se preporučuje pregled žučnog mjehura ultrazvukom prije te u intervalima od 6 do 12 mjeseci tijekom terapije Signiforom. Prisutnost žučnih kamenaca u bolesnika liječenih Signiforom uglavnom je asimptomatska; simptomatske kamence treba zbrinjavati u skladu s kliničkom praksom.
Hormoni hipofize
Budući da farmakološka aktivnost pasireotida oponaša aktivnost somatostatina, ne može se isključiti inhibicija i drugih hormona hipofize pored ACTH-a. Stoga treba razmotriti praćenje funkcije hipofize (npr. TSH/slobodni T4, GH/IGF-1) prije i periodički tijekom terapije Signiforom, kako je klinički potrebno.
Učinak na plodnost u žena
Terapijske koristi smanjenja ili normalizacije razina kortizola u serumu u bolesnica s Cushingovom bolešću mogle bi potencijalno obnoviti plodnost. Bolesnicama reproduktivne dobi treba savjetovati da upotrebljavaju odgovarajuću kontracepciju tijekom liječenja Signiforom (vidjeti dio 4.6).
Oštećenje funkcije bubrega
Zbog povećane izloženosti nevezanom lijeku, Signifor se treba oprezno primjenjivati u bolesnika s
teškim oštećenjem funkcije bubrega ili završnim stadijem bolesti bubrega (vidjeti dio 5.2). Sadržaj natrija
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.
Očekivane farmakokinetičke interakcije koje utječu na pasireotid
U ispitivanju interakcija među lijekovima u zdravih dobrovoljaca ispitivan je utjecaj P-gp inhibitora verapamila na farmakokinetiku supkutano primijenjenog pasireotida. Nije uočena promjena u farmakokinetici (brzini ili opsegu izloženosti) pasireotida.
Očekivane farmakokinetičke interakcije koje utječu na druge lijekove
Pasireotid bi mogao smanjiti relativnu bioraspoloživost ciklosporina. Istodobna primjena pasireotida i ciklosporina mogla bi zahtijevati prilagođavanje doze ciklosporina kako bi se održale terapijske razine.
Očekivane farmakodinamičke interakcije
Lijekovi koji produžuju QT interval
Pasireotid treba oprezno koristiti kod bolesnika koji istodobno primaju lijekove koji produžuju QT interval, kao što su antiaritmici klase Ia (npr. kinidin, prokainamid, dizopiramid), antiaritmici klase III (npr. amiodaron, dronedaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), određeni antibiotici (intravenski eritromicin, injekcija pentamidina, klaritromicin, moksifloksacin), određeni antipsihotici (npr. klorpromazin, tioridazin, flufenazin, pimozid, haloperidol, tiaprid, amisulpirid, sertindol, metadon), određeni antihistaminici (npr. terfenadin, astemizol, mizolastin), antimalarici (npr. klorokin, halofantrin, lumefantrin), određeni antimikotici (ketokonazol, osim u šamponu) (vidjeti također dio 4.4).
Lijekovi protiv bradikardije
Kliničko praćenje srčane frekvencije, naročito na početku liječenja, preporučuje se u bolesnika koji primaju pasireotid istodobno s lijekovima protiv bradikardije, kao što su beta blokatori (npr. metoprolol, karteolol, propranolol, sotalol), inhibitori acetilkolinesteraze (npr. rivastigmin, fizostigmin), određenim blokatorima kalcijevih kanala (npr. verapamil, diltiazem, bepridil), određenim antiaritmicima (vidjeti također dio 4.4).
Inzulin i antidijabetici
Prilagođavanja doze (smanjenje ili povećanje) inzulina i antidijabetika (npr. metformina, liraglutida, vildagliptina, nateglinida) može biti potrebno kada se ti lijekovi primjenjuju istodobno s pasireotidom (vidjeti također dio 4.4).
Trudnoća
Podaci o primjeni pasireotida u trudnica su ograničeni. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Ne preporučuje se koristiti pasireotid tijekom trudnoće niti u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju (vidjeti dio 4.4).
Dojenje
Nije poznato izlučuje li se pasireotid u majčino mlijeko u ljudi. Dostupni podaci u štakora pokazuju da
se pasireotid izlučuje u mlijeko (vidjeti dio 5.3). Dojenje treba prekinuti za vrijeme liječenja
Signiforom. Plodnost
Ispitivanja na štakorima pokazala su učinke na ženske reproduktivne parametre (vidjeti dio 5.3). Klinički značaj tih učinaka u ljudi nije poznat.
Signifor može imati mali utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnike treba upozoriti da budu oprezni kada upravljaju vozilima ili rade sa strojevima ako osjete umor, omaglicu ili glavobolju tijekom liječenja Signiforom.
Sažetak sigurnosnog profila
Ukupno 201 bolesnik s Cushingovom bolešću primao je Signifor u ispitivanjima faze II i III. Sigurnosni profil Signifora bio je dosljedan sa skupinom analoga somatostatina, osim kad je riječ o pojavi hipokortizolizma i stupnju hiperglikemije.
Podaci opisani u nastavku odnose se na izloženost lijeku Signifor u 162 bolesnika s Cushingovom bolešću u ispitivanju faze III. Kod uključivanja u ispitivanje bolesnici su bili randomizirani na primjenu Signifora u dozi od 0,6 mg ili 0,9 mg dvaput na dan. Srednja dob bolesnika bila je otprilike 40 godina, a većina bolesnika (77,8 %) bile su žene. Većina bolesnika (83,3 %) imala je perzistentnu ili rekurentnu Cushingovu bolest, a u nekoliko bolesnika (≤ 5 %) u svakoj od terapijskih skupina prethodno je primijenjeno zračenje hipofize. Medijan izloženosti liječenju do isključnog datuma za primarnu analizu djelotvornosti i sigurnosti bio je 10,37 mjeseci (0,03 – 37,8), pri čemu je 66,0 % bolesnika bilo izloženo terapiji najmanje šest mjeseci.
Nuspojave 1. i 2. stupnja bile su prijavljene kod 57,4 % bolesnika. Nuspojave 3. stupnja bile su uočene kod 35,8 % bolesnika, a nuspojave 4. stupnja kod 2,5 % bolesnika. Nuspojave 3. i 4. stupnja uglavnom su bile povezane s hiperglikemijom. Najčešće nuspojave (incidencija ≥ 10 %) bile su proljev, mučnina, bol u abdomenu, kolelitijaza, reakcije na mjestu primjene, hiperglikemija, šećerna bolest, umor i povišenje razine glikiranog hemoglobina.
Tablični popis nuspojava
Nuspojave prijavljene do isključnog datuma za analizu navedene su u Tablici 1. Nuspojave su navedene po primarnom organskom sustavu prema MedDRA-i. Unutar svake klasifikacije organskog sustava nuspojave su razvrstane prema učestalosti. Unutar svake grupe učestalosti, nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti. Učestalost je definirana na sljedeći način: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Tablica 1 Nuspojave u ispitivanju faze III i iz razdoblja nakon stavljanja lijeka u promet u bolesnika s Cushingovom bolešću
| Klasifikacija organskihsustava | Vrlo često | Često | Manje često | Nepoznato |
| Poremećaji krvii limfnog sustava | Anemija | |||
| Endokrini poremećaji | Adrenalna insuficijencija | |||
| Poremećajimetabolizma i prehrane | Hiperglikemija,šećerna bolest | Smanjeni apetit, šećerna bolest tipa 2, poremećenatolerancija glukoze | Dijabetičkaketoacidoza | |
| Poremećaji živčanog sustava | Glavobolja, omaglica | |||
| Srčani poremećaji | Sinusna bradikardija,produženje QT intervala | |||
| Krvožilni poremećaji | Hipotenzija | |||
| Poremećaji probavnog sustava | Proljev, bol u abdomenu, mučnina | Povraćanje, bol ugornjem dijelu abdomena | Steatoreja, stolica promijenjeneboje | |
| Poremećaji jetre i žuči | Kolelitijaza | Kolecistitis*, kolestaza | ||
| Poremećaji kožei potkožnog tkiva | Alopecija, pruritus | |||
| Poremećaji mišićno- koštanog sustavai vezivnog tkiva | Mialgija, artralgija | |||
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | Reakcije na mjestu primjene, umor | |||
| Pretrage | Povišenje glikiranog hemoglobina | Povišena gama glutamiltransferaza, povišena alanin aminotransferaza, povišena aspartat aminotransferaza, povišena lipaza, povišena glukoza u krvi, povišena amilaza u krvi, produženoprotrombinsko vrijeme | ||
| *Kolecistitis uključuje akutni kolecistitis | ||||
Opis odabranih nuspojava
Poremećaji metabolizma glukoze
Povišena glukoza bila je najčešće prijavljena laboratorijska abnormalnost 3. stupnja (23,2 % bolesnika) u ispitivanju faze III na bolesnicima s Cushingovom bolešću. Srednja povećanja HbA1c bila su manje izražena u bolesnika s normalnom glikemijom (n = 62 ukupno) kod uključenja u ispitivanje (tj. 5,29 % odnosno 5,22 % na početku te 6,50 % odnosno 6,75 % u 6. mjesecu za dozu od 0,6 odnosno 0,9 mg dvaput na dan) u odnosu na bolesnike u pred-dijabetičkom stanju (tj. n = 38 ukupno; 5,77 % odnosno 5,71 % na početku te 7,45 % odnosno 7,13 % u 6. mjesecu) ili bolesnike sa šećernom
bolešću (tj. n = 54 ukupno; 6,50 % odnosno 6,42 % na početku te 7,95 % odnosno 8,30 % u
6. mjesecu). Srednje razine glukoze u plazmi natašte obično su se povećavale unutar prvih mjeseca dana liječenja, pri čemu su u narednim mjesecima bila uočena smanjenja i stabilizacija. Vrijednosti glukoze u plazmi natašte i HbA1c općenito su se smanjile tijekom 28 dana nakon prekida uzimanja pasireotida, ali ostala su iznad početnih vrijednosti. Podaci iz dugoročnog praćenja nisu dostupni. Bolesnici s početnim HbA1c ≥ 7 % ili oni koji su uzimali antidijabetike prije randomizacije obično su imali više srednje promjene u glukozi u plazmi natašte i HbA1c u usporedbi s ostalim bolesnicima. Nuspojave hiperglikemije i šećerne bolesti dovele su do prekida ispitivanja u 5 (3,1 %) odnosno 4 (2,5 %) bolesnika. Tijekom milosrdne uporabe Signifora bio je prijavljen jedan slučaj ketoze i jedan slučaj ketoacidoze.
Kod bolesnika liječenih Signiforom preporučuje se praćenje razina glukoze u krvi (vidjeti dio 4.4).
Poremećaji probavnog sustava
Poremećaji probavnog sustava su često prijavljivani sa Signiforom. Te su reakcije obično bile niskog stupnja, nisu zahtijevale intervenciju i poboljšale su se s nastavkom liječenja.
Reakcije na mjestu primjene injekcije
Reakcije na mjestu primjene injekcije bile su prijavljene u 13,6 % bolesnika uključenih u ispitivanje faze III kod Cushingove bolesti. Reakcije na mjestu primjene injekcije bile su prijavljene i u kliničkim ispitivanjima na drugim populacijama. Reakcije su najčešće bile prijavljene kao lokalna bol, eritem, hematom, krvarenje i pruritus. Te su se reakcije riješile spontano i nisu zahtijevale intervenciju.
Jetreni enzimi
Kod uporabe analoga somatostatina bila su prijavljena prolazna povišenja jetrenih enzima koja su također bila uočena u bolesnika koji su primali pasireotid u kliničkim ispitivanjima. Povišenja su uglavnom bila asimptomatska, niskog stupnja i reverzibilna uz nastavak liječenja. Bili su opaženi rijetki slučajevi istodobnih povišenja ALT-a većih od 3 x GGN i bilirubina većih od 2 x GGN. Svi slučajevi istodobnih povišenja bili su utvrđeni u roku od deset dana od početka liječenja Signiforom. Bolesnici su se oporavili bez kliničkih posljedica, a rezultati testova jetrene funkcije vratili su se na početne vrijednosti nakon prekida liječenja.
Preporučuje se praćenje jetrenih enzima prije i tijekom liječenja Signiforom (vidjeti dio 4.4), u skladu s kliničkim potrebama.
Enzimi gušterače
U bolesnika koji su primali pasireotid u kliničkim ispitivanjima bila su uočena asimptomatska povišenja lipaze i amilaze. Povišenja su bila uglavnom niskog stupnja i reverzibilna uz nastavak liječenja. Pankreatitis je potencijalna nuspojava povezana s uporabom analoga somatostatina zbog povezanosti između kolelitijaze i akutnog pankreatitisa.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Farmakološka svojstva - Signifor 0,9 mg
Farmakoterapijska skupina: hipofizni i hipotalamički hormoni i analozi, somatostatin i analozi, ATK oznaka: H01CB05
Mehanizam djelovanja
Pasireotid je novi cikloheksapeptid, analog somatostatina za ubrizgavanje. Poput prirodnih peptidnih hormona somatostatina-14 i somatostatina-28 (poznatih i kao faktor koji inhibira otpuštanje somatotropina [engl. somatotropin release inhibiting factor, SRIF]) i drugih analoga somatostatina, pasireotid vrši svoju farmakološku aktivnost putem vezivanja za somatostatinske receptore. Poznato je pet podvrsta humanih somatostatinskih receptora: hsst1, 2, 3, 4, i 5. Te podvrste receptora izražene su u različitim tkivima u normalnim fiziološkim stanjima. Analozi somatostatina vežu se za hsst receptore različitim snagama (vidjeti Tablicu 2). Pasireotid se visokim afinitetom veže za četiri od pet hsst-a.
Tablica 2 Afinitet vezanja somatostatina (SRIF-14), pasireotida, oktreotida i lanreotida za pet podvrsta humanog somatostatin receptora (hsst1-5)
| Spoj | hsst1 | hsst2 | hsst3 | hsst4 | hsst5 |
| Somatostatin (SRIF-14) | 0,93 ± 0,12 | 0,15 ± 0,02 | 0,56 ± 0,17 | 1,5 ± 0,4 | 0,29 ± 0,04 |
| Pasireotid | 9,3 ± 0,1 | 1,0 ± 0,1 | 1,5 ± 0,3 | > 1000 | 0,16 ± 0,01 |
| Oktreotid | 280 ± 80 | 0,38 ± 0,08 | 7,1 ± 1,4 | > 1000 | 6,3 ± 1,0 |
| Lanreotid | 180 ± 20 | 0,54 ± 0,08 | 14 ± 9 | 230 ± 40 | 17 ± 5 |
Rezultati su srednja vrijednost ± standardna pogreška srednje vrijednosti (engl. standard error of mean, SEM) IC50 izraženi kao nmol/l.
Farmakodinamički učinci
Somatostatinski receptori izraženi su u mnogim tkivima, osobito u neuroendokrinim tumorima u kojima se prekomjerno izlučuju hormoni, uključujući ACTH u Cushingovoj bolesti.
In vitro ispitivanja pokazala su da kortikotropne tumorske stanice bolesnika s Cushingovom bolešću imaju visoku ekspresiju hsst5, dok druge podvrste receptora ili nisu izražene ili su izražene u manjoj mjeri. Pasireotid veže i aktivira četiri od pet hsst-a, osobito hsst5, u kortikotropnim adenomima koji luče ACTH, što rezultira inhibicijom izlučivanja ACTH.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Multicentrično, randomizirano ispitivanje faze III bilo je provedeno da bi se procijenila sigurnost i djelotvornost različitih doza Signifora tijekom razdoblja liječenja od 12 mjeseci kod bolesnika s perzistentnom ili rekurentnom Cushingovom bolešću, ili kod de novo bolesnika u kojih kirurški zahvat nije bio indiciran ili koji su odbili kirurški zahvat.
Ispitivanje je uključivalo 162 bolesnika s početnim UFC-om > 1,5 x GGN koji su bili randomizirani u omjeru 1:1 na primjenu supkutane doze od 0,6 mg ili 0,9 mg Signifora dvaput na dan. Nakon tri mjeseca liječenja, bolesnici sa srednjim 24-satnim UFC-om ≤ 2 x GGN i niže ili jednako početnoj vrijednosti nastavili su sa slijepim liječenjem uz randomiziranu dozu do 6. mjeseca. Za bolesnike koji nisu ispunili te kriterije liječenje je bilo razotkriveno, a doza je povećana za 0,3 mg dvaput na dan.
Nakon početnih 6 mjeseci u ispitivanju, bolesnici su ušli u dodatno 6-mjesečno razdoblje otvorenog liječenja. Ako odgovor nije bio postignut u 6. mjesecu ili ako odgovor nije bio održan tijekom razdoblja otvorenog liječenja, doza se mogla povećati za 0,3 mg dvaput na dan. Doza se mogla smanjiti za po 0,3 mg dvaput na dan u bilo kojem trenutku tijekom ispitivanja zbog nepodnošljivosti.
Primarna mjera ishoda djelotvornosti bila je udio bolesnika u svakoj skupini koji su postigli normalizaciju srednjih 24-satnih razina UFC-a (UFC ≤ GGN) nakon 6 mjeseci liječenja i kojima nije povećana doza (u odnosu na randomiziranu dozu) tijekom ovog razdoblja. Sekundarne mjere ishoda uključivale su, između ostaloga, promjene od početne vrijednosti u: 24-satnom UFC-u, ACTH-u u plazmi, razinama kortizola u serumu, te kliničkim znakovima i simptomima Cushingove bolesti. Sve su analize bile provedene na temelju skupina po randomiziranim dozama.
Demografske karakteristike na početku bile su dobro uravnotežene između dviju skupina randomiziranih po dozama i u skladu s epidemiologijom bolesti. Srednja dob bolesnika bila je otprilike 40 godina, a većina bolesnika (77,8 %) bile su žene. Većina bolesnika (83,3 %) imala je perzistentnu ili rekurentnu Cushingovu bolest, a u nekoliko je bolesnika (≤ 5 %), u obje terapijske skupine, prethodno primijenjeno zračenje hipofize.
Početne karakteristike bile su dobro uravnotežene između dviju skupina randomiziranih po dozama,
osim kada je riječ o izraženim razlikama u srednjoj vrijednosti početnog 24-satnog UFC-a
(1156 nmol/24 h za skupinu koja je primala 0,6 mg dvaput na dan i 782 nmol/24 h za skupinu koja je primala 0,9 mg dvaput na dan; normalni raspon 30 – 145 nmol/24 h).
Rezultati
U 6. mjesecu normalizacija srednjih razina UFC-a bila je uočena u 14,6 % (95 %-tni CI 7,0 – 22,3) odnosno 26,3 % (95 %-tni CI 16,6 – 35,9) bolesnika randomiziranih na primanje pasireotida u dozi od 0,6 mg odnosno 0,9 mg dvaput na dan. Ispitivanje je ispunilo primarni cilj djelotvornosti za skupinu koja je primala 0,9 mg dvaput na dan budući da je donja granica 95 %-tnog CI veća od unaprijed određene granice od 15 %. Odgovor u kraku koji je primao dozu od 0,9 mg bio je viši za bolesnike s nižim srednjim UFC-om na početku. Stopa odgovora u 12. mjesecu bila je usporediva s onom u
mjesecu, s 13,4 % odnosno 25,0 % u skupini koja je primala 0,6 mg odnosno 0,9 mg dvaput na dan.
Provedena je potporna analiza djelotvornosti u kojoj su bolesnici dalje bili razvrstani u 3 kategorije odgovora bez obzira na povećanje titracije u 3. mjesecu: potpuno kontrolirani (UFC ≤ 1,0 x GGN), djelomično kontrolirani (UFC > 1,0 x GGN, ali sa smanjenjem UFC-a ≥ 50 % u usporedbi s početnom vrijednošću) ili nekontrolirani (smanjenje UFC-a < 50%). Ukupni udio bolesnika s potpunom ili djelomičnom kontrolom srednjeg UFC-a u 6. mjesecu bio je 34 % odnosno 41 % bolesnika randomiziranih na primanje doze od 0,6 mg odnosno 0,9 mg. Za bolesnike koji nisu bili kontrolirani u
1. i 2. mjesecu vjerojatno je (90 %) da će ostati nekontrolirani u 6. i 12. mjesecu.
U obje dozne skupine Signifor je rezultirao smanjenjem u srednjem UFC-u nakon jednog mjeseca
liječenja koje se održalo tijekom vremena.
Smanjenja su bila dokazana i ukupnim postotkom promjene u srednjoj vrijednosti i medijanu razina UFC-a u 6. i 12. mjesecu u usporedbi s početnim vrijednostima (vidjeti Tablicu 3). Smanjenja u razinama ACTH-a u plazmi bila su uočena i u svakoj vremenskoj točki za svaku doznu skupinu.
Tablica 3 Postotak promjene srednjih razina i medijana razina UFC-a po skupinama randomiziranim po dozama u 6. i 12. mjesecu u usporedbi s početnim vrijednostima
| Pasireotid 0,6 mg dvaput na dan% promjene (n) | Pasireotid 0,9 mg dvaput na dan% promjene (n) | ||
| Srednja vrijednost promjene UFC-a (% odpočetne vrijednosti) | 6. mjesec | -27,5* (52) | -48,4 (51) |
| 12. mjesec | -41,3 (37) | -54,5 (35) | |
| Medijan promjeneUFC-a (% od početnevrijednosti) | 6. mjesec | -47,9 (52) | -47,9 (51) |
| 12. mjesec | -67,6 (37) | -62,4 (35) | |
* Uključuje jednog bolesnika sa značajnim izraženim rezultatima koji je imao postotak promjene
od početne vrijednosti od +542,2 %.
Smanjenja u sistoličkom i dijastoličkom krvnom tlaku u sjedećem položaju, indeksu tjelesne težine
(engl. body mass index, BMI) i ukupnom kolesterolu bila su uočena u obje dozne skupine u
6. mjesecu. Ukupna smanjenja u tim parametrima bila su uočena u bolesnika s potpunom i djelomičnom kontrolom srednjeg UFC-a, ali obično su bila veća u bolesnika s normaliziranim UFC- om. Slični su trendovi bili uočeni u 12. mjesecu.
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Signifor u svim podskupinama pedijatrijske populacije u Cushingovoj bolesti ovisnoj o hipofizi, prekomjernoj proizvodnji ACTH-a u hipofizi i hiperadrenokorticizmu ovisnom o hipofizi (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Apsorpcija
U zdravih dobrovoljaca pasireotid se brzo apsorbira, a vršna koncentracija u plazmi postiže se u roku 0,25 – 0,5 h. Cmax i AUC približno su proporcionalni dozi nakon primjene jednostruke i višestrukih doza.
Nisu provedena ispitivanja za procjenu bioraspoloživosti pasireotida kod ljudi. Distribucija
U zdravih dobrovoljaca pasireotid ima opsežnu distribuciju uz veliki volumen distribucije (Vz/F
> 100 litara). Distribucija između krvnih stanica i plazme ovisi o koncentraciji i pokazuje da je pasireotid u prvom redu smješten u plazmi (91 %). Vezanje na proteine plazme je umjereno (88 %) i ne ovisi o koncentraciji.
Na temelju in vitro podataka, čini se da je pasireotid supstrat P-gp (P-glikoprotein) transportera za izbacivanje. Na temelju in vitro podataka pasireotid nije supstrat BCRP transportera za izbacivanje (engl. breast cancer resistance protein – protein rezistencije raka dojke) ni transportera za ubacivanje OCT1 (engl. organic cation transporter 1 - transporter organskih kationa 1), OATP (engl. organic anion-transporting polypeptide – polipeptid koji transportira organske anione ) 1B1, 1B3 ili 2B1. Pri terapijskim dozama pasireotid također ne inhibira UGT1A1, OATP, 1B1 ili 1B3, P-gp, BCRP, MRP2 i BSEP.
Biotransformacija
Pasireotid je metabolički visoko stabilan, a in vitro podaci pokazuju da pasireotid nije supstrat, inhibitor ili induktor bilo kojeg od glavnih enzima CYP450. U zdravih dobrovoljaca pasireotid se uglavnom nalazi u nepromijenjenom obliku u plazmi, mokraći i stolici.
Eliminacija
Pasireotid se eliminira putem hepatičkog klirensa (izlučivanje u žuči), pri čemu se mali dio izlučuje
putem bubrega. U ADME (apsorpcija, distribucija, metabolizam i eliminacija) ispitivanju u ljudi
55,9 ± 6,63 % radioaktivne doze bilo je detektirano tijekom prvih 10 dana nakon primjene, uključujući 48,3 ± 8,16 % radioaktivnosti u stolici i 7,63 ± 2,03 % u mokraći.
Pasireotid pokazuje niski klirens (CL/F ~ 7,6 litara/h za zdrave dobrovoljce i ~ 3,8 litara/h za bolesnike s Cushingovom bolešću). Na temelju kumulativnih omjera AUC-a, izračunato efektivno poluvrijeme života (t1/2,eff) u zdravih dobrovoljaca bio je približno 12 sati.
Linearnost i ovisnost o vremenu
U bolesnika s Cushingovom bolešću, pasireotid pokazuje linearnu farmakokinetiku ovisnu o vremenu u rasponu doza od 0,3 mg do 1,2 mg dvaput na dan. Farmakokinetička analiza populacije upućuje da se na temelju Cmax i AUC-a kod 90 % bolesnika s Cushingovom bolešću stanje dinamičke ravnoteže postiže nakon otprilike 1,5 odnosno 15 dana.
Posebne populacije
Pedijatrijska populacija
Nisu provedena ispitivanja na pedijatrijskim bolesnicima.
Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega
Bubrežni klirens malo doprinosi eliminaciji pasireotida u ljudi. U kliničkom ispitivanju s jednokratnom primjenom supkutane doze 900 µg pasireotida u ispitanika s oštećenom bubrežnom funkcijom, blago, umjereno ili teško oštećenje funkcije bubrega ili završni stadij bolesti bubrega (engl. end stage renal disease, ESRD) nisu imali značajan utjecaj na ukupnu izloženost pasireotidu u plazmi. Izloženost nevezanom pasireotidu u plazmi (AUCinf,u) bila je povećana u ispitanika s oštećenjem funkcije bubrega (blago: 33 %, umjereno: 25 %, teško: 99 %, ESRD: 143 %) u odnosu na kontrolne ispitanike.
Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre
U kliničkom ispitivanju u ispitanika s oštećenom funkcijom jetre (Child-Pugh A, B i C) pronađene su statistički značajne razlike u ispitanika s umjerenim i teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh B i C). U ispitanika s umjerenim i teškim oštećenjem funkcije jetre, AUCinf se povećao 60 % odnosno
79 %, Cmax se povećao 67 % odnosno 69 %, a CL/F se smanjio 37 % odnosno 44 %.
Stariji bolesnici (≥ 65 godina)
Pokazalo se da je dob kovarijabla u farmakokinetičkoj analizi populacije bolesnika s Cushingovom bolešću. Kod starije dobi uočeni su smanjeni ukupni tjelesni klirens i povećana farmakokinetička izloženost. U ispitivanom dobnom rasponu od 18 do 73 godina, predviđa se da će površina ispod krivulje u stanju dinamičke ravnoteže za jedan interval doziranja od 12 sati (AUCss) biti od 86 % do 111 % površine tipičnog bolesnika starog 41 godinu. To je odstupanje umjereno i smatra se da je od manje važnosti s obzirom na široki raspon godina u kojem je taj učinak bio uočen.
Podaci o bolesnicima s Cushingovom bolešću starijima od 65 godina ograničeni su, ali ne upućuju na bilo kakve značajne razlike u sigurnosti i djelotvornosti u odnosu na mlađe bolesnike.
Demografske značajke
Farmakokinetičke analize populacije za Signifor upućuju da rasa i spol ne utječu na farmakokinetičke
parametre.
Otkriveno je da je tjelesna težina kovarijabla u farmakokinetičkoj analizi populacije bolesnika s Cushingovom bolešću. Predviđa se da je za raspon od 60 do 100 kg smanjenje u AUCss s većom težinom približno 27 %, što se smatra umjerenim i od malog kliničkog značaja.
