Lamzede 10 mg prašak za otopinu za infuziju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Lamzede 10 mg
Liječenje mora nadzirati liječnik s iskustvom u zbrinjavanju bolesnika s alfa-manozidozom ili primjeni drugih enzimskih nadomjesnih terapija (ENT) za lizosomske bolesti nakupljanja. Primjenu lijeka Lamzede treba provoditi zdravstveni radnik koji može voditi enzimsku nadomjesnu terapiju i zbrinuti hitne slučajeve.
Doziranje
Preporučeni režim doziranja je 1 mg/kg tjelesne težine primijenjen jedanput tjedno intravenskom infuzijom kontrolirane brzine.
Učinke liječenja velmanazom alfa treba periodički procijeniti te razmotriti prekid liječenja u slučajevima u kojima korist nije jasno vidljiva.
Posebne populacije
Starije osobe
Nema dostupnih podataka i nije opisana relevantna primjena u starijih bolesnika.
Oštećenje funkcije bubrega ili jetre
Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega ili jetre.
Pedijatrijska populacija
Nije potrebna prilagodba doze u pedijatrijske populacije. Način primjene
Samo za intravensku infuziju.
Upute o rekonstituciji lijeka prije primjene
Rekonstituirana otopina mora biti bistra. Ne smije se primijeniti ako se opaze neprozirne čestice ili je otopina promijenila boju (vidjeti dio 6.6).
Rekonstituiranu otopinu lijeka Lamzede potrebno je primijeniti pomoću kompleta za infuziju opremljenog pumpom i ugrađenim filtrom veličine pora od 0,22 µm i niske sposobnosti vezanja proteina. Trajanje infuzije treba izračunati posebno za svakog pojedinog bolesnika, uzimajući u obzir maksimalnu brzinu infuzije od 25 ml/sat kako bi se kontroliralo opterećenje proteinima. Infuzija mora trajati najmanje 50 minuta. Manja brzina infuzije može se propisati kad je to, prema procjeni liječnika, klinički primjereno, na primjer, na početku liječenja ili u slučaju prethodnih reakcija povezanih s infuzijom.
Za izračunavanje brzine i trajanja infuzije na temelju tjelesne težine, vidjeti tablicu u dijelu 6.6.
Bolesnika je potrebno promatrati zbog reakcija povezanih s infuzijom najmanje jedan sat nakon infuzije, sukladno kliničkom stanju bolesnika i procjeni liječnika. Za dodatne upute vidjeti dio 4.4.
Infuzija kod kuće
U bolesnika koji dobro podnose svoje infuzije, može se razmotriti primjena infuzije lijeka Lamzede kod kuće. Odluku da se bolesnika prebaci na primjenu infuzije kod kuće treba donijeti na temelju procjene i preporuke nadležnog liječnika. Bolesnici u kojih se tijekom primanja infuzije kod kuće razviju reakcije povezane s infuzijom, uključujući reakcije preosjetljivosti ili anafilaktičke reakcije, moraju odmah smanjiti brzinu infuzije ili prekinuti njezinu primjenu, ovisno o težini reakcije, te potražiti liječničku pomoć. Doza i brzina infuzije kod primjene u kućnom okruženju moraju biti iste kao i kod primjene u bolničkom okruženju. Smiju se promijeniti samo pod nadzorom zdravstvenog radnika i nadležnog liječnika.
Nadležni liječnik i/ili medicinska sestra moraju bolesniku i/ili njegovatelju pružiti odgovarajuću obuku prije nego što se započne s primjenom infuzije kod kuće.
Teška alergijska reakcija na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
Sljedivost
Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.
Opće razmatranje liječenja
Budući da s vremenom dolazi do progresije oštećenja ciljnih organa, liječenjem je sve teže poništiti to oštećenje ili dovesti do poboljšanja. Velmanaza alfa, kao ni druge enzimske nadomjesne terapije, ne prelazi krvno-moždanu barijeru. Nadležni liječnik treba uzeti u obzir da primjena velmanaze alfa ne utječe na ireverzibilne komplikacije (tj. deformitete skeleta, multiple disostoze, neurološke manifestacije i oštećenja kognitivnih funkcija).
Preosjetljivost
Reakcije preosjetljivosti zabilježene su u bolesnika u kliničkim ispitivanjima. Kad se primjenjuje velmanaza alfa, potrebno je imati na raspolaganju odgovarajuću medicinsku potporu. Ako se jave teške alergijske ili anafilaktičke reakcije, preporučuje se odmah prekinuti primjenu velmanaze alfa i provesti liječenje hitnog stanja prema standardima suvremene medicinske prakse.
Reakcije povezane s infuzijom
Kao posljedica primjene velmanaze alfa može nastati reakcija povezana s infuzijom, uključujući anafilaktoidnu reakciju (vidjeti dio 4.8). Reakcije povezane s infuzijom opažene u kliničkim ispitivanjima velmanaze alfa bile su obilježene brzim nastupom simptoma i blagom do umjerenom težinom.
Zbrinjavanje reakcija povezanih s infuzijom treba se temeljiti na težini reakcije, a uključuje smanjenje brzine infuzije, liječenje lijekovima kao što su antihistaminici, antipiretici i/ili kortikosteroidi i/ili prestanak i ponovni nastavak liječenja uz dulje trajanje infuzije. Premedikacija antihistaminicima i/ili kortikosteroidima može spriječiti kasnije reakcije u onim slučajevima u kojima je bilo potrebno simptomatsko liječenje. Tijekom kliničkih ispitivanja, većina bolesnika nije rutinski primala premedikaciju prije infuzije velmanaze alfa.
U slučaju da se tijekom ili neposredno nakon infuzije pojave simptomi kao što su angioedem (oticanje jezika ili grla), opstrukcija gornjih dišnih puteva ili hipotenzija, potrebno je posumnjati na anafilaksiju ili anafilaktoidnu reakciju. U takvom se slučaju treba smatrati primjerenim liječenje antihistaminikom i kortikosteroidima. U najtežim slučajevima, potrebno je provesti liječenje hitnog stanja prema standardima suvremene medicinske prakse.
Bolesnik mora biti pod nadzorom zbog reakcija povezanih s infuzijom jedan sat nakon infuzije ili dulje, sukladno procjeni nadležnog liječnika.
Imunogeničnost
Protutijela mogu igrati ulogu u reakcijama povezanima s liječenjem opaženima uz primjenu velmanaze alfa. Radi daljnje procjene tog odnosa, u slučajevima razvoja teških reakcija povezanih s infuzijom ili izostanka ili gubitka terapijskog učinka, bolesnike je potrebno testirati na prisutnost protutijela na velmanazu alfa. U slučaju pogoršanja stanja bolesnika tijekom enzimske nadomjesne terapije, potrebno je razmotriti prestanak liječenja.
Imunogeničnost je moguća.
U eksplorativnim i pivotalnim kliničkim ispitivanjima, 8 bolesnika od njih 33 (24%), u različito vrijeme tijekom liječenja, razvilo je protutijela klase IgG na velmanazu alfa.
U pedijatrijskom kliničkom ispitivanju u bolesnika mlađih od 6 godina, 4 od 5 bolesnika (80 %) razvilo je protutijela klase IgG na velmanazu alfa. U tom je ispitivanju imunogeničnost testirana pomoću drugačije i osjetljivije metode pa je stoga incidencija bolesnika koji su razvili protutijela klase IgG na velmanazu alfa bila viša, ali nije bila usporediva s podacima iz prethodnih ispitivanja.
Nije pronađena jasna korelacija između titra protutijela (razine IgG protutijela na velmanazu alfa) i smanjenja djelotvornosti ili nastanka anafilaksije ili drugih reakcija preosjetljivosti.
Nije dokazano da razvoj protutijela utječe na kliničku djelotvornost ili sigurnost. Sadržaj natrija
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.
Trudnoća
Nema podataka o primjeni velmanaze alfa u trudnica. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak na trudnoću, embrionalni/fetalni razvoj, okot ili postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3). Budući da je cilj primjene velmanaze alfa normalizacija alfa-manozidaze u bolesnika s
alfa-manozidozom, primjena lijeka Lamzede se ne preporučuje tijekom trudnoće osim ako kliničko stanje žene ne zahtijeva liječenje velmanazom alfa.
Dojenje
Nije poznato izlučuju li se velmanaza alfa ili njezini metaboliti u majčino mlijeko. Ipak, smatra se da je apsorpcija velmanaze alfa u dojenog djeteta iz progutanog majčinog mlijeka minimalna te se stoga ne očekuju nikakvi nepovoljni učinci. Lamzede se može primjenjivati tijekom dojenja.
Plodnost
Nema kliničkih podataka o učincima velmanaze alfa na plodnost. Ispitivanja na životinjama ne pokazuju dokaze narušene plodnosti.
Lamzede ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće opažene nuspojave bile su povećanje tjelesne težine (15%), reakcije povezane s infuzijom (13%), proljev (10%), glavobolja (7%), artralgija (7%), pojačan apetit (5%) i bol u ekstremitetu (5%). Većina ovih nuspojava nije bila ozbiljna. Reakcije povezane s infuzijom uključivale su preosjetljivost u 3 bolesnika i anafilaktoidnu reakciju u 1 bolesnika. Te reakcije bile su blagog do umjerenog intenziteta.
Ukupno su opažene 4 ozbiljne nuspojave (gubitak svijesti u 1 bolesnika, akutno zatajenje bubrega u 1 bolesnika, zimica i hipertermija u 1 bolesnika). U svim slučajevima bolesnici su se oporavili bez posljedica.
Tablični popis nuspojava
Nuspojave koje odražavaju izloženost 38 bolesnika liječena velmanazom alfa u kliničkim ispitivanjima navedene su niže u tablici 1. Nuspojave su kategorizirane prema klasifikaciji organskih sustava i preporučenim pojmovima prema MedDRA-inim kategorijama učestalosti. U svakoj kategoriji učestalosti, nuspojave su navedene u smjeru smanjujuće ozbiljnosti. Učestalost je definirana kao vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i
< 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) ili nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Tablica 1: Nuspojave zabilježene iz kliničkih ispitivanja, ispitivanja sigurnosti nakon davanja odobrenja za stavljanje lijeka u promet te spontanih prijava u bolesnika s alfa-manozidozom liječenih velmanazom alfa
| Klasifikacija organskih sustava | Nuspojava | Učestalost |
| Infekcije i infestacije | nositelj bakterijske bolesti | nepoznato |
| endokarditis | nepoznato | |
| furunkul | nepoznato | |
| stafilokokna infekcija | nepoznato | |
| Poremećaji imunološkog sustava | preosjetljivost(1) | često |
| anafilaktoidna reakcija(1) | često | |
| Poremećaji metabolizma i prehrane | pojačan apetit | često |
| smanjen apetit | nepoznato | |
| Psihijatrijski poremećaji | psihotično ponašanje | često |
| početna nesanica | često | |
| agitacija | nepoznato | |
| enkopreza | nepoznato | |
| psihotični poremećaj | nepoznato | |
| nervoza | nepoznato | |
| apatija(1) | nepoznato | |
| Poremećaji živčanog sustava | gubitak svijesti(2) | često |
| tremor | često | |
| stanje smetenosti | često | |
| sinkopa | često | |
| glavobolja | često | |
| omaglica | često | |
| ataksija | nepoznato | |
| poremećaj živčanog sustava | nepoznato | |
| somnolencija | nepoznato | |
| hipotonija(1) | nepoznato | |
| Poremećaji oka | edem vjeđe | često |
| nadraženost oka | često | |
| hiperemija oka | često | |
| pojačana lakrimacija | nepoznato | |
| Poremećaji uha i labirinta | gluhoća | nepoznato |
| Srčani poremećaji | cijanoza(1) | često |
| bradikardija | često | |
| popuštanje aortnog zaliska | nepoznato | |
| palpitacije | nepoznato | |
| tahikardija | nepoznato | |
| Krvožilni poremećaji | hipotenzija | nepoznato |
| vaskularna fragilnost | nepoznato | |
| bljedilo(1) | nepoznato | |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | epistaksa | često |
| orofarigealna bol | nepoznato | |
| edem farinksa | nepoznato | |
| zviždanje u plućima | nepoznato | |
| Poremećaji probavnog sustava | proljev | vrlo često |
| povraćanje(1) | često | |
| bol u gornjem abdomenu | često | |
| mučnina(1) | često | |
| bol u abdomenu | često | |
| refluksni gastritis | često | |
| odinofagija | nepoznato |
| Klasifikacija organskih sustava | Nuspojava | Učestalost |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | urtikarija(1) | često |
| hiperhidroza(1) | često | |
| angioedem | nepoznato | |
| eritem | nepoznato | |
| osip | nepoznato | |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | artralgija | često |
| bol u ekstremitetu | često | |
| ukočenost zglobova | često | |
| mialgija | često | |
| bol u leđima | često | |
| oticanje zglobova | nepoznato | |
| toplina u zglobovima | nepoznato | |
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava | akutno zatajenje bubrega(2) | često |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestuprimjene | pireksija(1) | vrlo često |
| zimica(1) | često | |
| bol na mjestu katetera | često | |
| osjećaj vrućine(1) | često | |
| umor | često | |
| malaksalost(1) | često | |
| astenija | nepoznato | |
| Pretrage | povećanje tjelesne težine | vrlo često |
| Ozljede, trovanja i proceduralnekomplikacije | proceduralna glavobolja | često |
| reakcije povezane s infuzijom | nepoznato |
(1) Preporučeni pojmovi koji su se smatrali reakcijama povezanima s infuzijom kako je opisano u odlomku niže.
(2) Odabrana nuspojava opisana u odlomku niže.
Opis odabranih nuspojava
Reakcije povezane s infuzijom
Reakcije povezane s infuzijom (uključujući preosjetljivost, cijanozu, mučninu, povraćanje, pireksiju, zimicu, osjećaj vrućine, malaksalost, urtikariju, anafilaktoidnu reakciju i hiperhidrozu) bile su zabilježene u 13% bolesnika (5 od 38 bolesnika) u kliničkim ispitivanjima. Sve su bile blage do umjerene težine i 2 su bile prijavljene kao ozbiljna nuspojava (vidjeti dio 5.1). Svi su se bolesnici koji su imali reakciju povezanu s infuzijom oporavili. Prema registru bolesnika s alfa-manozidozom, u jednog bolesnika zabilježeni su simptomi apatije, bljedilo i hipotonija.
Akutno zatajenje bubrega
U kliničkim je ispitivanjima u jednog bolesnika nastupilo akutno zatajenje bubrega čija se povezanost s ispitivanim liječenjem smatrala mogućom. Akutno zatajenje bubrega bilo je umjerene težine i dovelo je do privremenog prekida ispitivanog liječenja te se potpuno povuklo unutar 3 mjeseca. Tijekom pojave tog događaja zabilježeno je istodobno dugotrajno liječenje visokim dozama ibuprofena.
Gubitak svijesti
U jednog bolesnika prijavljen je jedan događaj gubitka svijesti tijekom liječenja u sklopu kliničkih ispitivanja. Događaj se javio 8 dana nakon posljednje infuzije i nakon 14 mjeseci liječenja. Unatoč dugom razdoblju od zadnje infuzije i do pojave događaja, povezanost s ispitivanim lijekom nije se mogla isključiti. Bolesnik/ca se oporavio/la nakon nekoliko sekundi te je premješten/a u bolnicu, gdje je primio/la infuziju 0,9%-tne (9 mg/ml) otopine natrijeva klorida te je bio/la otpušten/a nakon 6 sati promatranja. Bolesnik je nastavio sudjelovati u ispitivanju bez promjene doze.
Ni tijekom kliničkih ispitivanja niti nakon stavljanja lijeka u promet nije prijavljen nijedan drugi događaj gubitka svijesti povezan s liječenjem.
Pedijatrijska populacija
Djeca mlađa od 6 godina
U jednom kliničkom ispitivanju ukupno je 5 bolesnika s alfa-manozidozom, mlađih od 6 godina, primilo velmanazu alfa. Sigurnosni profil bio je sličan onome opaženom u prethodnim ispitivanjima, uz sličnu učestalost, vrstu i težinu nuspojava.
Djeca u dobi od 6 do 17 godina
Sigurnosni profil velmanaze alfa u kliničkim ispitivanjima koja su uključivala djecu i adolescente bio je sličan onome opaženom u odraslih bolesnika. Ukupno je 58% bolesnika (19 od 33) s
alfa-manozidozom koji su u kliničkim ispitivanjima primali velmanazu alfa bilo u dobi od 6 do 17 godina na početku ispitivanja.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Nema iskustva s predoziranjem velmanazom alfa. Maksimalna doza velmanaze alfa u kliničkim ispitivanjima iznosila je jednokratno primijenjenih 100 jedinica/kg (što približno odgovara 3,2 mg/kg). Tijekom infuzije ove više doze u jednog je bolesnika opažena vrućica blagog intenziteta i kratkog trajanja (5 sati). Nije provedeno nikakvo liječenje.
Farmakološka svojstva - Lamzede 10 mg
Farmakoterapijska skupina: drugi lijekovi za probavni sustav i metabolizam, enzimi. ATK oznaka: A16AB15.
Mehanizam djelovanja
Velmanaza alfa, djelatna tvar u lijeku Lamzede, rekombinantni je oblik ljudske alfa-manozidaze. Slijed aminokiselina u tom monomernom proteinu identičan je enzimu alfa-manozidazi, prirodno prisutnom u ljudskom organizmu.
Velmanaza alfa namijenjena je nadomještanju ili zamjeni prirodne alfa-manozidaze, enzima koji katalizira postupnu razgradnju hibridnih i kompleksnih visokomanoznih oligosaharida u lizosomu, smanjujući količinu nakupljenih oligosaharida bogatih manozom.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Ukupno 33 bolesnika uključena u eksplorativna i pivotalna ispitivanja (20 muških i 13 ženskih, u dobi od 6 do 35 godina) bila su izložena velmanazi alfa u pet kliničkih ispitivanja. Dijagnoza je u bolesnika bila postavljena na temelju aktivnosti alfa-manozidaze < 10% normalne aktivnosti u leukocitima u krvi. Bolesnici s najtežim, brzo progresivnim fenotipom (uz pogoršanje unutar jedne godine i zahvaćenost središnjeg živčanog sustava) bili su isključeni. Na temelju ovih kriterija, uključeni su bili bolesnici s blagim do umjerenim oblikom bolesti, koji su pokazivali heterogenu težinu bolesti, ali su bili sposobni obaviti testove izdržljivosti i u kojih su se kliničke manifestacije i dob u kojoj je bolest nastupila jako razlikovali.
Ukupni učinci liječenja bili su procijenjeni u domenama farmakodinamike (sniženje oligosaharida u serumu), funkcionalnosti (3-minutni test uspinjanja stepenicama (engl. three-minute stair climbing test, 3MSCT), šestominutni test hodanja (engl. six-minute walking test, 6MWT) i postotak predviđenog forsiranog vitalnog kapaciteta (FVC)) i kvalitete života (indeks onesposobljenosti (engl. disability index, DI) i vizualno-analogna ljestvica za bol (engl. visual analogue scale, VAS) na Upitniku za procjenu zdravlja djece (engl. childhood health assessment questionnaire, CHAQ)).
U ispitivanju rhLAMAN-05, pivotalnom, multicetričnom, dvostruko slijepom, randomiziranom, placebom kontroliranom ispitivanju faze 3 na usporednim skupinama, tijekom 52 tjedna ispitivane su djelotvornost i sigurnost ponavljane primjene velmanaze alfa u dozi od 1 mg/kg koja se davala jedanput tjedno kao intravenska infuzija. Ukupno je bilo uključeno 25 bolesnika, uključujući
-
pedijatrijskih ispitanika (raspon dobi: od 6 do 17 godina; srednja vrijednost: 10,9 godina) i
-
odraslih ispitanika (raspon dobi: od 18 do 35 godina; srednja vrijednost: 24,6). Samo je jedan od tih bolesnika prije primao velmanazu alfa. Ukupno je 15 bolesnika (7 pedijatrijskih i 8 odraslih) primalo aktivno liječenje, dok je 10 bolesnika primalo placebo (5 pedijatrijskih i 5 odraslih). Rezultati (koncentracija oligosaharida u serumu, 3MSCT, 6MWT i FVC%) su prikazani u tablici 2. Dokazan je farmakodinamički učinak sa statistički značajnim sniženjem oligosaharida u serumu u usporedbi s placebom. Rezultati opaženi u bolesnika mlađih od 18 godina pokazali su poboljšanje. U bolesnika starijih od 18 godina dokazana je stabilizacija. Brojčano poboljšanje većine kliničkih mjera ishoda u odnosu na placebo (od 2% do 8%) opaženo u godinu dana promatranja moglo bi ukazivati na sposobnost velmanaze alfa da uspori napredovanje postojeće bolesti.
Tablica 2: Rezultati placebom kontroliranog kliničkog ispitivanja rhLAMAN-05 (izvorni podaci: rhLAMAN-05)
Liječenje velmanazom alfa tijekom12 mjeseci (n=15) Liječenje placebom tijekom 12 mjeseci(n=10) Velmanaza alfanaspram placeba Bolesnici Srednja vrijednost stvarne početne vrijednosti (SD) Srednja vrijednost apsolutne promjene u odnosu na početnuvrijednost Srednja vrijednost stvarne početne vrijednosti (SD) Srednja vrijednost apsolutne promjene u odnosu na početnuvrijednost Razlika prilagođenih srednjih vrijednosti Koncentracija oligosaharida u serumu (μmol/l) Ukupno(1) 6,8 (1,2) -5,11 6,6 (1,9) -1,61 -3,50 [95% CI] [-5,66; -4,56] [-2,28; -0,94] [-4,37; -2,62] p-vrijednost p< 0,001 < 18 godina(2) 7,3 (1,1) -5,2 (1,5) 6,0 (2,4) -0,8 (1,7) - ≥ 18 godina(2) 6,3 (1,1) -5,1 (1,0) 7,2 (1,0) -2,4 (1,4) 3MSCT (stepenica/minuti) Ukupno(1) 52,9 (11,2) 0,46 55,5 (16,0) -2,16 2,62 [95% CI] [-3,58; 4,50] [-7,12; 2,80] [-3,81; 9,05] p-vrijednost p=0,406 < 18 godina (2) 56,2 (12,5) 3,5 (10,0) 57,8 (12,6) -2,3 (5,4) - ≥ 18 godina(2) 50,0 (9,8) -1,9 (6,7) 53,2 (20,1) -2,5 (6,2) Liječenje velmanazom alfa tijekom12 mjeseci(n=15) Liječenje placebom tijekom 12 mjeseci(n=10) Velmanaza alfa naspramplaceba Bolesnici Srednja vrijednost stvarne početne vrijednosti (SD) Srednja vrijednost apsolutne promjene u odnosu napočetnu vrijednost Srednja vrijednost stvarne početne vrijednosti (SD) Srednja vrijednost apsolutne promjene u odnosu napočetnu vrijednost Razlika prilagođenih srednjih vrijednosti 6MWT (metara) Ukupno(1) 459,6 3,74 465,7 (140,5) -3,61 7,35 (72,26) [95% CI] [-20,32; [-33,10; [-30,76; 45,46] p-vrijednost 27,80] 25,87] p=0,692 < 18 godina(2) 452,4 (63,9) 12,3 (43,2) 468,8 (79,5) 3,6 (43,0) - ≥ 18 godina(2) 465,9 (82,7) -2,5 (50,4) 462,6 (195,1) -12,8 (41,6) FVC (% predviđenog) Ukupno(1) 81,67 8,20 90,44 (10,39) 2,30 5,91 (20,66) [95% CI] [1,79; 14,63] [-6,19; 10,79] [-4,78; 16,60] p-vrijednost p=0,278 < 18 godina(2) 69,7 (16,8) 14,2 (8,7) 88,0 (10,9) 8,0 (4,2) - ≥ 18 godina(2) 93,7 (17,7) 2,2 (7,2) 92,4 (10,8) -2,8 (15,5) (1) Za ukupno: prikazane su promjena prilagođene srednje vrijednosti i razlika prilagođene srednje vrijednosti procijenjene modelom ANCOVA.
(2) Prema dobi: prikazane su srednja vrijednost bez prilagodbe i standardna devijacija (SD).
Dugoročna djelotvornost i sigurnost velmanaze alfa ispitana je mjera u ispitivanju rhLAMAN-10, nekontroliranom, otvorenom kliničkom ispitivanju faze 3, u 33 ispitanika (19 pedijatrijskih i
-
odraslih, u dobi od 6 do 35 godina na početku liječenja) koji su prethodno sudjelovali u ispitivanjima velmanaze alfa. Objedinjavanjem kumulativnih baza podataka iz svih ispitivanja velmanaze alfa stvorena je integrirana baza podataka. Otkrivena su statistički značajna poboljšanja u razinama oligosaharida u serumu, 3MSCT-u, plućnoj funkciji, IgG-u u serumu te kvaliteti života u 5 dimenzija (EQ-5D-5L) tijekom vremena sve do zadnjeg opažanja (tablica 3). Učinci velmanaze alfa bili su očitiji u bolesnika mlađih od 18 godina.
Tablica 3: Promjena kliničkih mjera ishoda od početnih vrijednosti do zadnjeg opažanja u ispitivanju rhLAMAN-10 (izvorni podaci: rhLAMAN-10)
| Parametar | Bolesnici n=33 | Srednja vrijednost stvarne početne vrijednosti(SD) | % promjene od početne vrijednosti kod zadnjegopažanja (SD) | p-vrijednost [95% CI] |
| Koncentracija oligosaharida userumu (µmol/l) | Ukupno | 6,90(2,30) | -62,8(33,61) | <0,001[-74,7; -50,8] |
| 3MSCT(stepenica/minuti) | Ukupno | 53,60(12,53) | 13,77(25,83) | 0,004[4,609; 22,92] |
| 6MWT (metara) | Ukupno | 466,6(90,1) | 7,1(22,0) | 0,071[-0,7; 14,9] |
| FVC (%predviđenog) | Ukupno | 84,9(18,6) | 10,5(20,9) | 0,011[2,6; 18,5] |
Podaci ukazuju na slabljenje povoljnih učinaka liječenja velmanazom alfa s povećanjem opterećenja bolešću i respiratornih infekcija povezanih s bolešću.
Post-hoc višeparametarska analiza bolesnika s terapijskim odgovorom govori u prilog koristi duljeg liječenja velmanazom alfa u 87,9% bolesnika s terapijskim odgovorom u najmanje 2 domene prilikom zadnjeg opažanja (tablica 4).
Tablica 4: Višeparametarska analiza bolesnika s terapijskim odgovorom: MCID(1) stopa odgovora prema mjerama ishoda i domenama (izvor podataka: rhLAMAN-05; rhLAMAN-10)
| Domena | Kriterij | Stope odgovora | ||
| Ispitivanje rhLAMAN-05 n=25 | Ispitivanje rhLAMAN-10 n=33 | |||
| Placebo12 mjeseci | Lamzede12 mjeseci | Lamzedezadnje opažanje | ||
| Farmakodinamička | Oligosaharidi | 20,0% | 100% | 91,0% |
| Odgovor u farmakodinamičkoj domeni | Oligosaharidi | 20,0% | 100% | 91,0% |
| Funkcionalna | 3MSCT | 10,0% | 20,0% | 48,5% |
| 6MWT | 10,0% | 20,0% | 48,5% | |
| FVC (%) | 20,0% | 33,3% | 39,4% | |
| Odgovor u funkcionalnoj domeni | Kombinirano | 30,0% | 60,0% | 72,7% |
| Kvaliteta života | CHAQ-DI | 20,0% | 20,0% | 42,2% |
| CHAQ-VAS | 33,3% | 40,0% | 45,5% | |
| Domena kvalitete života | Kombinirano | 40,0% | 40,0% | 66,7% |
| Ukupni odgovor | Tri domene | 0 | 13,3% | 45,5% |
| Dvije domene | 30,0% | 73,3% | 42,4% | |
| Jedna domena | 30,0% | 13,3% | 9,1% | |
| Nijedna domena | 40,0% | 0 | 3,0% | |
(1) MCID: minimalna klinički važna razlika (engl. minimal clinically important difference)
Pedijatrijska populacija
Djeca mlađa od 6 godina
Primjena velmanaze alfa u djece mlađe od 6 godina potkrijepljena je dokazima iz kliničkog ispitivanja rhLAMAN08.
Sveukupno, nije bilo sigurnosnih pitanja u vezi s primjenom velmanaze alfa u pedijatrijskih bolesnika s alfa-manozidozom mlađih od 6 godina. Tijekom ispitivanja, 4 od 5 bolesnika razvilo je protutijela na velmanazu alfa, dok su 3 bolesnika razvila neutralizirajuća/inhibicijska protutijela. Dva su bolesnika (oba s pozitivnim nalazima za protutijela na velmanazu alfa) imala ukupno 12 reakcija povezanih s infuzijom koje su se mogle kontrolirati i nije bilo događaja koji bi doveli do prekida ispitivanog liječenja. Dvije reakcije povezane s infuzijom procijenjene su kao ozbiljne i riješene su istog dana kad su nastale. Prije infuzije je, prema potrebi, primjenjena premedikacija kao mjera daljneg smanjenja rizika od reakcija povezanih s infuzijom. Analiza djelotvornosti pokazala je smanjenje koncentracije oligosaharida u serumu, povećanje razine IgG protutijela te ukazala na poboljšanje izdržljivosti i sluha. U stanju dinamičke ravnoteže nije bilo nakupljanja velmanaze alfa i rezultati sigurnosti/djelotvornosti potvrđuju da je 1 mg/kg odgovarajuća doza za pedijatrijske bolesnike (mlađe od 6 godina). Ispitivanje ukazuje da je rano liječenje velmanazom alfa djece mlađe od 6 godina korisno.
Djeca u dobnoj skupini od 6 do 17 godina
Primjena velmanaze alfa u dobnoj skupini od 6 do 17 godina potkrijepljena je dokazima iz kliničkih ispitivanja u pedijatrijskih (19 od 33 bolesnika uključenih u eksplorativna i pivotalna ispitivanja) i odraslih bolesnika.
Odobrenje u iznimnim okolnostima
Ovaj lijek je odobren u „iznimnim okolnostima”. To znači da s obzirom na malu učestalost bolesti nije bilo moguće doći do potpunih informacija o ovom lijeku.
Europska agencija za lijekove svake će godine procjenjivati sve nove informacije koje postanu dostupne te će se tekst sažetka opisa svojstava lijeka ažurirati prema potrebi.
Nije bilo vidljivih razlika u farmakokinetici između muških i ženskih bolesnika s bolešću
alfa-manozidozom. Apsorpcija
Lamzede se primjenjuje putem intravenske infuzije. U stanju dinamičke ravnoteže nakon primjene infuzije velmanaze alfa u dozi od 1 mg/kg svakog tjedna, srednja vrijednost najveće koncentracije u plazmi bila je oko 8 µg/ml i postignuta je 1,8 sati nakon početka primjene, što odgovara srednjoj vrijednosti trajanja infuzije.
Distribucija
Kao što se i očekuje za protein ove veličine, volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže bio je nizak (0,27 l/kg), pokazujući da je distribucija ograničena na plazmu. Klirens velmanaze alfa iz plazme (srednja vrijednost 6,7 ml/sat/kg) sukladan je brzom preuzimanju velmanaze alfa u stanice preko manoznih receptora.
Biotransformacija
Predviđa se da je metabolički put velmanaze alfa sličan putu drugih proteina koji su prirodno prisutni u organizmu, a koji se razgrađuju na male peptide te, naposljetku, na aminokiseline.
Eliminacija
Nakon završetka infuzije, koncentracije velmanaze alfa u plazmi opadale su na bifazičan način uz srednju vrijednost terminalnog poluvijeka eliminacije od oko 30 sati.
Linearnost/nelinearnost
Velmanaza alfa pokazala je linearan farmakokinetički profil (tj. prvog reda), a Cmax i AUC povećavali su se proporcionalno dozi u rasponu doza od 0,8 do 3,2 mg/kg (što odgovara 25, odnosno
100 jedinica/kg). Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega ili jetre
Velmanaza alfa je protein te se predviđa da se metabolički razgrađuje na aminokiseline. Proteini veći od 50 000 Da, kao što je velmanaza alfa, ne eliminiraju se putem bubrega. Posljedično tome, ne očekuje se da će oštećenje funkcije jetre i bubrega utjecati na farmakokinetiku velmanaze alfa.
Starije osobe (≥ 65 godina)
Budući da u Europi nema identificiranih bolesnika starijih od 41 godinu, ne očekuje se relevantna primjena u starijih bolesnika.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetički podaci u pedijatrijskih bolesnika odgovaraju onima u odrasloj populaciji. Osobito podaci o izostanku nakupljanja velmanaze alfa u stanju dinamičke ravnoteže, kao i podaci o sigurnosti/djelotvornosti, potvrđuju da je doza od 1 mg/kg odgovarajuća i za bolesnike mlađe od
6 godina.
Farmaceutski podaci - Lamzede 10 mg
natrijev hidrogenfosfat dihidrat natrijev dihidrogenfosfat dihidrat manitol (E 421)
glicin
Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.
3 godine
Rekonstituirana otopina za infuziju
Dokazano je da je lijek u primjeni kemijski i fizikalno stabilan 24 sata na temperaturi od 2°C - 8°C. S mikrobiološkog stanovišta, lijek se mora primijeniti odmah. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme proteklo do primjene i uvjeti čuvanja rekonstituiranog lijeka za to vrijeme odgovornost su korisnika i to obično ne bi smjelo biti dulje od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C.
Čuvati i prevoziti na hladnom (2°C – 8°C). Ne zamrzavati. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.
Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti u dijelu 6.3.
Bočica od 10 ml (staklo tipa I) s čepom od bromobutilne gume, aluminijskim prstenom i polipropilenskim zatvaračem.
Jedna bočica sadrži 10 mg velmanaze alfa.
Veličine pakiranja od 1, 5 ili 10 bočica u kutiji.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.
i druga rukovanja lijekom
Lamzede se mora rekonstituirati i namijenjen je samo za primjenu intravenskom infuzijom. Jedna bočica je samo za jednokratnu primjenu.
Upute za rekonstituciju i primjenu
Lamzede mora rekonstituirati i primijeniti zdravstveni radnik.
Tijekom pripreme se mora primijeniti aseptični postupak. Tijekom pripreme se ne smiju koristiti igle s filtrom.
-
Broj bočica koje će biti upotrijebljene treba izračunati na temelju tjelesne težine pojedinog bolesnika. Preporučena doza od 1 mg/kg određuje se pomoću sljedećeg izračuna:
-
Tjelesna težina bolesnika (kg) × doza (mg/kg) = doza za bolesnika (u mg)
-
Doza za bolesnika (u mg) podijeljena s 10 mg/bočica (sadržaj jedne bočice) = broj bočica za rekonstituciju. Ako se izračunom ne dobije cijeli broj bočica, potrebno ga je zaokružiti na sljedeći cijeli broj.
-
Potreban broj bočica mora se izvaditi iz hladnjaka približno 30 minuta prije rekonstitucije. Prije rekonstitucije bočice moraju postići sobnu temperaturu (između 15°C i 25°C).
Sadržaj svake bočice rekonstituira se polaganim ubrizgavanjem 5 ml vode za injekcije uz unutarnju stijenku svake bočice. Jedan ml rekonstituirane otopine sadrži 2 mg velmanaze alfa. Treba se primijeniti samo volumen koji odgovara preporučenoj dozi.
Primjer:
-
Tjelesna težina bolesnika (44 kg) × doza (1 mg/kg) = doza za bolesnika (44 mg)
-
44 mg podijeljeno s 10 mg/bočica = 4,4 bočice; stoga je potrebno rekonstituirati sadržaj 5 bočica.
-
Od ukupnog rekonstituiranog volumena treba primijeniti samo 22 ml (što odgovara
44 mg).
-
-
Prašak se rekonstituira u bočici tako da se voda za injekcije sporo dodaje, kap po kap, niz unutrašnju stijenku bočice, a ne izravno u liofilizirani prašak. Potrebno je izbjegavati snažno ubrizgavanje vode za injekcije iz štrcaljke u prašak kako bi se smanjilo stvaranje pjene. Bočice s rekonstituiranim sadržajem moraju stajati na stolu oko 5-10 minuta. Nakon toga, svaku bočicu treba nagnuti i lagano kotrljati tijekom 15-20 sekundi da bi se olakšao proces otapanja. Bočicu se ne smije preokretati, mućkati ili tresti.
-
Nakon rekonstitucije otopinu odmah treba vizualno pregledati da ne sadrži čestice i da nije promijenila boju. Otopina mora biti bistra i ne smije se primijeniti ako se opaze neprozirne čestice ili je otopina promijenila boju. Zbog prirode ovog lijeka, rekonstituirana otopina može ponekad sadržavati nešto proteinskih čestica u obliku tankih bijelih niti ili prozirnih vlakana koje će ukloniti ugrađeni filtar tijekom infuzije (vidjeti točku e).
-
Rekonstituiranu otopinu treba polako i oprezno izvući iz svake bočice kako bi se izbjeglo stvaranje pjene u štrcaljki. Ako je volumen otopine veći od kapaciteta štrcaljke, potrebno je pripremiti potreban broj štrcaljki kako bi se štrcaljka mogla brzo zamijeniti tijekom infuzije.
-
Rekonstituiranu otopinu treba primijeniti pomoću kompleta za infuziju opremljenog pumpom i ugrađenim filterom veličine pora od 0,22 μm i niske sposobnosti vezanja proteina.
Ukupni volumen infuzije određuje se prema tjelesnoj težini bolesnika i treba ga primijeniti tijekom najmanje 50 minuta. Preporučuje se primijeniti uvijek isto razrjeđenje (2 mg/ml). Za bolesnike tjelesne težine manje od 18 kg koji primaju manje od 9 ml rekonstituirane otopine, potrebno je izračunati brzinu infuzije tako da infuzija traje ≥ 50 minuta. Najveća brzina infuzije je 25 ml/sat (vidjeti dio 4.2). Trajanje infuzije može se izračunati iz sljedeće tablice:
Tjelesna težinabolesnika (kg) Doza (ml) Najveća brzinainfuzije (ml/sat) Najkraće trajanjeinfuzije (min) Tjelesna težinabolesnika (kg) Doza (ml) Najveća brzinainfuzije (ml/sat) Najkraće trajanjeinfuzije (min) 5 2,5 3 50 53 26,5 25 64 6 3 3,6 50 54 27 25 65 7 3,5 4,2 50 55 27,5 25 67 8 4 4,8 50 56 28 25 67 9 4,5 5,4 50 57 28,5 25 68 10 5 6 50 58 29 25 70 11 5,5 6,6 50 59 29,5 25 71 12 6 7,2 50 60 30 25 72 13 6,5 7,8 50 61 30,5 25 73 14 7 8,4 50 62 31 25 74 15 7,5 9 50 63 31,5 25 76 16 8 9,6 50 64 32 25 77 17 8,5 10,2 50 65 32,5 25 78 18 9 10,8 50 66 33 25 79 19 9,5 11,4 50 67 33,5 25 80 20 10 12 50 68 34 25 82 21 10,5 12,6 50 69 34,5 25 83 22 11 13,2 50 70 35 25 84 23 11,5 13,8 50 71 35,5 25 85 24 12 14,4 50 72 36 25 86 25 12,5 15 50 73 36,5 25 88 26 13 15,6 50 74 37 25 89 27 13,5 16,2 50 75 37,5 25 90 28 14 16,8 50 76 38 25 91 29 14,5 17,4 50 77 38,5 25 92 Tjelesna težina bolesnika(kg) Doza (ml) Najveća brzina infuzije(ml/sat) Najkraće trajanje infuzije(min) Tjelesna težina bolesnika(kg) Doza (ml) Najveća brzina infuzije(ml/sat) Najkraće trajanje infuzije(min) 30 15 18 50 78 39 25 94 31 15,5 18,6 50 79 39,5 25 95 32 16 19,2 50 80 40 25 96 33 16,5 19,8 50 81 40,5 25 97 34 17 20,4 50 82 41 25 98 35 17,5 21 50 83 41,5 25 100 36 18 21,6 50 84 42 25 101 37 18,5 22,2 50 85 42,5 25 102 38 19 22,8 50 86 43 25 103 39 19,5 23,4 50 87 43,5 25 104 40 20 24 50 88 44 25 106 41 20,5 24,6 50 89 44,5 25 107 42 21 25 50 90 45 25 108 43 21,5 25 52 91 45,5 25 109 44 22 25 53 92 46 25 110 45 22,5 25 54 93 46,5 25 112 46 23 25 55 94 47 25 113 47 23,5 25 56 95 47,5 25 114 48 24 25 58 96 48 25 115 49 24,5 25 59 97 48,5 25 116 50 25 25 60 98 49 25 118 51 25,5 25 61 99 49,5 25 119 52 26 25 62 -
Kad se isprazni i zadnja štrcaljka, štrcaljka za doziranje zamijeni se štrcaljkom od 20 ml napunjenom otopinom natrijevog klorida od 9 mg/ml (0,9%) za injekcije. Volumen od 10 ml otopine natrijevog klorida treba primijeniti kroz infuzijski sustav kako bi se bolesniku infundirao dio lijeka Lamzede koji je preostao u infuzijskom setu.
Zbrinjavanje
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.